專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯化合的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一系列新的大環(huán)內(nèi)酯化合物，它們?cè)诨瘜W(xué)上是屬于包含密爾伯霉素(milbemycins)和阿凡曼菌素(avermectins)一些已知類的大環(huán)內(nèi)酯化合物。這些大環(huán)內(nèi)酯化合物具有寶貴的殺螨、殺蟲(chóng)和驅(qū)蟲(chóng)效能。本發(fā)明也提供了制備這些化合物的方法，還提供了制備這些化合物和組合物的方法，以及使用它們的方法。
人們已知知道了幾種具有16節(jié)環(huán)的結(jié)構(gòu)的大環(huán)內(nèi)酯化合物，它們是通過(guò)各種各種微生物的發(fā)酵作用或通過(guò)這樣一些的自然的發(fā)酵產(chǎn)物的化學(xué)衍生作用半合成地得到的，并且顯示出了殺螨、殺蟲(chóng)、驅(qū)蟲(chóng)和殺寄生蟲(chóng)的效能。密爾伯霉素和阿凡曼菌素是這些類已知化合物的兩個(gè)例子，但是，也還有各種各樣其他的例子，并且通過(guò)不同的名稱或代號(hào)來(lái)識(shí)別它們。這些各種各樣的大環(huán)內(nèi)酯化合物的名稱一般都取自這些微生物的代號(hào)或名稱，這些微生物生成了每一類自然中存在的成員，然后這些名稱又?jǐn)U展到包括同類的化學(xué)衍生物，其結(jié)果，一般地說(shuō)對(duì)這些化合物就沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)的命名法。
為了避免混亂，在這里將采用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)的命名法，它允許使用用于有機(jī)化合物衍生物命名的通用的規(guī)則，并且它按照假定的母體化合物，由此定義為“密爾伯霉素”由下式(A)表示
為了避免產(chǎn)生疑問(wèn)，式(A)也示出了大環(huán)內(nèi)酯化合物環(huán)系統(tǒng)的位置編號(hào)，而本發(fā)明的最有關(guān)的化合物就適合于這些位置。
自然產(chǎn)生的密爾伯霉素是一系列已知的具有驅(qū)蟲(chóng)、殺螨和殺蟲(chóng)效能的大環(huán)內(nèi)酯化合物。密爾伯霉素D公開(kāi)在美國(guó)專利No.4346171中，它被稱為是“化合物B-41D”，而密爾伯霉素A3和A4公開(kāi)在美國(guó)專利No.3950360中。這些化合物都可用上述的式(A)表示，其中位置25是被一個(gè)甲基、一個(gè)乙基或一個(gè)異丙基取代，這些化合物被分別指名為密爾伯霉素A、密爾伯霉素A4和密爾伯霉素D。在位25用一個(gè)仲-丁基取代的密爾伯霉素的類似物已在美國(guó)專利4173571公開(kāi)。
接著，制備了原始的密爾伯霉素的各種各樣的衍生物，并對(duì)它們的效能進(jìn)行了研究。例如，環(huán)氧密爾伯霉素已經(jīng)公開(kāi)在日本專利公開(kāi)No.57-139079，57-139080，59-33288和59-36681及美國(guó)專利No.4530921中。5-酯化的密爾伯霉素已經(jīng)公開(kāi)在美國(guó)專利No.4201861、No.4206205、No.4173571、No.4171314、No.4203976、No.4289760、No.4457920、No.4579864和No.4547491中，在歐洲專利No.8184、No.102721、No.115930、No.180539和No.184989及日本專利公開(kāi)No.57-120589和59-16894中。
13-羥基5-氧代密爾伯霉素衍生物已經(jīng)在美國(guó)專利No.4423209中公開(kāi)。密爾伯霉素5-肟的衍生物已經(jīng)在美國(guó)專利No.4547520和歐洲專利No.203832中公開(kāi)。
在位置13酯化的密爾伯霉素衍生物是與本發(fā)明的化合物特別相關(guān)的，并且已經(jīng)在美國(guó)專利No.4093629和歐洲專利No.186403以及在公開(kāi)的英國(guó)專利申請(qǐng)No.2168345中公開(kāi)，在這些專利文獻(xiàn)中公開(kāi)的是在位置13具有一個(gè)羧基或一個(gè)酯化了的羧基取代物和在位置5具有一個(gè)羥基或一個(gè)酯化了的羥基取代物的密爾伯霉素衍生物。
和密爾伯霉素一樣，阿凡曼菌素也是16-節(jié)環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯化合物。例如，阿凡曼菌素公開(kāi)在J.Antimicrob.Agents chemother.，15(3)，361-367(1979)中。這些化合物都可以用上述的式(A)代表，但是，其中的碳-碳雙鍵在位置22和23，且位置13被一個(gè)4′-(α-L-齊墩果糖基)-α-L-齊墩果糖氧代基取代。位置25可以被一個(gè)異丙基或仲-丁基取代，這些化合物分別被指名為阿凡曼菌素B1b和阿凡曼菌素B1a。22，23-二氫阿凡曼菌素B1a和B1b可以通過(guò)位置22和23之間的雙鍵的還原來(lái)得到，并且已經(jīng)公開(kāi)在美國(guó)專利4199569中。阿凡曼菌素的糖甙配基衍生物是密爾伯霉素的類似物，在文獻(xiàn)中有時(shí)被稱為是C-076化合物，而這些化合物的各種各樣衍生物都是已知的。例如，在美國(guó)專利NO.4201861中公開(kāi)了在位置13用一個(gè)較低的鏈烷酰基取代的這些衍生物。
公開(kāi)的歐洲專利申請(qǐng)NO.170006公開(kāi)了通過(guò)發(fā)酵生產(chǎn)的一族有生物活性的化合物，由代號(hào)LL-F28249表示。它們中的一些化合物具有相應(yīng)于上述式(A)的一個(gè)16一節(jié)環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯化合物的結(jié)構(gòu)。在位置23可以被羥基取代，而在位置25可以被1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基或1，3-二甲基-1-丁烯基取代。在這些化合物中，在位置5的羥基也可被甲氧基取代。
在公開(kāi)的英國(guó)專利申請(qǐng)NO.2176182中公開(kāi)了另一類大環(huán)內(nèi)酯抗菌素，它們也具有相應(yīng)于式(A)的結(jié)構(gòu)，在位置5可被一個(gè)羥基或一個(gè)被取代了的羥基取代，在位置23可以被一個(gè)羥基或一個(gè)取代了的羥基或一個(gè)酮基取代，而在位置25可以被一個(gè)帶α-支鏈的鏈烯基取代。
在日本專利公開(kāi)NO.62-29590中公開(kāi)了另一類有關(guān)的大環(huán)內(nèi)酯衍生物。這些化合物也具有相應(yīng)于上述式(A)的結(jié)構(gòu)，在位置5可以被一個(gè)羥基或甲氧基取代，環(huán)的位置13可以被一個(gè)4′-(α-L-齊墩果糖基)-α-L-齊墩果糖氧基取代，如同在阿凡曼菌素中一樣，而在位置22和23之間的碳-碳雙鍵，或是在位置23可以被一個(gè)羥基取代。在自然產(chǎn)生的阿凡曼菌素和密爾伯霉素中，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在位置25的取代物。該取代物包括各種α-支鏈烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基和環(huán)烷基烷基，或環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基或雜環(huán)基。把這種25-取代物，通過(guò)加入相應(yīng)的羧酸及其衍生物，引入到能產(chǎn)生阿凡曼菌素微生物的發(fā)酵培養(yǎng)基中。
在上述那些文獻(xiàn)中公開(kāi)的屬于密爾伯霉素的各種各類的大環(huán)內(nèi)酯化合物，都具有諸如抗菌劑、驅(qū)蟲(chóng)劑、抗外寄生物劑、殺螨劑或其它的殺蟲(chóng)劑的一種或多種的效能。然而，還需要繼續(xù)提供具有改進(jìn)性的抗各種各樣蟲(chóng)害的這樣一些殺蟲(chóng)劑。
人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在大環(huán)內(nèi)酯化合物的環(huán)系統(tǒng)上，特別是在位置5和13，通過(guò)取代物的適當(dāng)?shù)倪x擇組合，就可以改進(jìn)屬于這類密爾伯霉素的各種衍生物的性能。更具體地說(shuō)，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在上述的已有技術(shù)中，13-酯化的衍生物通過(guò)在這個(gè)位置的某些酯基適當(dāng)?shù)倪x擇就可以改進(jìn)性能，詳細(xì)如下。
因此，本發(fā)明的目的是提供這些改性的大環(huán)內(nèi)酯化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備這些化合物的方法。本發(fā)明的還有一個(gè)目的是提供一些包含上述化合物的殺蟲(chóng)劑組合物及其制備方法。
根據(jù)本發(fā)明的這些目的，本發(fā)明提供具有如下式(Ⅰ)的化合物和其鹽及酯類。
其中虛線表示碳-碳單鍵或在位置22和23的原子之間的一個(gè)雙鍵X表示一個(gè)氫原子或一個(gè)羥基，或與碳原子連接在一起表示C＝O基;當(dāng)虛線表示在位置22和23的碳原子之間的一個(gè)雙鍵時(shí)，X表示一個(gè)氫原子;Y表示＝N-OR3基或-OR4基，其中R3表示一個(gè)氫原子，一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的烷基，并且至少可以被一個(gè)羧基、一個(gè)有3-10個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或其芳基的那部分有6-10個(gè)環(huán)碳原子而其烷基的那部分有1-6個(gè)碳原子的芳烷基任意地取代;而R4表示一個(gè)氫原子或一個(gè)生成酯的羧酸基或碳酸基;
R1表示一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷基硫代烷基，每一個(gè)都有1-8個(gè)碳原子;一個(gè)被取代的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基的那部分有3-6個(gè)環(huán)碳原子，而烷基的那部分有1-5個(gè)碳原子;一個(gè)有3-8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)鏈烯基，而且至少可以從鹵原子和有1-4個(gè)碳原子的烷基中選擇的一個(gè)取代基任意地取代;一個(gè)有3-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，其中環(huán)上至少有一個(gè)是氧原子或硫原子，并且至少可以被從鹵原子和有1-4個(gè)碳原子的烷基中選擇的取代基任意地取代;
R2表示R5-(O)n-基(當(dāng)Y表示上述的＝N-OR3基時(shí))或A-(W)n-C(R6R7)-基(當(dāng)Y表示上述的-OR4基時(shí))其中n＝0或1;
R5表示一個(gè)氫原子，一個(gè)有1-22個(gè)碳原子的烷基，一個(gè)有2-6個(gè)碳原子的一個(gè)鏈烯基或炔基，一個(gè)有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、一個(gè)有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳基、一個(gè)在芳基那部分有6-10個(gè)環(huán)碳原子而在烷基那部分有1-6個(gè)碳原子的芳烷基或一個(gè)有4-14個(gè)環(huán)碳原子的雜環(huán)基，其中環(huán)上至少有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子;上述的R5烷基至少可以被從如下的取代基中選擇的一個(gè)取代基任意取代。這些取代基是(a)有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基;1-6個(gè)碳原子的烷氧基;2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基;鹵原子;有6-10環(huán)碳原子的芳氧基和芳硫基，其本身至少可以被一個(gè)鹵原子任意地取代;保護(hù)的或未保護(hù)的羥基;羧基;氨基;在烷基的那部分有1-6個(gè)碳原子的單烷基氨基和在每個(gè)烷基的那部分都有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基;有1-6個(gè)碳原子的脂肪族酰氨基;芳族酰氨基;氰基;氨基甲?；?在烷基的那部分有1-6個(gè)碳原子的單烷基氨基甲酰基和在每個(gè)烷基的那部分有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；?氫硫基;烷硫基、烷基亞磺酰基和烷基磺?；谶@每種情況下，都有1-6個(gè)碳原子;硝基;和有4-14個(gè)環(huán)碳原子的雜環(huán)基，其中環(huán)上至少有一個(gè)是氧原子、硫原子和氮原子;
上述R5中的鏈烯基和炔基至少可以被從如下的取代基中選擇的一個(gè)取代基任意地取代。這些取代基是(b)上述的取代基(a)以及有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳基;
上述R5中的環(huán)烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基至少可以被如下的取代基中選擇的一個(gè)取代基任意地取代。這些取代基是(c)上述的取代基(a);在烷氧基和烷基那部分都有1-6個(gè)碳原子的烷基;有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基;和有2-6個(gè)碳原子的鹵代鏈烯基;
R6表示一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的烷基、一個(gè)有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、一個(gè)有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、一個(gè)有1-4個(gè)碳原子的烷氧基烷基、一個(gè)苯基或一個(gè)氰基;
R7表示一個(gè)氫原子或一個(gè)有1-4個(gè)碳原子的烷基;
或者R6和R7與碳原子連接在一起，共同表示一個(gè)有3-6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基;
W表示一個(gè)亞甲基或一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子;A表示一個(gè)苯基、一個(gè)萘基、或一個(gè)有5-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，在環(huán)上至少有一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子而上述苯基、萘基或雜環(huán)基都至少可以被從有1-4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基、鹵原子、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、酮基、苯氧基(其本身至少可以被從鹵原子和三氟甲基中選擇的一個(gè)取代基任意取代)和有5-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基(其中至少一個(gè)環(huán)原子是一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子)中選擇的一個(gè)取代基任意地取代，本發(fā)明還提供了驅(qū)蟲(chóng)、殺螨和殺蟲(chóng)的組合物，包括驅(qū)蟲(chóng)、殺螨和殺蟲(chóng)化合物與在藥學(xué)上、農(nóng)業(yè)上、園藝上或獸醫(yī)上可接受的載劑或稀釋劑的混合物。其中上述的化合物是選自組成式(Ⅰ)化合物的那組化合物。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了用式(Ⅰ)的至少一種化合物制備藥物，以便用該藥物治療動(dòng)物(人類或動(dòng)物)由腸蟲(chóng)、螨和昆蟲(chóng)的寄生物的寄生所產(chǎn)生的疾痛。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了使動(dòng)物或植物不受螨、腸蟲(chóng)和昆蟲(chóng)的寄生物傷害的一種防護(hù)方法，這個(gè)方法包括把活性化合物施用于受傷害的動(dòng)物、植物或植物的種子或者動(dòng)物、植物及種子的一個(gè)部位，其中的活性化合物至少是式(Ⅰ)化合物的一種。
在式(Ⅰ)的化合物中，R1表示有1-8個(gè)碳原子的烷基，它可以是直鏈的或帶支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、庚基和辛基。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)較好的實(shí)施例，這種烷基可以是甲基、乙基、異丙基或仲-丁基。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，較好的是有3-8個(gè)碳原子的α-支鏈烷基。
R1表示一個(gè)鏈烯基，它可以是直鏈的或支鏈的、含2-8個(gè)碳原子，且至少有一個(gè)雙鍵的鏈烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基和1，3-二甲基-1-丁烯基。α-支鏈的鏈烯基是特別好的。
R1表示一個(gè)有2-8個(gè)碳原子的炔基，它可以是直鏈或是支鏈的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。
R1表示一個(gè)烷氧基烷基或烷基硫代烷基，它可以總共有2-8個(gè)碳原子且可以是直鏈或支鏈的烷氧基烷基或烷基硫代烷基。例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、異丙氧基甲基和這些基中的各個(gè)硫基類似物。較好的分別是甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、甲基硫代甲基和1-(甲基硫代)乙基。
R1表示一個(gè)環(huán)烷基或一個(gè)環(huán)鏈烯基，它可以是由3-8個(gè)環(huán)碳原子組成的單環(huán)系統(tǒng)或稠環(huán)系統(tǒng)(較好的是雙環(huán)系統(tǒng))。例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)〔2，2，1〕庚基和降冰片烷基，以及含一個(gè)或幾個(gè)雙鍵的這些基的類似物。大家應(yīng)當(dāng)明白，這些說(shuō)明也包括部分地芳族稠多環(huán)系統(tǒng)。例如四氫萘基和三亞甲基苯基。
R1表示一個(gè)取代的環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基的那部分可以是上述的有3-6個(gè)環(huán)碳原子的那些環(huán)烷基中的任一個(gè)，而烷基的那部分可以是上述的有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基中的任一個(gè)烷基。
R1表示雜環(huán)基，它可以有3-6個(gè)環(huán)原子，其中，環(huán)上至少有一個(gè)是氧原子或硫雜原子。環(huán)系統(tǒng)可以是未飽和的或部分飽和的或完全飽和的。例如氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丙基(thiranyl)，硫雜環(huán)丁基(thietanyl)、(2，2-二甲基)-1，3-二氧環(huán)戊基、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基和吡喃基。
R1表示一個(gè)環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基或雜環(huán)基，它可以至少被一個(gè)鹵原子(即氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)和/或至少被一個(gè)有1-4個(gè)碳原子的烷基(即這些上述的1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基中的任一個(gè))任意地取代。
最好的R1基是甲基、乙基、異丙基、仲-丁基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基和1，3-二甲基-1-丁烯基。
在上述的式(Ⅰ)中，R3表示一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的烷基，它可以是直鏈或支鏈烷基，且可以是上述的R1烷基中的任一個(gè)，且有1-6個(gè)碳原子。R3烷基也可以被一個(gè)或多個(gè)的羧基任意取代。
R3表示一個(gè)有3-10個(gè)環(huán)碳原子的烷基，它可以是單環(huán)或稠多環(huán)(較好的是雙環(huán))系統(tǒng)，例如上述的R1基中的那些環(huán)烷基以及環(huán)壬基、環(huán)癸基和金剛烷基。
R3表示一個(gè)芳烷基，在芳基那部分它可以有6-10個(gè)環(huán)碳原子，而在烷基那部分它可以有1-6個(gè)碳原子。烷基那部分可以是直鏈或支鏈，例如，它可以是上述的有1-6個(gè)碳原子的R1烷基中的任一個(gè)。芳烷基較好的是總碳原子數(shù)是7-12，例如芐基、α-甲基芐基、α，α-二甲基芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基和萘乙基。
在式(Ⅰ)的化合物，R3是氫原子的式(Ⅰ)的那些化合物是肟，因此，可以生成酯的衍生物。本發(fā)明的化合物的生物活性是由式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的，且基本上不由某一酯類的特性決定，因此，對(duì)生成這些酯的酸的選擇沒(méi)有特別的限制，而是以生成化合物的生物活性可以接受作為條件。這些酯的例子是羧酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磺酸酯和磷酸酯。
這些肟酯較好的是有式(Ⅹ)結(jié)構(gòu)的化合物
其中R1、R5、x和n的意義如前述，R13表示(a)-(e)的基中的一個(gè)。
(a)-COR14基，其中R14表示一個(gè)可以被任意取代的烷基、一個(gè)環(huán)烷基、一個(gè)在芳環(huán)上可以被任意取代的芳烷基、或一個(gè)在芳環(huán)上可以被任意取代的芳基;
(b)-CQ-NR15R16基，其中Q表示一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子;R15和R16可以相同也可以不同，都表示一個(gè)氫原子、一個(gè)烷基、一個(gè)鏈烯基或一個(gè)炔基，在每種情況下都有1-6個(gè)碳原子或一個(gè)在它的環(huán)上可以被任意取代的芳基;
(c)-CQ-QR17基，其中Q的意義如前述;R17表示一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的烷基，一個(gè)在它的環(huán)上可以被任意取代的芳烷基、一個(gè)在它的環(huán)上可以被任意取代的芳基，或一個(gè)在實(shí)驗(yàn)條件下能夠被水解的保護(hù)的羧基。
(d)-SO2R18基，其中R18表示一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的烷基，或在其環(huán)上可以被任意取代的芳基;或(e)-PQ-(OR19)(OR20)基，其中Q的意義如前述R10和R20可以相同也可以不同，每個(gè)都表示一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的烷基。
R14或R17表示一個(gè)在其芳環(huán)上可以被取代的芳烷基，該取代基可以從C1-6烷基、鹵原子和硝基中適當(dāng)?shù)剡x擇。較好的芳烷基是在烷基那部分有1-6個(gè)碳原子的被取代的烷基芐基、例如3-甲基芐基或4-甲基芐基;鹵代芐基、例如4-氯代芐基、4-溴代芐基和4-氟代芐基;和4-硝基芐基。
R14-R18中的任一個(gè)表示在其環(huán)上可以被取代的芳基，該取代基可以從有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵原子、硝基、羧基和2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基中選擇。較好的芳基是在烷基那部分有1-6個(gè)碳原子的被取代的烷基苯基，例如2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基或2，4，6-三甲基苯基;鹵代苯基，例如2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基或4-溴代苯基;硝基苯基，例如4-硝基苯基;羧基苯基，例如2-羧基苯基、3-羧基苯基或4-羧基苯基;和烷氧基羰基苯基，例如2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-乙氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基或4-乙氧基羰基苯基。
R15或R16表示一個(gè)鏈烯基或一個(gè)炔基，較好的是乙烯基、alyl、1-丙炔基、2-丙炔基或異丙烯基。
R17是一個(gè)在自然條件下能被水解保護(hù)的羧基，例如一個(gè)脂肪族的酰氧基甲基，諸如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基;一個(gè)在烷氧基那部分有C1-6的1-(烷氧基羰氧基)乙基，例如1-甲氧基羰氧基乙基，1-乙氧基羰氧基乙基、1-丙氧基羰氧基乙基、1-異丙氧基羰氧基乙基，1-丁氧基羰氧基乙基或1-異丁氧基羰氧基乙基;一個(gè)酞基;一個(gè)(2-氧代-5-甲基-1，3-二氧戊環(huán)基-4-基)甲基;一個(gè)(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基-4-基)甲基或一個(gè)(3，4-二氫吡喃-2-羰氧基)甲基。(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基和(3，4-二氫吡喃-2-羰氧基)甲基是較好的。
式(Ⅰ)較好的一組化合物是其中的R3表示氫原子、C1-6鏈烷?；?、C1-6鹵代鏈烷?；蚨?C1-6)烷基氨基甲?；哪切┗衔?。這些化合物中，更好的是R3表示氫原子和C1-6鏈烷?；ヮ惖哪切┗衔?最好的是R3表示氫原子和丙?；ヮ惣靶挛祯；ヮ惖哪切┗衔?。
在式(Ⅰ)的化合物中，Y表示-OR4基，R4可以表示一個(gè)氫原子，因此在位置5的取代基是一個(gè)羥基。本專業(yè)的一般技術(shù)人員都十分清楚，這個(gè)羥基可以同各種各樣的羧酸和碳酸生成相應(yīng)的酯，并對(duì)5-羥基取代物衍生的化合物的生物活性沒(méi)有明顯的不利的影響。因此，本發(fā)明也包括這樣一些酯，在這些酯中R4表示一個(gè)生成酯的羧酸基或碳酸基。
在這些化合物中的R4表示一個(gè)氫原子或下式的一個(gè)基時(shí)，這些化合物是較好的，-CO-(O)n-R8其中n＝0或1;和R8表示一個(gè)直鏈或支鏈的C1-18烷基、一個(gè)C3-7環(huán)烷基、一個(gè)C7-9芳烷基、一個(gè)C2-6鏈烯基或炔基、一個(gè)C6-10芳基或一個(gè)有5-10個(gè)環(huán)碳原子單環(huán)或稠合的雜環(huán)基且在環(huán)上至少含有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子。R8可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代，這些取代基是烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵原子、鹵代烷基、烷氧基羰基、酰氧基、羥基、羧基、氨基、一到三烷基-氨基、酰氨基、氰基、氨基甲?；⒁煌榛被柞；蚨榛被柞；?、氫硫基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑾趸?、苯氧基、鹵代苯氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、氰硫基和5-或6-節(jié)環(huán)的至少含一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子的雜環(huán)基。上述的取代基含有一個(gè)碳原子或多個(gè)碳原子，碳原子數(shù)從1-9。當(dāng)R8本身是一個(gè)烷基，鏈烯基或炔基，上述的取代基就不能是一個(gè)烷基、烷氧基烷基或鹵代烷基。
R8是一個(gè)C1-18烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十五烷基、十六烷基，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或二環(huán)〔2，2，1〕庚基。
R8是一個(gè)C7-9芳烷基，例如芐基、苯乙基、苯丙基、α-甲基芐基或α，α-二甲基芐基。
R8是一個(gè)C2-6鏈烯基或炔基，例如，乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基。
R8可以是一個(gè)C6-10的芳基，例如一個(gè)苯基或萘基。
R8可以是一個(gè)雜環(huán)基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異惡唑基、咪唑基、吡咯唑基，吡喃基、三唑基、三嗪基、喹唑啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基(Piperazyl)，嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫喹啉基、喹寧環(huán)基或噻吩并呋喃基。
R8還可以被其它的取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，異丙基、叔-丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-氯乙基、氟原子，氯原子、溴原子，碘原子、羥基、羧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、(二乙基)甲基氨基，乙?；被?、三氟乙?；被⑶杌?、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；阴Ｑ趸?、三氯乙酰氧基、氫硫基、甲基硫基、氰硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；⑾趸?、苯氧基、對(duì)-氯苯氧基，在前述的R8的說(shuō)明中提出的5-或6-節(jié)環(huán)的雜環(huán)基和2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基甲氧基、3，4-二氫-2H-吡喃-2-羰氧基和3，4，5，6-二異亞丙基-D-半乳糖氧基。
較好的化合物中的R4表示氫原子和其酯中的R4表示-CO-R8基。在這些酯類中，R8較好的是一個(gè)(C2-7)鏈烷?；?氧基甲基、一個(gè)氯甲基、一個(gè)碘甲基、一個(gè)一、二或三烷基氨基甲基(和特別是一個(gè)三烷基氨基甲基。其中氮原子是季胺化的)，一個(gè)(雜環(huán)氨基)甲基(例如1-哌啶基甲基或1-嗎啉基甲基)、2-羧基乙基或3-羧基丙基或2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基。特別好的是R8為(C2-7鏈烷?；?氧基甲基的那些化合物。R4是氫原子、乙酰氧基乙酰基和新戊酰氧基乙?；哪切┗衔镒钣幸饬x。
R2表示R5-(O)n-基，R5表示一個(gè)烷基，它可以是1-22個(gè)碳原子的直鏈烷基或支鏈烷基。例如甲基、乙基、丙基異丙基、丁基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3，7-二甲基辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、1-甲基十五烷基、14-甲基十五烷基、13，13-二甲基十四烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基、十八烷基、1-甲基十七烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基和二十二烷基。有1-18個(gè)碳原子的烷基是較好的。
R5表示一個(gè)環(huán)烷基，它可以是有3-10個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)系統(tǒng)或稠合的多環(huán)系統(tǒng)(較好的是雙環(huán)系統(tǒng))，例如上述的R3中那些環(huán)系統(tǒng)。
R5表示一個(gè)鏈烯基或炔基，它可以是一個(gè)有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，且分別有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵的鏈烯基或炔基。這些取代基已在上述的R1中所包括，且有1-6個(gè)碳原子。
R5表示一個(gè)有6-10個(gè)碳原子的芳基，例如苯基、1-萘基和2-萘基。較好的是苯基。
R5表示一個(gè)芳烷基，在芳基那部分它可有6-10個(gè)環(huán)碳原子，而在烷基那部分它有1-6個(gè)碳原子，總碳原子數(shù)為7-12個(gè)是較好的。例如這些芳烷基已包括在上述的R3的芳烷基中。
R5表示一個(gè)雜環(huán)基，環(huán)上可有4-14個(gè)環(huán)原子，其中環(huán)上至少有一個(gè)，較好的是有1-3個(gè)雜原子，這些雜原子是氮原子、氧原子和硫原子。環(huán)系統(tǒng)可以是單環(huán)，也可以是稠合的多環(huán)(較好的是雙環(huán)系統(tǒng))，它可以是未飽和的、部分飽和的或完全飽和的。這些雜環(huán)基是例如環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁二烯基、硫雜環(huán)乙烷基(thiranyl)、硫雜環(huán)癸烷基(thietanyl)、(2，2-二甲基)-1，3-二氧戊環(huán)基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡咯唑基、吡喃基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、呫噸基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、四氫嘧啶基、二氫噠嗪基、嗎啉基、吲哚滿基和四氫喹啉基。較好的是環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烯基、氮雜環(huán)丁烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、嗎啉基、苯并呋喃基、(2，2-二甲基)-1，3-二氧戊環(huán)基和喹啉基。
R5可以隨意地帶一個(gè)或多個(gè)取代基，如在式(Ⅰ)中的說(shuō)明中所提出的。以一個(gè)烷基作為取代基，它可以如前述的有1-6個(gè)碳原子的烷基中的任一個(gè)烷基，以一個(gè)有1-6個(gè)碳原子烷氧基作為取代基，它就相當(dāng)于上述烷基中的任何一個(gè)烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。當(dāng)以一個(gè)有2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基作取代基，其中烷氧基的那部分就相應(yīng)于上述烷氧基中的任一個(gè)，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或叔-丁氧基羰基。當(dāng)以一個(gè)鹵原子為取代基，它可以是氟、氯、溴或碘。當(dāng)以一個(gè)芳氧基或芳硫基作取代基，它可以被鹵原子任意地取代，例如苯氧基、苯硫基、氯苯氧基、溴苯氧基、碘苯氧基、氟苯氧基、二氯苯氧基、氯苯硫基和溴苯硫基。
R5用被保護(hù)的羥基取代，為此目的，保護(hù)的羥基的基可以是通常采用的這些保護(hù)基中的任一個(gè)。例如保護(hù)基可以是一個(gè)較低的三-烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二-叔-丁基甲硅烷基或三異丙基甲硅烷基;一個(gè)較低的脂族?；?，例如甲酰基、乙?；?、氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙酰基、三氟乙?；?、甲氧基乙?；?、丙炔酰基、正-丁?；?、(E)-2-甲基-2-丁酰基、異丁酰基、戊?；蛐挛祯；?或芳族酰基，例如苯甲酰基、鄰-(二溴乙基)苯甲?；?、鄰-(甲氧基羰基)苯甲?；?duì)-苯基苯甲?；?、2，4，6-三甲基苯甲酰基、對(duì)-甲苯甲酰基、對(duì)-甲氧苯甲酰基，對(duì)-氯苯甲酰基、對(duì)-硝基苯甲?；?、鄰-硝基苯甲酰基或α-萘甲?；．?dāng)這個(gè)基同時(shí)保護(hù)兩個(gè)或多個(gè)羥基時(shí)，它可以是亞烷基，例如異亞丙烷基。
在R5上的取代基是一個(gè)單烷基氨基或二烷基氨基，該烷基的那部分可以是1-6個(gè)碳原子的已在前述中提到的那些烷基中的任一個(gè)，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基和甲基丁基氨基。取代基是一個(gè)酰氨基，?；遣糠挚梢允怯?-6個(gè)碳原子的脂族酰基，例如甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁?；蚣乎；⒒蛉〈梢允欠甲艴；?，如苯甲?；?，萘甲?；?和而較好的取代基是有2-4個(gè)碳原子脂族酰氨基、例如乙酰氨基、丙酰氨基或丁酰氨基。取代基是一個(gè)單烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基時(shí)，該烷基的那部分可以是有1-6個(gè)碳原子的烷基中的任一個(gè)(如前述)例如甲基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；投一被柞；?。R5上的取代基是一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的烷硫基、烷基亞磺酰基或烷基磺?；鶗r(shí)，它的烷基那部分可以是如前述的有1-6個(gè)碳原子的烷基中的任一個(gè)，這些例子分別是甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基和仲-丁基硫基;甲基亞磺?；鸵一鶃喕酋；?和甲基磺?；鸵一酋；?。
R5有一個(gè)烷氧基烷基取代基，烷氧基和烷基那部分都如上述的那些取代基那樣，有1-6個(gè)碳原子，較好的是烷氧基和烷基那部分各有1-4個(gè)碳原子，例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丁氧基乙基或3-丙氧基丙基。R5有一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基取代基或一個(gè)有2-6個(gè)碳原子鹵代鏈烯基，它可以是前述的相應(yīng)的烷基或鏈烯基中的任一個(gè)，較好的是被1-4個(gè)鹵原子取代的烷基或鏈烯基(供選擇的鹵原子取代基已如前述)，例如氯代甲基，溴代甲基，碘化甲基、氟代甲基、二氯代甲基、三氟代甲基、三氯代甲基、2-氯乙基，2，3-二溴丙基、2，2，2-三氯代乙基、1，2，2，2-四溴代乙基、2，2-二溴代乙烯基或2，2-二氯代乙烯基。
R5的較好的取代基包括一個(gè)氫原子;一個(gè)有1-22個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、異丙基、叔-丁基、戊基、己基或十五烷基;一個(gè)有3-12個(gè)碳原子的任意地稠合的環(huán)烷基。例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)丙基、1-甲基環(huán)己基或金剛烷基;一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，例如三氟甲基、碘甲基、氯甲基、溴甲基、三氯甲基、三溴甲基、2-氯乙基、氟甲基、2-氟乙基、2-溴乙基、1，1-二氯乙基、1，1-2甲基-2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基。2，2，2-三溴乙基或2，2，2-三氟乙基;在各自的烷基和烷氧基的那部分有1-4個(gè)碳原子的烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或2-甲氧基乙基;一個(gè)在烷基那部分有1-6個(gè)碳原子的芳氧基烷基，其中環(huán)可以任意地被鹵化，例如苯氧基甲基或4-氟苯氧基甲基;一個(gè)任意地保護(hù)的有1-6個(gè)碳原子的羥基烷基，例如2-羥基乙基、羥基甲基、2，3-二羥基丙基、乙酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基;一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的氫硫基烷基，例如2-氫硫基乙基;一個(gè)在烷基那部分有1-4個(gè)碳原子的烷硫基烷基，例如甲基硫基甲基;一個(gè)在每個(gè)烷基的部分有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基烷基，例如二甲基氨基甲基;一個(gè)帶取代的鏈烯基的環(huán)烷基，例如2-異丁烯基-3，3-二甲基環(huán)丙基;一個(gè)在鹵代烷基那部分有1-4個(gè)碳原子的取代的鹵代烷基環(huán)烷基，例如2-(1，2，2，2-四溴乙基)-3，3-二甲基環(huán)丙基;一個(gè)取代的鹵代鏈烯基環(huán)烷基，例如2-(2，2-二氯乙烯基)-3，3-二甲基環(huán)丙基;一個(gè)在烷基那部分有1-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，例如2-糠基、咪唑基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基或2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基;一個(gè)鹵代鏈烯基，例如2，2-二氯乙烯基;一個(gè)有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基，例如乙烯基;1-丙烯基或異1-丁烯基;一個(gè)有2-4個(gè)碳原子的炔基，例如1-丙炔基或乙炔基;一個(gè)有7-9個(gè)碳原子的芳烷基，例如芐基，苯乙基、α-甲基芐基或α，α-二甲基芐基;一個(gè)芳基，例如苯基;一個(gè)鹵代的芳基，特別是一個(gè)鹵代的苯基，例如2-溴苯基、3-溴苯基或4-溴苯基，2-氟苯基，3-氟苯基或4-氟苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氯-6-甲氧基苯基，2，3，4，5，6-五氟苯基或2，6-二氟苯基;一個(gè)烷氧基芳基，特別是一個(gè)在烷氧基那部分有1-4個(gè)碳原子的烷氧基苯基，例如甲氧基苯基;一個(gè)硝基芳基，特別是一個(gè)硝基苯基，例如4-硝基苯基;一個(gè)烷基芳基，特別是一個(gè)在烷基那部分有1-4個(gè)碳原子的烷基苯基，例如2-甲苯基，3-甲苯基或4-甲苯基或4-叔-丁基苯基;一個(gè)取代鹵代烷基芳基，特別是一個(gè)在鹵代烷基那部分有1-4個(gè)碳原子的取代的鹵代烷基苯基，例如2-、3-或4-三氟甲基苯基或2，5-二(三氟甲基)苯基;一個(gè)帶取代羥基的芳基，特別是一個(gè)取代羥基的苯基，這個(gè)苯基可以任意地被保護(hù)，例如1-乙酰氧基苯基;和一個(gè)環(huán)上有一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-或6-節(jié)環(huán)的雜環(huán)基，例如2-氧雜環(huán)丁烷基，2-氮雜環(huán)丁二烯基、2-呋喃基或3-呋喃基;2-噻吩基或3-噻吩基、1-異喹啉基、或2-吡啶基或4-吡啶基。
R5更好的是一個(gè)有α-支鏈烷基或有4-7個(gè)碳原子的鹵代烷基;或一個(gè)可以用一個(gè)或二個(gè)取代基取代苯基或一個(gè)芐基，這些取代基是三氟甲基、鹵原子(特別是氟原子或氯原子)、甲基和氨基。R5最好的是一個(gè)2，6-二氟苯基、鄰-(三氟甲基)苯基、α-甲基芐基，α，α-二甲基芐基、叔-丁基或氟代-叔-丁基。
在式(Ⅰ)的化合物中，R2表示A-(W)n-C(R6R7)-基，其中R6是一個(gè)C1-6烷基，它可以是直鏈烷基，也可以是支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或仲-丁基，R6較好的是甲基或乙基。
R6是一個(gè)C1-4的鹵化烷基，它可以是一個(gè)直鏈或支鏈的被一個(gè)或幾個(gè)鹵原子取代的烷基，例如氯甲基、氟甲基、三氟甲基、溴甲基、2-氯乙基或3-氟丙基、較好的是氯甲基。
R6是一個(gè)C1-4的烷氧基烷基，它可以是被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈烷氧基取代的烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和異丙氧基甲基，較好的是甲氧基甲基。
R6是一個(gè)C1-4烷氧基，它可以是一個(gè)直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和仲-丁氧基，較好的是甲氧基。
R6是一個(gè)C1-4的烷硫基，它可以有一個(gè)直鏈或支鏈的烷基，例如甲基硫、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基和丁基硫基，較好的是甲硫基。
R6更好的是C1-3烷基(特別是甲基或乙基)，或苯基，最好是甲基或乙基。
R7是一個(gè)C1-4的烷基，它可以是直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基、丙基、異丙基或丁基，較好的是甲基。
R7是氫原子或甲基的化合物是最好的。
A是一個(gè)雜環(huán)基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、或喹喔啉基，較好的是呋喃基，噻吩基，吡啶基、苯并噻吩基或喹啉基。
A可以進(jìn)一步被取代，這樣的進(jìn)一步的取代基可從如下的基中選擇，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲基、硝基、氰基、苯氧基、對(duì)-氯苯氧基、對(duì)-氟苯氧基、鄰-氯苯氧基、鄰-氟苯氧基、對(duì)-三氟苯氧基、鄰-三氟苯氧基、2-呋喃氧基、2-噻吩氧基、2-吡咯氧基、2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、2-喹啉氧基、2-苯并噁唑基氧基、2-喹惡啉基氧基、2-喹唑啉基氧基、2-4-二氯苯氧基、5-三氟甲基-2-吡啶氧基、5-三氟甲基-3-氯-2-吡啶氧基、3-氯-2-呋喃氧基、3-氯噻吩基-2-噻吩氧基，2-氯-5-吡啶氧基、6-氯-2-苯并噁唑基氧基和6-氯-2-喹喔啉氧基，較好的取代基是甲基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟、2-氯-6-吡啶氧基和6-氯-2-苯并噁唑基氧基。
較好的A-(W)n-基是n＝0的那些基，例如苯基，鹵代苯基(例如氯苯基、氟苯基、三氟苯基和二氯苯基)，甲苯基、甲氧基苯基、苯氧基、氯苯氧基、芐基和苯氧基苯氧基。最好的是苯基和鹵代苯基，特別是苯基。
在式(Ⅰ)的化合物中，在取代基R2或Y中有羧基存在，因此，就很清楚，這些化合物的酯和鹽用一般的技術(shù)就可生成，而這些酯和鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
特別是，這些鹽包括堿金屬的鹽，例如鋰鈉或鉀的鹽，堿土金屬例如鈣和鋇的鹽，以及其它的金屬例如鎂或鋁的鹽，和有機(jī)胺的鹽，特別是叔胺例如三乙基胺和三乙醇胺的鹽。其中堿金屬的鹽是較好的，特別是鈉和鉀的鹽最好。
從式(Ⅰ)人們也將清楚看出，本發(fā)明的化合物是能以各種異構(gòu)體的形式存在的。因此，大環(huán)內(nèi)酯化合物環(huán)的位置13的取代基或是α-構(gòu)型或者β-構(gòu)型。在位置13有β-構(gòu)型的化合物是較好的，但是，本發(fā)明包括這兩個(gè)異構(gòu)體及其混合物。同樣地，在位置5有一個(gè)肟基的那些化合物，也就是Y表示＝N-OR3基的那些化合物，也可以先成順式-或反式-異構(gòu)體;而單獨(dú)地順式-和反式-異構(gòu)體，以及它們的混合物，也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
下面的一些表給出了根據(jù)本發(fā)明的各自化合物的一些例子，通過(guò)取代基來(lái)識(shí)別上述式(Ⅰ)中所示的化合物。在表1(A)-(H)的所有化合物中，式(Ⅰ)中的Y表示＝N-OR3基;在表2(A)-(D)的所有化合物中，Y表示-OR4基。
表1(A)
在下述的1-194的所有化合物中，在位置22和23的原子之間有一個(gè)碳-碳雙鍵，X表示一個(gè)氫原子，R1表示乙基，而R2和R3的意義如下。
編號(hào) R2R31 叔-丁基 乙?；? 叔-丁基 丙?；? 叔-丁基 二甲基氨基甲?；? 三氯甲基 甲苯磺?；? 二甲基氨基甲基 氫原子6 甲基硫基甲基 羧基甲基7 1-咪唑基甲基 氫原子8 2,2,2-三氯乙氧基 二乙氧基磷酰基9 2,2,2-三氯乙氧基 2,3-二氫-4H-吡喃-2-基-羧甲氧基羰基10 2-氯乙基 氫原子11 2-噻吩基 氫原子12 3-噻吩基 甲基13 4-吡啶基 氫原子14 1-異喹啉基 丙?；?5 對(duì)-氟苯氧基甲基 氫原子16 對(duì)-氟苯氧基甲基 新戊酰基17 乙氧基 氫原子18 甲基 氫原子19 甲氧基 氫原子編號(hào) R2R320 乙氧基 新戊?；?1 甲氧基 二甲氨基甲酰基22 乙基 乙?；?3 乙氧基 棕櫚?；?4 叔-丁基 二乙氧基硫代磷酰基25 叔-丁基 甲基氨基甲?；?6 叔-丁基 氫原子27 2,2,2-三氯乙氧基 氫原子28 2,2-二氯乙基 氫原子29 三氯甲基 氫原子30 碘甲基 氫原子31 2,2,2-三氯乙氧基 二甲基氨基甲酰基32 2,2,2-三氯乙基 二甲基氨基甲?；?3 2-氯乙基 甲基磺?；?4 三氯甲基 丙?；?5 2,2,2-三氯乙氧基 丙?；?6 2,2,2-三氯乙氧基 異丁?；?7 2,2,2-三氯乙氧基 乙?；?8 芐氧基 氫原子39 芐基 氫原子40 芐氧基 羧甲基41 芐基 二甲基氨基甲?；?2 2-甲氧基乙氧基 氫原子43 2-甲氧基乙氧基 二甲基氨基甲酰基編號(hào) R2R344 2-羥基-3-(叔-丁基-氫原子二甲基甲硅烷氧基)丙氧基45 (2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)基)甲氧基 氫原子46 (2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)基)甲氧基 二甲基氨基甲?；?7 2,3-二羥基丙氧基 氫原子48 2,3-二羥基丙基 氫原子49 2,3-二羥基丙基 丙?；?0 1-丙烯基 氫原子51 氫原子 氫原子52 對(duì)-氯苯基 氫原子53 對(duì)-叔-丁基苯基 氫原子54 對(duì)-叔-丁基苯基 二甲基氨基甲?；?5 鄰-三氟甲基苯基 氫原子56 鄰-三氟甲基苯基 二甲基氨基甲?；?7 對(duì)-溴苯基 氫原子58 對(duì)-溴苯基 辛?；?9 對(duì)-三氟甲基苯基 芐基60 對(duì)-三氟甲基苯基 甲基61 乙-呋喃基 氫原子62 2-呋喃基 二甲基氨基甲?；?3 對(duì)-溴苯基 氫原子64 碘甲基 丙?；幪?hào) R2R365 乙氧基甲基 氫原子66 乙氧基甲基 丙?；?7 新戊酰氧基甲基 氫原子68 羥基甲基 氫原子69 2-(2,2-二甲基乙烯基)-3,3-二甲基環(huán)丙基 氫原子70 2-(2,2-二溴乙烯基)-3,3-二甲基環(huán)丙基 丙?；?1 2-(1,2,2,2-四溴乙基)-3,3-二甲基環(huán)丙基 二甲基氨基甲?；?2 2,2,2-三氟乙基 二乙基氨基甲?；?3 2,2-二氟乙氧基 二異丙基氨基甲?；?4 2-氟乙氧基 甲基氨基甲酰基75 三氟甲基 乙基氨基甲?；?6 二氟甲基 異丙基氨基甲酰基77 氟甲氧基 甲基乙基氨基甲?；?8 2,2,2-三溴甲氧基 甲基異丙基氨基甲?；?9 2,2-二溴乙基 乙?；?0 2-溴乙基 三氟乙?；?1 2,2-二氯乙氧基 丁?；?2 五氟乙氧基 戊?；?3 2,2,2-三氯乙基 3,3,3-三氟丙酰基84 甲氧基甲基 羧甲基85 乙氧基甲氧基 丙?；幪?hào) R2R386 2-(2,2-二氯乙烯基) 二甲基氨基甲?；?3,3-二甲基環(huán)丙基87 2-(2,2-二氯乙烯基)-3,3-二甲基環(huán)丙氧基 丙?；?8 2-(2,2-二氯乙烯基)-3,3-二甲基環(huán)丙基 五乙?；咸烟腔?9 叔-丁基 五乙?；咸烟腔?0 2-氯-1,1-二甲基乙基 氫原子91 2,2-二氯-1,1-二甲基乙基 氫原子92 1,1-雙(氯甲基)乙基 氫原子93 α,α-二甲基芐基 氫原子94 α-甲基芐基 氫原子95 1,1-二氯乙基 氫原子96 環(huán)丙基 氫原子97 1-甲基環(huán)丙基 氫原子98 環(huán)丁基 氫原子99 環(huán)己基 氫原子100 1-甲基環(huán)己基 氫原子101 3-氧雜環(huán)丁基 氫原子102 2-氟-1,1-二甲基乙基 氫原子103 庚基 氫原子104 十五烷基 氫原子105 鄰-氯苯基 氫原子編號(hào) R2R3106 2,4-二氯苯基 氫原子107 鄰-氟苯基 氫原子108 2,6-二氟苯基 氫原子109 鄰-溴苯基 氫原子110 間-三氟甲基苯基 氫原子111 對(duì)-三氟甲基苯基 氫原子112 3,5-雙(三氟甲基)苯基 氫原子113 2,5-二氯-6-甲氧基苯基 氫原子114 間-甲苯基 氫原子115 五氟苯基 氫原子116 4-吡啶基 氫原子117 鄰-乙酰氧基苯基 氫原子118 鄰-烯丙氧基苯基 氫原子119 2-苯并呋喃基 氫原子120 1-金剛烷基 氫原子121 鄰-三氟甲基苯基 五乙?；咸烟腔?22 α-甲基芐基 氫原子123 α,α-二甲基芐基 氫原子124 2-(2,2-二氯乙烯基)-3,3-二甲基環(huán)丙基 氫原子125 甲氧基甲基 氫原子126 1-甲氧基-1-甲基乙基 氫原子編號(hào) R2R3127 2,2,2-三氟乙基 氫原子128 1-氯-2,2,2-三氟乙基 氫原子129 1,2,2,2-四氯乙基 氫原子130 三氯乙烯基 氫原子131 1,1-二氯-2,2,2-三氟乙基 氫原子132 1-氯-1-甲基乙基 氫原子133 1,1-二氯乙基 氫原子134 叔-戊基 氫原子135 1,1,2,2-四甲基丙基 氫原子136 新戊基 氫原子137 氯甲基 氫原子138 2-氟-1,1-二甲基乙基 氫原子139 1-甲基環(huán)丁基 氫原子140 1-甲基環(huán)戊基 氫原子141 3-甲基-3-氧雜環(huán)丁基 氫原子142 3-甲基環(huán)己基 氫原子143 3,4-二甲基環(huán)己基 氫原子144 4-叔-丁基環(huán)己氧基 氫原子145 環(huán)庚基 氫原子146 1,3-戊二烯基 氫原子147 2,2-二氯-3,3,3-三氟丙氧基 氫原子148 1-乙基乙烯基 氫原子149 1-丙基丁基 氫原子編號(hào) R2R3150 1,1-二氟-3-丁烯基 氫原子151 1-甲基-1-甲基硫代乙基 氫原子152 對(duì)-硝基苯基 氫原子153 對(duì)-氨基苯基 氫原子154 鄰-苯氧基苯基 氫原子155 2-間-二甲苯基 氫原子156 4-
基氫原子157 間-苯氧基苯基 氫原子158 2,5,7,8-四甲基-6-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基 氫原子159 9-芴基 氫原子160 2,3-二氫-3-氧代吡啶-[2,1-C]-1,2,4-三唑-2-基 氫原子161 9-呫噸基 氫原子162 3-氯-2-苯并噻吩基 氫原子163 2,6-二氯-4-吡啶基 氫原子164 3-甲基-3-氧雜環(huán)丁基 氫原子165 2-乙基硫基-3-吡啶基 氫原子166 苯乙基 氫原子167 環(huán)己基甲基 氫原子168 1-[(對(duì)-苯氧基)苯氧基]乙基 氫原子169 1-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)羥苯氧基]乙基 氫原子170 α-甲基-對(duì)-硝基芐基 氫原子編號(hào) R2R3171 α-甲基-對(duì)-氨基芐基 氫原子172 α-甲基-鄰-氟芐基 氫原子173 α-環(huán)己基芐基 氫原子174 1-苯基環(huán)戊基 氫原子175 1-(苯基硫基)乙基 氫原子176 α-仲-丁基芐基 氫原子177 1-苯基環(huán)丙基 氫原子178 α-甲基-鄰-甲基芐基 氫原子179 (S)-α-甲基芐基 氫原子180 (R)-α-甲基芐基 氫原子181 α,α-二甲基-對(duì)-氯芐基 氫原子182 α-甲基-對(duì)-氯芐基 氫原子183 α-甲基-鄰-三氟甲基芐基 氫原子184 α-甲基-鄰-氯芐基 氫原子185 α-甲氧基芐基 氫原子186 α-甲基二苯甲基 氫原子187 α-乙基-α-甲基芐基 氫原子188 α,α-二甲基-對(duì)-氟芐基 氫原子189 1-甲基-1-(對(duì)-氯苯氧基)乙基 氫原子190 二苯甲基 氫原子191 α-乙基芐基 氫原子192 α-甲基芐基 新戊酰基193 2,6-二氟苯基 新戊?；?94 2-呋喃基 戊乙?；咸烟腔?(B) 化合物195-388在所有化合物195-388中，22位與23位原子之間有碳-碳單鍵，X表示氫原子，R1表示甲基，R2和R3在前述化合物1-194中有相應(yīng)的含義。
表1(C) 化合物 389-582在所有的化合物389至582中，22位和23位原子間有碳-碳單鍵，X表示氫原子，R1表示異丙基，R2和R3在化合物1-194中有相應(yīng)含義。
表1(D) 化合物 583-776在所有化合物583-776中，22位和23位原子間有碳-碳單鍵，X表示氫原子，R1表示仲丁基，R2和R3在化合物1-194中有相應(yīng)的表示。
表1(E)在化合物777-782中，22位與23位原子間有碳-碳單鍵，X表示氫原子，R1，R2，R3的含義如下序號(hào) R1R2R3777 環(huán)戊基 2,6-二氟苯基 新戊酰778 2-甲基環(huán)丙基 鄰-三氟甲基苯基 氫779 丁基 α,α-二甲基芐基 氫780 1-丙烯基 α-甲基芐基 新戊酰781 2-甲氧乙基 α-甲基芐基 氫782 異丁基 α-甲基-鄰-氟芐基 氫表1(F)
在化合物783-786中，22位和23位原子間有碳-碳單鍵，X表示羥基，R1、R2、R3的含義如下序號(hào) R1R2R3783 環(huán)戊基 2,6-二氟苯基 氫784 2-環(huán)己烯-1-基 α,α-二甲基芐基 氫785 1-(甲硫基)乙基 叔丁基 氫786 乙炔基 α-甲基芐基 氫表1(G)在化合物787-793中，22位與23位原子間有碳-碳雙鍵，X表示氫原子，R1、R2、R3含義如下序號(hào) R1R2R3787 環(huán)丁基 α-甲基芐基 氫788 環(huán)己基 α,α-二甲基芐基 二甲基氨基甲?；?89 丙基 2,6-二氟芐基 氫790 戊基 α-甲基芐基 氫791 2-(甲硫基)乙基 α,α-二甲基芐基 氫792 環(huán)丙基甲基 α-甲基芐基 氫793 環(huán)丁基甲基 α,α-二甲基芐基 氫表1(H)在化合物794-799中，22位與23位原子間有碳-碳單鍵，X和連在一起的環(huán)碳原子表示C＝O基，R1、R2、R3的含義如下序號(hào) R1R2R3794 1,3-二甲基-1-丁烯基 2,6-二氟苯基 氫
795 1,3-二甲基-1-丁烯基 2,6-二氟苯基 丙?；?96 1,3-二甲基-1-丁烯基 α-甲基芐基 氫797 1-甲基-1-丁烯基 α,α-二甲基芐基 氫798 1,3-二甲基-1-丁烯基 鄰-三氟苯基 氫799 1,3-二甲基-1-丁烯基 叔-丁基 氫表2(A)在化合物1-104中，22位和23位原子間有碳-碳單鍵，X表示氫原子，R1、R2、R3含義如下序號(hào) R1R2R31 甲基 α-甲基芐基 -OH2 乙基 α-甲基芐基 -OH3 異丙基 α-甲基芐基 -OH4 仲丁基 α-甲基芐基 -OH5 乙基 α-乙基芐基 -OH6 乙基 α-丙基芐基 -OH7 乙基 α-異丙基芐基 -OH8 乙基 α-丁基芐基 -OH9 乙基 α-仲-丁基芐基 -OH10 乙基 二苯甲基 -OH11 乙基 α,α-二甲基芐基 -OH12 仲丁基 α,α-二甲基芐基 -OH13 乙基 α-乙基-α-甲基芐基 -OH14 乙基 α-異丙基-α-甲基芐基 -OH15 乙基 α-甲基二苯甲基 -OH
16 乙基 α,α-二乙基芐基 -OH17 乙基 α-甲基-對(duì)-氯芐基 -OH18 乙基 α-甲基-間-氯芐基 -OH19 乙基 α-甲基-鄰-氯芐基 -OH20 乙基 α-甲基-對(duì)-氟芐基 -OH21 乙基 α-甲基-對(duì)-三氟甲基芐基 -OH22 乙基 α-甲基-鄰-三氟甲基芐基 -OH23 乙基 α-甲基-對(duì)-氰基芐基 -OH24 乙基 α-甲基-對(duì)-甲基芐基 -OH25 乙基 α-甲基-對(duì)-甲氧基芐基 -OH26 乙基 α-甲基-對(duì)-硝基芐基 -OH27 乙基 α,α-二甲基-對(duì)-氯芐基 -OH28 乙基 α,α-二甲基-對(duì)-氟芐基 -OH29 乙基 α,α-二乙基-對(duì)-氯芐基 -OH30 乙基 α-甲基-2,4-二氯芐基 -OH31 乙基 α-甲基-2,6-二氯芐基 -OH32 乙基 α-甲基-2,4-二氟芐基 -OH33 乙基 α-甲基-2,6-二氟芐基 -OH34 乙基 α-甲基-3-硝基-4-氯芐基 -OH35 乙基 α-甲氧基芐基 -OH36 乙基 α-乙氧基芐基 -OH37 乙基 α-甲氧基甲基芐基 -OH38 乙基 α-甲氧基乙基芐基 -OH39 乙基 α-氯甲基芐基 -OH
40 乙基 α-氯甲基-α-甲基芐基 -OH41 乙基 α-氟甲基芐基 -OH42 乙基 α-氟甲基-α-甲基芐基 -OH43 乙基 α-氰基芐基 -OH44 乙基 1-(3-吡啶基)乙基 -OH45 乙基 1-(2-吡啶基)乙基 -OH46 乙基 1-(4-吡啶基)乙基 -OH47 乙基 1-(2-噻吩基)乙基 -OH48 乙基 1-(2-呋喃基)乙基 -OH49 乙基 1-(2-苯并噻吩基)乙基 -OH50 乙基 1-(2-苯并呋喃基)乙基 -OH51 乙基 1-甲基-2-苯乙基 -OH52 乙基 1,1-二甲基-2-苯乙基 -OH53 乙基 1-苯氧基乙基 -OH54 乙基 1-甲基-1-苯氧基乙基 -OH55 乙基 1-(對(duì)-氯苯氧基)乙基 -OH56 乙基 1-甲基-1-(對(duì)氯苯氧基)乙基 -OH57 乙基 1-[對(duì)-(苯氧基)苯氧基]乙基 -OH58 乙基 1-[對(duì)-(對(duì)-氯苯氧基)苯氧基]乙基 -OH59 乙基 1-[對(duì)-(2,4-二氯苯氧基)苯氧基]乙基 -OH60 乙基 1-[對(duì)-(對(duì)-三氟甲基苯氧基)苯氧基]乙基 -OH61 乙基 1-[對(duì)-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯氧基]乙基 -OH
62 乙基 1-[對(duì)-(3-氯-5-三氟甲 -OH基-2-吡啶氧基)苯氧基]乙基63 乙基 1-[3-氯-4-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯氧基]乙基 -OH64 乙基 1-[對(duì)-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]乙基 -OH65 乙基 1-[對(duì)-(6-氯-1,4-二氫-2-喹喔啉氧基)苯氧基]乙基 -OH66 乙基 α-甲基-鄰-氟芐基 -OH67 乙基 α-環(huán)己基芐基 -OH68 乙基 1-苯基環(huán)丙基 -OH69 乙基 1-(苯硫基)乙基 -OH70 乙基 1-苯基環(huán)丙基 -OH71 乙基 α-甲基-鄰甲基芐基 -OH72 乙基 左旋-α-甲基芐基 -OH73 乙基 右旋-α-甲基芐基 -OH74 乙基 α-甲基-對(duì)-氨基苯基 -OH75 乙基 1-(2-吡啶酮-1-基)乙基 -OH76 乙基 1-(2-哌啶酮-1-基)乙基 -OH77 乙基 1-(2-吡啶基)乙基 -OH78 1,3-二甲基-1-丁基 α-甲基芐基 -OH79 環(huán)戊基 α,α-二甲基芐基 -OH80 2-甲基環(huán)丙基 α-甲基芐基 -OH81 丁基 α,α-二甲基芐基 -OH
82 1-丙烯基 α-甲基芐基 -OH83 2-甲氧基乙基 α-甲基芐基 -OH84 異丁基 α-甲基-鄰-氟芐基 -OH85 乙基 α-甲基芐基 乙酸基86 乙基 α-甲基芐基 氯乙酸基87 乙基 α-甲基芐基 丙酸基88 乙基 α-甲基芐基 乙酸乙酸基89 乙基 α-甲基芐基 乙氧基羰氧基90 乙基 α-甲基芐基 2,3-二羥基丙氧基羰氧基91 乙基 α-甲基芐基 3,4-二氫-2H-吡喃-2-基-羰氧基-甲氧基羰氧基92 乙基 α,α-二甲基芐基 丙酸基93 乙基 α,α-二甲基芐基 氯乙酸基94 乙基 α,α-二甲基芐基 新戊酰氧乙酸基95 乙基 α,α-二甲基芐基 3-羧基丙酸基96 乙基 α,α-二甲基芐基 乙氧基羰氧基97 乙基 α,α-二甲基芐基 (2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)基)甲氧基羰氧基98 乙基 α,α-二甲基芐基 咪唑-1-基-甲氧基羰氧基99 乙基 α-甲基-對(duì)-氯芐基 氯乙酸基
100 乙基 α-甲基-對(duì)-苯氧基芐基 三氟乙酸基101 乙基 α-甲基-鄰-氯芐基 氯乙酸基102 乙基 α-甲基-鄰-氯芐基 乙氧基羰氧基103 乙基 α,α-二甲基芐基 氯乙酸基104 乙基 α,α-二甲基芐基 乙酸乙酸基表2(B)在化合物105-108中，22位與23位原子間有碳-碳單鍵，X代表羥基，R1、R2和y的含義如下序號(hào) R1R2y105 環(huán)戊基 α-甲基芐基 -OH106 1-(甲硫基)乙基 α-甲基芐基 -OH107 乙炔基 α-甲基芐基 -OH108 2-環(huán)己烯-1-基 α-甲基芐基 乙酰氧基羰氧基表2(C)在化合物109-115中，22位和23位原子間有碳-碳雙鍵，X表示氫原子，R1、R2和y的含義如下序號(hào) R1R2y109 環(huán)戊基 α,α-二甲基芐基 -OH110 環(huán)己基 α-甲基芐基 -OH111 丙基 α-甲基芐基 -OH112 2(甲硫基)乙基 α,α-二甲基芐基 -OH113 環(huán)丙基甲基 α-甲基芐基 -OH114 環(huán)丁基甲基 α,α-二甲基芐基 -OH115 環(huán)丁基 α-甲基芐基 氯乙酸基表2(D)反應(yīng)式1
在化合物116-120中，22位和23位原子間有碳-碳單鍵，X和碳原子連接在一起代表C＝O基，R1、R2和y的含義如下序號(hào) R1R2y116 1,3-二甲基-1-丁烯基 α-甲基芐基 -OH117 1,3-二甲基-1-丁烯基 α,α-二甲基芐基 -OH118 1-甲基-1-丁烯基 α-甲基芐基 -OH119 1,3-二甲基-1-丁烯基 α-甲基芐基 氯乙酸基120 1,3-二甲基-1-丁烯基 α-甲基芐基 乙酸乙酸基最優(yōu)選的化合物是在表1(A)中1、2、3、26、45、55、61、90、102、108、122、123、171、191、和表2(A)中2、5、7、11、13、19、86、88的化合物。
分子式(Ⅰ)的化合物中y代表＝N-OR3基團(tuán)，R2代表R5-(O)n-基團(tuán)，分子式(Ⅰ)的化合物可以通過(guò)反應(yīng)式1，從相應(yīng)的式(Ⅲ)的13-取代基5-氧代-密爾伯霉素制備出來(lái)，這里的R1、R3、R5、x、n以及虛線之含義都已限定。
反應(yīng)式1 (見(jiàn)示意圖)在反應(yīng)式1中，步驟A，使分子式(Ⅲ)的化合物與羥胺或其鹽(如鹽酸、硝酸或硫酸等無(wú)機(jī)酸的鹽)進(jìn)行反應(yīng)，制備式(Ⅰa)的化合物，并在5位上引入肟基。反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，諸如甲醇或乙醇的醇類，四氫呋喃或二噁烷之類的醚，乙酸之類的脂肪酸，水或者是這些溶劑的混合物，反應(yīng)溫度在10-80℃，使反應(yīng)完成通常需1-24小時(shí)。
步驟B，使化合物(Ⅲ)與一般式為NH2OR3(這里的R3與前述同義)的肟化合物或其鹽(與步驟A中同樣的鹽)進(jìn)行反應(yīng)，制備式(Ⅰb)的化合物，并在5位引入肟基。反應(yīng)條件與步驟A的相似。
步驟C，使化合物(Ⅰa)的肟基酯化，制備式(Ⅰb)化合物。該反應(yīng)可用來(lái)制備前述特定的式(Ⅹ)的化合物。相應(yīng)R3的基團(tuán)是R13，并表示羧酸，N，N-二取代基氨基甲酸、碳酸、磺酸或膦酸等的酯基，可以通過(guò)R3為氫原子的化合物(Ⅰa)和相應(yīng)的?；u反應(yīng)來(lái)完成該反應(yīng)。反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，并最好在有堿的條件下進(jìn)行。該方法是本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。
這里所用的堿不特別限制，只要有與酸結(jié)合的能力即可，其中可優(yōu)選使用三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，5-二氮雜雙環(huán)〔4，3，0〕-壬烯-5或1，8-二氮雜雙環(huán)-〔5，4，0〕十一碳烯-7之類的有機(jī)胺。
所使用的惰性溶劑不特別限定，只要不參加本反應(yīng)的溶劑即可，優(yōu)先使用己烷，苯、甲苯或二甲苯之類的炔，二乙醚，四氫呋喃或二噁烷之類的醚，以及氯甲烷，氯仿或四氯化碳之類的鹵炔。
其中的R13是N-取代氨基甲酸的式(Ⅹ)的化合物，這種化合物可在惰性溶劑中，在有堿的條件下，通過(guò)R3為氫原子的式(Ⅰ)的化合物與異氰酸鹽反應(yīng)制得。堿和惰性溶劑與前述步驟中所使用的相同反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行，并需1-20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間。
通過(guò)上述反應(yīng)制得的其R13為N-三鹵代乙酰氨基甲?；幕衔?，與乙酸鋅或甲醇鋅反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為其R13為氨基甲酰基的化合物。
在完成了上述各反應(yīng)后，用常規(guī)方法可以反應(yīng)混合物中容易地得到反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，將反應(yīng)混合物傾注到水中，如果需要可在濾去不溶物質(zhì)后，用酸或堿進(jìn)行中和，用不溶于水的有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取。將有機(jī)物相層干燥，并蒸餾掉其中的溶劑，就得到所期望的產(chǎn)物。如果需要，用再結(jié)晶或柱色譜法等常規(guī)方法進(jìn)行提純。
式(Ⅲ)的起始材料可通過(guò)反應(yīng)式3的反應(yīng)，從式(Ⅳ)的化合物13-羥基-5-氧代密爾伯霉素制備出來(lái)。這里的R1、R5X、n，以及虛線已如前述定義。
反應(yīng)式3(見(jiàn)示意圖)步驟D，使式(Ⅳ)的化合物13-羥基-5-氧代密爾伯霉素與羧酸或與式(Ⅴ)的羧酸活性衍生物進(jìn)行反應(yīng)，制備式(Ⅲ)的化合物。式(Ⅳ)的化合物可從美國(guó)專利4，423，209中得知。
步驟D的反應(yīng)是用羧酸(Ⅴ)對(duì)化合物(Ⅳ)的13位上的羥基進(jìn)行酯化，反應(yīng)可按已知酯化反應(yīng)的常規(guī)方法進(jìn)行。所使用的羰酸的活性衍生物可以是常用于酯化反應(yīng)的物質(zhì)，如?；u(?；?，?；寤蝾愃莆?，酸酐，混合酸酐，諸如對(duì)-硝基芐基酯的活性酯類，以及活性酰胺及其類似物。
當(dāng)使用這些式(Ⅴ)的羧酸時(shí)，優(yōu)先使用二環(huán)己基碳二亞胺，對(duì)-甲苯磺酸或硫酸之類的脫水劑。特別優(yōu)先使用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，當(dāng)采用DCC時(shí)，可同時(shí)采用催化量的吡啶或4-吡咯烷基吡啶。
當(dāng)二環(huán)己基碳二亞胺作為脫水劑使用時(shí)，它用量通常是1-5當(dāng)量，優(yōu)選范圍是1.5～4當(dāng)量。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。所使用的溶劑不特別限定，它們是不參與反應(yīng)的溶劑，如己烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯，氯仿，二氯甲烷，或鄰氯苯的烴類;如二乙醚，四氫呋喃，二噁烷或1，2-亞乙基二醇二甲醚之類的醚，如乙酸甲酯或乙酸乙酯之類的酯。
反應(yīng)通常在0℃-50℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選范圍是0℃-20℃反應(yīng)完成需要30分鐘至3小時(shí)。
當(dāng)使用從式(Ⅴ)的羧酸中衍生而來(lái)的酰基鹵時(shí)，反應(yīng)一般選擇在有堿的條件下進(jìn)行，可選擇如三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，1，5-二氮雜雙環(huán)〔4，3，0〕-壬烯-5(DBN)或1，8-二氮雜雙環(huán)〔5，4，0〕十一碳烯-7(DBU)的有機(jī)堿。
?；u的用量通常為1-10當(dāng)量，并通常使用2-5當(dāng)量的堿。
該反應(yīng)使用的溶劑，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間與那些采用羧酸的反應(yīng)條件一樣。
當(dāng)完成反應(yīng)后，式(Ⅲ)的目標(biāo)化合物可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，如有必要，可用柱色譜法對(duì)其進(jìn)一步提純。
可用本質(zhì)上已知的方法，即如本說(shuō)明書(shū)前面引用的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中描述的方法，從自然界存在的密爾伯霉素或密爾伯霉素類似物衍生成式(Ⅳ)的起始材料。天然密爾伯霉素被制成各種化合物的混合物，不同的化合物有不同的比率。每種組分可以分離后投入反應(yīng)，或者以單個(gè)產(chǎn)物的混合物形式投入反應(yīng)。所以，式(Ⅳ)的化合物可以是單一化合物或是混合物，其結(jié)果生成或者是單一化合物或者是混合物的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)所表示的化合物中，y代表-OR4基團(tuán)，R2代表A-(W)n-C(R6R7)-基團(tuán)，該化合物可按反應(yīng)式2的反應(yīng)過(guò)程，用相應(yīng)式(Ⅱ)的13-羥基-5-氧代密爾伯霉素來(lái)制備。在此R1，R6，R7，X、A、W、n以及虛線所示的含義已經(jīng)限定，R4a代表羧酸或碳酸的酸基。
反應(yīng)式2
反應(yīng)式2(見(jiàn)示意圖)對(duì)于那些R1代表甲基，乙基，異丙基或仲丁基的起始化合物(Ⅱ)，可用美國(guó)專利4423209或日本公開(kāi)專利61-103884的方法來(lái)制備。其R1是1-甲基-1-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基或1，3-二甲基-1-丁烯基的化合物，可采用“Pesticide Chemistry”〔J.Miyamoto和P.C.Kearney，Pergamon Press.第一卷，第83頁(yè)(1983年)〕所描述的方法，對(duì)已在歐洲專利No.170006公開(kāi)的其23位是-OH基的化合物L(fēng)L-F28249進(jìn)行脫水，以制得相應(yīng)的22位和23位是雙鍵的化合物，然后對(duì)該化合物還原來(lái)制備。另外，也可借助常規(guī)技術(shù)將23位的-OH基轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)牧蝓?，然后用前述的同樣方法還原所生成的化合物來(lái)制備該化合物。
反應(yīng)式2中的步驟A包括使式(Ⅱ)的化合物與式(Ⅵ)
的羧酸(R6，R7，W，n和A如前面所述)或與該羧酸(Ⅵ)的活性衍生物反應(yīng)，以制得式(Ⅱ、a)的化合物13-酯化合物。
步驟A包括在化合物(Ⅱ)13位上的羥基和羧酸(Ⅵ)之間的酯化反應(yīng)，因此也可使用本質(zhì)上常規(guī)方法來(lái)完成。
羧酸(Ⅵ)的活性衍生物包括經(jīng)常用于酯化反應(yīng)的物質(zhì)，如酰基鹵(?；龋；猓；?，酸酐，混合酸酐，活性酯(如，對(duì)-硝基芐酯)和活性酰胺。
使用式(Ⅵ)的羧酸時(shí)，優(yōu)選使用的脫水劑為二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，對(duì)甲苯磺酸或硫酸，優(yōu)先使用DCC。在使用DCC時(shí)，優(yōu)先使用催化量的吡啶，4-吡咯烷吡啶或其類似物。DCC之用量通常在1-5當(dāng)量，優(yōu)選1，5-4當(dāng)量。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，溶劑的性質(zhì)不是關(guān)鍵因素，只要對(duì)反應(yīng)不起相反作用即可。合適的溶劑包括烴類(如己烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯，氯仿，二氯甲烷或鄰氯苯)，醚(如二乙醚，四氫呋喃，二惡烷或乙二醇二甲醚)，和酯(如乙酸甲酯，乙酸乙酯)，通常，反應(yīng)在0-100℃的溫度，優(yōu)選20-50℃，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至3小時(shí)。
使用羧酸(Ⅵ)的?；u時(shí)，反應(yīng)特選在有堿的條件下進(jìn)行。
合適的堿包括三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕-壬烯-5(DBN)和1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烯-7(DBU)。
通常，羧酸(Ⅵ)的酰基鹵的用量為1-10當(dāng)量，而堿的用量為2-8當(dāng)量。
所用溶劑的性質(zhì)，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間與那些使用羧酸的反應(yīng)條件一致。
步驟B包括將化合物(Ⅱa)5位上的羰基還成羥基，這里可用現(xiàn)有的任何還原方法(請(qǐng)閱日本公開(kāi)專利60-210748)。在這里必須做到不損傷除5位之外的該分子的任何部分，因此，反應(yīng)最好在陰離子氫中進(jìn)行。能釋放出陰離子氫的試劑包括氫化硼鈉和乙硼烷，優(yōu)選使用氫化硼鈉。還原劑用量通常在1-5當(dāng)量，優(yōu)選1-2當(dāng)量。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，溶劑的性質(zhì)不是關(guān)鍵因素，只要對(duì)反應(yīng)不起相反作用即可，合適的溶劑包括甲醇，乙醇，二乙醚，四氫呋喃和苯。
通常，完成反應(yīng)的溫度是-10℃-50℃，優(yōu)選為0-20℃，時(shí)間為30分鐘至3小時(shí)。
步驟C包括將式(Ⅱb)的化合物與羧酸或碳酸或者它們的活性衍生物反應(yīng)制得式(Ⅱc)的5-酯衍生物。該反應(yīng)是化合物(Ⅱb)5位上的羥基的酯化反應(yīng)，所以反應(yīng)也可采用步驟A中的已知酯化反應(yīng)進(jìn)行。
酸的活性衍生物的性質(zhì)，脫水劑，溶劑，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間和堿都與步驟A中的相同。
在完成了每個(gè)步驟的反應(yīng)后，所希望的式(Ⅱa)，(Ⅱb)和(Ⅱc)的化合物可用已知方法從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，如果需要，可用柱色譜法等常規(guī)方法進(jìn)一步提純。
作為起始材料用的式(Ⅱ)化合物是密爾伯霉素化合物或密爾伯霉素類似物，它們是發(fā)酵產(chǎn)物，或可用已知技術(shù)從天然產(chǎn)物中制得，如在本說(shuō)明書(shū)前面所列出的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中描述的那些方法。通常，密爾伯霉素是作為幾個(gè)化合物的混合物形式制備出來(lái)的，不同的化合物組分有不同的比率，各化合物可以先分離出才投入反應(yīng)，另外，也可把化合物的混合物投入反應(yīng)中。
式(Ⅱ)的化合物可以是單一化合物或者是化合物的混合物，因此，式(Ⅰ)的化合物也可以是單一化合物或化合物的混合物。
具有23-氧代基的本發(fā)明的化合物可以從相應(yīng)的天然產(chǎn)物中制取，如采用下列步驟具有5-羥基的天然產(chǎn)物用二氧化錳氧化成相應(yīng)的5-氧代基化合物。5-氧代基衍生物用低級(jí)鏈烷酸(例如甲酸)和二氧化硒處理，然后用含水鹽酸處理得到相應(yīng)的13-羥基-5氧代基衍生物-即上述式(Ⅱ)的化合物，然后用適當(dāng)?shù)聂人峄蚱浠钚匝苌秕；?3-羥基，其方法如前述，得到相應(yīng)的13-酯化-5-氧代基化合物，即前述的式(Ⅰa)或(Ⅱa)化合物，然后采用已知方法將5-氧代基轉(zhuǎn)化成5-肟基;或者用氫化硼鈉還原，將其轉(zhuǎn)化成5-羥基。
具有強(qiáng)抗螨作用的本發(fā)明化合物，例如可抗紅葉螨屬，全瓜螨屬(如，榆屬全爪螨屬，柑桔屬全爪螨)的成蟲(chóng)，成蛹和卵，以及誘病的螨類，這些螨寄生于果樹(shù)，蔬菜和花木上。這些化合物也具有抗硬蜱科，刺皮螨科和疥螨科的能力，確切地說(shuō)，它們具有抗外寄生蟲(chóng)能力，諸如狂蠅屬，綠蠅屬，皮蠅屬，Grau Trophilus，虱和蚤，這些都寄生在動(dòng)物和鳥(niǎo)類上，尤其是家牲和家禽;諸如蟑螂和家蠅之類的家庭昆蟲(chóng);以及諸如蚜蟲(chóng)和幼蟲(chóng)(鱗翅目)之類的對(duì)農(nóng)作物和園藝植物有害的昆蟲(chóng)。它們也具有有效地抗土壤中的根結(jié)線蟲(chóng)屬，BursaPhelenchus和根螨屬，它們也能有效地抗鞘翅目，同翅目，異翅亞目，雙翅目，纓翅目，直翅目，虱目，蚤目，食毛目，纓尾目，等翅目，嚙蟲(chóng)目和膜翅目等昆蟲(chóng)。
本發(fā)明的化合物同樣也能用來(lái)防治其它損傷植物的昆蟲(chóng)，尤其是啃傷植物的昆蟲(chóng)。
本化合物既能保護(hù)裝飾性植物也能保護(hù)經(jīng)濟(jì)植物，尤其是棉花(例如，濱水類灰翅目，變草綠色的棉鈴蟲(chóng)屬)，以及蔬菜(例如，decemlineata瘦跗甲屬，桃屬瘤額蚜屬)和稻類(例如，Suppressalis，laodelphox和禾草螟屬)。
本發(fā)明化合物在系統(tǒng)和局部接觸方面的作用是明顯的，據(jù)此，化合物能有效地抗未成熟的昆蟲(chóng)，尤其是同翅目和絕大部分蚜科(如，豆屬蚜蟲(chóng)屬，Craccivora蚜蟲(chóng)屬和桃屬瘤額蚜屬)，的未成熟的昆蟲(chóng)，這些是用已知現(xiàn)有化合物難以控制的。
本發(fā)明的化合物能用來(lái)處理所有形式的植物(包括植物種子和該植物生長(zhǎng)的或貯藏環(huán)境)以避免前述的各種蟲(chóng)害，這些植物包括谷類(例如玉米或稻)，蔬菜(例如蕃茄或大豆)，水果和其它植物(如棉花)。
本發(fā)明的化合物也能應(yīng)用于防治動(dòng)物的一系列外寄生物，將該化合物用于動(dòng)物身上，或動(dòng)物所在的環(huán)境中，例如，牲口棚，牲口圈，屠宰場(chǎng)，牧場(chǎng)和草地上，以及任何易受蟲(chóng)害騷擾的地方?；衔镆部捎迷趧?dòng)物的外部，尤其在它們未被直接侵害以前。
總之，本發(fā)明的化合物能有效地驅(qū)除寄生腸蟲(chóng)，這些寄生蠕蟲(chóng)能接觸牲口，家禽和供玩賞馴養(yǎng)的動(dòng)物(諸如豬，羊，牛，馬，狗，貓和雞)，并導(dǎo)致重大的經(jīng)濟(jì)損失，在腸蠕蟲(chóng)中，特別是線蟲(chóng)常引起連鎖感染。本發(fā)明化合物能有效地抗殺的，寄生在前述動(dòng)物身上的典型的線蟲(chóng)屬包括血矛線蟲(chóng)屬，毛園線蟲(chóng)，骨線蟲(chóng)，板口線蟲(chóng)，古柏線蟲(chóng)，蛔蟲(chóng)，仰口線蟲(chóng)，結(jié)節(jié)線蟲(chóng)，夏柏線蟲(chóng)，鞭蟲(chóng)，園線蟲(chóng)，毛線線蟲(chóng)，網(wǎng)尾線蟲(chóng)，毛細(xì)線蟲(chóng)，導(dǎo)刺線蟲(chóng)，弓蛔蟲(chóng)，雞蛔蟲(chóng)，尖尾線蟲(chóng)，鉤口線蟲(chóng)，鉤蟲(chóng)，弓蛔線蟲(chóng)和副蛔蟲(chóng)屬。
當(dāng)一些種類的血矛線蟲(chóng)屬和骨線蟲(chóng)屬的寄生蟲(chóng)寄生在胃中時(shí)，一些種類的寄生蟲(chóng)板口線蟲(chóng)屬，古柏線蟲(chóng)屬和結(jié)節(jié)線蟲(chóng)屬與腸壁接觸，而在肺中則可發(fā)現(xiàn)網(wǎng)尾線蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)。屬于絲蟲(chóng)屬和腹腔絲蟲(chóng)科的寄生蟲(chóng)在體內(nèi)組織和內(nèi)部器官中發(fā)現(xiàn)，例如在心臟，血管，皮下組織和淋巴結(jié)中，本發(fā)明的化合物有抗殺這些寄生蟲(chóng)的能力。
本發(fā)明化合物也能有效地抗殺侵?jǐn)_人體的寄生蟲(chóng)，通常在人體消化道中發(fā)現(xiàn)的典型寄生蟲(chóng)是鉤口線蟲(chóng)屬，板口線蟲(chóng)，蛔蟲(chóng)，類園線蟲(chóng)，毛線蟲(chóng)，毛細(xì)線蟲(chóng)，鞭蟲(chóng)，蟯蟲(chóng)屬，該化合物也能有效有效地抗殺絲蟲(chóng)屬，吳策線蟲(chóng)，布魯線蟲(chóng)，盤尾屬和非洲線蟲(chóng)(可在血，組織中和除了消化道以外的重要器官中發(fā)現(xiàn))。而龍線科，龍線屬的寄生蟲(chóng)和類園線蟲(chóng)屬，以及毛線蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)，主要寄生在腸道外邊，雖然它們屬于腸寄生蟲(chóng)。
本發(fā)明組合物成分以及所用的載體和稀釋劑的性質(zhì)可以隨組合物預(yù)想的用途而改變，例如當(dāng)本發(fā)明化合物用作驅(qū)蠕(腸)蟲(chóng)劑時(shí)，可選用口服，腸胃外形式和局部敷用的方式，并使所選擇的組合物成分適合于使用方式。
對(duì)于口服方式，發(fā)明的組合物選擇液體飲料的成分，包括與懸浮劑(如斑脫土)，濕潤(rùn)劑或其它稀釋劑相混合的活性化合物的無(wú)毒溶液，懸浮液或分散液，優(yōu)先選擇水或其它無(wú)毒溶劑，通常在該飲料中也含抗泡劑，飲料中活性化合物含量通常為0.01-0.5%(重量)，優(yōu)選0.01～0.1%(重量)。
口服的組合物也可以是固體狀的藥劑，例如含有指定量活性化合物的膠囊，片劑或丸藥。這些組合物可通過(guò)將活性化合物以一定方式與適當(dāng)?shù)南♂寗?，填充劑和粘結(jié)劑混勻而制得。例如用淀粉，乳糖，滑石，硬脂酸鎂和植物膠。重量和含量可在很寬的范圍內(nèi)變化，這種變化取決于被處理動(dòng)物的類別，感染的程度，寄生蟲(chóng)的性質(zhì)以及被處理動(dòng)物的體重。
化合物也可作為動(dòng)物飼料的添加劑，這種情況下，化合物應(yīng)均勻地分散在動(dòng)物飼料中，用作澆面或以小藥丸的形式，按期望的驅(qū)蟲(chóng)效果，在飼料中活性化合物的含量為0.0001～0.02%。
在腸胃外的使用方式時(shí)，本發(fā)明的化合物可選擇溶于或懸浮于液態(tài)載體中，特選植物油，諸如花生油或棉籽油。當(dāng)化合物是式(Ⅱ)的化合物的鹽時(shí)，液態(tài)載體可選用水或其它水基介質(zhì)，根據(jù)被處理的動(dòng)物，注射可以是皮下的或進(jìn)入前胃，肌肉或氣管的方式，此類配方中活性化合物的重量濃度為0.05～50%。
本發(fā)明的化合物也可在有適當(dāng)?shù)妮d劑，如二甲基亞砜或烴溶劑的情況下，以混合物的形式局部涂用。該配方可用噴霧(手工噴霧或用噴霧器)，浸漬(例如浸入式)，澆注方式或用手工方法(手工涂覆)直接應(yīng)用于動(dòng)物體外。
可根據(jù)被處理動(dòng)物的種類，寄生物感染的性質(zhì)和程度改變活性化合物的劑量。但是當(dāng)劑量的范圍是每公斤動(dòng)物體重達(dá)0.01-100毫克，優(yōu)選范圍0.5-50毫克時(shí)，口服可得到最佳效果，可以以單劑量方式或以在短時(shí)間內(nèi)，例如1-5天，分服劑量的方式服用該化合物。
本發(fā)明的組合物主要用于農(nóng)業(yè)或園藝上時(shí)，可以有一系列的組成和配方，例如，組合物可以配成粉劑，粗糙粉劑，可溶粉末，微粒，細(xì)微粉，可濕粉末，稀乳液，可乳化濃縮物，水基或油基懸浮液，分散劑或溶液(可直接噴霧或用作稀釋)，煙霧劑或膠囊形(用聚合物料)。所用的載劑可以是天然的或是合成的，可以是有機(jī)的或是無(wú)機(jī)的，通常使用上述物質(zhì)使活性化合物能與被處理物更好接觸，有利于貯藏，運(yùn)輸或攜帶這種活性化合物。所用的固體，液體和氣態(tài)載體可從現(xiàn)有的用于此類組合物的已知載體中選用。
此類配方可用常規(guī)方法制備，例如將活性成分和載劑或稀釋劑緊密結(jié)合和/或研磨，例如，用溶劑、固體載體或表面活性劑。
合適的溶劑包括芳烴，優(yōu)選石油制品中C8-C12的餾分，諸如二甲苯混合物或取代的萘;苯二甲酸酯，諸如二丁基或二辛基的鄰苯二甲酸酯;脂族烴，諸如環(huán)己烷或石蠟;醇和二醇或它們的酯，諸如乙醇，1，2-亞乙基二醇，1，2-亞乙基二醇甲基醚，或1，2-亞乙基二醇乙基醚;酮，諸如環(huán)己酮;強(qiáng)極性溶劑，諸如N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺;任選的環(huán)氧化植物油，諸如環(huán)氧化椰子油或大豆油;和水。
所用的固體載體，例如可以是粉末和分散性粉末，包括天然礦物填充劑，諸如方解石，滑石，高嶺土，蒙脫石或活性白土。為了改善組合物的物理性能，可添加高分散性硅酸或高分散性吸收性聚合物。合適的?；捷d體可以是多孔(諸如浮石，土磚，海泡石或膨潤(rùn)土)或非多孔的(諸如方解石和砂子)。也可使用種類廣泛的?；牧希袡C(jī)的或是無(wú)機(jī)的;所舉的例子還包括白云石和土性植物的殘余物。
表面活性劑可使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的，具有良好乳化性能，分散性能和可濕性能的非離子、陰離子或陽(yáng)離子型活性劑，也可用它們的混合物。
組合物也可含有穩(wěn)定劑，消泡劑，粘度調(diào)節(jié)劑，交聯(lián)劑或粘合劑或它們的混合物，以及肥料或其它達(dá)到特殊效果的活性物質(zhì)。
農(nóng)藥組合物通常含有0.01-99%，優(yōu)選0.1～95%重量計(jì)的活性化合物;1-99.99%的固體或液體添加劑;0～25%，優(yōu)選0.1～25%的表面活性劑。實(shí)際上商業(yè)制品通常是以濃縮組合物出售的，通常由最終使用者把它們稀釋成0.001～0.0001%重量計(jì)的濃度(即10～1ppm)。
通過(guò)下列非限制性的實(shí)施例和制備例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1-128說(shuō)明式(Ⅰ)化合物的制備，Y代表＝N-OR3基，R2代表R5-(O)n-基團(tuán)。
實(shí)施例129-163說(shuō)明式(Ⅰ)化合物的制備，Y代表-OR4基，R2代表A-(W)n-C(R6R7)-基團(tuán)，為簡(jiǎn)便起見(jiàn)，在這些實(shí)施例中用符號(hào)Z代替A-(W)n-C(R6R7)-。
制備例1-4說(shuō)明了用于制備本發(fā)明化合物的起始物料的合成。
實(shí)施例164-168說(shuō)明了本發(fā)明化合物抗殺不同蟲(chóng)害的活性。
除非另有說(shuō)明，在所有實(shí)施例中的23位上的X基總是代表氫原子。
實(shí)施例1-94說(shuō)明的是借助于前述反應(yīng)式1中的步驟A，從式(Ⅲ)的起始物料來(lái)制備式(Ⅰa)化合物。
實(shí)施例113-對(duì)-氟苯氧基乙酸基-5-氧代-25-乙基密爾伯霉素-5-肟(分子式(Ⅰa)化合物中R1＝乙基，R5＝對(duì)氟苯氧基甲基，n＝0)。
將121毫克13-對(duì)氟苯氧基乙酸基-5-氧代-25-乙基密爾伯霉素在4毫升的甲醇和4毫升的二噁烷的混合溶液滴加入3毫升含59毫克羥胺鹽酸化物的水溶液中，產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌8小時(shí)，在反應(yīng)完全后，將混合物傾入水中，并用乙酸乙酯萃取，把乙基乙酸酯萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉中干燥，然后濃縮。剩余物用柱色譜法在硅膠上分離，得到76毫克目標(biāo)化合物(產(chǎn)率61.8%)。
質(zhì)譜((m/z)709(M+)，675。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位上)4.67(1H，單峰，H在6位上)5.06(1H，雙峰，H在13位上，J＝10.6Hz)。
通過(guò)實(shí)施例1的過(guò)程，可制備下列實(shí)施例2-94的化合物，其性質(zhì)如下所示。
實(shí)施例213-乙氧基羰氧基-5-氧代-25-異丙基密爾伯霉素-5-肟(式(Ⅰa)化合物中R1＝異丙基，R5＝乙基，n＝1)質(zhì)譜(m/z)675(M+)，639核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.94(1H，單峰，OH在7位上)4.46(1H，單峰，H在6位上)4.49(1H，雙峰，H在13位上，J＝11.7Hz)。
實(shí)施例313-乙酸基-5-氧代-25-異丙基密爾伯霉素-5-肟(式(Ⅰa)化合物中，R1＝異丙基，R5＝甲基，n＝0)。
質(zhì)譜(m/z)618(M+)核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.92(1H，單峰，OH在7位上)4.66(1H，單峰，H在6位上)4.95(1H，雙峰，H在13位上，J＝10.8Hz)
實(shí)施例413-對(duì)-氯苯甲酸基-5-氧代-25-乙基密爾伯霉素-5-肟(式(Ⅰa)化合物中，R1＝乙基，R5＝對(duì)-氯苯基，n＝0)。
質(zhì)譜(m/z)709(M+)，675核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位上)4.70(1H，單峰，H在6位上)5.20(1H，雙峰，H在13位上，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例513-對(duì)-叔-丁基苯甲酸基-5-氧代-乙基密爾伯霉素-5-肟(式(Ⅰa)化合物中，R1＝乙基，R5＝對(duì)-叔-丁基苯基，n＝0)。
質(zhì)譜(m/z)731(M+)，713，553。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)，δppm3.98(1H，單峰，OH在7位上)4.69(1H，單峰，H在6位上)5.19(1H，雙峰，H在13位上，J＝10.6Hz)實(shí)施例613-鄰-三氟甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙基密爾伯霉素-5-肟(式(Ⅰa)化合物中，R1＝乙基，R5＝鄰-三氟甲基苯基，n＝0)。
質(zhì)譜(m/z)743(M+)，725，709。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.98(1H，單峰，OH在7位上)4.68(1H，單峰，H在6位上)5.23(1H，單峰，H在13位上，J＝10.3Hz)實(shí)施例713-(2-呋喃甲酰氧)-5-氧代-25-乙基密爾伯霉素-5-肟(式(Ⅰa)化合物中，R1＝乙基，R5＝2-呋喃基，n＝0)。
質(zhì)譜(m/z)665(M+)，647，631。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位上)4.68(1H，單峰，H在6位上)5.17(1H，雙峰，H在13位上，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例813-苯甲氧基羰氧基-5-氧代-25-乙基密爾伯霉素-5-肟(式(Ⅰa)化合物中，R1＝乙基，R5＝苯甲基，n＝1)。
質(zhì)譜(m/z)705(M+)，553。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位上)4.67(1H，單峰，H在6位上)4.76(1H，雙峰，H在13位上，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例913-甲氧基羰氧基-5-氧代-乙基密爾伯霉素和-25-甲基密爾伯霉素-5-肟比例為8∶2的二種化合物之混合物(式(Ⅰa)化合物中，R1＝乙基或甲基，R5＝甲基，n＝1)。
質(zhì)譜(m/z)629(M+)核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位上)4.67(1H，單峰，H在6位上)4.70-4.85(3H，多峰，CH2在27位上，H在13位上)實(shí)施例1013-(2，2，2-三氯乙氧基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是2，2，2，-三氯乙基，n＝1)質(zhì)譜(m/z)745(M+)，727。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
4.80(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例1113-(2-丁烯酰氧基)-5-氧代-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟
(比例為2.6∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是丙烯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)639(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.95(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
5.01(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例1213-〔2-(2，2-二氯乙烯基)-3，3-二甲基環(huán)丙基羰氧基〕-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.6∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是2，-(2，2-二氯乙烯基)-3，3-二甲基環(huán)丙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)761(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm)3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
5.40(1H，雙峰，H在13位，J＝11Hz)。
實(shí)施例1313-(苯基乙酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.8∶1的二化合物之混合物)
(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)689(M+)，655。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.95(1H，單峰，OH在7位);
4.66(1H，單峰，H在6位);
4.93(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)實(shí)施例1413-〔2-羥基-3-(叔-丁二甲基甲硅烷氧基)丙氧基-羰氧基〕-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25甲密爾伯霉素5-肟(比例為3.4∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是2-羥基-3-(叔-丁二甲基甲硅烷基基)丙基，n＝1)質(zhì)譜(m/z)803(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
4.74(1H，雙峰，H在13位，J＝9.7Hz)。
實(shí)施例1513-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基甲氧羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中
R1是乙基或甲基，R5是2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基甲基，n＝1)質(zhì)譜(m/z)729和715(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.69(1H，單峰，H在6位);
4.65-4.85(3H，多峰，CH2在27位，H在13位)。
實(shí)施例1613-(2，3-二羥基丙氧基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是2，3-二羥基丙基，n＝1)質(zhì)譜(m/z)689和675(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
4.74(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)實(shí)施例1713-(3-氯丙酰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.7∶1的二化合物之混合物)分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是2-氯乙基，n＝0)
質(zhì)譜(m/z)662(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
5.00(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例1813-(2-甲氧乙氧羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是2-甲氧乙基，n＝1)質(zhì)譜(m/z)673(M+)，655，640。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.95(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
4.75(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例1913-新戊酰氧基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是叔-丁基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)655(M+)，637，621。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.66(1H，單峰，H在6位);
4.91(1H，雙峰，H在13位，J＝10.2Hz)。
實(shí)施例2013-三氯乙酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是三氯甲基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)715(M+)，697。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.68(1H，單峰，H在6位);
4.99(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例2113-碘乙酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是碘甲基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)739(M+)，721。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.66(1H，單峰，H在6位);
4.94(1H，雙峰，H在13位，J＝10.8Hz)。
實(shí)施例2213-甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是氫，n＝0)質(zhì)譜(m/z)599(M+)，585，581。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.68(1H，單峰，H在6位);
5.05(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例2313-對(duì)溴苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是對(duì)-溴苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)753(M+，用Br79)，735，719。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.98(1H，單峰，OH在7位);
4.69(1H，單峰，H在6位);
5.19(1H，雙峰，H在13位，J＝10.4Hz)。
實(shí)施例2413-環(huán)丁基羰氧基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是環(huán)丁基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)653(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.95(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
4.94(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例2513-鄰-氯苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟
(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式為(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是鄰-氯苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)709(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
5.23(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例2613-(2，4-二氯苯甲酸基)5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是2，4-二氯苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)743(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.98(1H，單峰，OH在7位;
4.66(1H，單峰，H在6位);
5.23(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例2713-間-氟苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中
R1是乙基或甲基，R5是間-氟苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)693(M+)核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.71(1H，單峰，OH在7位);
4.69(1H，單峰，H在6位);
5.21(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例2813-間-三氟甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是間-三氟甲基苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)743(M+)核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.0(1H，單峰，OH在7位);
4.69(1H，單峰，H在6位);
5.24(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例2913-(2，5-二氯-6-甲氧基苯甲酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是2，5-二氯-6-甲氧基苯基，n＝0)
質(zhì)譜(m/z)773(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.90(1H，單峰，OH在7位);
4.69(1H，單峰，H在6位);
5.20(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例3013-環(huán)己基羰氧基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是環(huán)己基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)681(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.90(1H，單峰，OH在7位);
4.68(1H，單峰，H在6位);
4.93(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例3113-(2-苯基丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是α-甲基苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)703(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
3.98(1H，單峰，OH在7位);
4.66(1H，單峰，H在6位);
4.89(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例3213-鄰-溴苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素-5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是鄰-溴苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)753(M+，用Br70)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.71(1H，單峰，OH在7位);
4.68(1H，單峰，H在6位);
4.94(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)實(shí)施例3313-(2，2-二氯丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是1，1-二氯乙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)695(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.95(1H，單峰，OH在7位);
4.68(1H，單峰，H在6位);
4.95(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例3413-環(huán)丙基羰氧基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是環(huán)丙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)639(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.90(1H，單峰，OH在7位);
4.57(1H，單峰，H在6位);
4.98(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例3513-(1-甲基環(huán)己基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是1-甲基環(huán)己基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)695(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
4.94(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例3613-辛酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和25-甲密爾伯霉素-5-肟比例為2.3∶1的二化合物之混合物)
(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基R5是庚基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)697(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.68(1H，單峰，H在6位);
4.95(1H，雙峰，H在13位，J＝10.2Hz)。
實(shí)施例3713-棕櫚酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是十五烷基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)809(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.95(1H，單峰，OH在7位);
4.68(1H，單峰，H在6位);
4.96(1H，雙峰，H在1.3位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例3813-異煙酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是4-吡啶基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)676(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
4.01(1H，單峰，OH在7位);
4.70(1H，單峰，H在6位);
5.22(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)實(shí)施例3913-間-甲苯?；?5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是間-甲苯基 n＝0)質(zhì)譜(m/z)689(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.99(1H，單峰，OH在7位);
4.69(1H，單峰，H在6位);
5.21(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)實(shí)施例4013-五氟苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是五氟苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)765(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.68(1H，單峰，H在6位);
5.21(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例4113-(3-金鋼烷基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是3-金剛烷基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)733(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.95(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
4.92(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)實(shí)施例4213-〔3，5-雙(三氟甲基)苯甲酸基〕-5-氧代-25-乙密爾伯霉素-5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是3，5-雙(三氟甲基)苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)811(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.69(1H，單峰，H在6位);
5.26(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例4313-(2-噻吩甲酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟
(比例為1.2∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是2-噻吩基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)681(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.68(1H，單峰，H在6位);
5.14(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例4413-(2，6-二氟苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.6∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是2，6-二氟苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)711(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.98(1H，單峰，OH在7位);
4.68(1H，單峰，H在6位);
5.21(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例4513-氯新戊酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰa)的化合物，其中
R1是乙基或甲基，R5是1，1-二甲基-2-氯乙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)689(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
4.95(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例4613-(1-甲基環(huán)丙基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是1-甲基環(huán)丙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)653(M+)核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
4.95(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例4713-(α，α-二甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α，α-二甲基苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)717(M+)核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.65(1H，單峰，H在6位);
4.87(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例4813-鄰-乙酸基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是鄰-乙酸基苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)699(M+-34)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.8(1H，寬單峰，OH在7位);
4.68(1H，單峰，H在6位);
5.18(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例4913-甲氧基羰乙酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是甲氧基羰甲基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)671(M+)，653，629。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
5.02(1H，雙峰，H在13位，J＝10.7Hz)。
實(shí)施例5013-叔-丁酸基羰乙酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是叔-丁酸基羰甲基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)713(M+)，695，679。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
5.00(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例5113-(3-氟-2，2-二甲基丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是2-氟-1，1-二甲乙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)658，640，538，520。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.67(1H，單峰，H在6位);
4.95(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例5213-對(duì)-(三氟甲基)苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是對(duì)-(三氟甲基)苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)743(M+)，725，709，553。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.69(1H，單峰，H在6位);
5.23(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例5313-(3，3，3-三氟丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟
(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是2，2，2-三氟乙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)681(M+)，663，647。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.67(1H，單峰，H在6位);
5.02(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例5413-對(duì)-硝基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是對(duì)-硝基苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)720(M+)，702，589，553，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.69(1H，單峰，H在6位);
5.23(1H，雙峰，H在13位，J＝10.9Hz)。
實(shí)施例5513-鄰-苯氧基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是鄰-苯氧基苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)767(M+)，733，707，553，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.68(1H，單峰，H在6位);
5.14(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)實(shí)施例5613-(2，6-二甲基苯甲酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是2，6-二甲苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)703(M+)，685，669，645，553，536。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.68(1H，單峰，H在6位);
5.26(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例5713-(2，4，6-三甲基苯甲酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是2，4，6三甲苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)717(M+)，699，683，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.68(1H，單峰，H在6位);
5.25(1H，雙峰，H在13位，J＝10.7Hz)實(shí)施例5813-間-苯氧基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是間-苯氧基苯基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)767(M+)，749，733，553，535，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.68(1H，單峰，H在6位);
5.18(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例5913-(2，5，7，8-四甲基-6-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是2，5，7，8-四甲基-6-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)817(M+)，799，783，589，571。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.65-4.85(5H，多峰)。
實(shí)施例6013-(9-芴基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是9-芴基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)763(M+)，745。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.67(1H，單峰，H在6位上;
4.80(1H，雙峰，H在13位，J＝10.4Hz)。
實(shí)施例6113-(2，3-二氫-3-氧代吡啶并)-〔2，1-C〕-1，2，4-三吡咯-2-基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是2，3-二氫-3-氧代吡啶并-〔2，1-C〕-1，2，4-三吡咯-2-基，n＝0)
質(zhì)譜(m/z)688(M+-44)，676，571，553，537，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.70(1H，單峰，H在6位);
5.16(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例6213-(9-呫噸基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是9-呫噸基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)779(M+)，761，745，701，553，535，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.64(1H，單峰，H在6位);
4.76(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例6313-(3-氯-2-苯并噻吩甲酸基)5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是3-氯-2-苯并噻吩基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)765(M+)，749，731，553，535，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.69(1H，單峰，H在6位);
5.22(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例6413-(2，6-二氯異煙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是2，6-二氯-4-吡啶基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)744(M+)，726，710，553，535，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.69(1H，單峰，H在6位);
5.21(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例6513-(3-甲基-1-噁-3-環(huán)丁基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是3-甲基-1-噁-3-環(huán)丁基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)669(M+)，651，635。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.67(1H，單峰，H在6位);
5.00(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例6613-(2-乙基硫代煙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是2-乙基硫代-3-吡啶基，n＝0)
質(zhì)譜(m/z)736(M+)，720，702，553，535，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.69(1H，單峰，H在6位);
5.22(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例6713-(3-苯基丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是苯乙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)703(M+)，685，645，553，536，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.68(1H，單峰，H在6位);
4.96(1H，雙峰，H在13位，J＝10.4Hz)。
實(shí)施例6813-環(huán)己基乙酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是環(huán)己基甲基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)695(M+)，677，662，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.67(1H，單峰，H在6位);
4.95(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例6913-｛2-〔(對(duì)-苯氧基)苯氧基〕丙酸基｝-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是1-〔(對(duì)-苯氧基)苯氧基〕乙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)811(M+)，793，777，603，552，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.67(1H，單峰，H在6位);
4.96(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例7013-｛2-〔對(duì)-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯氧基〕-丙酸基｝-5-氧代-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是1-〔對(duì)-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯氧基〕乙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)880(M+)，537，368，327。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.67(1H，單峰，H在6位);
4.98(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例7113-(2-對(duì)-硝基苯基丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α-甲基-對(duì)-硝基芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)748(M+)，730，714，553，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.66(1H，單峰，H在6位);
4.92(0.5H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz);
4.93(0.5H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例7213-(2-鄰-氟苯基丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α-甲基-鄰-氟芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)721(M+)，703，687。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.67(1H，單峰，H在6位);
4.95(1H，雙峰，H在13位，J＝10.7Hz)。
實(shí)施例7313-(α-環(huán)己基芐基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α-環(huán)己基芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)771(M+)，755，737，553，535，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.66(1H，單峰，H在6位);
4.90(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例7413-(1-苯基環(huán)戊基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是1-苯基環(huán)戊基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)743(M+)，725，709，553，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.65(1H，單峰，H在6位);
4.80(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例7513-〔2-(苯基硫代)丙酸基〕-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是1-(苯基硫代)乙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)735(M+)，717，701，553，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.67(1H，單峰，H在6位);
4.94(1H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz)。
實(shí)施例7613-(3-甲基-2-苯基戊酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α-仲-丁芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)745(M+)，727，711，530，515。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm)4.66(1H，單峰，H在6位);
4.87(0.5H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)4.90(0.5H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例7713-(1-三基環(huán)丙羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是1-苯基環(huán)丙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)715(M+)，697，681，553，535，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.65 1H，單峰，H在6位);
4.87 1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例7813-(2-鄰-甲苯基丙酸基)5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α-甲基-鄰-甲基芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)702(M+)，684，670，538，520。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.65(1H，單峰，H在6位);
4.90(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例7913-〔2-(S)-苯基丙酸基〕-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是(S)-α-甲基芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)703(M+)，685，670，519核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.65(1H，單峰，H在6位);
4.89(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例8013-〔2-(R)-苯基丙酸基〕-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是(R)-α-甲基芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)703(M+)，685，669，519核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.66(1H，單峰，H在6位);
4.90(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例8113-(2-對(duì)-氯苯基-2-甲基丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α-二甲基-對(duì)-氯芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)751(M+)，717，553，535，519核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.66(1H，單峰，H在6位);
4.88(1H，雙峰，H在13位，J＝10.7Hz)。
實(shí)施例8213-(2-對(duì)-氯苯基丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α-甲基-對(duì)-氯芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)737(M+)，719，703，553，535，519核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.66(1H，單峰，H在6位);
4.90(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例8313-〔2-鄰-(三氟甲基)苯基丙酸基〕-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α-甲基-鄰-三氟甲基芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)771(M+)，753，737核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.65(1H，單峰，H在6位);
4.88(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例8413-(2-鄰-氯苯基丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中
R1是乙基，R5是α-甲基-鄰-氯芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)737，719，703，553核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.66(1H，單峰，H在6位);
4.92(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例8513-(2-甲氧基-2-苯乙酸基)-5-氧代-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α-甲氧基芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)719(M+)，701，685，553核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.65(1H，單峰，H在6位);
4.94(0.6H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz);
4.96(0.4H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例8613-(2，2-二苯基丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α-甲基二苯甲基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)779(M+)，761，745核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.65(1H，單峰，H在6位);
4.98(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例8713-(2-甲基-2-苯基丁酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α-乙基-α-甲基芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)731(M+)，713，589，553，535，519核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.65(1H，單峰，H在6位);
4.88(0.5H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz);
4.90(0.5H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例8813-(2-對(duì)-氟苯基-2-甲基丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α，α-二甲基-對(duì)-氟芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)735(M+)，717，701，553，519核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.65(1H，單峰，H在6位);
4.87(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例8913-〔2-甲基-2-(對(duì)-氯苯氧基)丙酸基〕-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中
R1是乙基，R5是1-甲基-1-(對(duì)-氯苯氧基)-乙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)767(M+)，733，519核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.66(1H，單峰，H在6位);
5.01(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例9013-二苯乙酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是二苯甲基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)765(M+)，747，731。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.66(1H，單峰，H在6位);
4.99(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例9113-(2-苯基丁酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是α-乙基芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)717(M+)，699，683，553，536，519。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.66(1H，單峰，H在6位);
4.90(0.2H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz);
4.91(0.8H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例9213-〔2-(2-吡啶酮-1-基)丙酸基〕-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是乙基，R5是1-(2-吡啶酮-1-基)乙基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)720(M+)，702，553，520。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.67(1H，單峰，H在6位);
4.95(0.5H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz);
4.97(0.5H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz)。
實(shí)施例9313-(2，6-二氟苯甲酸基)-5-氧代-23-羥基-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中R1是1，3-二甲基-1-丁烯基R5是2，6-二氟苯基，X是-OH，n＝0)質(zhì)譜(m/z)780(M+-1)，762，746，744。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.67(1H，單峰，H在6位);
5.21(1H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz)。
實(shí)施例9413-(2-苯基丙酸基)-5-氧代-23-羥基-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)密爾伯霉素5-肟(分子式(Ⅰa)的化合物，其中
R1是1，3-二甲基-1-丁烯基)R5是α-甲基芐基，X是-OH，n＝0)質(zhì)譜(m/z)773(M+)，755，739，331。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.65(1H，單峰，H在6位);
4.89(1H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz)。
實(shí)施例95到97說(shuō)明從分子式(Ⅲ)作為起始物質(zhì)，通過(guò)上述反應(yīng)方式中步驟B的反應(yīng)，制備分子式(Ⅰb)的化合物。
實(shí)施例9513-芐氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-0-羧甲基肟(比例為2.5∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是芐基，R3是羧甲基，n＝1)按照實(shí)施例1的步驟，使180mg13-芐氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素(比例為2.3∶1)的混合物與340mg 0-羧甲基羥胺鹽酸化物反應(yīng)，得到198mg目標(biāo)產(chǎn)物(收率99%)質(zhì)譜(m/z)671(M+-92)，627。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.70(1H，單峰，H在7位);
4.70(1H，單峰，H在6位);
4.72(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例96到97的化合物，由相應(yīng)的羥胺鹽酸化物，通過(guò)實(shí)施例95的步驟而制得。
實(shí)施例9613-對(duì)-三氟甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-0-苯基肟(比例為3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是對(duì)-三氟甲苯基，R3是芐基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)833(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.89(1H，單峰，OH在7位);
4.61(1H，單峰，H在6位);
5.22(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例9713-對(duì)-三氟甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-0-甲肟(比例為2.6∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是對(duì)-三氟甲苯基，R3是甲基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)758(M+)，743。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.94(1H，單峰，OH在7位);
4.57(1H，單峰，H在6位);
5.22(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例98到128說(shuō)明從分子式(Ⅰa)作為起始物質(zhì)，按照第Ⅰ種反應(yīng)方式步驟C的反應(yīng)，制備分子式(Ⅰb)的化合物。
實(shí)施例9813-乙氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-新戊酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是乙基，R3是新戊?；?，n＝1)在冰冷下，向5ml苯與129mg13-乙氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟的溶液中，加入22μl新戊酰氯化物和31μl三乙胺，形成的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完全后，混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥、濃縮。剩余物用柱色譜法在硅膠上分離，得到113mg目標(biāo)產(chǎn)物(收率77.4%)質(zhì)譜(m/z)727(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.98(1H，單峰，OH在7位);
4.57(1H，單峰，H在6位);
4.75(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例99到127的化合物由相應(yīng)的?；u按實(shí)施例98的步驟制備。
實(shí)施例9913-對(duì)-氟苯氧基乙酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-新戊酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是對(duì)-氟苯氧基甲基，R3是新戊酰基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)745(M+-62)，689。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.99(1H，單峰，OH在7位);
4.57(1H，單峰，H在6位);
5.05(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例10013-對(duì)-叔-丁苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-(N，N-二甲基氨基甲酰基)肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是對(duì)-叔-丁苯基，R3是N，N-二甲氨基甲?；?，n＝0)質(zhì)譜(m/z)697(M+-106)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.99(1H，單峰，OH在7位);
4.58(1H，單峰，H在6位);
5.20(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例10113-鄰-三氟甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-(N，N-二甲基氨基甲?；?肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是鄰-三氟甲苯基，R3是N，N-二甲氨基甲?；?，n＝0)質(zhì)譜(m/z)753(M+-61)，709。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.99(1H，單峰OH在7位)，4.58(1H，單峰，H在6位);
5.24(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例10213-(2-糠酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-(N，N-二甲基氨基甲?；?肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是2-呋喃基，R3是N，N-二甲氨基甲酰基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)675(M+-61)，649，631。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.58(1H，單峰，H在6位);
5.17(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例10313-芐氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-(N，N-二甲氨基甲酰基)肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中
R1是乙基，R5是芐基，R3是N，N-二甲氨基甲酰基，n＝1)質(zhì)譜(m/z)688(M+-88)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.56(1H，單峰，H在6位);
4.76(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例10413-甲氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-(N，N-二甲氨基甲?；?肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是甲基，R3是N，N-二甲氨基甲?；琻＝1)質(zhì)譜(m/z)700(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.95(1H，單峰，OH在7位);
4.57(1H，單峰，H在6位);
4.72(1H，雙峰，H在13位，J＝11Hz)。
實(shí)施例1013-(2，2，2-三氯乙氧基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-(N，N-二甲氨基甲酰基)肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是2，2，2-三氯乙基，R3是N，N-二甲氨基甲?；琻＝1)
質(zhì)譜(m/z)815(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.59(1H，單峰，H在6位);
4.81(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例10613-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基甲氧基羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-0(N，N-二甲氨基甲?；?肟比例為2∶1的二化合物之混合物)分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基甲基，R3是N，N-二甲氨基甲?；?，n＝1)質(zhì)譜(m/z)734(M+-66)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.57(1H，單峰，H在6位);
4.74(1H，雙峰，H在13位，J＝12.8Hz)。
實(shí)施例10713-(3-氯丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-對(duì)甲苯磺?；?分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是2-氯乙基，R3是對(duì)甲苯磺?；?，n＝0)
質(zhì)譜(m/z)644(M+-155)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.84(1H，單峰，OH在7位);
4.51(1H，單峰，H在6位);
5.00(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例10813-(3-氯丙酸基)-5-氧代-25-甲密爾伯霉素5-0-對(duì)甲苯磺酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是甲基，R2是2-氯乙基，R3是對(duì)甲苯磺?；?，n＝0)質(zhì)譜(m/z)630(M+-155)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.84(1H，單峰，OH在7位);
4.51(1H，單峰，H在6位);
5.00(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例10913-(2-甲氧乙氧羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-(N，N-二甲基氨基甲?；?肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是2-甲氧乙基，R3是N，N-二甲氨基甲?；?，n＝1)質(zhì)譜(m/z)744(M+)，640。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.57(1H，單峰，H在6位);
4.75(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例11013-〔2-(2，2-二氯乙烯基)-3，3-二甲環(huán)丙基羰氧基〕-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-0-丙酰肟(比例為2.6∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是2-(2，2-二氯乙烯基-3，3-二甲環(huán)丙基，R3是丙?；琻＝0)質(zhì)譜(m/z)745(M+-72)核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.60(1H，單峰，H在6位);
5.43(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例11113-三氯乙酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素-5-0-丙酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是三氯甲基，R3是丙?；琻＝0)質(zhì)譜(m/z)771(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.61(1H，單峰，H在6位);
4.99(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例11213-乙氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-0-乙酰肟(比例為2.8∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是乙基，R3是乙?；?，n＝1)質(zhì)譜(m/z)685(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.60(1H，單峰，H在6位);
4.75(1H，雙峰，H在13位，J＝11Hz)。
實(shí)施例11313-乙氧羰氧基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-0-棕櫚酰肟比例為3.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是乙基，R3是棕櫚酰基，n＝1)質(zhì)譜(m/z)610(M+-271)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.95(1H，單峰，OH在7位);
4.59(1H，單峰，H在6位);
4.70(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例11413-(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-丙酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是2，2，2-三氯乙基，R3是丙?；?，n＝1)質(zhì)譜(m/z)801(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.60(1H，單峰，H在6位);
4.81(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例11513-(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-(N，N-二甲基氨基甲酰)肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是2，2，2-三氯乙基，R3是N，N-二甲氨基甲?；琻＝1)。
質(zhì)譜(m/z)815(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.97(1H，單峰，OH在7位);
4.59(1H，單峰，H在6位);
4.81(1H，雙峰，H在13位，J＝10.8Hz)。
實(shí)施例11613-(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-乙酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是2，2，2-三氯乙基，R3是乙酰基，n＝1)質(zhì)譜(m/z)787(M+)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.96(1H，單峰，OH在7位);
4.60(1H，單峰，H在6位);
4.82(1H，雙峰，H在13位，J＝10.7Hz)。
實(shí)施例11713-對(duì)-溴苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0辛酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是對(duì)一溴苯基，R3是辛?；琻＝0)質(zhì)譜(m/z)719(M+-161，用Br79)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.6(1H，寬峰，OH在7位);
4.61(1H，單峰，H在6位);
5.19(1H，雙峰，H在13位，J＝10.4Hz)。
實(shí)施例11813-新戊酰基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-二乙氧硫代磷酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是叔-丁基，R3是二乙氧硫代磷酰基，n＝0)
質(zhì)譜(m/z)649(M+-158)，621。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.85(1H，單峰，OH在7位);
4.70(1H，單峰，H在6位);
4.91(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例11913-鄰-三氟甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-戊乙酰葡糖酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是鄰-三氟甲苯基，R3是戊乙酰葡糖?；?，n＝0)質(zhì)譜(m/z)727(M+-404)。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.93(1H，單峰，OH在7位);
4.54(1H，單峰，H在6位);
5.42(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例12013-〔2-(2，2-二氯乙烯基)-3，3-二甲環(huán)丙基羰氧基〕-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-0-(N，N-二甲氨基甲酰)肟(比例為2.6∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是2-(2，2-二氯乙烯基)-3，3-二甲環(huán)丙基，R3是N，N-二甲氨基甲?；?，n＝0)
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.99(6H，單峰，N(CH3)2);
3.98(1H，單峰，OH在7位);
4.57(1H，單峰，H在6位);
4.72(2H，單峰，CH2在27位);
4.96(0.5H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz);
5.00(0.5H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例12113-碘乙酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-0-丙酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是碘甲基，R3是丙?；琻＝0)質(zhì)譜(m/z)795(M+)，781，703。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.68(1H，單峰，OH在7位);
4.60(1H，單峰，H在6位);
4.93(0.5H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz);
5.01(0.5H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz)。
實(shí)施例12213-乙酰氧乙酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-0-丙酰肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是乙酰氧甲基，
R3是丙酰基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)727(M+)，637。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.94(1H，單峰，OH在7位);
5.03(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例12313-丙酰氧乙酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素和-25-甲密爾伯霉素5-0-丙酰肟(比例為2.3∶1的二化合物之混合物)(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基或甲基，R5是丙酰氧甲基，R3是丙?；琻＝0)質(zhì)譜(m/z)741(M+)，703。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.95(1H，單峰，OH在7位);
5.02(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例12413-新戊酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-戊乙酰葡糖酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是叔-丁基，R3是戊乙酰葡糖酰基，n＝0)質(zhì)譜(m/z)1044(M++1)，943，941，655，639，637核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.53(1H，單峰，H在6位);
4.83(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例12513-(2-苯基丙酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-新戊酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是α-甲基芐基，R3是新戊?；?，n＝0)質(zhì)譜(m/z)801(M+)，536，279。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.55(1H，單峰，H在6位);
4.88(1H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz)。
實(shí)施例12613-(2，6-二氟苯甲酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-新戊酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是2，6-二氟苯基，R3是新戊?；?，n＝0)質(zhì)譜(m/z)795(M+)，694，676，535。
核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.58(1H，單峰，H在6位);
5.22(1H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz)。
實(shí)施例12713-(2-糠酸基)-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-戊乙酰葡糖酰肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中
R1是乙基，R5是2-呋喃基，R3是戊乙酰葡糖?；?，n＝0)質(zhì)譜(m/z)648(M+-405)，646，631，535，519核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm4.54(1H，單峰，H在6位);
5.18(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例12813-新戊酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-0-(N-甲氨基甲酰)肟(分子式(Ⅰb)的化合物，其中R1是乙基，R5是叔-丁基，R3是N-甲氨基甲酰基，n＝0)向5ml四氫呋喃的131mg13-新戊酸基-5-氧代-25-乙密爾伯霉素5-肟溶液中加入1ml異氰酸甲酯，使混合物靜置8小時(shí)，反應(yīng)完全后，蒸餾除去溶劑，剩余物用柱色譜法在硅膠上分離，得到118mg目標(biāo)產(chǎn)物(收率83.1%)。
質(zhì)譜(m/z)655(M+-57)，637，553核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.90(1H，單峰，OH在7位);
4.67(1H，單峰，H在6位);
4.91(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例129到157說(shuō)明從分子式(Ⅱa)作為起始物質(zhì)，通過(guò)上述第二種反應(yīng)方式的B步驟，制備分子式(Ⅱb)化合物。
實(shí)施例12913-(2-甲基-2-苯基丙酸基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)化合物，其中R1是乙基，Z是α，α-二甲基芐基，Y是-OH)在冰冷下，向5ml甲醇的123mg13-(2-甲基-2-苯基丙酸基)-5-氧代-乙密爾伯霉素的溶液中，加入3.5mg氫硼化鈉。然后在室溫下使混合物攪拌30分鐘。攪拌完后，把反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和氯化鈉飽和溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥之，蒸發(fā)濃縮。剩余物用柱色譜在硅膠上分離提純，得到85mg標(biāo)題產(chǎn)物(收率69%)質(zhì)譜(m/z)704(M+)，686，646，576，540，522核磁共振譜(CDCl3)δppm3.94(1H，雙峰，H在6位，J＝6.6Hz);
4.07(1H，單峰，OH在7位);
4.28(1H，二雙峰，H在5位，J＝6.6，6.6Hz);
4.65(2H，多峰，H在27位);
4.86(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz);
7.28(5H，多峰)。
按照實(shí)施例129的步驟，制備實(shí)施例130到157的化合物，其特性也如下例中所示。
實(shí)施例13013-(2-苯基丙酸基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-甲基芐基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)690(M+)，632，562核磁共振譜(CDCl3)δppm3.947和3.952(1H，雙峰，H在6位，J＝6.2Hz);
4.05和4.08(1H，單峰，OH在7位);
4.89(1H，單峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例13113-(2-苯基丁酸基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-乙基芐基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)704(M+)，686。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.95(1H，雙峰，H在6位，J＝6.2Hz);
4.05和4.08(1H，單峰，OH在7位);
4.89和4.90(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例13213-(3-甲基-2-苯戊酸基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-仲-丁基芐基，Y是-OH)
質(zhì)譜(m/z)732(M+)，714，604，540，522，504。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.95(1H，雙峰，H在6位，J＝6.1Hz);
4.09(1H，多峰，OH在7位);
4.86和4.89(1H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz)。
實(shí)施例13313-二苯甲基羰氧基-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是二苯甲基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)752(M+)，734，716。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.95(1H，雙峰，H在6位，J＝6.1Hz);
4.07(1H，單峰，OH在7位);
4.98(1H，雙峰，H在13位，J＝9.2Hz)。
實(shí)施例13413-(2-甲基-2-苯丁酸基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-乙基-α-甲基芐基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)718(M+)，700。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.94(1H，雙峰，H在6位，J＝6.2Hz)4.08(1H，寬單峰，OH在7位);
4.87和4.90(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例13513-(2，2-二苯基丙酸基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-甲二苯甲基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)766(M+)，748，730。
核磁共振譜(CDCl3)δppm4.28(1H，雙峰，H在5位，J＝5.9Hz);
4.61(1H，雙峰，H在27位，J＝15.2Hz);
4.68(1H，雙峰，H在27位，J＝15.2Hz);
4.97(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz);
5.25-5.48(4H，多峰，H在3，11，15，19位);
5.70-5.82(2H，多峰，H在9，10位)。
實(shí)施例13613-(2-鄰氯苯基丙酸基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-甲基-鄰-氯基芐基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)724(M+)，706。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.95(1H，雙峰，H在6位，J＝6.2Hz)4.08(1H，單峰，OH在7位);
4.92和4.94(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例13713-〔2-鄰-(三氟甲基)苯丙酸基〕-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-甲基-鄰-(三氟甲基)-芐基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)758(M+)，740，722。
核磁共振譜(CDCl3)δppm4.31(1H，寬單峰，H在5位);
4.67(2H，寬單峰，2H在27位);
4.88(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz);
5.25-5.41(4H，多峰，H在3，11，15，19位);
5.70-5.86(2H，多峰，H在9，10位)。
實(shí)施例13813-(2-對(duì)-硝基苯丙酸基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-甲基-對(duì)-硝基芐基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)735(M+)，607，589，522。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.95(1H，雙峰，H在6位，J＝6.1Hz);
4.07(1H，單峰，OH在7位);
4.91和4.92(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz);
實(shí)施例13913-(2-甲基-2-對(duì)-氯苯基丙酸基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α，α-二甲基-對(duì)-氯芐基，Y是-OH)
質(zhì)譜(m/z)738(M+)，610，576。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.95(1H，雙峰，H在6位，J＝6.2Hz);
4.07(1H，單峰，OH在7位);
5.01(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例14013-(2-甲基-2-對(duì)-氟苯基丙酸基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α，α-二甲基-對(duì)-氟芐基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)722(M+)，704，686。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.95(1H，雙峰，H在6位，J＝6.2Hz);
4.07(1H，寬單峰，OH在7位);
4.86(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例14113-(α-甲氧基芐基羰氧基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-甲氧基芐基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)706(M+)，688。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.94和3.95(1H，雙峰，H在6位，J＝6.2Hz);
4.10(1H，寬單峰，OH在7位);
4.94和4.95(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例14213-〔2-甲基-2-(對(duì)-氯苯氧基)丙酸基〕-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是1-甲基-1-(對(duì)-氯苯氧基)乙基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)754(M+)，736，718。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.95(1H，雙峰，H在6位，J＝6.2Hz);
4.07(1H，單峰，OH在7位);
5.01(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例14313-｛2-〔對(duì)-(苯氧基)苯氧基〕丙酸基｝-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是1-〔對(duì)-(苯氧基)苯氧基〕乙基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)798(M+)，780，762，670，540，522，504。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.96(1H，雙峰，H在6位，J＝6.2Hz);
4.06(1H，單峰，OH在7位);
4.95(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz)。
實(shí)施例14413-｛2-〔對(duì)-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯氧基〕-丙酸基｝-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是1-〔對(duì)-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯氧基〕乙基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)867(M+)，849，831，813，540，522，504核磁共振譜(CDCl3)δppm3.96(1H，雙峰，H在6位，J＝6.2Hz);
4.10(1H，寬單峰，OH在7位);
4.98(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz);
實(shí)施例14513-(2-鄰-氟苯基丙酸基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-甲基-鄰-氟芐基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)708(M+)，694，690，580，540，523。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.95(1H，雙峰，H在6位，J＝6.1Hz);
4.29(1H，雙峰，H在5位，J＝6.1Hz);
4.91和4.93(1H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz)。
實(shí)施例14613-(1-苯基環(huán)己基羰氧基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-環(huán)己基芐基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)758(M+)，740，630，540，522。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.95(1H，雙峰，H在6位，J＝6.4Hz);
4.08(1H，單峰，OH在7位);
4.86和4.89(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例14713-(1-苯基環(huán)戊基羰氧基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是1-苯基環(huán)戊基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)730(M+)，712，602，540，522。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.94(1H，雙峰，H在6位，J＝6.2Hz);
4.07(1H，單峰，OH在7位);
4.80(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例14813-〔2-(苯基硫代)丙酸基〕-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是1-(苯基硫代)乙基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)722(M+)，704，594，540，522。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.96(1H，雙峰，H在6位，J＝6.5Hz);
4.04(1H，寬單峰，OH在7位);
4.93(1H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz)。
實(shí)施例14913-(1-苯基環(huán)丙基羰氧基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是1-苯基環(huán)丙基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)702(M+)，684，574，540，522，504。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.95(1H，雙峰，H在6位，J＝6.2Hz);
4.02(1H，單峰，OH在7位);
4.87(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例15013-(2-鄰-甲苯基丙酸基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-甲基-鄰-甲基芐基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)704(M+)，690，686，646，604，576，540，522核磁共振譜(CDCl3)δppm4.23(1H，多峰，H在5位);
4.66(2H，寬單峰，2H在27位);
4.89(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz);
5.25-5.42(4H，多峰，H在3，11，15和19位);
5.7-5.8(2H，多峰，H在9，10位)。
8ml甲醇的131.8mg13-(2-甲基-2-對(duì)-硝基苯基丙酸基)-25-乙密爾伯霉素溶液，在室溫并有3mg5%鈀-炭存在下，攪拌，氫化6小時(shí)。之后，反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮，剩余物用硅膠色譜柱提純，得到65.0mg標(biāo)題化合物(收率51.4%)。
質(zhì)譜(m/z)705(M+)，637，671，540，522，504核磁共振譜(CDCl3)δppm3.98(1H，雙峰，H在6位，J＝6.1Hz);
4.05(1H，單峰，OH在7位);
4.30(1H，雙峰，H在6位，J＝6.1Hz);
4.65-4.8(2H，多峰，2H在27位);
5.16(1H，雙峰，H在13位，J＝10.4Hz);
5.3-5.5(4H，多峰);
5.8-5.95(2H，多峰);
6.66(2H，雙峰，J＝8.5Hz);
7.85(2H，雙峰，J＝8.5Hz)。
實(shí)施例15413-〔2-(2-吡啶酮-1-基)丙酸基〕-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是1-(2-吡啶酮-1-基)乙基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)707(M+)，689，540，522，504，460，442，412，394
8ml甲醇的131.8mg13-(2-甲基-2-對(duì)-硝基苯基丙酸基)-25-乙密爾伯霉素溶液，在室溫并有3mg5%鈀-炭存在下，攪拌，氫化6小時(shí)。之后，反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮，剩余物用硅膠色譜柱提純，得到65.0mg標(biāo)題化合物(收率51.4%)。
質(zhì)譜(m/z)705(M+)，687，671，540，522，504核磁共振譜(CDCl3)δppm3.98(1H，雙峰，H在6位，J＝6.1Hz);
4.05(1H，單峰，OH在7位);
4.30(1H，雙峰，H在6位，J＝6.1Hz);
4.65-4.8(2H，多峰，2H在27位);
5.16(1H，雙峰，H在13位，J＝10.4Hz);
5.3-5.5(4H，多峰);
5.8-5.95(2H，多峰);
6.66(2H，雙峰，J＝8.5Hz);
7.85(2H，雙峰，J＝8.5Hz)。
實(shí)施例15413-〔2-(2-吡啶酮-1-基)丙酸基〕-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是1-(2-吡啶酮-1-基)乙基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)707(M+)，689，540，522，504，460，442，412，394
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.96(1H，雙峰，H在6位，J＝6.0Hz);
4.04(1H，單峰，OH在7位);
4.96和4.98(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz);
實(shí)施例15513-〔2-(2-派啶酮-1-基)丙酸基〕-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是1-(2-派啶酮-1-基)乙基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)540(M+-171)，522，504，412，394，195，167，154。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.71(1H，單峰，OH在7位);
3.97(1H，雙峰，H在6位，J＝6.1Hz);
4.93和4.96(1H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz)。
實(shí)施例15613-〔2-(2-吡啶基)丙酸基〕-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是乙基，Z是1-(2-吡啶基)乙基，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)691(M+)，673，540，522，504。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.70(1H，單峰，OH在7位);
3.92(1H，雙峰，H在6位，J＝6.5Hz);
4.12和4.28(1H，三峰，H在5位，J＝6.5Hz);
4.62-4.73(2H，多峰，2H在27位)。
實(shí)施例15713-(2-苯基丙酸基)-23-羥基-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)密爾伯霉素(分子式(Ⅱb)的化合物，其中R1是1，3-二甲基-1-丁烯基，Z是α-甲基芐基，X是-OH，Y是-OH)質(zhì)譜(m/z)760(M+)，742，725，710，331。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.94(1H，雙峰，H在6位，J＝6.4Hz);
4.28(1H，三峰，H在5位，J＝6.4Hz);
4.65(2H，寬單峰，2H在27位);
4.88(1H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz)。
實(shí)施例158到163說(shuō)明從分子式(Ⅱb)作為起始物質(zhì)，通過(guò)上述第二種反應(yīng)方式的步驟C，制備分子式(Ⅱc)的化合物。
實(shí)施例15813-(2-甲基-2-苯基丙酸基)-5-0-丙酰基-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱc)的化合物，其中R1是乙基，Z是α，α-二甲基芐基，Y是丙酸基)在冰冷下，向二氯甲烷的91mg13-(2-甲基-2-苯基-丙酸基)-25-乙密爾伯霉素的溶液中，加入51μl丙酰氯和38μl吡啶，然后在室溫下，混合物攪拌3小時(shí)。之后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和氯化鈉飽和溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)濃縮。剩余物用柱色譜法在硅膠上分離提純，得到75mg標(biāo)題化合物(收率76%)。
質(zhì)譜(m/z)760(M+)，686，596，540，522，504。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.99(1H，寬單峰，OH在7位);
4.04(1H，雙峰，H在6位，J＝5.9Hz);
4.53(1H，雙峰，H在27位，J＝14.3Hz);
4.62(1H，雙峰，H在27位，J＝14.3Hz);
4.87(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz);
5.25-5.45(3H，多峰);
5.5-5.6(2H，多峰);
5.65-5.8(4H，多峰);
7.2-7.4(5H，多峰)。
實(shí)施例1595-0-(3-羰基丙酰基)-13-(2-甲基-2-苯基丙酸基)-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱc)的化合物，其中R1是乙基，Z是α，α-二甲基芐基，Y是3-羰基丙酸基)按照實(shí)施例158的步驟，使用76mg13-(2-甲基-2-苯基丙酸基)-25-乙密爾伯霉素和100mg琥珀酸酐，得到61mg標(biāo)題化合物(收率70%)
質(zhì)譜(m/z)804(M+)，704，686，668。
核磁共振譜(CDCl3)δppm4.03(1H，雙峰，H在6位，J＝5.9Hz);
4.53(1H，雙峰，H在27位，J＝14.2Hz);
4.62(1H，雙峰，H在27位，J＝14.2Hz);
4.87(1H，雙峰，H在13位，J＝10.3Hz);
5.35-5.5(3H，多峰);
5.5-5.6(2H，多峰);
5.65-5.8(2H，多峰);
7.3(5H，多峰)。
實(shí)施例160到162的化合物也用實(shí)施例158的方法制備。
實(shí)施例16013-(2-鄰-氯苯基-丙酸基)-5-0-氯乙?；?25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱc)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-甲基-鄰-氯芐基，Y是氯乙酸基)質(zhì)譜(m/z)800(M+)，782，616，522。
核磁共振譜(CDCl3)δppm4.57(1H，雙峰，H在27位，J＝15.1Hz);
4.62(1H，雙峰，H在27位，J＝15.1Hz);
4.92(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz);
5.27-5.41(3H，多峰，H在11，15，19位);
5.56(1H，多峰，H在3位);
5.72-5.82(2H，多峰，H在9，10位)。
實(shí)施例16113-(2-鄰-氯苯基丙酸基)-5-0-乙氧羰基-25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱc)的化合物，其中R1是乙基，Z是α-甲基-鄰-氯芐基，Y是乙氧羰氧基)質(zhì)譜(m/z)796(M+-18)，738，688，612，522，504。
核磁共振譜(CDCl3)δppm4.06(1H，寬單峰，OH在7位);
4.10(1H，雙峰，H在6位，J＝6.2Hz);
4.90和4.91(1H，雙峰，H在13位，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例16213-(2-甲基-2-苯基丙酸基)-5-0-氯乙?；?25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱc)的化合物，其中R1是乙基，Z是α，α-二甲基芐基，Y是氯乙酸基)質(zhì)譜(m/z)780(M+)，616，597，522。
核磁共振譜(CDCl3)δppm4.03(1H，單峰，OH在7位);
4.08(1H，雙峰，H在6位，J＝6.5Hz);
4.87(1H，雙峰，H在13位，J＝10.5Hz)。
實(shí)施例16313-(2-甲基-2-苯基丙酸基)-5-0-乙酰氧乙?；?25-乙密爾伯霉素(分子式(Ⅱc)的化合物，其中R1是乙基，Z是α，α，-二甲基芐基，Y是乙酰氧乙酸基)向二氯甲烷的129mg13-(2-甲基-2-苯基丙酸基-5-0-氯乙?；?25-乙密爾伯霉素溶液中加入123mg碘化鈉，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，之后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物13-(2-甲基-2-苯基丙酸基-5-0-碘乙?；?25-乙密爾伯霉素。
該粗產(chǎn)物溶解于15mlN，N-二甲基乙酰胺中，加入135mg醋酸鈉，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。之后，反應(yīng)混合物倒入水中，用用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后濃縮。剩余物用制備薄層色譜法(Merck Art 5717，20×20cm，厚度2mm)提純，用體積比為1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物沖洗，得到93.8mg標(biāo)題化合物(收率70.6%)。質(zhì)譜(m/z)804(M+)，640，622，540，522，504核磁共振譜(CDCl3)δppm4.03(1H，單峰，OH在7位);
4.05(1H，雙峰，H在6位，J＝6.1Hz);
4.5-4.7(4H，多峰);
4.87(1H，雙峰，H在13位，J＝10.4Hz);
5.25-5.4(2H，多峰);
5.5-5.6(2H，多峰);
5.7-5.8(2H，多峰);
7.2-7.35(5H，多峰)。
制備例1-4是通過(guò)上述反應(yīng)的原料的合成來(lái)制備本發(fā)明的化合物。
制備例113-對(duì)-氟苯氧基乙酰氧基-5-氧代-25-乙基密爾伯霉素(式(Ⅲ)的化合物中R1＝乙基，R2＝對(duì)-氟苯氧基甲基，n＝0)。
把23毫克的1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺，62毫克13-羥基-5-氧代-25-乙基密爾伯霉素和微量的4-吡咯烷吡啶相繼地加入含17毫克對(duì)-氟苯氧基乙酸的15毫升的二氯甲烷溶液中，生成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)完全之后，該混合物進(jìn)行過(guò)濾，把濾液倒入水中，隨后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。萃取物進(jìn)行蒸餾以除去溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上分離，得到44毫克所希望的化合物。
質(zhì)譜分析(m/z)708(M+)核磁共振分析(270MHz，CDCl3)δppm3.86(1H，單峰，OH在位置7);
4.01(1H，單峰，H在位置6);
5.06(1H，雙峰，H在位置13，J＝10.3Hz)。
制備例25-氧代-23-羥基-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)密爾伯霉素把0.64克活性二氧化錳加入于含61.2毫克23-羥基-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)密爾伯霉素的5毫升丙酮溶液中，生成的混合物劇烈地?cái)嚢?0分鐘。然后該混合物在賽力特硅藻土過(guò)濾裝置上過(guò)濾，濾液進(jìn)行濃縮，得到53毫克所希望的粗化合物。
質(zhì)譜分析(m/z)610，592，574。
核磁共振分析(CDCl3)δppm3.78(1H，單線，OH在位置7);
3.84(1H，單線，H在位置6)。
制備例313，23-二羥基-5-氧代-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)密爾伯霉素把在制備例2中得到的粗的5-氧代-23-羥基-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)密爾伯霉素，溶于3毫升甲酸中，然后把13毫克二氧化硒加入該溶液，生成的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后該混合物在賽力特硅藻土過(guò)濾裝置上過(guò)濾，濾液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物在硫酸鎂上干燥并濃縮。殘余物用2毫升甲醇、3毫升二噁烷和1毫升2當(dāng)量的鹽酸的混合液溶解。該溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物在硫酸鎂上干燥并濃縮。殘余物用制備薄層色譜法提純(Merck，Art5715，20×20厘米，2毫米厚)，用1∶1(體積比)的己烷和乙酸乙酯的混合物展開(kāi)，得到13.2毫克所希望的化合物(產(chǎn)率21.7%)。
質(zhì)譜分析(m/z)626(M+-36)，608，590，349，331，259，242，179。
核磁共振分析(CDCl3+D20)δppm3.73(1H，雙峰，H在位置13，J＝9.7Hz);
3.75(1H，雙峰，H在位置25，J＝10.5Hz);
3.84(1H，單峰，H在位置6)。
制備例413-(2-甲基-2-苯基丙酸基)-5-氧代-25-乙基密爾伯霉素把1.6克的2-甲基-2-苯丙酰氯和0.73毫升的吡啶依次加入含557毫克的13-羥基-5-氧代-25-乙基密爾伯霉素的20毫升氯仿溶液中，然后該混合物在60℃下攪拌3小時(shí)。在此期間后，反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用碳酸氫鈉水溶液、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)濃縮。殘余物用柱色譜法在硅膠柱上提純，得到353毫克(產(chǎn)率50%)的標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜分析(m/z)702(M+)，684，538，520。
核磁共振分析(CDCl3)δppm3.84(1H，單峰，H在位置6);
4.01(1H，單峰，OH在位置7);
4.80(2H，多重峰，H在位置27);
4.87(1H，雙峰，H在位置13，J＝10.3Hz);
5.3-5.5(3H，多重峰，H在位置11，15和19);
5.7-5.9(2H，多重峰，H在位置9和10);
6.53(1H，多重峰，H在位置3);
7.3(5H，多重峰)。
實(shí)施例164對(duì)四爪螨屬蕁麻屬(urticae)的殺螨活性屬豇豆類(Vigna sinensis Savi)豇豆植物的許多初生葉片被對(duì)有機(jī)磷酸鹽敏感的螨(四爪螨屬，蕁麻屬)感染。在感染后的一天，用Mizuho旋轉(zhuǎn)式噴霧器，用一種包含本發(fā)明的化合物的試驗(yàn)溶液7毫升，(濃度為3ppm)，以噴灑速度為每平方厘米葉片3.5毫克的試驗(yàn)溶液，噴灑被感染的植物葉片。在三天之后，在雙筒顯微鏡下，檢測(cè)成蟲(chóng)的螨，以確定螨的死亡百分率，從而評(píng)定植物的情況。
兩種植物各用一種濃度和一種試驗(yàn)化合物進(jìn)行試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間，植物放在溫室，維持25℃，試驗(yàn)結(jié)果記錄如下。
化合物 死亡率 化合物 死亡率例號(hào) (%) 例號(hào) (%)2 99 80 10010 93 82 10011 97 83 10012 100 84 9313 94 86 9817 93 87 100
18 100 88 9719 97 89 9741 93 90 10044 92 91 10062 100 98 9466 96 101 9168 90 102 9771 100 103 10072 100 104 9473 100 105 10074 100 106 9676 100 109 10078 100 110 10079 95 112 92114 100 115 100116 98對(duì)照化合物1 40對(duì)照化合物2 3對(duì)照化合物3 12對(duì)照化合物4 45對(duì)照化合物如下1.25-乙基密爾伯霉素(密爾伯霉素A4)。
2.5-氧代-25-乙基密爾伯霉素5-肟。
3.5-氧代-25-乙基密爾伯霉素5-鄰-二甲基氨基甲酰肟。
4.5-氧化-25-乙基密爾伯霉素5-鄰-新戊酰肟。
從上述的結(jié)果可以清楚看出，本發(fā)明的化合物比對(duì)照化合物No.1(即自然產(chǎn)生的密爾伯霉素A4)以及用作對(duì)照化合物2，3和4的在位置13未被取代的其它的密爾伯霉素，具有強(qiáng)得多的殺螨活性。
實(shí)施例165對(duì)四爪螨屬蕁麻屬的殺螨活性除了試驗(yàn)溶液中化合物的濃度為0.3ppm外，其它的條件都與實(shí)施例164相同，得到的試驗(yàn)結(jié)果記錄在下表。
化合物 死亡率 化合物 死亡率例號(hào) (%) 例號(hào) (%)129 100 137 70130 95 139 70131 95 140 85132 100 141 100133 95 142 100134 100 145 95135 70 158 80136 100對(duì)照化合物1 20對(duì)照化合物5 45對(duì)照化合物6 45對(duì)照化合物7 30對(duì)照化合物如下
1.25-乙基密爾伯霉素(密爾伯霉素A4)。
5.13-芐酰氧基-25-乙基密爾伯霉素。
6.13-新戊酰氧基-25-乙基密爾伯霉素。
7.13-苯基乙酰氧基-25-乙基密爾伯霉素。
與對(duì)照化合物No.1(即自然產(chǎn)生的密爾伯霉素A4)和用作對(duì)照化合物5，6和7的在位置13被取代的衍生物相比較，試驗(yàn)結(jié)果清楚證明本發(fā)明的化合物具有明顯的優(yōu)良的殺螨活性。
實(shí)施例166對(duì)牛蜱屬microplus的殺螨活性各試驗(yàn)組包括10個(gè)已喂食的牛蜱屬雌蜱，用雙面膠帶固定在聚氯乙烯板上，每組中投入的實(shí)驗(yàn)化合物的量在0.0005微克到5微克(溶解在2微升或1微升的溶劑中)的范圍變化劑量，以便測(cè)定它們的IR90值-即在處理后3天，通過(guò)分離再現(xiàn)90%抑制率的試驗(yàn)化合物的濃度。
發(fā)現(xiàn)例2，3，6，7，9，10，11，18和19的化合物顯示的IR90值為0.5微克/組。
實(shí)施例167對(duì)雞皮刺螨的活性本發(fā)明的化合物對(duì)雞皮刺螨的活性試驗(yàn)。
把由100～200螨組成的幾組螨，在生長(zhǎng)的不同階段，把它們轉(zhuǎn)移到含濃度為100ppm的2-3毫升的試驗(yàn)化合物的溶液的試管內(nèi)，試管用脫脂棉塞住并搖動(dòng)10分鐘，然后通過(guò)脫脂棉吸出溶液，裝有處理過(guò)螨的試管在室溫下放置3天。
用這種方法試驗(yàn)的例6-13，15，17-20，22-25，27，31-36，38，39，43-47，51-53，56，57，64，65，67，68，74，75，77-79，81，82，84，87-89，91，98，102-106，109-119，124，127，129-131，134-137，140-142，146-151，158和159的化合物，在試驗(yàn)組中，都取得了100%的死亡率。
實(shí)施例168對(duì)絲光綠蠅的活性當(dāng)絲光綠蠅產(chǎn)卵后立即收集絲光綠蠅類的卵，并分成30-50卵為一個(gè)試驗(yàn)組，把它們加入含1毫升液體培養(yǎng)基和濃度為100ppm的1毫升的試驗(yàn)化合物溶液的試管中，試管用脫脂棉塞住，并在30℃放置4天。在4天后，檢測(cè)每個(gè)試驗(yàn)組中的死亡率(%)用這種方法試驗(yàn)例6，7，9，13，17，19，20，23-29，31-36，38，41，43-45，47，51-53，56-58，62，65，66，68-70，73，74，76-79，81-84，87-91，96，101，105，108，111-114，116，124，127，129-137，140-143，146，147，149-151，和158-161的化合物，并在每個(gè)實(shí)驗(yàn)組中取得100%的死亡率。
權(quán)利要求
1.一種制備如下式(Ⅰ)的化合物或其鹽或酯的方法，式(Ⅰ)為
其中虛線表示一個(gè)在位置22和23的原子間的碳一碳單鍵或雙鍵；X表示一個(gè)氫原子或一個(gè)羥基；當(dāng)虛線表示在位置22和23的碳原子之間的一個(gè)雙鍵時(shí)，X表示一個(gè)氫原子；Y表示=N-OR3基或-OR4基，其中R3表示一個(gè)氫原子，一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的烷基，它至少可以被一個(gè)羧基，一個(gè)有3-10個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或一個(gè)在芳基那部分有6-10個(gè)環(huán)碳原子的和在烷基那部分有1-6個(gè)碳原子的芳烷基任意地取代；R4表示一個(gè)氫原子或一個(gè)能形成酯的羧酸基或碳酸基；R1表示一個(gè)C1-4烷基；R2表示R5-(O)n-基(Y表示上述的=N-OR3基時(shí))或A-(W)n-C(R6R7)-基(Y表示上述的-OR4基時(shí))其中n=0或1；R5表示一個(gè)氫原子、一個(gè)有1-22個(gè)碳原子的烷基、一個(gè)有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或炔基、一個(gè)有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、一個(gè)有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳基、一個(gè)在芳基那部分有6-10個(gè)環(huán)碳原子和在烷基那部分有1-6個(gè)碳原子的芳烷基或一個(gè)有4-14個(gè)環(huán)碳原子的雜環(huán)基，其中環(huán)上至少有一個(gè)環(huán)原子是氧原子、硫原子或氮原子；其中上述的R5烷基至少可以被從如下的取代基中選擇的一個(gè)取代基取代，這些取代基是(a)，有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；有1-6個(gè)碳原子的烷氧基；有2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基；鹵原子；有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳氧基和芳硫基，至少可以被一個(gè)鹵原子取代；保護(hù)或未保護(hù)的羥基；羧基；氨基；在每個(gè)烷基的那部分有1-6個(gè)碳原子的單烷基氨基和二烷基氨基；有1-6個(gè)碳原子的脂族酰氨基；芳族的酰氨基；氰基；氨基甲?；?；在每個(gè)烷基的那部分有1-6個(gè)碳原子的單烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲?；?；氫硫基；烷硫基、烷基亞磺?；屯榛酋；?，在每種情況下，都有1-6個(gè)碳原子；硝基；和有4-14個(gè)碳原子的雜環(huán)基，其中環(huán)上至少有一個(gè)環(huán)原子是一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子；上述R5中的鏈烯基和炔基至少可以被從如下的取代基中選擇的一個(gè)取代基任意地取代。這些取代基是(b)上述的取代基(a)以及有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳基；上述R5中的環(huán)烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基至少可以被如下的取代基中選擇的一個(gè)取代基任意地取代。這些取代基是(c)上述的取代基(a)；在烷氧基和烷基那部分都有1-6個(gè)碳原子的烷基；有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基；和有2-6個(gè)碳原子的鹵代鏈烯基；R6表示一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的烷基、一個(gè)有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、一個(gè)有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、一個(gè)有1-4個(gè)碳原子的烷氧基烷基、一個(gè)苯基或一個(gè)氰基；R7表示一個(gè)氫原子或一個(gè)有1-4個(gè)碳原子的烷基；或者R6和R7與碳原子連接在一起，共同表示一個(gè)有3-6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基；W表示一個(gè)亞甲基或一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子；A表示一個(gè)苯基、一個(gè)萘基、或一個(gè)有5-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，在環(huán)上至少有一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子；這些基至少可以被從有1-4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基、鹵原子、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、酮基、苯氧基(其本身至少可以被從鹵原子和三氟甲基中選擇的一個(gè)取代基任意取代)和有5-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基(其中至少一個(gè)環(huán)原子是一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子)中選擇的一個(gè)取代基任意地取代；該方法包括在R2表示A-(W)n-C(R6R7)-基，而Y表示-OR4基的情況下、將式(Ⅺ)的化合物
(其中虛線、X、R1和R2的意義如上述)與一種能把式(Ⅺ)的化合物中的5-氧代基還原成一個(gè)5-羥基的還原劑進(jìn)行反應(yīng)以得到式(Ⅱb)的產(chǎn)物
(其中虛線、X、R1、R6、R7、A、W和n的意義如上述)，如果需要可以把式(Ⅱb)的上述的產(chǎn)物用羧酸或碳酸或者它們的活性衍生物進(jìn)行所希望的酯化反應(yīng)，那么就得到了式(Ⅱc)的有相應(yīng)5-酯的產(chǎn)物，
(其中，虛線、X、R1、R6、R7、A、W和n的意義如前述，R4a表示一個(gè)生成酯的羧酸或碳酸基)，在上述情況下，如果需要可以把生成的式(Ⅰ)產(chǎn)物進(jìn)行所希望的鹽化或酯化反應(yīng)，可以得到生成的式(Ⅰ)產(chǎn)物的相應(yīng)的鹽或酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備式(Ⅹ)的化合物及其鹽或酯
(其中R13表示一個(gè)能生成一個(gè)酯基的有機(jī)酸基，虛線、X、R1、R5和n的意義如權(quán)利要求1)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中制備式(Ⅹ)的化合物，其中上述R13是從如下的基中選擇(a)-COR14基，其中R14表示一個(gè)可以被任意取代的烷基，一個(gè)環(huán)烷基，一個(gè)可以在它的芳環(huán)上被任意取代的芳烷基，或一個(gè)在它的環(huán)上可以被任意取代的芳基;(b)-CQ-NR15R10基，其中Q表示一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子;R15和R16可以相同，也可以不同，各表示一個(gè)氫原子、一個(gè)烷基、鏈烯基或炔基，在每種情況下，都有1-6個(gè)碳原子，或一個(gè)在環(huán)上可被任意取代的芳基;(C)-CQ-QR17基，其中Q的意義如上述;R17表示一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的烷基、一個(gè)在它的環(huán)上可以任意被取代的芳烷基、一個(gè)在它的環(huán)上可以任意被取代的芳基、或一個(gè)在自然條件下能被水解的保護(hù)羧基;(d)-SO2R18基，其中R18表示一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的烷基、或一個(gè)在它的環(huán)上可以任意被取代的芳基;(e)-PQ-(OR19)(OR20)基，其中Q的意義如上述;R19和R20可以相同，也可以不同，各表示一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備式(Ⅱb)或(Ⅱc)的化合物及其鹽或酯，其中R4a表示一個(gè)氫原子或一個(gè)-CO-(O)n-R8基，其中n＝0或1;R8表示一個(gè)C1-8的直鏈或支鏈的烷基，一個(gè)C3-7的環(huán)烷基，一個(gè)C7-9的芳烷基，一個(gè)C2-0的鏈烯基或炔基，一個(gè)C6-10芳基或一個(gè)有5-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)的或稠合的雜環(huán)基，且在環(huán)上至少有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求4，其中制備式(Ⅱb)或(Ⅱc)的化合物或鹽或酯，其中R4a表示一個(gè)氫原子、一個(gè)乙酰氧基乙?；蛞粋€(gè)新戊酰氧基乙酰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備式(Ⅱb)或(Ⅱc)的化合物或鹽或酯，其中R6表示一個(gè)甲基、乙基、或苯基，R7表示氫原子或一個(gè)甲基，而A-(W)n-基表示苯基或一個(gè)鹵代苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備式(Ⅱb)或(Ⅱc)的化合物或鹽或酯，其中R1表示一個(gè)有1-6個(gè)碳原子的烷基或一個(gè)有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，而X表示一個(gè)氫原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備式(Ⅰ)的如下化合物中的一種13-(2-苯基丙酰氧基)-25-乙基密爾伯霉素，13-(2-苯基丁酰氧基)-25-乙基密爾伯霉素，13-(2-甲基-2-苯基丙酰氧基)-25-乙基密爾伯霉素13-(2-甲基-2-苯基丁酰氧基)-25-乙基密爾伯霉素，13-(2-鄰-氯苯基丙酰氧基)-25-乙基密爾伯霉素。
全文摘要
一種屬于密爾伯霉素和阿凡曼菌素在位置5、13和25上帶取代基，在位置23上也可以任意地被取代的16節(jié)環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯化合物的制備方法(有關(guān)方法步驟詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū))。所說(shuō)化合物具有殺螨、殺蟲(chóng)和驅(qū)蟲(chóng)的性能。它用來(lái)醫(yī)治植物和動(dòng)物的各種各樣的蟲(chóng)害和疾病。
文檔編號(hào)A61K31/365GK1071430SQ92113159
公開(kāi)日1993年4月28日 申請(qǐng)日期1992年11月13日 優(yōu)先權(quán)日1986年3月25日
發(fā)明者佐藤一雄, 矢內(nèi)利明, 乙孝夫, 田中啟司, 西田, 遠(yuǎn)山俊光, 布魯諾·費(fèi)賴, 安東尼·奧沙利文 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社