專利名稱：雙酰基硫脲衍生物在制備具有抗病毒作用的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類化合物特別是雙?；螂逖苌镌谥苽渚哂锌共《咀饔玫乃幬镏械膽?yīng)用。
背景技術(shù)：
自從1898年Beijerinck首次提出病毒概念以來，病毒的種類由原來的幾十種，發(fā)展到今天已有4000多種。尤其近年來HIV病毒、乙肝病毒以及SARS病毒和禽流感病毒等對全世界的公眾健康造成了極為嚴重的危害，再次引起了全球?qū)共《舅幬镅芯康钠毡橹匾?。然而，抗病毒藥物研究進展較慢，迄今為止總共只開發(fā)出30多種藥物，并且HIV病毒、乙肝病毒以及SARS病毒和禽流感病毒都尚沒有找到真正的特效藥，形勢極為嚴峻。
授權(quán)公告號為CN1418191中國發(fā)明專利公開了一種新型硫脲衍生物以及包含該衍生物的藥物組合物，其中所公開的新型硫脲衍生物包含有本發(fā)明所述的雙?；螂逖苌?，該新型硫脲衍生物對與vanilloid受體活性有關(guān)的疾病例如有疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)變性、神經(jīng)過敏性皮膚病、中風、尿道膀胱過敏、刺激性腸綜合癥、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮膚、眼或者粘膜刺激、發(fā)熱、胃一十二指腸潰瘍、炎性腸疾病以及炎性疾病有作用。
目前尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)雙?；螂逖苌锞哂锌共《净钚缘膱蟮?。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是在于采用衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法，來研究雙?；螂逖苌镌谥苽渚哂锌共《咀饔玫乃幬镏械膽?yīng)用。
下面是本發(fā)明的具體內(nèi)容
通式(I)化合物及其藥用鹽在制備具有抗病毒作用的藥物中的應(yīng)用 其中式中Q表示苯基，2-甲氧羰基苯氧甲基，甲氧基，2，4-二氯苯氧甲基，5-(2-氯苯基)-2-呋喃基，5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基，2-氯-3-吡啶基，6-氯-3-吡啶基，5，6-二氯-3-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，3-氧化吡啶基，2-甲基-1-(4-氯苯基)丙基，反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環(huán)丙基，反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)環(huán)丙基。
其中優(yōu)選的通式(I)化合物是N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲?；螂?；N’-叔丁氨基羰基-N-甲氧甲?；螂澹籒’-叔丁氨基羰基-N-2-甲氧羰基苯氧乙酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-3-吡啶甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-4-吡啶甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-3-氧化吡啶甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環(huán)丙甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2--三氟甲基乙烯基)環(huán)丙甲酰硫脲。
所述的抗病毒作用包括對DNA病毒、RNA病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒的作用，尤其是對單純皰疹病毒、流感病毒和HIV病毒。
本發(fā)明的化合物可制備成各種藥物制劑，制劑包含作為活性劑的通式(I)化合物和藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體是指一種或幾種惰性的、非毒性的固體或液體填充物、稀釋劑、助劑等，它們不逆向與活性化合物或病人發(fā)生作用。劑型可以是片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑、注射液等藥劑學上常用的劑型。口服用藥片和膠囊含有傳統(tǒng)的賦形劑如填充物、稀釋劑、潤滑劑、分散劑以及粘合劑?？砂凑毡绢I(lǐng)域中熟知的方法進行制備。
以上活性劑的劑量將因配方而異。
以上活性劑采用衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法進行抗病毒活性篩選試驗。
具體實施例方式
實施例1N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲酰基硫脲結(jié)構(gòu)式

分別用衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲?；螂宓目箚渭儼捳畈《?，抗流感病毒，抗乙肝病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲?；螂蹇共《净钚缘臋z測結(jié)果。
N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲?；螂蹇共《净钚詸z測結(jié)果(單位μM)

實施例2N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲結(jié)構(gòu)式

分別用衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲抗病毒活性的檢測結(jié)果。
N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲抗病毒活性檢測結(jié)果(單位μM)

實施例3N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲結(jié)構(gòu)式

分別用衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒，抗乙肝病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結(jié)果。
N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲抗病毒活性檢測結(jié)果(單位μM)

實施例4N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲結(jié)構(gòu)式

分別用衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結(jié)果。
N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲抗病毒活性檢測結(jié)果(單位μM)

實施例5N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲結(jié)構(gòu)式

分別用衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結(jié)果。
N’-叔丁氧基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性檢測結(jié)果(單位μM)

實施例6N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲結(jié)構(gòu)式

分別用衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結(jié)果。
N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性檢測結(jié)果(單位μM)

實施例7N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲結(jié)構(gòu)式

分別用衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結(jié)果。
N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性檢測結(jié)果(單位μM)

實施例8N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲結(jié)構(gòu)式

分別用衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲抗病毒活性的檢測結(jié)果。
N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲抗病毒活性檢測結(jié)果(單位μM)

實施例9N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環(huán)丙甲酰硫脲結(jié)構(gòu)式

分別用衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環(huán)丙甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環(huán)丙甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結(jié)果。
N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環(huán)丙甲酰硫脲抗病毒活性檢測結(jié)果(單位μM)

實施例10N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)環(huán)丙甲酰硫脲結(jié)構(gòu)式

分別用衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)環(huán)丙甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)環(huán)丙甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結(jié)果。
N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)環(huán)丙甲酰硫脲抗病毒活性檢測結(jié)果(單位μM)

權(quán)利要求
1.通式(I)化合物及其藥用鹽在制備具有抗病毒作用的藥物中的應(yīng)用 其中式中Q表示苯基，2-甲氧羰基苯氧甲基，甲氧基，2，4-二氯苯氧甲基，5-(2-氯苯基)-2-呋喃基，5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基，2-氯-3-吡啶基，6-氯-3-吡啶基，5，6-二氯-3-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，3-氧化吡啶基，2-甲基-1-(4-氯苯基)丙基，反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環(huán)丙基，反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)環(huán)丙基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中通式(I)化合物是N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲?；螂錘’-叔丁氨基羰基-N-甲氧甲?；螂錘’-叔丁氨基羰基-N-2-甲氧羰基苯氧乙酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-3-吡啶甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-4-吡啶甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-3-氧化吡啶甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環(huán)丙甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2--三氟甲基乙烯基)環(huán)丙甲酰硫脲。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中通式(I)化合物對DNA病毒、RNA病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒具有抗病毒活性。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中通式(I)化合物對單純皰疹病毒、流感病毒、乙肝病毒具有抗病毒活性。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中以通式(I)化合物為活性劑與藥學上可接受的載體制備成藥劑學上常用的劑型。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述劑型為片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑、注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化合物在制備具有抗病毒作用的藥物中的應(yīng)用，具體涉及雙?；螂逖苌?通式I)在制備具有抗病毒作用，尤其是抗DNA病毒、RNA病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K9/08GK1771926SQ20051011002
公開日2006年5月17日 申請日期2005年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月3日
發(fā)明者薛思佳, 孫傳文 申請人:上海師范大學