專利名稱：新的含有巰基的三環(huán)內(nèi)酰胺類及其在藥理學(xué)上應(yīng)用的方法
人們需要能夠抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(以下稱為ACE)的化合物。抑制ACE就阻滯了十肽血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張肽Ⅱ。血管緊張肽Ⅱ是強(qiáng)的增壓物質(zhì)，因此，由于其生物合成受到抑制，可以引起血壓降低，這特別是在動(dòng)物和人中其高血壓與血管緊張Ⅱ有關(guān)者。此外，ACE抑制也可通過增強(qiáng)舒緩激肽而降低血壓。雖然這些和其他可能的機(jī)制的相對(duì)重要性仍有待確立，但是在各種動(dòng)物模型中已經(jīng)表明ACE抑制劑是有效的抗高血壓劑，并且臨床上可用于治療患有腎血管高血壓、惡性高血壓和本質(zhì)性高血壓的病人，例如，參見D.W.Cushman等，Biochemistry，16，5484(1977)。
此外，人們還需要用于治療再灌注(reperfusion)損傷的抗局部缺血?jiǎng)?。再灌注損傷是當(dāng)分子氧重新導(dǎo)入局部缺血組織時(shí)所發(fā)生的損傷。聚部缺血組織是由于血管功能性收縮或?qū)嶋H梗阻而造成缺血的組織。局部缺血(即在組織中缺乏含氧的血液)可用任一方法在任一組織中引起，這包括由于心臟或部分心臟冠狀動(dòng)脈血栓形成或任一其他的血液供應(yīng)阻滯而造成的心臟缺血或部分心臟缺血，由于對(duì)病人進(jìn)行心臟外科手術(shù)或冠狀分流手術(shù)所致的外科性局部缺血，在器管移植中所應(yīng)用的器管或器管系統(tǒng)(例如心臟、心臟-肺、肝臟或腎臟)出現(xiàn)的局部缺血，循環(huán)休克時(shí)出現(xiàn)的聚部缺血，由于阻塞供應(yīng)腦血液的動(dòng)脈(即中風(fēng))所致的聚部缺血。
同樣，人們也需要對(duì)心力衰竭患者的心臟組織具有增強(qiáng)功能的化合物。心力衰竭(heartfailure或Cardiotonia)是臨床上的疾病，它們是由于心室的心肌不能維持一定量的血液流到身體所有組織而產(chǎn)生的結(jié)果，它們包括后向性心力衰竭、充血性心力衰竭、前向性心力衰竭以及左心室衰竭和右心室衰竭。強(qiáng)心劑是一種能夠增強(qiáng)心臟功能的藥劑。能夠有效地治療心力衰竭的化合物，是依靠其增加心肌收縮力從而增強(qiáng)心肌和依靠其血管舒張作用以減少工作負(fù)荷而起作用。
本發(fā)明是關(guān)于下式含有巰基的具有一定固定構(gòu)象的稠合三環(huán)內(nèi)酰胺及其藥學(xué)上適用的鹽，
式中R代表氫、C1-6低級(jí)烷基或(C6～C12)芳基(C1～C6)低級(jí)烷基;
R′代表氫或-COR，其中R的定義同上。本發(fā)明還涉及用于制備式Ⅰ化合物的中間體及其制備方法，它們的藥理學(xué)作用以及在治療高血壓(即抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶)、局部缺血(即治療局部缺血組織再灌注時(shí)發(fā)生的損傷)以及心力衰竭(即增強(qiáng)心肌收縮力和治療心力衰竭)方面的應(yīng)用。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“C1～C6低級(jí)烷基”和芳基-(C1～C6)低級(jí)烷基中的“C1～C6低級(jí)烷基”部分，是指有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。以及乙烯基、炔丙基、丁烯基等。術(shù)語(yǔ)“C6～C12芳基”是指含有6-12個(gè)碳原子的芳基，包括例如苯基、萘基、茚基、聯(lián)苯基和苯并環(huán)烷基(例如2，3-二氫化茚基和1，2，3，4-四氫萘基)。
本發(fā)明化合物的具體實(shí)例包括[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-(巰基甲基)-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-(乙酰硫基)甲基]-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-[(苯甲酰硫基)甲基]-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-(巰基甲基)-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸甲酯[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-(巰基甲基)-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸二苯甲酯[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-[(苯甲酰硫基)甲基]-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸甲酯[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-[(苯甲酰巰基)甲基]-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸二苯甲酯。
對(duì)于某一類型的治療上有效的化合物而言，其中往往有某一些或某個(gè)化合物比其它化合物更為有效，因而成為優(yōu)選的化合物。在本申請(qǐng)中，優(yōu)選R和R′均代表氫的式Ⅰ化合物。
具有下列結(jié)構(gòu)的非對(duì)映構(gòu)型的化合物也是較好的，
式中R和R′與式Ⅰ中的定義相同，其中立體化學(xué)為4(S)，7(S)和12b(R)，優(yōu)先選用的R和R′的定義同上。
式Ⅰ化合物的所有對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。應(yīng)用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法可以完成上述異構(gòu)體混合物的分離。
通過反應(yīng)路線Ⅰ所示的反應(yīng)，可以容易地制得本發(fā)明的三環(huán)內(nèi)酰胺
反應(yīng)路線Ⅰ
其中R和R′的定義同上，但它們必須不代表氫，R″代表異戊基或正丙基。
反應(yīng)路線Ⅰ基本敘述了制備式Ⅰ三還內(nèi)酰胺的方法，該方法是在合適的有機(jī)溶劑，例如甲醇(CH3OH)中，于氮?dú)饬骱突亓鳁l件下，使起始原料鄰苯二酰胺Ⅱ(其中phth是保護(hù)氮的苯鄰二甲酰亞胺)與過量水合肼(NH2NH2)反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)榘?式Ⅲ)。然后使生成的胺(式Ⅲ)與等當(dāng)量的亞硝酸烷基酯(R″ON＝O)，例如亞硝酸異戊酯或亞硝酸丙基酯反應(yīng)，反應(yīng)在乙酸和惰性溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)存在下，于氮?dú)饬骱突亓鳁l件下進(jìn)行，得到中間體重氮酰胺(式Ⅳ)。重氮化合物Ⅳ首先與二個(gè)當(dāng)量的強(qiáng)酸(例如甲磺酸或三氟甲磺酸)和過量膦(例如三苯膦或三丁基膦)的混合物于氮?dú)饬髦?，在約-70℃～50℃，最好在約-40℃～-20℃進(jìn)行反應(yīng)，然后使生成的混合物隨之與二個(gè)當(dāng)量的強(qiáng)堿(例如碳酸鉀)和過量甲醛(CH2O)反應(yīng)，得到烯化的內(nèi)酰胺V。用堿通過邁克爾反應(yīng)，使烯屬內(nèi)酰胺(V)與合適的硫酯(R′SH)偶合，得到硫酯Ⅶa，然后用氫氧化鋰(LiOH)進(jìn)行皂化，得到式Ⅰ化合物(產(chǎn)物中含有的R是否為氫取決于反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間)?；蛘撸?dāng)R不是氫時(shí)，用氫氧化鋰(LiOH)使化合物V水解，得到烯屬酸Ⅵ。然后應(yīng)用堿進(jìn)行邁克爾反應(yīng)，化合物Ⅵ可以與合適的硫酯(R′SH)偶合，得到硫酯Ⅶb，在合適的脫氧溶劑(例如甲醇)中，用甲醇鈉(+Na-OCH3)使化合物Ⅶb進(jìn)行裂解，得到式Ⅰ含硫的三環(huán)內(nèi)酰胺。
在合成式Ⅰ化合物中，式Ⅳ和Ⅴ化合物是有用的中間體。
起始原料(式Ⅱ)的制備以下列合成路線Ⅱ表示。在甲酯(式Ⅱ)的制備中，一般最好是用N-保護(hù)的苯基丙氨酸開始一系列的反應(yīng)將其轉(zhuǎn)變成酰氯(Ⅷ，其中phth是保護(hù)氮的鄰苯二酰胺基團(tuán))，然后按熟知的肖特-包曼(Schott-Baumann)反應(yīng)，使酰齲ㄊ艦┯氚被蟻┞ (Ⅸa)偶合，或與-OH受保護(hù)的乙烯基氨基酸(Ⅸb)反應(yīng)。在該步反應(yīng)中，反應(yīng)物在碳酸鈉/丙酮和水存在下，最好在室溫下進(jìn)行偶合，然后進(jìn)行酸化，得到中間體(Ⅹa和Ⅹb)。這些中間體Ⅹa或Ⅹb在含有醇[例如甲醇(CH3OH)]的二氯甲烷中，于-78℃與臭氧(O3)反應(yīng)，再用甲硫醚(Me2S)和吡啶處理，分離出的產(chǎn)物與三氟乙酸/二氯甲烷(H+)一起回流，得到另外的中間體(Ⅺa和Ⅺb)。再按照熟知的弗瑞德-克來(lái)福環(huán)合反應(yīng)，將中間體Ⅺa和Ⅺb與三氟甲磺酸(CF3SO3H)處理，得式(Ⅱ)化合物。
反應(yīng)路線Ⅱ
其中R的定義同上。
下面具體實(shí)例用以闡明本發(fā)明化合物的合成方法，但是決不能把它們看作是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)例1[2(S)]N-(2-氯-2-環(huán)己烯-1-基)-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-(S)-苯基甲基-2-乙酰胺(Ⅹa)步驟A.2-(2-氯-2-環(huán)己烯-1-基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮將11.0g(72.8mmol)1，6-二氯環(huán)己烯、20.0g(108mmol)苯鄰二甲酰亞胺鉀和1.0g(6.0mmol)碘化鉀在50ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液于110℃在氮?dú)饬飨聰嚢?4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻而后倒入30ml乙醚中，將黑色的混合物過濾，然后在真空下除去乙醚和DMF。使帶黑色的結(jié)晶狀殘余物溶于乙酸乙酯中，而后于500g硅膠柱上進(jìn)行快速層析，用10%～20%乙酸乙酯/己烷洗脫。洗脫液的適當(dāng)部分經(jīng)過濃縮，再用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得14.0g(產(chǎn)率73.5%)所需的苯鄰二甲酰亞胺，m.p.99～103℃。
步驟B.將6.0g(120mmol)水合肼和26.1g(100mmol)N-苯二甲酰亞氨基-6-氨基-1-氯代環(huán)己烯在150ml甲醇中的溶液在氮?dú)饬飨录訜峄亓?小時(shí)，使其冷卻至25℃并攪拌3小時(shí)?；旌衔锝?jīng)過濾、濃縮后倒入300ml1N鹽酸中，用200ml二氯甲烷洗滌。將水層堿化，用二氯甲烷萃取3次，每次500ml。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，得9.25(70mmol)粗品胺。將中性萃取液經(jīng)過濃縮，得到6.0g未反應(yīng)的起始苯鄰二甲酰亞胺。在25℃和氮?dú)饬飨?，?0分鐘內(nèi)于21g(71mmol)苯二甲酰亞氨基-L-苯基丙氨酸和18.5g(75mmol)N-乙酯基-2-乙氧基-1，2-二氫化喹啉的200ml二氯甲烷溶液中，邊攪拌邊加入9.25g(70mmol)6-氨基-1-氯代環(huán)己烯在20ml二氯甲烷中的溶液。攪拌18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用10%鹽酸溶液洗滌二次，每次200ml，再依次用200ml飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾和濃縮，得到固體。用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得26.1g所需的2-(S)非對(duì)映的酰胺(Ⅹa)混合物(此處未經(jīng)分離，總收率為64%)。
IR(KBr)3400，1775，1715，1650，1530，1380，cm-1;1H NMR δ1.60(m，2H)，1.82(m，2H)，2.05(m，2H)，3.49(s，1H)，3.59(s，1H)，4.60(m，1H)，5.05(dd，1/2H，Ja＝10Hz，Jb＝2Hz)，5.17(dd，1/2H，Ja＝10Hz，Jb＝2Hz)，5.95(t，1H，J＝7Hz)，6.45(m，1H)，7.10(s，5H)，7.70(m，4H).
元素分析，C23H21ClN2O3，計(jì)算值C，67.56;H5.18;N，6.85。
實(shí)測(cè)值C，67.40;H5.30;N，6.80。
實(shí)例2[S(R＊，R＊)]-1-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶羧酸甲酯(Ⅺa)將12.2g(30mmol)由實(shí)例1得到的氯乙烯物在含20ml無(wú)水甲醇的300ml二氯甲烷中的溶液冷卻至-70℃，一邊攪拌一邊將氧氣中的臭氧流(由Welsbach臭氧發(fā)生器發(fā)生┚勱岬畝囁撞Ａㄈ肷鮮鋈芤褐小５比芤罕涑衫忌蛉芤褐型ㄈ敫稍锏牡猿ス康某粞?。窂摩混恒曟k 0ml二甲硫和4ml吡啶處理，然后使其逐漸地溫?zé)嶂?5℃并攪拌20小時(shí)。將溶液倒入200ml10%鹽酸溶液中，分離有機(jī)層，用水充分洗凈，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到13.0g琥珀色油狀物。使粗品臭氧分解產(chǎn)物溶于含0.5ml三氟乙酸的200ml二氯甲烷中，在氮?dú)饬飨录訜峄亓?小時(shí)。冷卻后的溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得12.2g琥珀色油狀物。用制備高效液相色譜分離，以用50%乙酸乙酯/己烷(Waters prep-500，一次循環(huán))洗脫，得4.3g(10.1mmol)各非對(duì)映的?；┌发鸻和Ⅺb(總收率為68%)。異構(gòu)體Ⅺa用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到細(xì)的白色結(jié)晶狀粉末，m.p.146～147℃;[α]AmbD＝-320.1°(C＝1.1，氯仿);
IR(KBr)1770，1740，1720，1670，1650，1390，1220，722cm-1;1H NMR δ1.85(m，2H)，2.30(m，2H)，3.50(d，2H，J＝7Hz)，3.72(s，3H)，4.71(m，1H)，5.20(m，1H)，5.27(t，1H，J＝7Hz)，6.45(d，1H，J＝9Hz)，7.12(s，5H)，7.71(m，4H).
元素分析，C23H22N2O5，計(jì)算值C，68.89;H5.50;N，6.69。
實(shí)測(cè)值C，68.61;H5.26;N，6.56。
實(shí)例3[4S-(4α，7α，12bβ)]-7-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸二苯基甲酯(Ⅱa)在攪拌和氮?dú)饬飨?，?.20g(10.0mmol)所需的酰基烯胺(由實(shí)例2得到)的20ml二氯甲烷溶液中加入6ml三氟甲磺酸。在20℃攪拌18小時(shí)后，將溶液倒入冰中并用200ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水充分洗滌，用硫酸鎂干燥，再濃縮。殘余物溶于二氯甲烷中，并用2.2g重氮二苯甲烷處理，使其靜置12小時(shí)。濃縮溶液，殘余物于400g硅膠上行閃式柱層析，用33%乙酸乙酯/己烷洗脫，得4.5g(7.7mmol，產(chǎn)率為77%)標(biāo)題化合物二苯甲酯(R＝CHPh2)，為泡沫狀物。用二氯甲烷/己烷緩慢地重結(jié)晶，得4.3g(產(chǎn)率為75%)純的透明片狀物，m.p.156～157℃;[α]AmbD＝-87.6°(C＝0.6，氯仿);
IR 1780，1717，1643，1450，1379cm-1;1H NMRδ1.8-2.1(m，4H)，2.38(m，2H);3.23(dd，1H，Ja＝18Hz，Jb＝16Hz)，4.38(dd，1H，Ja＝19Hz，Jb＝12Hz)，5.30(dd，1H，Ja＝6Hz，Jb＝2Hz)，5.42(dd，1H，Ja＝6Hz，Jb＝4Hz，6.05(dd，1H，Ja＝12Hz，Jb＝6Hz)，6.30(s，1H)，6.61(d，1H，J＝7Hz)，6.9-7.4(m，13H)，7.75(m，2H)，7.92(m，2H).
元素分析，C36H30N2O5，計(jì)算值C，75.77;H5.30;N，4.91。
實(shí)測(cè)值C，75.79;H5.46;N，4.77。
實(shí)例4[4S-(4α，7α，12bβ)]-7-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸甲酯(Ⅱb)或者，環(huán)化產(chǎn)物可以用重氮甲烷處理，得到實(shí)例3的甲基酯(R＝CH3);m.p.138～149℃，[α]AmbD＝-122.4°(C＝0.97，乙醇);
IR 1778，1720，1655，1620，1375cm-1，1H NMRδ1.7-2.2(m，4H)，2.43(m，2H)，3.10(s，3H)，3.44(dd，1H，Ja＝17Hz，Jb＝6Hz)，4.42(dd，1H，Ja＝17Hz，Jb＝12Hz)，5.23(dd，1H，Ja＝6Hz，Jb＝2Hz)，5.47(dd，1H，Ja＝6Hz，Jb＝4Hz)，6.08(dd，1H，Ja＝12Hz，Jb＝6Hz)，7.23(m，4H)，7.77(m，2H)，7.89(m，2H).
元素分析，C24H22N2O5，計(jì)算值C，68.89;H5.30;N，6.69。
實(shí)測(cè)值C，68.98;H5.83;N，6.63。
實(shí)例5[4S-(4α，7α，12bβ)]-7-氨基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸甲酯(Ⅲ)于4.18g(10.0mmol)實(shí)例4的甲酯在30ml甲醇的混合物中加入20ml(20mmol)1M水合肼的甲醇溶液?；旌衔镌谑覝睾偷?dú)饬飨聰嚢?8小時(shí)。然后將混合物通過硅藻土過濾，用甲醇充分地洗滌，并在真空下濃縮。所得的油在二氯甲烷和水之間分配，二氯甲烷層用另外20ml水洗凈。溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，并在真空下濃縮，得3.05g(產(chǎn)率為106%)標(biāo)題化合物酯。產(chǎn)物用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得分析純胺，為部分水合物。
1H NMR(CDCl3)7.15(m，4H);5.46(m，1H);5.34(m，1H)4.69(dd，Ja＝11Hz，Jb＝5Hz，1H);2.98(S，3H);2.94(dd，Ja＝17Hz，Jb＝14Hz);2.43(m，2H);2.08-1.70(complex，)1.82(s，2H).
元素分析，C16H20N2O3·0.3HO，計(jì)算值C，65.42;H6.45;N，9.54。
實(shí)測(cè)值C，65.39;H7.18;N，9.58。
實(shí)例64S-反式-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-亞甲基-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓-4-羧酸甲酯(Ⅴ)于1.17g(4.0mmol)實(shí)例5標(biāo)題化合物酯和44μl(0.8mmol)乙酸的20ml干燥二氯甲烷溶液中，加入1.13g(4.8mmol)亞硝酸異戊酯。溶液在氮?dú)饬飨录訜峄亓?5分鐘，并使其冷卻。將溶液用20ml5%硫酸水溶液萃取一次，用水洗滌，再用20ml飽和碳酸氫鈉溶液振搖。酸性萃取液被堿化并用乙酸乙酯萃取，回收得到約300mg未反應(yīng)的起始原料胺。二氯甲烷部分用硫酸鈉干燥并濃縮，得616mg4S-反式-7-重氮-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓-4-羧酸甲酯(Ⅳ)(產(chǎn)率為51.4%)。將616mg(2.1mmol)重氮化合物溶于10ml二氯甲烷中，并在-40℃和氮?dú)饬飨?，?3分鐘內(nèi)滴加到由2.16g(8.23mmol)三苯膦和0.33ml(4.1mmol)三氟甲磺酸組成的攪拌溶液中。在-20℃繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)。溶液在真空下濃縮，將得到的油狀物溶于25ml95%乙醇中。向該攪拌溶液中加入0.59g(4.2mmol)碳酸鉀在6ml水中的溶液，立即再加入4ml37%甲醛溶液。在25℃攪拌23分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入4ml1N鹽酸，過濾，固體用10ml50%乙醇/水洗滌。濾液在真空下濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯中，并用硫酸鎂干燥，在真空下濃縮。于硅膠上進(jìn)行快速柱層析，用40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得197mg(總產(chǎn)率為17.3%)標(biāo)題化合物。
1H NMR δ(CDCl3)7.1-7.3(m，4H);5.70(s，1H);5.42(s，1H);5.3-5.4(m，2H);4.02(d，J＝20Hz，1H);3.95(d，J＝20Hz，1H);3.05(s，3H);2.3-2.5(m，2H);1.6-2.1(m，4H).
實(shí)例74S-反式-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-亞甲基-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸(Ⅵ)于32mg(0.11mmol)實(shí)例6標(biāo)題化合物的1ml甲醇溶液中加入0.22ml(0.22mmol)1M氫氧化鋰溶液。溶液在室溫和氮?dú)饬飨聰嚢?0小時(shí)。然后混合物用10ml水稀釋，用10ml乙酸乙酯萃取一次。水層用1N鹽酸酸化，再用二氯甲烷萃取三次，每次7ml，將二氯甲烷萃取液合并，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在真空下濃縮，得20mg(產(chǎn)率為66%)標(biāo)題化合物。
1H NMRδ(CDCl3)7.40-7.10(復(fù)雜峰，4H);5.75(s，1H);5.45(s，1H);5.30(t，J＝3Hz，1H);5.20(dd，Ja＝4Hz，Jb＝2Hz);3.98(d，J＝15Hz，1H);3.85(d，J＝15Hz，1H);2.5-2.3(復(fù)雜峰，2H);2.0-1.7(復(fù)雜峰，4H);13C NMR δ(CDCl3);17.77，17.94，24.43，25.18，38.11，50.84，52.40，120.12，124.73，126.09，127.90，129.32，137.03，138.03，142.74，171.34，174.45.
實(shí)例8-7-[(苯甲酰硫基)甲基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸(Ⅶb)在室溫和氮?dú)饬飨?，?15mg(0.42mmol)實(shí)例7標(biāo)題化合物的7ml甲醇溶液中加入59mg(0.42mmol)硫羥苯甲酸和65μl(0.47mmol)三乙胺。攪拌24小時(shí)后，當(dāng)反應(yīng)尚未完全時(shí)，將溶液濃縮至1ml，向其中加入另外的60μl(0.43mmol)三乙胺和7滴硫羥苯甲酸。再攪拌24小時(shí)后，反應(yīng)混合物用過量的1N鹽酸溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌一次，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮。經(jīng)球管蒸餾除去一些硫羥苯甲酸(60℃/0.7托)。將殘余物冷卻得190mg(產(chǎn)率為110%)標(biāo)題化合物的粗品?；衔锝?jīng)高效液相色譜法純化(7.5mm×250mm10μ全多孔型硅膠柱;以0.5%乙酸，5%異丙醇，94.5%己烷為洗脫劑;流速為4ml/分)，得35mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為20%NMR(CDCl3)δ8.00(d，J＝7Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.45(m，2H)，7.25-7.05(復(fù)雜多重峰，4H)，5.55(m，1H)，5.25(m，1H)，3.90(m，1H)，3.50～3.35(復(fù)雜多重峰，3H)，2.95(dd，Ja＝17Hz，Jb＝13Hz，1H)，2.50(復(fù)雜二重峰，J＝10Hz，1H)，2.35(復(fù)雜二重峰，J＝10Hz，1H)，2.00(復(fù)雜多重峰，2H)，1.80(復(fù)雜多重峰，2H)。
按實(shí)例8的方法，并用硫羥乙酸代替上述硫羥苯甲酸，可以制得下述化合物[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-[(乙酰硫基)甲基]-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸。
按實(shí)例8的方法，并用實(shí)例5標(biāo)題化合物的不飽和甲酯代替實(shí)例7的標(biāo)題化合物，可以制得下述化合物[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-[(苯甲酰硫基)甲基]-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸甲酯。
在氮?dú)饬飨聦⑸鲜鲋频玫漠a(chǎn)物用過量甲醇鈉在脫氣的甲醇中短時(shí)間處理后，經(jīng)色譜法分離得[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-(巰基甲基)-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸甲酯。
下述化合物可以用重氮二苯基甲烷與實(shí)例8的標(biāo)題化合物反應(yīng)而制備，經(jīng)色譜法分離得[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-[(苯甲酰硫基)甲基]-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸二苯甲酯。
在氮?dú)饬飨聦⑸鲜鲋频玫漠a(chǎn)物用過量甲醇鈉在脫氣的甲醇中短時(shí)間處理后，經(jīng)色譜法分離得[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-(巰基甲基)-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸二苯甲酯。
實(shí)例9[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-(巰基甲基)-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸(Ⅶa)在室溫和氬氣流下，于27mg(66μmol)實(shí)例6標(biāo)題化合物的7ml甲醇(用氬氣除去甲醇中的游離氧)溶液中加入350μl1M甲醇鈉溶液。攪拌2小時(shí)后，溶液用過量1N鹽酸酸化，用氯化鈉飽和，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液在真空下濃縮，得標(biāo)題化合物，該標(biāo)題化合物經(jīng)高效液相色譜法純化(7.5mm×250mm10μ全多孔型硅膠柱;以0.5%乙酸，5%轂跡 4.5%己烷作為洗脫劑;流速為4ml/分)，得10mg(產(chǎn)率為50%)純的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.25～7.00(m，4H)，5.55(m，1H)，5.20(m，1H)，5.75(m，1H)，3.30(dd，Ja＝18Hz，Jb＝8Hz，1H)，3.10(dt，Jd＝13Hz，Jt＝8Hz，1H)，2.85(dd，Ja＝14Hz，Jb＝18Hz，1H)，2.50(復(fù)雜多重峰，2H)，2.35(寬二重峰，J＝10Hz，1H)，2.05-1.90(復(fù)雜峰，2H)，1.85(dd，Ja＝8Hz，Jb＝10Hz，1H)，1.801.65(復(fù)雜峰，2H)。
13C NMR(CDCl3)δ175.26，173.42，136.90，136.28，130.68，127.61，125.71，125.06，50.92，50.59，44.78，35.77，26.50，25.15，25.11，16.97。
本發(fā)明化合物的游離羧酸酯的形式或鹽的形式均有效?！八帉W(xué)上適用的鹽”意指式(Ⅰ)羧酸酯化合物的有機(jī)或無(wú)機(jī)的加成鹽。這些鹽包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些鹽包括銨鹽;堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽;堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽;與有機(jī)堿形成的鹽，例如二環(huán)己基胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺鹽，以及與氨基酸，例如精氨酸和頓氨酸形成的鹽等。最好選用無(wú)毒的、生理上適用的鹽，盡管也可以應(yīng)用其他的鹽，例如，在分離或純化產(chǎn)物時(shí)。
鹽可以按常規(guī)的方法制備，例如使產(chǎn)物的游離酸與1個(gè)或1個(gè)以上當(dāng)量的合適堿在鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中反應(yīng)，或者使反應(yīng)在溶劑，例如水中進(jìn)行，然后再在真空下或用冷凍干燥法將溶劑(水)除去，或者在合適的離子交換樹脂上使現(xiàn)有鹽的陽(yáng)離子交換成另一陽(yáng)離子。
通過在體外酶抑制作用評(píng)價(jià)抑制ACE的作用來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物作為抗高血壓藥的效用。例如，Y.Piquilloud，A.Reinharz和M.Roth在Biochem.Biophys.Acta，206，N36(1970)所述的方法是一個(gè)有效的評(píng)價(jià)方法，其中測(cè)定了羰基芐氧基苯丙氨?；M氨?；?亮氨酸的水解。體內(nèi)的評(píng)價(jià)可以用，例如按照J(rèn).R.Weeks和J.A.Jones在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，104，646(1960)上所述的方法，用血管緊張肽Ⅰ刺激正常血壓的大白鼠，或者按Koletsky等在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，125，96(1967)上所述的方法，在高腎素大白鼠模型上進(jìn)行試驗(yàn)。
下表表明了本發(fā)明化合物作為ACE抑制劑的活性，其活性是用標(biāo)準(zhǔn)和已知的方法確定，因?yàn)槊复龠M(jìn)底物轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物的情況可作為酶活性的指示。在ACE和底物/產(chǎn)物復(fù)合體預(yù)平衡相互作用之后，應(yīng)用連續(xù)的分光光度法測(cè)定[Holmquist等，AnalyticalBiochemistry，95(1979)，540-548]。底物(1mM2-呋喃丙烯酰-L-Phe-Gly-Gly)和所示濃度的抑制劑在2ml緩沖液中，于凱利210分光光度計(jì)的暗室中在25℃熱平衡，然后將兔肺ACE加至上述待試混合物中，用計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)反應(yīng)并記錄。用已知的ACE抑制劑巰甲丙脯酸作為試驗(yàn)的陽(yáng)性對(duì)照。在本發(fā)明化合物存在下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)出現(xiàn)的產(chǎn)物濃度明顯降低，表明本發(fā)明化合物是有效的ACE抑制劑，詳見表Ⅰ。
表Ⅰ抑制劑濃度時(shí)間最終產(chǎn)物的濃度巰甲丙脯酸，10nM8分鐘160nM(陽(yáng)性對(duì)照)化合物1＊，10nM8分鐘95nM化合物1＊，5nM8分鐘148nM＊化合物1為[4S-(4α，7α，12bβ)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-(巰基甲基)-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜
-4-羧酸;即其中R和R′均為氫。
根據(jù)所應(yīng)用的具體劑量單位、治療周期、患者的年齡和性別、需治療疾病的性質(zhì)和程度，治療高血壓病患者所需給予有效成分的量可以在較寬的范圍內(nèi)變化。給予有效成分的總量其范圍一般約為0.1mg/kg-100mg/kg，最好為0.3mg/kg～30mg/kg。單位劑量可以含有25～525mg/kg的有效成分，可以每天服用一次或多次。式Ⅰ化合物可以與藥用載體一起采用常規(guī)的劑型給藥(如下述的口服劑型、胃腸外給藥劑型、局部給藥劑型等)。
本發(fā)明化合物可以作為單獨(dú)的抗高血壓藥物給藥，或者與其他的抗高血壓劑和/或利尿劑和/或鈣通道阻斷劑一起聯(lián)用。例如，本發(fā)明化合物可以與芐噻嗪、氯壓定、去甲氧利血平、利尿磺胺、鹽酸肼苯噠嗪、英達(dá)克立酮(indacrinone)及其可變比例的對(duì)映體、哌唑嗪、心得安、利血平等聯(lián)用，或是它們的摻合物，或是它們的復(fù)合物。
這些復(fù)方各個(gè)成分的每日劑量一般可以約為其單獨(dú)服用時(shí)推薦使用的臨床最小劑量的五分之一到推薦使用的最大劑量。
本發(fā)明的化合物能夠減少再灌注損傷的能力可以通過其降低心肌顫動(dòng)(stunning)的能力來(lái)表現(xiàn)。心肌顫動(dòng)是心肌缺期局部缺血后而未壞死時(shí)長(zhǎng)期喪失心肌收縮功能的一種表現(xiàn)(詳見E.BraunwaldandR.A.Kloner，Circ.66，1146-1149(1982)。在多種紊亂和疾病下，其中由于自心臟的血液循環(huán)被暫時(shí)切斷，或者當(dāng)表明存在相對(duì)高濃度的氧衍生的自由基時(shí)都可能發(fā)生心肌顫動(dòng)。
用麻醉狗測(cè)定心肌顫動(dòng)，觀察指標(biāo)有血壓、心率、心電圖(ECG)、心肌收縮力和左心室收縮壓及其衍生指標(biāo)。將二套超聲晶體測(cè)量器(每套有二個(gè)超聲晶體片)植入左心室肌以測(cè)量二個(gè)晶體片間心肌段的縮短。在心底及心尖部各植入一套。在左冠狀動(dòng)脈前降支(LAD)中點(diǎn)處夾閉血管，心尖部的超聲晶體片則置于局部缺血區(qū)內(nèi)，而心底部的超聲晶體片在局部缺血期時(shí)則處于正常心肌內(nèi)。對(duì)照期觀察后，LAD夾閉15分鐘，然后再灌注3小時(shí)，使用短暫的夾閉是為了防止心肌的任一實(shí)質(zhì)性壞死。在夾閉期間心尖部晶體間(缺血區(qū)心肌)心肌節(jié)段的縮短幅度降低而在對(duì)照狗中在收縮時(shí)實(shí)際表明伸長(zhǎng)，而心底部晶體(非缺血心肌)的縮短幅度則保持不變。解除夾閉時(shí)缺血心肌的再灌注即行開始，曾是缺血區(qū)心肌的收縮性即有所改進(jìn)，但在3小時(shí)的再灌注期間未完全恢復(fù)。這種曾是缺血區(qū)和正常區(qū)之間的收縮性差別稱之謂心肌顫動(dòng)(用縮短的%表示)，詳見表1。為避免本發(fā)明有效化合物的增強(qiáng)收縮力作用對(duì)心肌顫動(dòng)的任何可能的影響，應(yīng)在本化合物的增強(qiáng)收縮力效應(yīng)至少消失80%后方可阻斷LAD。
用于治療再灌注損傷(局部缺血)時(shí)，式Ⅰ化合物的理想給藥方案是組織再灌注的同時(shí)對(duì)患者給藥，并一直維持到再灌注損傷被控制，這一般應(yīng)持續(xù)到實(shí)際再灌注組織后約2-3天，例如，可以方便地將式Ⅰ化合物與鏈激酶或尿激酶等溶栓劑一起給藥治療冠狀動(dòng)脈血栓病人，在某些情況下在缺血之前給予式Ⅰ的化合物的適應(yīng)證為，例如當(dāng)患者存在實(shí)際的心臟病或中風(fēng)的危險(xiǎn)時(shí)，則給藥可持續(xù)到缺血的危險(xiǎn)期消失為止，例如，當(dāng)患者最近曾有心臟病發(fā)作或中風(fēng)，或者當(dāng)患者在外科手術(shù)需要暫時(shí)性和外科性引起的器管缺血，例如在直視心臟手術(shù)及冠脈搭橋等時(shí)。
根據(jù)所應(yīng)用的具體化合物和劑量單位、服藥方式、治療周期、患者的年齡和性別、需治療疾病的性質(zhì)和程度，治療局部缺血患者所需服用有效成分的量可以在較寬的范圍內(nèi)變化。服用有效成分的總量其范圍一般約為0.1～100mg/kg，最好為0.3～30mg/kg。單位劑量可含有25-525mg的有效成分，可以每日服用一次或數(shù)次，式Ⅰ的有效化合物可以與藥用載體一起制成常規(guī)劑型服用，如下述的口服劑型、胃腸外給藥劑型、局部給藥劑型等。
式Ⅰ化合物作為強(qiáng)心劑使用的效用可按照下述實(shí)驗(yàn)方法確定。將受試化合物(0.1～100mg/kg)于合適的賦形劑中通過靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、十二指腸內(nèi)或胃內(nèi)給予雜種狗(雄性或雌性)。試驗(yàn)狗經(jīng)麻醉，分離出合適的動(dòng)脈(例如股動(dòng)脈或頸動(dòng)脈)和靜脈(例如股靜脈、頸外靜脈)，將充滿0.1%肝素鈉的聚乙烯導(dǎo)管分別插入動(dòng)脈和靜脈內(nèi)，作記錄動(dòng)脈壓及給藥之用。從前正中線切開胸骨或在左側(cè)第五肋間切開胸壁，暴露出胸腔，將心包切開縫于胸壁上以固定心臟，將Walton-Bredie張力計(jì)縫于左心室或右心室上以監(jiān)測(cè)心肌收縮力。電磁流量計(jì)探頭可置于升主動(dòng)脈根部周圍以測(cè)量不含冠脈流量的心輸出量，亦可在左心房或左心室插管以記錄左房或左室的壓力。按20-40mg/kg劑量服用戊巴比妥鈉后，隨之以0.25-2mg/kg/分的速度連續(xù)灌注，或服用心得氨(4mg/kg)后，隨之以0.18mg/kg/分的叔丁連續(xù)灌注的心臟以引起心衰。給予上述任一種心臟抑制劑后，右心房壓力大大增加，而輸出量顯著減少，受試化合物如逆轉(zhuǎn)上述效應(yīng)則表明有強(qiáng)心作用。
根據(jù)所用的具體化合物的劑量單位，治療周期，患者年令和性鷚約爸瘟頻募膊⌒災(zāi)屎統(tǒng)潭鵲紉蛩氐目悸牽瘟菩牧λソ呋頰咚櫨行С煞值牧靠梢栽諍蕓淼姆段詒浠?。服用有效成分的总量通常约?.1～100mg/kg，最好為0.3～20mg/kg。單位劑量可以含有25-500mg有效成分，每天可服用一次或數(shù)次。式(Ⅰ)化合物可和藥用載體一起以常規(guī)劑量單位形式口服、腸胃外給藥、局部給藥等，如下所述。
為了得到理想的藥理作用，可以給需治療的患者服用由本發(fā)明化合物適當(dāng)配制的藥用組合物。因此，本發(fā)明包括由藥用載體和藥學(xué)上有效量的式(Ⅰ)化合物組成的藥用組合物?；衔锏乃帉W(xué)上有效用量是指對(duì)需要治療的具體患者能產(chǎn)生療效或發(fā)揮影響的用量。式(Ⅰ)化合物可以和藥用載體一起以常規(guī)的劑量單位形式按口服、腸胃外給藥、局部給藥等方式給藥。根據(jù)本發(fā)明的目的，患者是患有需要治療的特定病征、損傷或疾病的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物。
供口服時(shí)，可以將化合物配制成固體或液體制劑，如膠囊劑、丸劑、片劑、糖錠劑、錠劑、熔融液(melts)、粉劑、溶液劑、懸浮劑或乳劑、并且可以按照制備藥用組合物技術(shù)領(lǐng)域任一已知的方法制備。固體單位劑量形式可以是含有例如表面活性劑、潤(rùn)滑劑和惰性填充劑(如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉)的普通硬明膠或軟明膠膠囊。另一具體實(shí)例是本發(fā)明化合物可以與常規(guī)的片劑基質(zhì)(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)、粘合劑(如阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠)、崩解劑(如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和爪耳膠，崩解劑有助于片劑服用后崩解和溶解)、潤(rùn)滑劑(如滑石粉、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅，潤(rùn)滑劑有助于改進(jìn)片劑顆粒的流動(dòng)性和避免片劑物質(zhì)與沖模和沖頭表面的粘著)、著色劑(染料)和矯味劑(用以提高片劑的美觀質(zhì)量并使其易為患者接受)結(jié)合在一起壓成片劑。用于口服液體劑型合適的賦形劑包括稀釋劑，如水和醇(例如乙醇、芐醇和聚乙烯醇)，可以加入或不加入藥學(xué)上適用的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。
本發(fā)明化合物也可用于腸胃外給藥，即皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或腹腔內(nèi)給藥。對(duì)于本發(fā)明化合物用生理上適用的稀釋劑以及藥用載體配制的注射劑，所用的稀釋劑和載體可以是無(wú)菌液體或液體混合物(如水、鹽水、葡萄糖水溶液和有關(guān)糖溶液的混合物)、醇(例如乙醇、異丙醇或十六烷基醇)、乙二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、丙三醇縮酮(例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇)、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油脂，或乙?；闹舅岣视椭?，可以加入或不加入藥學(xué)上適用的表面活性劑(例如肥皂或洗滌劑)、懸浮劑(例如果膠、Carbomers、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、或羧甲基纖維素)、乳化劑和其他藥學(xué)上適用的輔助劑?？梢杂糜诒景l(fā)明胃腸外給藥配方的油有石油產(chǎn)物、動(dòng)物油、植物油或合成的油脂，例如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄欖油、凡士林和礦物油。合適的脂肪酸有油酸、硬脂酸和異硬脂酸。合適的脂肪酸酯，例如有油酸乙酯、肉豆蒄酸異丙酯。合適的脂肪酸鹽有脂肪酸堿金屬鹽、脂肪酸銨鹽和脂肪酸三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑有陽(yáng)離子洗滌劑，例如囟化二甲基二烷基銨、囟化烷基吡啶鎓和烷基胺乙酸鹽;陰離子洗滌劑，例如烷基、芳基和烯屬磺酸鹽，烷基、烯屬、醚和單酸甘油酯硫酸鹽和磺基琥珀酸鹽;非離子洗滌劑，例如脂肪胺氧化物，脂肪酸鏈烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，以及兩性洗滌劑，例如烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及它們的混合物。本發(fā)明胃腸外給藥的組合物在溶液中一般含有約0.5～25%(按重量計(jì))的有效成分。應(yīng)用防腐劑和緩沖劑也是有利的。為了減少或消除在注射部位的疼痛，該組合物可以含有親水-親脂平衡(HLB)約為12-17的非離子表面活性劑。在該配方中表面活性劑的量約為5-15%(按重量計(jì))。表面活性劑可以是具有上述HLB的單一成分，或者是具有上述所需HLB的二種或二種以上成分的混合物。用于胃腸外復(fù)方的表面活性劑的具體實(shí)例有聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脫水山梨醇單油酸酯和環(huán)氧乙烷與巰水基質(zhì)(由氧化丙烯與丙二醇縮合而得)的高分子量加成物。
藥用組合物可以是無(wú)菌的注射水懸浮液。該懸浮液可以按照已知的方法應(yīng)用合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制而成，懸浮劑可以用羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠及阿拉伯樹膠;分散劑或濕潤(rùn)劑可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六烷醇)、環(huán)氧乙烷與偏酯的縮合產(chǎn)物(偏酯是由脂肪酸與己糖醇制得的，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或環(huán)氧乙烷與偏酯的縮合產(chǎn)物(偏酯是由脂肪酸與己糖醇酐制得的，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。
懸浮液還可以含有一種或一種以上的防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯);一種或一種以上的著色劑;一種或一種以上的矯味劑;以及一種或一種以上的甜味劑(如蔗糖或糖精)。
油懸浮劑可以將有效成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中，或懸浮在礦物油(例如液體石蠟)中制得。油懸浮劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。無(wú)菌注射劑還可以指在無(wú)毒的可用于胃腸外給藥的稀釋劑或溶劑中制得的無(wú)菌注射溶液或懸浮液?？梢詰?yīng)用的稀釋劑和溶劑的實(shí)例有水、林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌的非揮發(fā)性油通?？梢杂米鳛槿軇┗驊腋〗橘|(zhì)。為此，可以應(yīng)用溫和的非揮發(fā)性油，包括合成的單酸甘油酯和二脂酰甘油酯。此外，在配制注射劑中還可以應(yīng)用脂肪酸，例如油酸。
本發(fā)明的組合物也可以栓劑形式經(jīng)直腸給藥。這些組合物可用藥物和合適的無(wú)刺激性的賦形劑混合而制得，所用的賦形劑在常溫下是固體，而在直腸溫度下則為液體，因此在直腸內(nèi)組合物熔融而釋放出藥物。上述賦形劑有例如可可脂和聚乙二醇。
對(duì)于局部使用，可應(yīng)用含有本發(fā)明組合物的乳劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑、懸浮劑等劑型。
可分散的粉末和顆粒適用于配制水懸浮劑。該水懸浮劑是使有效成分和分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合成摻合物。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑的實(shí)例已在上面列舉出。還可以應(yīng)用其他的賦形劑，例如以上所述的甜味劑，矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物還可以是水包油型的乳劑。油相可以是植物油，例如液體石蠟或混合植物油。合適的乳化劑可以是(1)天然膠，如阿拉伯樹膠和黃蓍樹膠，(2)天然磷脂，如大豆和卵磷脂，(3)酯或由脂肪酸和己糖醇酐生成的偏酯，如脫水山梨糖醇單油酸酯，(4)上述偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑還可以含有甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和劑可以用甜味劑(如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)配制。上述制劑也可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。
供給藥時(shí)，如需要或愿意，本發(fā)明的組合物也可以含有其他常規(guī)的藥學(xué)上適用的化合物成分。例如組合物可以含有通常所用的載體或稀釋劑。上述組合物還可以加入抗氧化劑(如抗壞血酸)或其他合適的防腐劑保存。
可以應(yīng)用常規(guī)的方法將上述組合物制備成合適的劑型。無(wú)論什么劑型，它都含有藥學(xué)上有效量的本發(fā)明化合物。
很顯然，熟悉本領(lǐng)域的人員可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行變動(dòng)和改進(jìn)而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其藥學(xué)上適用的鹽，
式中R代表氫、C1～C6低級(jí)烷基或(C6～C12)芳基(C1～C6)低級(jí)烷基；R′代表氫或-COR，其中R的定義同上。
2.權(quán)利要求1所述化合物的所有對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。
3.具有下式所示非對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)型的權(quán)利要求2所述化合物
式中立體化學(xué)為4(S)，7(S)，12b(R)。
4.權(quán)利要求3所述化合物，其中R和R′均代表氫。
5.權(quán)利要求3所述化合物，其中R代表甲基，R′代表氫。
6.下式化合物
式中R代表C1～C6低級(jí)烷基或(C6～C12)芳基(C1～C6)低級(jí)烷基。
7.下式化合物
式中R代表氫、C1～C6低級(jí)烷基或(C6～C12)芳基(C1～C6)低級(jí)烷基。
8.治療高血壓的方法，該方法包括給需要的患者服用能夠有效地治療高血壓所需劑量的下式化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，
式中R代表氫、C1～C6低級(jí)烷基或(C6～C12)芳基(C1～C6)低級(jí)烷基。R′代表氫或-COR，其中R的定義同上。
9.治療心力衰竭的方法，該方法包括給需要的患者服用能夠有效地增加心肌收縮力所需劑量的下式化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，
式中R代表氫、C1～C6低級(jí)烷基或(C6～C12)芳基(C1～C6)低級(jí)烷基，R′代表氫或-COR，其中R的定義同上。
10.治療局部缺血的方法，該方法包括給需要的患者服用能夠有效地抗局部缺血所需劑量的下式化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，
式中R代表氫、C1～C6低級(jí)烷基或(C6～C12)芳基(C1～C6)低級(jí)烷基，R′代表氫或-COR，其中R的定義同上。
11.制備式(A)化合物的方法，
式中R代表氫、C1～C6低級(jí)烷基或(C6～C12)芳基(C1～C6)低級(jí)烷基，該方法包括在乙酸和惰性溶劑存在下，于回流條件下使式(B)化合物與亞硝酸烷基酯(R″ON＝O)反應(yīng)，其中R″代表異戊基或正丙基，得到中間體式(C)，
式(B)中R的定義同上。
然后將式(C)首先與強(qiáng)酸和膦(選自三丁基膦或三苯膦)于約-70℃～50℃反應(yīng)，然后與強(qiáng)堿和甲醛反應(yīng)，得到式(A)化合物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于構(gòu)象固定的含硫三環(huán)內(nèi)酰胺、制備它們的有用中間體和制備方法，以及它們?cè)谝种蒲芫o張素轉(zhuǎn)化酶、治療再灌注損傷以及治療心力衰竭方面的藥理作用。
文檔編號(hào)A61P9/08GK1034721SQ88105629
公開日1989年8月16日 申請(qǐng)日期1988年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月30日
發(fā)明者加利·A·夫林, 都格拉斯·W·貝特 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司