專利名稱：一種具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法和用途，特別涉及一種具有抗炎鎮(zhèn)痛作 用的以高烏頭的有效部位氫溴酸高烏甲素和獨一味的有效部位獨一味黃酮作為原料藥的 藥物組合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
高烏頭為毛茛科植物高烏頭Aconitum Sinomontanum Nakai的干燥根，秋季采挖， 除去須根及地上部分，洗去泥土，曬干。分布于河北蔚縣小五臺山、山西、青海日月山以東各 縣、陜西、甘肅、湖北、四川及貴州等省。其根有毒，入藥，能消腫止痛、活血散瘀、祛風(fēng)，具有 強力鎮(zhèn)痛作用及解熱、抗炎癥作用，主治骨折、風(fēng)濕性腰腿痛、瘡癤、梅毒、心悸、胃痛、跌打 損傷等癥。氫溴酸高烏甲素是從高烏頭根部提取的生物堿-拉巴烏頭堿(Lappaconitine) 的氫溴酸鹽?；瘜W(xué)名稱為(1α，14α，16β)-20-乙基_1，14，16-三甲氧烏頭烷_4，8， 9三醇4-[2-(乙酰氨基)苯甲酸酯]氫溴酸鹽一水化合物，分子量為683. 64，熔點為 217-221 ，溶于甲醇，微溶于水和乙醇，難溶于三氯甲烷等有機溶劑。經(jīng)過中國科學(xué)家們十 多年的工作，證明了氫溴酸高烏甲素是一種適應(yīng)范圍較廣的鎮(zhèn)痛藥物，通過長達(dá)26年的臨 床應(yīng)用，證明了它無論用來制成片劑、水針劑、粉針劑、貼劑都具有局部麻醉、降溫退熱、消 炎消腫的作用，而更重要的是它沒有成癮性、沒有副作用、且具有安全性，對于慢性病引起 的疼痛例如老年人骨關(guān)節(jié)痛，頑固性疼痛例如癌癥引起的痛，炎癥的疼痛都有特效，臨床上 主要用于治療中度以上疼痛、手術(shù)后疼痛及頑固性疼痛，特別是癌癥疼痛。獨一味為雙子葉植物唇形科獨一味Lamiophlomis rotata(Benth.)Kudo.的干燥 全草。其性甘、苦，平。其主要化學(xué)成分為黃酮、皂苷類、環(huán)烯醚萜類，具有止血、祛風(fēng)、止痛 消腫、活血化瘀、抗菌消炎、增強免疫力等作用，用于治療跌打損傷，外傷出血，風(fēng)濕痹痛，黃 水病等。在我國一千多年前的藏醫(yī)學(xué)名著《四部醫(yī)典》和《晶珠本草》中就已有記載。獨一 味生于高山強度風(fēng)化的碎石灘中或高山草地，主產(chǎn)于西藏、青海、云南、四川、甘肅等省區(qū)， 藏醫(yī)將其用于骨髓炎、關(guān)節(jié)、黃水病、骨折、跌傷、槍傷等。研究發(fā)現(xiàn)，獨一味所含黃酮類成分 具有明顯的鎮(zhèn)痛止血作用。疼痛是醫(yī)學(xué)臨床研究疾病中最常見的多發(fā)共同癥狀，如今治療疼痛的藥物多以西 藥為主，主要分為非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥兩類，這兩類藥物中，麻醉藥物雖然鎮(zhèn) 痛效果強，但是自身的副作用大(成癮性)，而非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥雖然沒有麻醉止痛藥如此 大的副作用，但也有許多胃腸道等方面的不良反應(yīng)。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也在不斷尋求鎮(zhèn)痛效果好而 副作用(如成癮性)最小的抗炎鎮(zhèn)痛藥。申請?zhí)枮?00810180489. χ的專利已經(jīng)公開了由高烏頭和獨一味原料藥組成的用 于抗炎鎮(zhèn)痛的藥物組合物；另一個申請?zhí)枮?00810152101. 5的專利已經(jīng)公開了由高烏頭 總堿和獨一味總苷作用部位組成的用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物。目前尚未有將 氫溴酸高烏甲素和獨一味黃酮有效部位組成的藥物組合物用于抗炎和鎮(zhèn)痛的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于公開一種具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物，本發(fā)明的目的還在于 公開該藥物組合物的制備方法，本發(fā)明的目的還在于公開該藥物組合物的用途。本發(fā)明目的是通過如下方案實現(xiàn)的。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成為
氫溴酸高烏甲素10-100重量份 獨--味黃酮10-100 重量份。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選為
氫溴酸高烏甲素10-40 3 量份 獨一味I_ 60-100重量份；
或氫溴酉I高烏甲素60-100重量份獨--味黃酮10-40重量份；
或氫溴酉I高烏甲素40-60重量份 獨一味黃酮40-60 1I量份。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選為
氫溴酸高烏甲素15重量份 獨一味Jt酮95重量份；
或氫溴酉I高烏甲素95量份 獨一.味It 酮 15:重量份
或氫溴酉I高烏甲素50量份 獨一.味It酮 50:重量份
或氫溴酉I高烏甲素20量份 獨一i味It酮 80:重量份
或氫溴酉I高烏甲素80量份 獨一i味It酮 20:重量份
或氫溴酉I高烏甲素30量份 獨一i味It酮 70:重量份
或氫溴酉I高烏甲素70量份 獨一i味It酮 30:重量份。
取本發(fā)明藥物組合物原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床或藥學(xué)上接
受的劑型，包括但不限于片齊 、膠囊齊 、散齊 、軟膠囊齊 、滴丸、蜜丸、丸齊 、顆粒齊 、蜜煉膏 劑、緩釋制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法包括如下步驟Α.氫溴酸高烏甲素的制備方法為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用4-25重量倍的60% -95%乙醇浸泡72_300h，收集浸 泡液，并繼續(xù)用4-25重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回 收乙醇至無醇味，再加0. 5% -3%鹽酸酸化至PH1-3，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化 至PH8-12，得堿化液；將堿化液加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃 取液；將萃取液加70% -95%乙醇靜置結(jié)晶20-65小時，用70% -95%乙醇洗滌，過濾，得高 烏甲素；高烏甲素在50°C -100°C下溶解在濃度為70% -95%乙醇中，以0. 5ml_l. 2ml/分的 速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為0.3-3ml lg，滴加完畢 繼續(xù)攪拌5-35分鐘，在室溫避光條件下靜置20-50小時，析出結(jié)晶，并用70%-95%乙醇洗 滌，真空干燥1-10小時，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用4-25重量倍的60% -95%乙醇浸泡72_300h，收集 浸泡液，并繼續(xù)用4-25重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并 回收乙醇至無醇味，再加-10%鹽酸酸化至PH1-3，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離 子交換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗 脫液無色，再用30% -75%乙醇解析，吸附、洗滌和解析的流速為均0. 1-10倍床體積/小 時，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至7-14后，用三氯甲烷萃 取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭提取物；將提取物溶解于70% -95%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在50°C -100°C下溶解在濃度為70% -95%乙醇中， 以0. 5ml-l. 2ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為 0. 3-3ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌5-35分鐘，在室溫避光條件下靜置20-50小時，析出結(jié) 晶，并用70% -95%乙醇洗滌，真空干燥1-10小時，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨一味黃酮的制備方法為將獨一味藥材用4-25重量倍的20% -95%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的 乙醇溶液提取1-5次，每次提取0. 5-5小時，收集、合并提取液，過濾，濾液在55°C -85°C溫 度下，濃縮成相對密度為1. 0-1. 5的濃縮液后，用40-80%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除 去醇不溶性雜質(zhì)，濾液除去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取2-4次除去脂溶性成 分，取水層通過陽離子交換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹 脂，靜置8-16h，用5% -45%乙醇洗脫至洗脫液無色，再用30% -75%乙醇解析，吸附、洗滌 和解析的流速均為0. 1-10倍床體積/小時，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎， 得獨一味黃酮；C.將以上獨一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成 臨床或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏齊U、 緩釋制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法優(yōu)選包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法優(yōu)選為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用10重量倍的75%乙醇浸泡144h，收集浸泡液，并繼續(xù) 用10重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加1. 5 %鹽酸酸化至PH2，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至PH10，得堿化液；將 堿化液加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取液；將萃取液加95%乙 醇靜置結(jié)晶42小時，用95%乙醇洗滌，過濾，得高烏甲素；高烏甲素在80°C下溶解在濃度 為85%乙醇中，以0. 8ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的 比例為1.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌20分鐘，在室溫避光條件下靜置36小時，析出結(jié)晶， 并用70%乙醇洗滌，真空干燥5小時，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用10重量倍的75%乙醇浸泡144h，收集浸泡液，并繼 續(xù)用10重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無 醇味，再加5%鹽酸酸化至PH2，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子交換樹脂或HPD-300或 HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫液無色，再用60%乙醇解 析，吸附、洗滌和解析的流速均為5倍床體積/小時，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再 加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至10后，用三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭 提取物；將提取物溶解于85%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在80°C下 溶解在濃度為85%乙醇中，以0. 8ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與 高烏甲素的比例為1.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌20分鐘，在室溫避光條件下靜置36小 時，析出結(jié)晶，并用70%乙醇洗滌，真空干燥5小時，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨一味黃酮的制備方法優(yōu)選為將獨一味藥材用10重量倍的70%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇溶液 提取2次，每次提取2小時，收集、合并提取液，過濾，濾液在70°C溫度下，濃縮成相對密度為1. 15-1. 25的濃縮液后，用60%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇不溶性雜質(zhì)，濾液 除去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取3次除去脂溶性成分，取水層通過陽離子交 換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，靜置12h，用15%乙醇 洗脫至洗脫液無色，再用60%乙醇解析，吸附、洗滌、解析的流速為5倍床體積/小時，收集 乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨一味黃酮；C.將以上獨一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成 臨床或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏齊U、 緩釋制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法優(yōu)選包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法優(yōu)選為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用5重量倍的95%乙醇浸泡276h，收集浸泡液，并繼續(xù) 用5重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加2%鹽酸酸化至PHl，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至PHl 1，得堿化液；將堿 化液加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取液；將萃取液加75%乙醇 靜置結(jié)晶60小時，用75%乙醇洗滌，過濾，得高烏甲素；高烏甲素在95°C下溶解在濃度為 75%乙醇中，以1.0ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比 例為0.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌30分鐘，在室溫避光條件下靜置24小時，析出結(jié)晶，并 用95%乙醇洗滌，真空干燥8小時，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用5重量倍的95%乙醇浸泡276h，收集浸泡液，并繼 續(xù)用5重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加9%鹽酸酸化至PH1，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子交換樹脂或HPD-300或 HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫液無色，再用45%乙醇解 析，吸附、洗滌和解析的流速為均3倍床體積/小時，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再 加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至13后，用三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭 提取物，將提取物溶解于75%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在95°C下 溶解在濃度為75%乙醇中，以1. Oml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與 高烏甲素的比例為0.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌30分鐘，在室溫避光條件下靜置24小 時，析出結(jié)晶，并用95%乙醇洗滌，真空干燥8小時，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨一味黃酮的制備方法優(yōu)選為將獨一味藥材用20重量倍的50%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇溶液 提取3次，每次提取1小時，收集、合并提取液，過濾，濾液在80°C溫度下，濃縮成相對密度 為1.05-1. 15的濃縮液后，用75%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇不溶性雜質(zhì)，濾液 除去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取2次除去脂溶性成分，取水層通過陽離子交 換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，靜置10h，用30%乙醇 洗脫至洗脫液無色，再用70%乙醇解析，吸附、洗滌、解析的流速為3倍床體積/小時，收集 乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨一味黃酮；C.將以上獨一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成 臨床或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏齊U、 緩釋制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。
本發(fā)明藥物組合物的制備方法優(yōu)選包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法優(yōu)選為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用20重量倍的65%乙醇浸泡96h，收集浸泡液，并繼續(xù) 用20重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加1 %鹽酸酸化至PH3，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至PH9，得堿化液；將堿 化液加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取液；將萃取液加85%乙醇 靜置結(jié)晶24小時，用85%乙醇洗滌，過濾，得高烏甲素；高烏甲素在55°C下溶解在濃度為 95%乙醇中，以0. 6ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比 例為2.8ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌10分鐘，在室溫避光條件下靜置48小時，析出結(jié)晶，并 用85%乙醇洗滌，真空干燥3小時，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用20重量倍的65%乙醇浸泡96h，收集浸泡液，并繼 續(xù)用20重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無 醇味，再加2%鹽酸酸化至PH3，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子交換樹脂或HPD-300或 HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫液無色，再用70%乙醇解 析，吸附、洗滌和解析的流速為均9倍床體積/小時，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再 加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至8后，用三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭提 取物，將提取物溶解于80%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在55°C下溶 解在濃度為95%乙醇中，以0. 6ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與高 烏甲素的比例為2.8ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌10分鐘，在室溫避光條件下靜置48小時， 析出結(jié)晶，并用85%乙醇洗滌，真空干燥3小時，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨一味黃酮的制備方法優(yōu)選為將獨一味藥材用5重量倍的90%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇溶液 提取4次，每次提取1小時，收集、合并提取液，過濾，濾液在60°C溫度下，濃縮成相對密度 為1. 25-1. 35的濃縮液后，用50%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇不溶性雜質(zhì)，濾液 除去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取4次除去脂溶性成分，取水層通過陽離子交 換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，靜置14h，用20%乙醇 洗脫至洗脫液無色，再用45%乙醇解析，吸附、洗滌、解析的流速為9倍床體積/小時，收集 乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨一味黃酮；C.將以上獨一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成 臨床或藥學(xué)上可接受的片齊 、膠囊齊 、散齊 、軟膠囊齊 、滴丸、蜜丸、丸齊 、顆粒劑、蜜煉膏齊U、 緩釋制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。本發(fā)明提供了一種由高烏頭的有效部位氫溴酸高烏甲素和獨一味的有效部位獨 一味黃酮組成的用于抗炎鎮(zhèn)痛的藥物組合物，該藥物組合物和由高烏頭和獨一味原料藥組 成的藥物組合物、由高烏頭總堿和獨一味總苷作用部位組成的藥物組合物相比，具有作用 持久、透皮吸收好，抗炎鎮(zhèn)痛作用強等優(yōu)點。申請人通過大量實驗及臨床研究表明，高烏頭 藥材經(jīng)過提取得到高烏頭總堿，繼續(xù)純化、精制得到高烏甲素，成鹽得到氫溴酸高烏甲素， 其與高烏頭總堿、高烏頭原料藥相比，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果最好，作用時間也更長，透皮吸收也 更好；獨一味藥材經(jīng)過提取得到獨一味總苷，繼續(xù)純化、精制得到獨一味黃酮，其抗炎、鎮(zhèn)痛 效果也明顯強于獨一味原料藥、獨一味總苷，作用時間和透皮吸收也優(yōu)于獨一味原料藥和獨一味總苷。本發(fā)明藥物組合物與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)勢1、本發(fā)明提供了一種新的用于抗炎鎮(zhèn)痛的中藥復(fù)方，滿足了臨床需要；2、本發(fā)明 對氫溴酸高烏甲素和獨一味黃酮的相互作用和配伍組方進行了藥理學(xué)研究，結(jié)果表明本發(fā) 明藥物組合物與單用氫溴酸高烏甲素或獨一味黃酮相比，能顯著提高小鼠的痛閾值；3、對 本發(fā)明藥物組合物進行了小鼠醋酸扭體實驗、小鼠熱水浴甩尾實驗、大鼠角叉菜膠足腫脹 實驗、二甲苯致小鼠耳廓腫脹實驗，從而得出了本發(fā)明藥物組合物的最佳配方；4、由本發(fā)明 的制備方法制得的高烏頭有效部位氫溴酸高烏甲素，和高烏頭原料藥、高烏頭總堿相比，其 抗炎鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于高烏頭原料藥、高烏頭總堿；由本發(fā)明的制備方法制得的獨一味有效部 位獨一味黃酮，和獨一味原料藥、獨一味總苷相比，其抗炎鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于獨一味原料藥、獨 一味總苷，具有廣泛的應(yīng)用前景；5、本發(fā)明藥物組合物由氫溴酸高烏甲素和獨一味黃酮加 工制成任意制劑，滿足了大生產(chǎn)的需要；6、本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以由本領(lǐng)域技 術(shù)人員，按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。下述實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。實驗例1 本發(fā)明藥物組合物與現(xiàn)有技術(shù)(申請?zhí)?00810180489. χ和申請?zhí)枮?200810152101. 5兩個專利技術(shù)方案)作用時間對比實驗資料1、實驗樣品本發(fā)明藥物組合物根據(jù)本發(fā)明說明書中實施例11制備而成；藥物組合物a 根據(jù)申請?zhí)?00810152101. 5說明書中實施例11制備而成；藥物組合物b 根據(jù)申請?zhí)?00810180489. χ說明書中實施例10制備而成。2、實驗方法本發(fā)明采用離體透皮試驗方法，取小白鼠，乙醚麻醉，用剪刀小心剪去背部皮毛， 處死，剝離背部皮膚，去除皮下脂肪及粘液組織，用無菌生理鹽水洗凈后，置于Franz立式 擴散池的結(jié)合部，皮膚真皮面向接收液，準(zhǔn)確稱取上述本發(fā)明藥物組合物、藥物組合物1和 藥物組合物2，均勻涂于皮膚表面，接收池加入30ml接收介質(zhì)(恒溫(32士 1)°C，攪拌速度 100r/min)。分別于0，1，3，6，9，12，24，36h取樣2ml (同時補充接收介質(zhì)2ml)置25ml量瓶 中，用甲醇溶液稀釋至刻度，作為供試品溶液，以空白樣品同法操作，制得空白對照溶液，用 高效液相色譜法測定氫溴酸高烏甲素累計透過量，實驗結(jié)果見附

圖1。由附圖1可以看出，本發(fā)明藥物組合物在36h后氫溴酸高烏甲素還有透過，而藥物 組合物2和藥物組合物3在24h后氫溴酸高烏甲素就趨于平穩(wěn)，而不再增加，故本發(fā)明藥物 組合物的作用時間比藥物組合物2和藥物組合物3作用時間長。實驗例2 本發(fā)明藥物組合物與與現(xiàn)有技術(shù)(申請?zhí)?00810180489. χ和申請?zhí)枮?200810152101. 5兩個專利技術(shù)方案)藥物透過率對比試驗1、實驗樣品本發(fā)明藥物組合物根據(jù)本發(fā)明說明書中實施例11制備而成；藥物組合物a 根據(jù)申請?zhí)?00810152101. 5說明書中實施例11制備而成；藥物組合物b 根據(jù)申請?zhí)?00810180489. χ說明書中實施例10制備而成。2、離體皮膚的制備裸鼠斷頸處死，剝?nèi)”巢科つw測定全皮厚度，然后用保鮮膜包好備用。
3、透皮實驗將全皮置于Franz立式擴散池的結(jié)合部(體積為10ml，有效面積為3. 2cm2)，加藥 物組合物溶液(5ml)于皮膚表面。接收液采用20%乙醇水溶液。分別在設(shè)定時間(1，3，6， 9，12，24h)取樣，每次取樣400μ 1，補充同體積的釋放介質(zhì)。累計透過量由下式計算Q= (CnXV+ Σ ClriXO. 15)/AQ 單位面積累積透過藥量；ν 接收液體積；A 擴散池口面積；Cn第η次取樣的濃 度。每次實驗至少重復(fù)三次。4、供試品溶液的制備稱取本發(fā)明藥物組合物2. 5g，精密稱定，研細(xì)，置25ml量瓶中，加甲醇適量超聲20 分鐘，用甲醇定量稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密吸取5ml置25ml量瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液 lml，用甲醇稀釋至刻度，搖勻；即得供試品溶液1 ；稱取藥物組合物a 2. 5g，精密稱定，研細(xì)，置25ml量瓶中，加甲醇適量超聲20分 鐘，用甲醇定量稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密吸取5ml置25ml量瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液 lml，用甲醇稀釋至刻度，搖勻；即得供試品溶液2 ；稱取藥物組合物b 2. 5g，精密稱定，研細(xì)，置25ml量瓶中，加甲醇適量超聲20分 鐘，用甲醇定量稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密吸取5ml置25ml量瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液 lml，用甲醇稀釋至刻度，搖勻；即得供試品溶液3。5、對照品溶液的制備精密稱取氫溴酸高烏甲素適量，精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋成每Iml中含 Img的溶液，精密量取該溶液2ml與內(nèi)標(biāo)溶液Iml置25ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻， 即得。6、標(biāo)示成分氫溴酸高烏甲素的色譜條件與系統(tǒng)適用性高效液相色譜法(HPLC)分析方法色譜柱Zorbax 0DS-C18 (150mmX 4. 6mm, 5um)；流動相為0. lmol/L磷酸二氫鈉-甲醇(28 72)；檢測波長252nm；進樣量20μ1;流速lml/min。進樣后測定峰面積(A)，用外標(biāo)法定量。理論塔板數(shù)按氫溴酸高 烏甲素峰計應(yīng)不低于1500。7、實驗結(jié)果，見附圖2:圖2顯示，在24小時內(nèi)，本發(fā)明藥物組合物中氫溴酸高烏甲素與藥物組合物2和 藥物組合物3中氫溴酸高烏甲素相比，本發(fā)明藥物組合物的皮膚透過量大于藥物組合物2 和藥物組合物3的皮膚透過量，從曲線上可以看出，本發(fā)明藥物組合物的皮膚透過量比藥 物組合物2和藥物組合物3的皮膚透過量提高了 1倍以上，而且隨著時間的推移，透過量仍 在增加。實驗例3 本發(fā)明藥物組合物對小鼠醋酸扭體實驗的影響1試藥、儀器及動物(1)試藥氫溴酸高烏甲素(根據(jù)本發(fā)明說明書中實施例4制備而成)；獨一味黃酮(根據(jù)本
12發(fā)明說明書中實施例4制備而成)；藥物組合物1 (根據(jù)申請?zhí)?00810180489. χ說明書中 實施例1制備而成)；藥物組合物2 (根據(jù)申請?zhí)?00810152101. 5說明書中實施例1制備 而成)；本發(fā)明藥物組合物(根據(jù)本發(fā)明說明書中實施例4制備而成)；雙氯酚酸鉀(購自 北京諾華制藥有限公司，批號XC20100125)；冰醋酸(購自天津市瑞金特化學(xué)品有限公司， 批號2009-12-25，分析純)；苦味酸(購自廣東省臺山市化工廠，批號20090701，分析純)。(2)儀器電子便攜式天平(型號ΥΒ1201，上海?？惦娮觾x器廠，精密度O.Olg)；秒表 (SW8-2008，深圳市時代創(chuàng)智數(shù)碼技術(shù)有限責(zé)任公司)；灌胃器；注射器(規(guī)格1ml)；注射 針頭；干濕溫度計。(3)動物KM小鼠，SPF級，雌雄各半，體重(18_22)g(甘肅中醫(yī)學(xué)院動物中心提供，合格證 號SCXK (甘)2004-0006)。實驗室溫度18°C _25°C，相對濕度35%-70%。2方法與結(jié)果(1)方法取健康KM小鼠80只，雌雄各半，隨機分為8組，分別為空白對照組、雙氯酚酸鉀 組(10mg/kg)、氫溴酸高烏甲素組(6mg/kg)、獨一味黃酮組(IOOmg (生藥)/kg)、藥物組合物 1組(高烏頭50mg/kg、獨一味50mg/kg)、藥物組合物2組(高烏頭總堿50mg(生藥)/kg、 獨一味總苷50mg (生藥)/kg)、本發(fā)明藥物組合物低劑量組(氫溴酸高烏甲素3mg/kg，獨一 味黃酮50mg (生藥)/kg)、本發(fā)明藥物組合物高劑量組(氫溴酸高烏甲素6mg/kg，獨一味黃 酮IOOmg(生藥)/kg)。空白組灌胃給予生理鹽水(0. 2ml/10g)。連續(xù)給藥5天，每天給藥 1次。第5天給藥60min后，各鼠ipO. 6%醋酸0. 2ml/只，觀察15min內(nèi)各組小鼠出現(xiàn)扭體 反應(yīng)(腹部內(nèi)凹，軀干與后肢伸張，軀體扭曲，臀部高起)次數(shù)。按下列方法計算扭體反應(yīng) 抑制率評價藥效。抑制率％ =(空白對照組扭體均數(shù)_藥物組扭體均數(shù))/空白對照組扭體均 數(shù) X 100%(2)數(shù)據(jù)處理采用SPSS13. 0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，進行組間單因素方差分析。(3)結(jié)果實驗結(jié)果顯示氫溴酸高烏甲素組、獨一味黃酮組、藥物組合物1組、藥物組合物2 組、本發(fā)明藥物組合物各劑量組均有不同程度的鎮(zhèn)痛作用。與模型組相比，氫溴酸高烏甲素 組、獨一味黃酮組具有顯著性差異(P <0.05)；藥物組合物1組、藥物組合物2組、本發(fā)明藥 物組合物低劑量組、高劑量組具有極顯著性差異(P<0. 01)。與氫溴酸高烏甲素組相比，藥 物組合物1組、本發(fā)明藥物組合物低劑量組具有顯著性差異(P < 0. 05)；藥物組合物2組、 本發(fā)明藥物組合物高劑量組具有極顯著性差異(P <0.01)；獨一味黃酮組無顯著性差異(P > 0. 05)。與獨一味黃酮組相比，藥物組合物1組、本發(fā)明藥物低劑量組具有顯著性差異(P < 0. 05)；藥物組合物2組、本發(fā)明藥物組合物高劑量組具有極顯著性差異(P < 0. 01)。與 藥物組合物1組相比，本發(fā)明藥物組合物高劑量組具有顯著性差異(P < 0. 05)；藥物組合 物2組、本發(fā)明藥物組合物低劑量組無顯著性差異(P > 0. 05)。與藥物組合物2組相比，本 發(fā)明藥物組合物高劑量組具有顯著性差異(P <0.05)；本發(fā)明藥物組合物低劑量組無顯著 性差異(P >0.05)。與本發(fā)明藥物組合物低劑量組相比，本發(fā)明藥物組合物高劑量組具有顯著性差異(P < 0. 05)。結(jié)果見表1。表1對醋酸扭體法痛閾實驗的影響&士s)
權(quán)利要求
一種具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為氫溴酸高烏甲素10 100重量份獨一味黃酮10 100重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為 氫溴酸高烏甲素10-40重量份 獨一味黃酮60-100重量份；或氫溴酸高烏甲素60-100重量份 獨一味黃酮10-40重量份； 或氫溴酸高烏甲素40-60重量份 獨一味黃酮40-60重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為氫溴酸高烏甲素15重量份 獨-一味]壽酮95重量份；或氫溴酉I高烏甲素95]■量份獨--味，營酮15]■量份;或氫溴酉I高烏甲素50]■量份獨--味，營酮50 1■量份;或氫溴酉I高烏甲素20]■量份獨--味，營酮80 1■量份;或氫溴酉I高烏甲素80]■量份獨--味，營酮20]■量份;或氫溴酉I高烏甲素30]■量份獨--味，營酮70]■量份;或氫溴酉I高烏甲素70]■量份獨—一味I營酮30]■量份。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物，其特征在于取藥物組合物原料藥，加入常 規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床或藥學(xué)上接受的劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、散劑、 軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏劑、緩釋制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制 劑、注射制劑或外用制劑。
5.如權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用4-25重量倍的60% -95%乙醇浸泡72-300h，收集浸泡 液，并繼續(xù)用4-25重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收 乙醇至無醇味，再加0. 5% -3%鹽酸酸化至PH1-3，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至 PH8-12，得堿化液；將堿化液加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取 液；將萃取液加70% -95%乙醇靜置結(jié)晶20-65小時，用70% -95%乙醇洗滌，過濾，得高烏 甲素；高烏甲素在50°C -100°C下溶解在濃度為70% -95%乙醇中，以0. 5ml_l. 2ml/分的 速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為0.3-3ml lg，滴加完畢 繼續(xù)攪拌5-35分鐘，在室溫避光條件下靜置20-50小時，析出結(jié)晶，并用70%-95%乙醇洗 滌，真空干燥1-10小時，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用4-25重量倍的60% -95%乙醇浸泡72-300h，收集浸 泡液，并繼續(xù)用4-25重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回 收乙醇至無醇味，再加-10%鹽酸酸化至PH1-3，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子 交換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫 液無色，再用30% -75%乙醇解析，吸附、洗滌和解析的流速為均0. 1-10倍床體積/小時， 收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至7-14后，用三氯甲烷萃取， 合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭提取物；將提取物溶解于70% -95%乙醇溶液，放 置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在50°C -100°C下溶解在濃度為70% -95%乙醇中， 以0. 5ml-l. 2ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為(0.3-3ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌5-35分鐘，在室溫避光條件下靜置20-50小時，析出結(jié) 晶，并用70% -95%乙醇洗滌，真空干燥1-10小時，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨一味黃酮的制備方法為將獨一味藥材用4-25重量倍的20% -95%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇 溶液提取1-5次，每次提取0. 5-5小時，收集、合并提取液，過濾，濾液在55°C _85°C溫度下， 濃縮成相對密度為1. 0-1. 5的濃縮液后，用40-80%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇 不溶性雜質(zhì)，濾液除去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取2-4次除去脂溶性成分， 取水層通過陽離子交換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂， 靜置8-16h，用5% -45%乙醇洗脫至洗脫液無色，再用30% -75%乙醇解析，吸附、洗滌和解 析的流速均為0. 1-10倍床體積/小時，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨 一味黃酮；C.將以上獨一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床 或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏劑、緩釋 制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用10重量倍的75%乙醇浸泡144h，收集浸泡液，并繼續(xù)用10 重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇味，再 加1. 5%鹽酸酸化至PH2，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至PH10，得堿化液；將堿化液 加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取液；將萃取液加95 %乙醇靜置 結(jié)晶42小時，用95%乙醇洗滌，過濾，得高烏甲素；高烏甲素在80°C下溶解在濃度為85% 乙醇中，以0. 8ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為 1.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌20分鐘，在室溫避光條件下靜置36小時，析出結(jié)晶，并用 70%乙醇洗滌，真空干燥5小時，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用10重量倍的75 %乙醇浸泡144h，收集浸泡液，并繼續(xù) 用10重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加5%鹽酸酸化至PH2，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子交換樹脂或HPD-300或 HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫液無色，再用60%乙醇解 析，吸附、洗滌和解析的流速均為5倍床體積/小時，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再 加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至10后，用三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭 提取物；將提取物溶解于85%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在80°C下 溶解在濃度為85%乙醇中，以0. 8ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與 高烏甲素的比例為1.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌20分鐘，在室溫避光條件下靜置36小 時，析出結(jié)晶，并用70%乙醇洗滌，真空干燥5小時，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨一味黃酮的制備方法為將獨一味藥材用10重量倍的70%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇溶液提 取2次，每次提取2小時，收集、合并提取液，過濾，濾液在70°C溫度下，濃縮成相對密度為(1.15-1. 25的濃縮液后，用60%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇不溶性雜質(zhì)，濾液除 去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取3次除去脂溶性成分，取水層通過陽離子交換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，靜置12h，用15%乙醇洗 脫至洗脫液無色，再用60%乙醇解析，吸附、洗滌、解析的流速為5倍床體積/小時，收集乙 醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨一味黃酮；C.將以上獨一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床 或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏劑、緩釋 制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用5重量倍的95%乙醇浸泡276h，收集浸泡液，并繼續(xù)用5 重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇味，再 加2%鹽酸酸化至PH1，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至PH11，得堿化液；將堿化液 加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取液；將萃取液加75%乙醇靜置 結(jié)晶60小時，用75%乙醇洗滌，過濾，得高烏甲素；高烏甲素在95°C下溶解在濃度為75% 乙醇中，以1.0ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為 0.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌30分鐘，在室溫避光條件下靜置24小時，析出結(jié)晶，并用 95%乙醇洗滌，真空干燥8小時，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用5重量倍的95 %乙醇浸泡276h，收集浸泡液，并繼續(xù) 用5重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加9%鹽酸酸化至PH1，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子交換樹脂或HPD-300或 HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫液無色，再用45%乙醇解 析，吸附、洗滌和解析的流速為均3倍床體積/小時，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再 加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至13后，用三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭 提取物，將提取物溶解于75%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在95°C下 溶解在濃度為75%乙醇中，以1. Oml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與 高烏甲素的比例為0.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌30分鐘，在室溫避光條件下靜置24小 時，析出結(jié)晶，并用95%乙醇洗滌，真空干燥8小時，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨一味黃酮的制備方法為將獨一味藥材用20重量倍的50%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇溶液提 取3次，每次提取1小時，收集、合并提取液，過濾，濾液在80°C溫度下，濃縮成相對密度為 1.05-1. 15的濃縮液后，用75%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇不溶性雜質(zhì)，濾液除 去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取2次除去脂溶性成分，取水層通過陽離子交換 樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，靜置10h，用30%乙醇洗 脫至洗脫液無色，再用70%乙醇解析，吸附、洗滌、解析的流速為3倍床體積/小時，收集乙 醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨一味黃酮；C.將以上獨一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床 或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏劑、緩釋 制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。
8.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用20重量倍的65 %乙醇浸泡96h，收集浸泡液，并繼續(xù)用 20重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇味， 再加1 %鹽酸酸化至PH3，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至PH9，得堿化液；將堿化液 加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取液；將萃取液加85 %乙醇靜置 結(jié)晶24小時，用85%乙醇洗滌，過濾，得高烏甲素；高烏甲素在55°C下溶解在濃度為95% 乙醇中，以0. 6ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為 2.8ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌10分鐘，在室溫避光條件下靜置48小時，析出結(jié)晶，并用 85%乙醇洗滌，真空干燥3小時，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用20重量倍的65 %乙醇浸泡96h，收集浸泡液，并繼續(xù) 用20重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加2%鹽酸酸化至PH3，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子交換樹脂或HPD-300或 HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫液無色，再用70%乙醇解 析，吸附、洗滌和解析的流速為均9倍床體積/小時，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再 加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至8后，用三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭提 取物，將提取物溶解于80%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在55°C下溶 解在濃度為95%乙醇中，以0. 6ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時攪拌均勻，氫溴酸與高 烏甲素的比例為2.8ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌10分鐘，在室溫避光條件下靜置48小時， 析出結(jié)晶，并用85%乙醇洗滌，真空干燥3小時，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨一味黃酮的制備方法為將獨一味藥材用5重量倍的90%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇溶液提 取4次，每次提取1小時，收集、合并提取液，過濾，濾液在60°C溫度下，濃縮成相對密度為 1. 25-1. 35的濃縮液后，用50%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇不溶性雜質(zhì)，濾液除 去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取4次除去脂溶性成分，取水層通過陽離子交換 樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，靜置14h，用20%乙醇洗 脫至洗脫液無色，再用45%乙醇解析，吸附、洗滌、解析的流速為9倍床體積/小時，收集乙 醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨一味黃酮；C.將以上獨一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床 或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏劑、緩釋 制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。
9.如權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物在制備具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物在制備具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種由氫溴酸高烏甲素和獨一味黃酮作為原料藥制備成的具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物，本發(fā)明對氫溴酸高烏甲素和獨一味黃酮的相互作用和配伍組方進行了藥理學(xué)研究，結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物與單用氫溴酸高烏甲素或獨一味黃酮相比，能顯著提高小鼠的痛閾值；對本發(fā)明藥物組合物進行了小鼠醋酸扭體試驗、小鼠熱水浴甩尾試驗、大鼠角叉菜膠足腫脹、二甲苯致小鼠耳廓腫脹實驗，從而得出了本發(fā)明藥物組合物的最佳配方；本發(fā)明藥物組合物具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用，具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號A61K31/439GK101940618SQ20101027555
公開日2011年1月12日 申請日期2010年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月8日
發(fā)明者張國霞, 張櫻山, 李智勤, 路杰 申請人:西藏奇正藏藥股份有限公司