專利名稱：用作磷酸二酯酶抑制劑的5－(2－取代的－5－雜環(huán)基磺酰基吡啶－3－基)－二氫吡唑并 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥物的化合物，特別是可用于抑制環(huán)鳥苷3’，5’-一磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE)、例如5型環(huán)鳥苷3’，5’-一磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE5)的化合物。因此，該化合物可用于多種治療領(lǐng)域，包括男性的勃起功能障礙(MED)。
現(xiàn)有技術(shù)EP-A-0636626涉及一類吡唑并[3，4-d]嘧啶酮化合物及其作為cGMP特異性的PDE抑制劑的用途。J.Med.Chem.，1996，39，1635-1644中記載了一系列6-苯基吡唑并[3，4-d]嘧啶酮化合物、其合成方法及其環(huán)GMP磷酸二酯酶抑制活性。國際專利申請WO 96/16657公開了一些吡唑并[3，4-d]嘧啶酮化合物在治療MED中的用途。
EP-A-0526004記載了一些用作抗心絞痛藥物的吡唑并[4，3-d]嘧啶酮化合物。國際專利申請WO 94/28902公開了一些吡唑并[3，4-d]嘧啶酮化合物在治療MED中的用途。
本發(fā)明的公開本發(fā)明提供了通式I的化合物 或其藥物或獸藥可接受的鹽和/或溶劑化物，其中X表示O或NR5R1表示H、低級烷基、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基(其中，后5個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或終止)R2表示H、鹵素、氰基、硝基、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13、SO2NR14R15、低級烷基、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基(其中，后5個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或終止)R3表示H、低級烷基、烷基Het或烷基芳基(其中，后3個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或終止)R4表示H、鹵素、氰基、硝基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13、NR16Y(O)R17、N[Y(O)R17]2、SOR18、SO2R19、C(O)AZ、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、Het、烷基Het、芳基、烷基芳基(其中，后7個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或終止)Y表示C或S(O)A表示低級亞烷基Z表示OR6、鹵素、Het或芳基(其中，后2個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基所取代)R10和R11彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基(其中，后一基團(tuán)可以選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10aR11a、NR12R13、SO2NR14R15和NR20S(O)2R21或選擇性地被一個(gè)或多個(gè)前面的13個(gè)基團(tuán)取代的Het或芳基)或者R10和R11之一可以是低級烷氧基、氨基或Het，其中，后兩個(gè)基團(tuán)可以選擇性地被低級烷基取代R10a和R11a彼此獨(dú)立地表示以上所定義的R10和R11，但它們不表示包含被一個(gè)或多個(gè)包含一個(gè)或多個(gè)C(O)NR10aR11a和/或NR12R13基團(tuán)的取代基取代和/或終止(如果適當(dāng)?shù)脑?的低級烷基、Het或芳基的基團(tuán)R12和R13彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基(其中，后一基團(tuán)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R6、C(O)OR9、C(O)NR22R23和NR24R25的取代基取代和/或終止)、R12或R13之一可以是C(O)-低級烷基或C(O)Het(其中Het可以選擇性地被低級烷基取代)，或者R12和R13合在一起表示C3-7亞烷基(該亞烷基可以是飽和或不飽和的、可以選擇性地被一個(gè)或多個(gè)低級烷基取代和/或選擇性地被O或NR26間斷)R14和R15彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)R16和R17彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基(其中，后一基團(tuán)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R6、C(O)OR9、C(O)NR22R23和NR24R25的取代基取代和/或終止)，或者R16和R17之一可以是Het或芳基，其中，后兩個(gè)基團(tuán)可以選擇性地被低級烷基取代R5、R6、R7、R8、R9、R18、R19、R20、R22、R23、R24和R25彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基R18和R19彼此獨(dú)立地表示低級烷基R21表示低級烷基或芳基R26表示H、低級烷基、芳基、C(O)R27或S(O)2R28R27表示H、低級烷基或芳基R28表示低級烷基或芳基Het表示選擇性取代的4至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫及其混合物的雜原子，該化合物在下文中統(tǒng)稱為“本發(fā)明的化合物”。
本文所用的術(shù)語“芳基”包括6至10元的碳環(huán)芳香族基團(tuán)，例如苯基和萘基，該基團(tuán)可以選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代芳基(該基團(tuán)不能再被任何其它的芳基取代)、低級烷基、Het、鹵素、氰基、硝基、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10aR11a、NR12aR13a(其中R12a和R13a彼此獨(dú)立地表示以上所定義的R12和R13，但是(i)它們不表示其中的Het被一個(gè)或多個(gè)包含一個(gè)或多個(gè)C(O)NR10aR11a和/或NR12aR13a基團(tuán)的取代基取代的C(O)Het；或者(ii)它們不能合在一起表示被NR26間斷的C3-7亞烷基)和SO2NR14R15。
本文所用的術(shù)語“Het”包括4至12元、優(yōu)選4至10元的環(huán)系，該環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫及其混合物的雜原子，并且該環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或者在性質(zhì)上是非芳香性的、部分芳香性的或完全芳香性的。該環(huán)系可以是單環(huán)的、二環(huán)的或稠合的。本文中的各“Het”基團(tuán)可以選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、氰基、硝基、氧代、低級烷基(該烷基本身又可以選擇性地按照如下定義被取代或終止)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10aR11a、NR12aR13a和SO2NR14R15。因此，該術(shù)語包括例如選擇性取代的氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、噠嗪基、嗎啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、哌啶基、吡唑基、咪唑并吡啶基和哌嗪基。Het上的取代可以在Het環(huán)的碳原子上，或者，如果適當(dāng)?shù)脑?，可以在一個(gè)或多個(gè)雜原子上。
“Het”基團(tuán)還可以是N-氧化物的形式。
R14和R15(與它們所連接的氮原子一起)所表示的雜環(huán)可以是含有至少一個(gè)氮原子的任何雜環(huán)，并且當(dāng)該環(huán)通過其氮原子(為了避免歧義，該氮原子是R14和R15所連接的原子)與分子的其余部分連接時(shí)可以形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。因此，R14和R15(與它們所連接的氮原子一起)所表示的雜環(huán)包括4至12元的、優(yōu)選4至10元的環(huán)系，該環(huán)含有至少一個(gè)氮原子并且選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和/或硫的雜原子，并且該環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或者在性質(zhì)上是非芳香性的、部分芳香性的或完全芳香性的。因此該術(shù)語包括氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、isoazoyl、oXazoyl、三唑基、四唑基、嗎啉基、哌啶基、吡唑基和哌嗪基等基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“低級烷基”(包括烷基Het和烷基芳基的烷基部分)是指C1-6烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。若無另外說明，當(dāng)有足夠數(shù)量的碳原子時(shí)，烷基可以是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、是環(huán)狀、無環(huán)或部分環(huán)狀/無環(huán)的、和/或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。優(yōu)選的低級烷基是C1-3烷基。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28可以表示的烷基和可以對R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12、R13、R16、R17、芳基、烷基芳基、烷基Het和Het進(jìn)行取代的烷基，當(dāng)有足夠數(shù)量的碳原子時(shí)，可以是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、是環(huán)狀、無環(huán)或部分環(huán)狀/無環(huán)的、被一個(gè)或多個(gè)氧、硫或選擇性烷基化或選擇性?；牡g斷和/或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。本文所用的術(shù)語“低級鏈烯基”和“低級鏈炔基”分別包括含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵或叁鍵的C2-6基團(tuán)。除此之外，術(shù)語“低級鏈烯基”和“低級鏈炔基”的定義方式與術(shù)語“低級烷基”相同。同樣，本文所用的術(shù)語“低級亞烷基”包括可以在基團(tuán)的兩個(gè)位置進(jìn)行連接的C1-6基團(tuán)，其它定義方式與“低級烷基”相同。術(shù)語“?；卑–(O)-低級烷基。
術(shù)語“烷基Het”和“烷基芳基”包括C1-6烷基Het和C1-6烷基芳基。烷基Het和烷基芳基中的烷基(例如C1-6烷基)，當(dāng)有足夠數(shù)量的碳原子時(shí)，可以是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、和/或被氧間斷。該情況下所用的術(shù)語“Het”和“芳基”如上所定義。取代的烷基Het和烷基芳基可以在環(huán)和/或烷基鏈上帶有取代基。
可對上述基團(tuán)進(jìn)行取代或終止的鹵素基團(tuán)包括氟、氯、溴和碘。
通式(I)的化合物可以用式IA和IB表示 其中R1、R2、R3、R4和X如上所定義。
含有堿性中心的本發(fā)明化合物的藥物或獸藥可接受的鹽是，例如，與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸、羧酸或有機(jī)磺酸形成的無毒酸加成鹽。其例子包括HCl、HBr、HI、硫酸鹽或硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽。本發(fā)明的化合物還可與堿形成藥物或獸藥可接受的金屬鹽、特別是無毒的堿金屬和堿土金屬鹽。其例子包括鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅和二乙醇胺鹽。關(guān)于適宜的藥物鹽的綜述可以參見Berge等，J.Pharm，Sci.，66，1-19，1977。
本發(fā)明化合物的可藥用溶劑化物包括其水合物。
本發(fā)明的化合物及其各種鹽還包括其多晶型物。
式(I)化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，因此可以以兩種或多種立體異構(gòu)體的形式存在。當(dāng)式(I)化合物含有鏈烯基或亞鏈烯基時(shí)，還可以存在順式(E)和反式(Z)異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明包括式(I)化合物的單獨(dú)的立體異構(gòu)體以及，如果適當(dāng)?shù)脑?，其單?dú)的互變異構(gòu)體形式及其混合物。非對映體或順式和反式異構(gòu)體的分離可以通過常規(guī)技術(shù)來完成，例如，將式(I)化合物的立體異構(gòu)體混合物或其適宜的鹽或衍生物進(jìn)行分級結(jié)晶、色譜分離或H.P.L.C.。式(I)化合物的單獨(dú)的對映體還可以從相應(yīng)的光學(xué)純的中間體制備，或者通過拆分、例如通過將相應(yīng)的外消旋體用適宜的手性載體進(jìn)行H.P.L.C.或者通過分級結(jié)晶通過將相應(yīng)的外消旋體與適宜的光學(xué)活性的酸或堿反應(yīng)形成的非對映體鹽制得。
所有的立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，一組優(yōu)選的化合物是上文中所定義的式I、IA和IB的化合物，其中R1表示H、低級烷基、Het、烷基Het或烷基芳基(其中，后4個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自氰基、低級烷基、OR6、C(O)OR9或NR12R13的取代基取代和/或終止)；R2表示H、鹵素、低級烷基、Het或芳基(其中，后3個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)上文中所定義的取代基取代和/或終止，優(yōu)選被NR12R13或SO2NR14R15取代和/或終止)；R3表示C1-C4烷基或C3-C4環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或終止)；R4表示鹵素、氰基、硝基、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13、N[Y(O)R17]2、NR16Y(O)R17、SOR18、SO2R19、C(O)AZ、低級烷基、低級鏈炔基、Het或芳基，其中，后3個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)上文中所定義的取代基取代和/或終止；其中Y、A、Z、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R5、R6、R7、R8、R9、R18、R19和Het如上所定義。
更優(yōu)選的化合物是其中R1表示選擇性取代的低級烷基、更優(yōu)選低級烷基、末端為低級烷氧基的低級烷基、末端為NR12R13的低級烷基或末端為N-嗎啉代的低級烷基的化合物?；蛘撸琑1可以表示4-哌啶基或3-氮雜環(huán)丁基，在哌啶基的氮原子上選擇性地被低級烷基或C(O)OR9取代。
在該優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，R2表示C(O)NR10R11、NR12R13、選擇性地被一個(gè)或多個(gè)O、S或N(在N上選擇性地被低級烷基或酰基取代)間斷的低級烷基或選擇性取代的芳基或Het。更優(yōu)選地，當(dāng)R2是被間斷的低級烷基時(shí)，間斷原子是一個(gè)或多個(gè)O和低級烷基化的-N，當(dāng)R2是芳基時(shí)，其是選擇性取代的苯基或吡啶基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中R2表示C(O)NR10R11、NR12R13、選擇性地被O或N(在N上選擇性地被低級烷基取代)間斷的C1-4烷基、選擇性取代的苯基或選擇性取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡唑-4-基、噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基和咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基的化合物。
在另一組特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，R3可以表示低級烷基或環(huán)烷基。并且X優(yōu)選是O。
在該組特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，R4表示鹵素、低級烷基、低級鏈炔基、選擇性取代的Het、選擇性取代的芳基、C(O)R8、C(O)AZ、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13或NR16Y(O)R17。更優(yōu)選R4是C(O)R8(例如乙?；?、鹵素(例如碘)、SO2R19(其中R19表示低級烷基)和C(O)NR10R11(例如，其中R10和R11彼此獨(dú)立地表H和低級烷基和/或R10和R11之一是低級烷氧基)或NHB，其中B表示H、SO2CH3或C(O)Het。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括其中R4表示碘、低級烷基、低級鏈炔基(其中，后兩個(gè)基團(tuán)被C(O)OR9(其中R9表示H或C1-6烷基)取代和/或終止)、N(H)Y(O)R17、N[Y(O)R17]2、選擇性取代的Het或NR12R13(其中R12和R13合在一起表示被O或N-S(O)2-(選擇性取代的芳基)間斷的C3-5亞烷基)的化合物。
仍更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括其中R4表示N(H)Y(O)R17(其中R17表示選擇性地被C(O)OH或C(O)O-低級烷基取代和/或終止的C1-4烷基)的化合物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下文中描述的實(shí)施例1至87的化合物(不包括制備實(shí)施例)。更優(yōu)選的化合物包括實(shí)施例1、20、22、24、32、34、44a、44b、44c、63、64、65、66、67和85的化合物以及實(shí)施例5、16、17、21、26、29、47、48、49、50、50a、51、51a、59、68、70、71、73、74、75、77、79、80、84、86、87、89、91、92、113、114、116、118-128、130-136、138、140、143的化合物。
極為優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括5-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-碘-2-異丁氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-2-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-[5-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；3-[5-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基)-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯；5-(2-丙氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并-[4，3-d]嘧啶-5-基]煙酸酯；[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙酸叔丁酯；[3-乙基-3-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙酸叔丁酯；[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙酸；[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙酸；5-(2-丙氧基-5-碘-3-吡啶基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；2-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；6-丁氧基-5-[3-乙基-2-(3-甲氧基乙基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[5-乙?；?2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-3-吡啶基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；6-異丁氧基-N，N-二甲基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)煙酰胺；5-(5-乙醇?；?2-異丁氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-2-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-[2-(5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；[5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙酸；5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基煙腈；1-甲基-5-[2-丙氧基-5-(1H-四唑-5-基)-3-吡啶基]3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[5-(3-羥基-5-異噁唑基)-2-丙氧基-3-吡啶基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-氨基-2-丙氧基-3-吡啶基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；{[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]氨基}乙酸；N-[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]甲磺酰胺；N-[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]-3-氧代-β-丙氨酸；({[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]氨基}磺酰基)乙酸；N-[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]丙氨酸；5-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并-[4，3-d]嘧啶-5-基}6-乙氧基煙酸；或5-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并-[4，3-d]嘧啶-5-基}-6-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺。
特別優(yōu)選的一組本發(fā)明的化合物具有通式(I)的結(jié)構(gòu)，其中X表示O或NR5；R1表示低級烷基或烷基Het，其選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自低級烷基或NR12R13的取代基取代和/或終止；R2表示低級烷基、Het或芳基，其選擇性地被一個(gè)或多個(gè)以上所定義的取代基取代和/或終止；R3表示C1-C4烷基或C3-C4環(huán)烷基，其選擇性地被一個(gè)或多個(gè)OR6取代基取代和/或終止；R4表示鹵素、氰基、C(O)R8、C(O)NR10R11、NR12R13、NR16Y(O)R17、SO2R19或芳基，其中所述的芳基選擇性地被一個(gè)或多個(gè)以上所定義的取代基取代和/或終止；其中的Y、A、Z、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R5、R6、R8、R19和Het如上所定義。
本發(fā)明的化合物可以顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象。式I、IA和IB化合物的所有互變異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以以立體異構(gòu)體、即對映體或非對映體及其混合物的形式存在。式IA和IB化合物的單獨(dú)的立體異構(gòu)體及其各種混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。非對映體可以用常規(guī)技術(shù)分離，例如，通過分級結(jié)晶或色譜法。各種立體異構(gòu)體可以通過用常規(guī)技術(shù)例如分級結(jié)晶或HPLC分離外消旋體或化合物的其它混合物來分離。所需的光學(xué)異構(gòu)體可以通過將適宜的光學(xué)活性原料在不會(huì)引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下反應(yīng)來制備?；蛘?，所需的光學(xué)異構(gòu)體可以通過拆分外消旋體得到，可以通過將外消旋體用適宜的手性載體進(jìn)行HPLC來拆分，或者，如果適當(dāng)?shù)脑?，可以通過分級結(jié)晶通過將外消旋體與適宜的光學(xué)活性的酸或堿反應(yīng)形成的非對映體鹽來拆分。所有的立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還包括適用于生物學(xué)研究的式I、IA和IB化合物的放射性標(biāo)記的衍生物。
本發(fā)明還提供了通式(IA)和(IB)的化合物或其藥物或獸藥可接受的鹽和/或溶劑化物，其中X表示O或NR5R1表示H、低級烷基、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，其中，后5個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或終止R2表示H、鹵素、氰基、硝基、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13、SO2NR14R15、低級烷基、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，其中，后5個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或終止R3表示H、低級烷基、烷基Het或烷基芳基，其中，后3個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或終止R4表示H、鹵素、氰基、硝基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13、NR16Y(O)R17、SOR18、SO2R19R20、C(O)AZ、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、Het、烷基Het、芳基、烷基芳基，其中，后7個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或終止Y表示C或S(O)，其中，當(dāng)Y表示S(O)時(shí)，R16和R17之一不存在A表示低級亞烷基Z表示OR6、鹵素、Het或芳基，其中，后2個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基所取代R5、R6、R7、R8、R9、R18、R19和R20彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基R10和R11彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基，其中，后一基團(tuán)可以選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15或選擇性地被一個(gè)或多個(gè)前面的11個(gè)基團(tuán)取代的Het或芳基，或者R10和R11之一可以是低級烷氧基、氨基或Het，其中，后兩個(gè)基團(tuán)可以選擇性地被低級烷基取代R12和R13彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基，或者R12或R13之一可以是C(O)-低級烷基或C(O)Het，其中的Het可以選擇性地被低級烷基取代R14和R15彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)R16和R17彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基，或者R16和R17之一可以是Het或芳基，其中，后兩個(gè)基團(tuán)可以選擇性地被低級烷基取代Het表示選擇性取代的4至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)可以是芳香性的或非芳香性的，其可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵、可以是單環(huán)或二環(huán)的并且可以含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子。制備另一方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明化合物的方法，以下將進(jìn)行舉例說明。
以下方法是對一般合成方法的舉例說明，可對其進(jìn)行修改以制備本發(fā)明的化合物1.式I、IA和IB的化合物可以分別通過將相應(yīng)的式II、IIA和IIB的化合物環(huán)化進(jìn)行制備 其中R1、R2、R3、R4和X如以上式I、IA和IB化合物中所定義。
該環(huán)化反應(yīng)可以在堿性、中性或酸性條件下、用已知的形成嘧啶酮環(huán)的方法來完成。優(yōu)選該環(huán)化反應(yīng)在堿性條件下、用醇或胺的堿金屬鹽，例如乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸銫或二(三甲基硅烷基)氨基鉀在適宜的醇溶劑例如乙醇的存在下、在回流溫度(或者，如果在密封的容器中進(jìn)行，在大于回流溫度的溫度下)進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，當(dāng)X表示O并且選擇醇作為溶劑時(shí)，如果想要減輕在吡啶-3-基的2位上的醇鹽交換，可以使用適宜的式R3OH的醇或有位阻的醇例如3-甲基戊-3-醇。
式II、IIA和IIB的化合物可以分別通過將相應(yīng)的式III、IIIA和IIIB的化合物 其中R1和R2如以上式II、IIA和IIB化合物中所定義，與式IV化合物或其羧酸衍生物反應(yīng)進(jìn)行制備 其中R3、R4和X如以上式II、IIA和IIB化合物中所定義。
該偶聯(lián)反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)的酰胺鍵形成方法來完成。例如，可將式IV化合物的酰鹵(例如酰氯)衍生物與式III、IIIA或IIIB的化合物在過量的叔胺例如三乙胺或吡啶的存在下、選擇性地在適宜的催化劑例如4-二甲基氨基吡啶的存在下、在適宜的溶劑例如二氯甲烷或THF中、在約0℃至室溫的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
也可采用各種其它的氨基酸偶聯(lián)方法將式III、IIIA或IIIB的化合物與式IV化合物偶聯(lián)。例如，可將式IV的酸或其適宜的鹽(例如鈉鹽)用適宜的活化試劑活化，例如碳二亞胺例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽選擇性地在1-羥基苯并三唑水合物和/或催化劑例如4-二甲基氨基吡啶的存在下；鹵代三氨基鏻鹽例如溴代三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽；適宜的吡啶鎓鹽例如2-氯-1-甲基氯化吡啶；或其它適宜的偶聯(lián)劑例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。各種類型的偶聯(lián)反應(yīng)均可在適宜的溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中、選擇性地在叔胺例如N-甲基嗎啉或N-乙基二異丙基胺的存在下(例如當(dāng)式III、IIIA或IIIB的化合物或活化試劑以酸加成鹽的形式存在時(shí))、在約0℃至約室溫下進(jìn)行。優(yōu)選可以采用約1至2分子當(dāng)量的活化試劑和1至3分子當(dāng)量的叔胺。
或者，可將IV的羧酸功能基用過量的試劑例如N，N-羰基二咪唑在適宜的溶劑例如乙酸乙酯、二氯甲烷或丁-2-酮中、在約室溫至約80℃下活化，然后將中間體咪唑酰胺與式III、IIIA或IIIB的化合物在約20℃至約90℃下反應(yīng)。
在另一種改變形式中，以上所定義的式I、IA或IB的化合物可以在“單釜法”中通過將式III、IIIA或IIIB的化合物與式IV的酰氯衍生物偶聯(lián)并將形成的式II、IIA或IIB的中間體化合物用上述方法環(huán)化來形成。單釜法還可以包括形成式I、IA或IB化合物的就地偶聯(lián)和環(huán)化反應(yīng)。優(yōu)選使用吡啶作為酸清除劑和就地偶聯(lián)和環(huán)化反應(yīng)的溶劑。
根據(jù)優(yōu)選的本發(fā)明的方法，以上所定義的式I、IA或IB的化合物可以在以上所定義的單釜法中通過將式III、IIIA或IIIB的化合物與式IV的酸衍生物偶聯(lián)并將形成的式II、IIA或IIB的中間體化合物用上述方法環(huán)化來形成，其中式IV的酸衍生物從通式(XXX)的酯形成，該酯本身可以從通式(XXXI)的化合物制備，而通式(XXXI)的化合物可以從通式(XXXII)的化合物制得 或者，其中的IV可以直接從通式(XXXII)的化合物形成，其中的RP是C1至C6烷基，優(yōu)選甲基或乙基，其中的RQ是鹵素，選自Cl、Br和I，優(yōu)選是I。這些優(yōu)選的本發(fā)明的方法在本文的制備例37、56、57、58、59、61和實(shí)施例129中進(jìn)行了舉例說明。應(yīng)當(dāng)理解，從(XXXII)直接形成IV是首選的路線。
在以上優(yōu)選的方法中，使用優(yōu)選的式(IV)、(XXX)、(XXXI)和(XXXII)的化合物，其中R3是低級烷基、優(yōu)選C2至C4，X是O，RQ是鹵素、優(yōu)選Br或I，RP是酸的保護(hù)基、優(yōu)選低級烷基例如甲基或乙基或叔丁基，R4是酰基、優(yōu)選乙?；?br> 式II、IIA和IIB的化合物還可以分別通過將以下所定義的相應(yīng)的式XXIII、XXIIIA或XXIIIB的化合物在例如下文中在制備式I、IA和IB的化合物時(shí)所描述的條件下(參見方法5)烷基化來制備。2.其中R2表示C(O)NR10R11并且R10和R11如以上式I、IA和IB化合物中所定義的式I、IA和IB化合物，可以通過將其中R2表示C(O)OH(或其羧酸衍生物)的相應(yīng)的式I、IA和IB的化合物與式HNR10R11的化合物反應(yīng)來制備，其中R10和R11如以上式I、IA和IB化合物中所定義。
該反應(yīng)可以用以上關(guān)于式II、IIA和IIB化合物所描述的類似的酰胺鍵形成技術(shù)來完成。
其中R2表示C(O)OR9的式I、IA和IB的化合物可以分別通過將相應(yīng)的式VI、VIA和VIB化合物環(huán)化來制備 其中R1、R3、R4和X如以上式I、IA和IB化合物中所定義，R9a1k表示以上所定義的選擇性取代的低級烷基，然后，通過水解除去烷基R9a1k(如果需要的話)和/或(如果需要的話)與其它選擇性取代的烷基進(jìn)行交換。
通常，環(huán)化反應(yīng)用以上關(guān)于式II、IIA和IIB化合物所描述的類似方法來完成。
式VI、VIA和VIB的化合物可以分別通過將相應(yīng)的式VII、VIIA和VIIB的化合物與以上所定義的式IV化合物反應(yīng)來制備 其中R1和R9a1k如以上式VI、VIA和VIB化合物中所定義。該反應(yīng)可以用以上關(guān)于式II、IIA和IIB化合物所描述的類似的酰胺偶聯(lián)條件來完成。
其中R4是例如低級烷氧基羰基(例如甲氧羰基)、低級鏈炔基(例如乙炔基)、低級?；?例如乙?；?、Het或芳基(其中，后4個(gè)基團(tuán)可以選擇性地被取代)的式I、IA和IB的化合物，可以分別通過將相應(yīng)的式VIII、VIIIA和VIIIB的化合物與含有可以交換L的基團(tuán)R4a的化合物反應(yīng)進(jìn)行制備 其中L是離去基，例如鹵素、優(yōu)選溴或碘，R1、R2、R3和X如以上式I、IA和IB化合物中所定義。R4a可以是低級烷氧基羰基(例如甲氧羰基)、低級鏈炔基(例如乙炔基)、低級?；?例如乙酰基)、Het、芳基(其中，后4個(gè)基團(tuán)可以選擇性地被取代)，或者，R4a可以是與以上后5個(gè)基團(tuán)中的任意一個(gè)等同的基團(tuán)(例如，其互變異構(gòu)體)。在該反應(yīng)中，可以采用常規(guī)的偶聯(lián)化學(xué)過程、羰基化化學(xué)過程或鹵素金屬交換。除了在以下方法中所描述的反應(yīng)條件外，適宜的偶聯(lián)條件還包括(a)所謂的“Suzuki”條件(例如1.2當(dāng)量硼酸，2當(dāng)量K2CO3和0.1當(dāng)量Pd(PPh3)4，在約4∶1二氧六環(huán)∶水的混合物中回流，或2.5至3當(dāng)量CsF、0.05至0.1當(dāng)量Pd2(dba)3和0.01至0.04當(dāng)量P(鄰甲苯基)3，在DME中回流)；(b)所謂的“Stille”的條件(例如1.5當(dāng)量錫烷，10當(dāng)量LiCl，0.15當(dāng)量CuI和0.1當(dāng)量Pd(PPh3)4，在二氧六環(huán)中回流，或5當(dāng)量錫烷，3.6當(dāng)量Et3N，Pd2(dba)和P(鄰甲苯基)3，在MeCN中回流)；(c)所謂的“Heck”條件(例如2當(dāng)量可以提供?；庪x子等同物的物質(zhì)(例如丁基乙烯基醚)、1.7當(dāng)量Et3N和催化量的Pd(OAc)2和P(鄰甲苯基)3，在MeCN中，在室溫至回流的溫度下)；或(d)所謂的“Sonogashira”條件(例如Synthesis 1980，8，627中所描述的，例如1.5至5當(dāng)量末端炔烴和0.024至0.03當(dāng)量Pd(PPH3)2Cl2/CuI，在Et3N和MeCN中，在室溫至60℃的溫度下)。(e)Ni-催化的芳基碘化物向S-連接的異硫脲衍生物的轉(zhuǎn)化，該異硫脲衍生物還可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成亞砜或砜。所述條件記載于，例如Chemistry Letters，1998，p1979。
適宜的羰基化條件包括將其中L表示鹵素的式VIII、VIIIA或VIIIB化合物與適宜的鈀催化劑系統(tǒng)(例如乙酸鈀(II)+1，2-二(二苯基膦基)丙烷(DPPP))在一氧化碳?xì)夥障?例如在約482.6kPa(70psi)的壓力下)、在過量低級烷基醇(例如甲醇)、過量叔胺堿(例如Et3N)的存在下和選擇性的在適宜的溶劑(例如二甲亞砜)的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
基團(tuán)R4a可以是式I、IA和IB中所定義的基團(tuán)R4?；蛘?，可將R4a用常規(guī)的化學(xué)方法轉(zhuǎn)化成基團(tuán)R4或另一種基團(tuán)R4。在下文的實(shí)施例中給出了將基團(tuán)R4a轉(zhuǎn)化成R4以及基團(tuán)R4之間相互轉(zhuǎn)化的例子。
式VIII、VIIIA和VIIIB的化合物可以分別從相應(yīng)的式X、XA和XB的化合物 其中R1、R2、R3和X如以上式VIII、VIIIA和VIIIB化合物中所定義，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于將氨基轉(zhuǎn)化成L基團(tuán)的方法制備，其中L如以上式VIII、VIIIA和VIIIB化合物中所定義。L可以是Hal，其中Hal是碘、溴或氯。例如，其中L是碘的式VIII、VIIIA和VIIIB化合物可以通過將相應(yīng)的式X、XA或XB的化合物與約4至5倍過量的丁腈在二碘甲烷中反應(yīng)進(jìn)行制備。
式X、XA和XB的化合物可以分別通過相應(yīng)的式XI、XIA和XIB的化合物環(huán)化進(jìn)行制備 其中R1、R2、R3和X如以上式X、XA和XB化合物中所定義。該環(huán)化反應(yīng)可以用與以上制備式II、IIA和IIB化合物所述類似的方法進(jìn)行，但優(yōu)選在堿的作用下進(jìn)行。
式XI、XIA和XIB的化合物可以分別通過將相應(yīng)的式XII、XIIA和XIIB的化合物通過常規(guī)方法、例如催化氫化進(jìn)行還原來制備 其中R1、R2、R3和X如以上式XI、XIA和XIB化合物中所定義。通常，氫化反應(yīng)可以用阮內(nèi)鎳催化劑在適宜的溶劑例如乙醇中、在約150kPa至500kPa、特別是345kPa的氫氣壓力下、在約40℃至約50℃下進(jìn)行。
式XII、XIIA和XIIB的化合物可以通過將以上所定義的相應(yīng)的式III、IIIA和IIIB的化合物與式XIII化合物反應(yīng)來制備 其中R3和X如以上式XII、XIIA和XIIB化合物中所定義。該反應(yīng)可以用與以上關(guān)于式II、IIA和IIB化合物所述類似的酰胺鍵形成方法來進(jìn)行。
式X、XA和XB的化合物還可以分別通過將相應(yīng)的式XIII、XIIIA和XIIIB的化合物還原來制備 其中R1、R2、R3和X如以上式X、XA和XB化合物中所定義。該還原反應(yīng)可以在各種反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如，通過催化氫化(例如，使用10％Pd/C，在醇、例如乙醇中，在60psi(415 kPa)H2壓力和室溫下；或阮內(nèi)鎳，在適宜的溶劑例如乙醇中，在約150 kPa至500 kPa、特別是345 kPa的氫氣壓力下，在約40℃至約50℃下)或通過過渡金屬催化的還原(例如在大約室溫下、在鐵粉(例如7當(dāng)量)的存在下在乙酸中，或TiCl3(例如9當(dāng)量)在乙酸中)。
式XIII、XIIIA和XIIIB的化合物可以通過將式XIIIC的化合物， 或者，優(yōu)選地，其羧酸加成鹽(例如乙酸鹽或甲酸鹽)，其中X和R3如以上式XIII、XIIIA和XIIIB化合物中所定義，與(a)以上所定義的相應(yīng)的式III、IIIA或式IIIB的化合物；或(b)下文中所定義的相應(yīng)的式XVII、XVIIA或式XVIIB的化合物反應(yīng)進(jìn)行制備，兩種反應(yīng)均在本文中所描述的條件下進(jìn)行。例如，該反應(yīng)可以用1.0至1.1當(dāng)量式XIIIC的脒化合物通過在3-甲基-3-戊醇中回流(例如回流約2.5至3小時(shí))來完成。
式XIIIC化合物可以從相應(yīng)的氰基吡啶在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下制備。
其中R2表示低級烷基(該烷基在其與分子的其余部分相連的碳原子上帶有支鏈并且是不飽和的)、低級烷氧基羰基、NR12R13、氰基、芳基或Het(該Het基團(tuán)在其與分子的其余部分相連接的碳原子上是芳香性的或不飽和的)的式XIII、XIIIA和XIIIB的化合物還可以分別從相應(yīng)的式XIIID或XIIIE的化合物按照例如下文中制備式I、IA和IB化合物的描述(參見以下的方法6)來制備 其中Hal表示Cl、Br或I，優(yōu)選I、特別是Br，R1、R3和X如以上式XIII、XIIIA和XIIIB化合物中所定義。除了在以下方法6中所描述的反應(yīng)條件外，適宜的偶聯(lián)條件還包括(a)所謂的“Suzuki”條件(例如1.2當(dāng)量硼酸，2當(dāng)量K2CO3和0.1當(dāng)量Pd(PPh3)4，在約4∶1二氧六環(huán)∶水的混合物中回流，或2.5至3當(dāng)量CsF、0.05至0.1當(dāng)量Pd2(dba)3和0.01至0.04當(dāng)量P(鄰甲苯基)3，在DME中回流)；(b)所謂的“Stille”的條件(例如1.5當(dāng)量錫烷，10當(dāng)量LiCl，0.15當(dāng)量CuI和0.1當(dāng)量Pd(PPh3)4，在二氧六環(huán)中回流，或5當(dāng)量錫烷，3.6當(dāng)量Et3N，Pd2(dba)和P(鄰甲苯基)3，在MeCN中回流)；(c)所謂的“Heck”條件(例如2當(dāng)量可以提供?；庪x子等同物的物質(zhì)(例如丁基乙烯基醚)、1.7當(dāng)量Et3N和催化量的Pd(OAc)2和P(鄰甲苯基)3，在MeCN中，在室溫至回流的溫度下)；或(d)所謂的“Sonogashira”條件(例如Synthesis 1980，8，627中所描述的，例如1.5至5當(dāng)量末端炔烴和0.024至0.03當(dāng)量Pd(PPH3)2Cl2/CuI，在Et3N和MeCN中，在室溫至60℃的溫度下)。
適宜的羰基化條件包括將式XIIID或XIIIE的化合物與適宜的鈀催化劑系統(tǒng)(例如乙酸鈀(II)+1，2-二(二苯基膦基)丙烷(DPPP))在一氧化碳?xì)夥障?例如在約482.6kPa(70psi)的壓力下)、在過量低級烷基醇(例如甲醇)、過量叔胺堿(例如Et3N)的存在下和選擇性的在適宜的溶劑(例如二甲亞砜)的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
式XIIID和XIIIE化合物可以通過將相應(yīng)的式XIIIF和XIIIG化合物在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下鹵化(例如，在室溫至回流溫度下、在存在乙酸作為溶劑、存在1.5至2.0當(dāng)量溴和例如1.5至2.0當(dāng)量乙酸鈉的條件下溴化)來制備 其中R1、R3和X如上所定義。
式XIII、XIIIA和XIIIB的化合物可以分別通過將相應(yīng)的式XVII、XVIIA和XVIIB的化合物與式XIIIC化合物偶聯(lián)來制備 其中R1和R2如以上式XVI、XVIA和XVIB化合物中所定義，R17表示低級(例如C1-6烷基)基團(tuán)。5.其中R1表示低級烷基、Het、芳基、烷基Het或烷基芳基(其中，后5個(gè)基團(tuán)均選擇性地按照以上關(guān)于R1的定義被取代)的式I、IA和IB的化合物可以分別通過將相應(yīng)的式XXIIA或XXIIB的化合物(本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，它們是同一化合物的不同的互變異構(gòu)體形式)烷基化來制備 其中R2、R3、R4和X如以上式I、IA和IB化合物中所定義，例如，通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下與式R1a-L的化合物反應(yīng)，其中R1a表示低級烷基、Het、芳基、烷基Het或烷基芳基(其中，后5個(gè)基團(tuán)均選擇性地按照以上關(guān)于R1的定義被取代)，L和Het如上所定義。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，式XXIIA和XXIIB的化合物分別是其中R1表示H的式I、IA和IB的化合物。
式XXIIA和XXIIB的化合物可以分別通過將相應(yīng)的式XXIIIA和XXIIIB的化合物在例如與以上關(guān)于制備式I、IA和IB化合物所述相同或類似的條件下環(huán)化來制備 其中R2、R3、R4和X如上所定義。6.其中R2表示選擇性取代的低級烷基(該烷基在其與分子的其余部分相連的碳原子上帶有支鏈并且是不飽和的)、NR12R13、氰基、芳基或Het(該Het基團(tuán)在其與分子的其余部分相連接的碳原子上是芳香性的或不飽和的)式I、IA和IB的化合物可以通過將相應(yīng)的式XXIV、XXIVA和XXIVB的化合物 其中Hal、R1、R3、R4和X如上所定義，在適宜的催化劑系統(tǒng)(例如鈀或鎳催化劑)的存在下與下式化合物進(jìn)行交叉偶聯(lián)來制備，R2aM其中R2a表示選擇性取代的低級烷基(該烷基在與M相連的碳原子上帶有支鏈并且是不飽和的)、NR12R13、氰基、芳基或Het(該Het基團(tuán)在與M相連接的碳原子上是芳香性的或不飽和的)，R12和R13如上所定義，M表示選擇性取代的金屬或硼基團(tuán)，該基團(tuán)適于交叉偶聯(lián)反應(yīng)，例如三烷基錫(例如三正丁基錫)、二烷基硼烷(例如二乙基硼烷)、二烷氧基硼烷、二羥基硼烷、鋰、鹵化鎂、鹵化鋅、銅、鹵化汞。
交叉偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在堿(例如碳酸鉀、氟化銫或三乙胺)的存在下進(jìn)行，堿的用量優(yōu)選過量。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，所采用的催化劑的類型取決于M基團(tuán)的性質(zhì)、所采用的底物等因素。
可以采用的典型的方法包括以下描述的方法。在另一個(gè)典型的方法中，可以采用式R2aM的化合物，其中M是鹵化鋅。該化合物可以通過將化合物R2Hal(其中Hal和R2如上所定義)與烷基鋰(例如正丁基鋰)在-78℃至室溫的溫度下、在適宜的溶劑(例如THF)中反應(yīng)，然后將形成的溶液用Zn(II)Cl2(醚溶液)處理來制備，然后將形成的溶液用式XXIV、XXIVA或XXIVB的化合物在鈀催化劑(例如四(三苯基膦)鈀(O))的存在下在適宜的溶劑(例如THF)中處理。該反應(yīng)可以在室溫至回流的溫度下進(jìn)行。
適宜的偶聯(lián)條件包括以上在制備式XXIII、XIIIA和XIIIB化合物時(shí)所描述的所謂的Suzuki和Stille條件。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，其中R2表示在與分子其余部分相連接的碳原子上帶有支鏈但不是不飽和的低級烷基的式I、IA和IB的化合物也可以通過該方法制備，條件是，隨后將其中相應(yīng)的R2基團(tuán)是不飽和的相應(yīng)的式I、IA和IB化合物在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下氫化。
式XXIV、XXIVA和XXIVB化合物可以分別通過將相應(yīng)的式XXV、XXVA和XXVB化合物在例如與以上關(guān)于式II、IIA和IIB化合物所述類似的 其中R1、R3、R4、X和Hal如上所定義。
式XXV、XXVA和XXVB化合物可以按照與文中所述類似的方法進(jìn)行制備，例如，將以上所定義的式IV化合物與適宜的4-氨基-3-鹵代吡唑-5-甲酰胺進(jìn)行偶聯(lián)，所述的吡唑化合物則可以通過將相應(yīng)的4-氨基吡唑-5-甲酰胺在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件下鹵化進(jìn)行制備。
式XXIV、XXIVA和XXIVB化合物還可以分別從相應(yīng)的式XXVI、XXVIA和XXVIB化合物按照以上從式X、XA和XB化合物(中間經(jīng)過式VIII、VIIIA和VIIIB的化合物；參見上述的方法4)制備式I、IA和IB化合物的描述進(jìn)行制備 其中X、Hal、R1和R3如上所定義。
式XXVI、XXVIA和XXVIB化合物可以通過常規(guī)方法制備(例如，將文中所定義的相應(yīng)的式XIIID和XIIIE的硝基吡啶化合物用例如文中所述的還原式XXII、XIIA和XIIB化合物的方法進(jìn)行還原)。7.其中R2表示低級?；?例如乙?；?、低級烷氧基羰基(例如甲氧羰基)或低級鏈炔基的式I、IA和IB的化合物可以通過將以上所定義的相應(yīng)的式XXIV、XXIVA和XXIVB化合物與能夠釋放出低級?；⒌图壨檠趸驶虻图夋溔不?或與這些基團(tuán)等同的基團(tuán)(例如其互變異構(gòu)體))的試劑進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)來制備。適宜的交叉偶聯(lián)條件包括以上方法4中描述的Heck、Sonogashira和鈀催化的羰基化條件。
式III、IIIA和IIIB、IV、VII、VIIA和VIIB、XIII、XIIIF和XIIIG、XXIII、XXIIIA和XXIIIB、式HNR12R13、R2aM、R3OH和R1a-L的化合物、以上提到的其它化合物以及它們的衍生物，當(dāng)不能購買到或者沒有對其進(jìn)行描述時(shí)，可以通過與文中所述類似的方法制得，或者可以通過常規(guī)的合成方法，按照常規(guī)的技術(shù)，從易得的原料用適宜的試劑和反應(yīng)條件制得。
上述化合物中的芳基和Het基團(tuán)上的取代基可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)引入和相互轉(zhuǎn)化。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解，在式I、IA和IB化合物內(nèi)的各種常規(guī)的取代基或功能基的相互轉(zhuǎn)變和轉(zhuǎn)化將會(huì)產(chǎn)生其它的式I、IA和IB化合物。例如，當(dāng)X是NR5時(shí)，可將其中X是O的式I、IA和IB化合物用過量的R3R5NH或其適宜的酸加成鹽在過量的有位阻的胺的存在下在適宜的溶劑中處理。通常，R3R5NH以游離堿的形式使用，并使用比底物過量大約3倍的二(三甲基硅烷基)氨基鉀(KHMDS)，用二甲基甲酰胺(DMF)作為溶劑在約100℃下反應(yīng)。或者，可以使用過量的R3R5NH作為溶劑，并且將反應(yīng)在約50％過量的硫酸銅(II)的存在下在高達(dá)反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度的溫度下進(jìn)行。當(dāng)式I、IA或IB化合物上所需的氨基取代基是-NR3R5并且R3或R5之一是H時(shí)，則可以通過與適宜的胺、硫酸銅(II)五水合物或七水合物或KHDMS在DMF中回流進(jìn)行交換反應(yīng)。通常，為了將OR3基團(tuán)交換成式NHR3R5的胺，例如其中R3或R5是選自脂肪族或環(huán)狀的胺(選擇性地含有氧)的化合物，則反應(yīng)優(yōu)選通過用適宜的胺和約8當(dāng)量的二(三甲基硅烷基)氨基鉀在DMF中在100℃下處理約18小時(shí)來完成。X是O另一個(gè)例子包括在吡啶-3-基取代基的2-位的醇鹽交換，對于其中有一個(gè)或多個(gè)R1、R2、R3和/或R4表示末端為OH的烷基的化合物，將相應(yīng)的式I、IA或IB的醚化合物脫保護(hù)(參見以下實(shí)施例)。此外，某些式I、IA和IB的化合物，例如其中R12和R13與它們所連接的氮一起形成4-低級烷基-哌嗪基的化合物，可以用常規(guī)方法(例如烷基化)直接從相應(yīng)的哌嗪類似物制備。
可以在式I、IA和IB化合物上進(jìn)行的其它常規(guī)的取代基或功能基相互轉(zhuǎn)變和轉(zhuǎn)化包括下述方法(i)可將烷氧基羰基在酸性或堿性條件下水解成羧基；(ii)可將氨基烷基化(通過與烷基化試劑反應(yīng)或者通過還原烷基化)生成烷基氨基或二烷基氨基；(iii)可氨基?；甚；被蚧酋；苫酋；被蚨酋；被?；(iv)可將二磺酰基氨基在堿性條件下水解成磺?；被?；(v)可將鏈炔基在催化劑例如汞(II)鹽的存在下水解成酰基；(vi)可將鏈炔基在氧化劑例如苯基碘(III)二(三氟乙酸鹽)的存在下氧化成α-羥基酰基，參見，例如，Tet.Lett.1985，26，3837；(vii)可將羥基通過與鹵化試劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化成鹵素；(viii)可將鹵素通過與金屬氰化物鹽(例如氰化亞銅(I))反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氰基；和(ix)將可烯醇化的?；ㄟ^與醛和胺在所謂的“Mannich”條件下反應(yīng)轉(zhuǎn)化成β-氨基?；?。
此外，還可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑和條件將某些無環(huán)的基團(tuán)還可以轉(zhuǎn)化成某些雜環(huán)基團(tuán)，參見例如Comprehensive HeterocyclicChemistry II，AR Katritsky，CW Rees和EFV Scriven編，第1版，Elsevier Science Ltd.，1-11卷(1996)。
本發(fā)明的化合物可以用常規(guī)技術(shù)從其反應(yīng)混合物中分離。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在進(jìn)行上述方法的過程中，中間體化合物的功能基可能需要通過保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。
需要進(jìn)行保護(hù)的功能基包括羥基、氨基和羧酸。適宜的羥基保護(hù)基包括三烷基硅烷基和二芳基烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)和四氫吡喃基。適宜的氨基保護(hù)基包括叔丁氧羰基、9-芴基-甲氧羰基或芐氧羰基。適宜的羧酸保護(hù)基包括C1-6烷基酯或芐酯。
功能基的保護(hù)和脫保護(hù)可以在上述的任何反應(yīng)步驟之前或之后進(jìn)行。
保護(hù)基可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)脫除。
保護(hù)基的應(yīng)用詳細(xì)記載于“Protective Groups in OrganicChemistry”，JWF McOmie編，Plenum Press(1973)，和“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第2版，TW Greene & PGM Wutz，Wiley-Interscience(1991)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解，為了以另一種方式，以及在有些情況下，以更方便的方式得式I、IA或IB的化合物，可將上述的各反應(yīng)步驟以不同的順序進(jìn)行，和/或可以將各反應(yīng)在整個(gè)路線的不同階段進(jìn)行(即，可以在與以上結(jié)合特定的反應(yīng)所提到的中間體不同的中間體中加入取代基和/或在其上進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化)。這取決于特定底物中所存在的其它功能基的性質(zhì)、關(guān)鍵中間體的可用性以及準(zhǔn)備采用的保護(hù)基策略(如果有的話)等因素。顯然，所涉及的化學(xué)過程的類型將會(huì)影響對所述合成步驟中所用試劑、是否需要保護(hù)基和所采用的保護(hù)基的類型以及完成合成的順序的選擇。
含有堿性中心的式I、IA和IB化合物的可藥用酸加成鹽可以通過常規(guī)方式制備。例如，可將游離堿的溶液用適宜的酸(純的酸或在適宜的溶劑中)處理，然后可將形成的鹽通過過濾或真空蒸除反應(yīng)溶劑進(jìn)行分離。可藥用堿加成鹽可以通過將式I、IA或IB化合物的溶液用適宜的堿處理以類似的方式制得。兩種類型的鹽均可用離子交換樹脂技術(shù)形成或相互轉(zhuǎn)變。
本發(fā)明還包括式(I)化合物或其可藥用鹽的各種適宜的同位素形式。式(I)化合物或其可藥用鹽的同位素形式是指至少有一個(gè)原子被原子序數(shù)相同但原子質(zhì)量不同于自然界中的常見的原子質(zhì)量的原子所代替的化合物?？梢該饺氲绞?I)化合物及其可藥用鹽中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素形式的式(I)化合物及其可藥用鹽，例如摻入了放射性同位素例如3H和14C的化合物，可用于藥物和/或底物組織分布研究。特別優(yōu)選氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因其易于制備和檢測。此外，用同位素例如氘(即2H)取代可以因代謝穩(wěn)定性較大而產(chǎn)生某些治療上的優(yōu)點(diǎn)，例如體內(nèi)半衰期增加或所需劑量減少，因此在某些情況下是優(yōu)選的。本發(fā)明的式(I)化合物及其可藥用鹽的同位素形式可以通過常規(guī)方法例如舉例說明的方法或以下實(shí)施例和制備例中描述的制備方法，用適宜試劑的適宜的同位素形式制得。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，某些保護(hù)的式I化合物的衍生物(可以在最終的脫保護(hù)階段之前制得)可能其本身不具備藥理學(xué)活性，但在某些情況下，可以口服或胃腸外給藥然后在體內(nèi)代謝形成具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物。這些衍生物因此稱為“前藥”。此外，某些式I化合物可以作為其它式I化合物的前藥。
式I化合物的所有保護(hù)的衍生物和前藥均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還包括通式(I)的cGMP PDE5抑制劑化合物的聯(lián)合形式，其中，所述的聯(lián)合形式可以將通式(I)的化合物和下述物質(zhì)順序、同時(shí)或者共同給藥(a)一種或多種天然的或合成的前列腺素或其酯。適用于本發(fā)明的前列腺素包括例如前列地爾、前列腺素E1、前列腺素E0、13，14-二氫前列腺素E1、前列腺素E2、eprostinol、天然合成和半合成的前列腺素及其衍生物，包括US 6,037,346(2000年3月14日授權(quán)，引入本文作為參考)中記載的那些、PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1、α，19-羥基PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基PGB2、PGE3α、甲基前列腺素F2α緩血酸銨、地諾前列素、氨丁三醇、地諾前列酮、lipo prost、吉美前列素、甲烯前列素、硫前列酮、噻前列素和莫西賽利；和/或(b)一種或多種α-腎上腺素受體拮抗劑化合物，也稱為α-腎上腺素受體或α-受體或α-阻斷劑。適用于本發(fā)明的化合物包括PCT申請WO99/30697(1998年6月14日公開，其公開的與α-腎上腺素有關(guān)的內(nèi)容引入本文作為參考)中記載的α-腎上腺素受體，包括選擇性的α1-腎上腺素受體或α2-腎上腺素受體和非選擇性的腎上腺素受體，適宜的α1-腎上腺素受體包括酚妥拉明、酚妥拉明甲磺酸鹽、曲唑酮、阿夫唑嗪、吲哚拉明、萘哌地爾、坦洛新、達(dá)哌唑、苯氧芐胺、咪唑克生、依法克生、育亨賓、蘿芙木屬生物堿、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP5089、RS17053、SL 89.0591、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿巴諾喹和哌唑嗪；US 6,037,346[2000年3月14日]中的α2-阻斷劑dibenarnine、妥拉唑林、曲馬唑嗪和dibenarnine；如下美國專利中記載的α-腎上腺素受體4,188,390；4,026,894；3,511,836；4,315,007；3,527,761；3,997,666；2,503,059；4,703,063；3,381,009；4,252,721和2,599,000，這些專利均引入本文作為參考；α2-腎上腺素受體包括可樂定、罌粟堿、罌粟堿鹽酸鹽，可選擇性地存在強(qiáng)心劑例如pirxamine；和/或(c)一種或多種NO-供體(NO-激動(dòng)劑)化合物。適用于本發(fā)明的NO-供體化合物包括有機(jī)硝酸鹽，例如單、二或三硝酸鹽或有機(jī)硝酸酯，包括二硝酸甘油酯(也稱為硝酸甘油)、5-單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、季戊四醇四硝酸酯、赤蘚醇四硝酸酯、硝普鈉(SNP)、3-嗎啉代sydnonimine嗎多明、S-亞硝基-N-乙酰青霉胺(SNAP)、S-亞硝基-N-谷胱甘肽(SNO-GLU)、N-羥基-L-精氨酸、硝酸戊酯、林西多明、林西多明chlorohydrate、(SIN-1)S-亞硝基-N-半胱氨酸、diazenium擴(kuò)張劑、(NONOates)、1，5-戊烷二硝酸酯、L-精氨酸、人參、zizphi果、嗎多明、Re-2047、亞硝化的maxisylyte衍生物例如公開的PCT申請WO0012075中所記載的NMI-678-11和NMI-937；和/或(d)一種或多種鉀通道開放劑。適用于本發(fā)明的鉀通道開放劑包括尼可地爾、色滿卡林、左色滿卡林、lemakalim、吡那地爾、cliazoxide、米諾地爾、charybdotoxin、格列本脲、4-aminipyridine、BaCl2；和/或(e)一種或多種多巴胺能藥物。適用于本發(fā)明的多巴胺能化合物包括D2-激動(dòng)劑例如普拉克索；阿樸嗎啡；和/或(f)一種或多種血管擴(kuò)張劑。適用于本發(fā)明的血管擴(kuò)張劑包括尼莫地平、吡那地爾、環(huán)扁桃酯、異克舒令、chloroprumazine、氟哌啶醇、Rec 15/2739、曲唑酮、己酮可可堿；和/或(g)一種或多種血栓烷A2激動(dòng)劑；和/或(h)一種或多種CNS活性物質(zhì)；和/或(i)一種或多種麥角生物堿；適宜的麥角生物堿記載于美國專利6,037,346(2000年3月14日授權(quán))中，包括乙酰二氫麥角胺、溴麥角林、溴麥角脲、氰麥角林、delorgotrile、地舒勒近、馬來酸麥角新堿、麥角胺酒石酸鹽、乙舒麥角、麥角腈、麥角酰二乙胺、美舒麥角、甲麥角林、甲基麥角胺、尼麥角林、培高利特、普羅麥角、丙麥角脲、特麥角脲；和/或(k)一種或多種可以調(diào)節(jié)心房利鈉因子(也稱為心房利鈉多肽)的作用的化合物，例如神經(jīng)內(nèi)肽酶抑制劑；和/或(i)一種或多種可以抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的化合物，例如依那普利，以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和神經(jīng)內(nèi)肽酶的聯(lián)合抑制劑例如omapatrilat；和/或(m)一種或多種血管緊張素受體拮抗劑例如洛沙坦；和/或(n)一種或多種NO-合酶的底物，例如L-精氨酸；和/或(o)一種或多種鈣通道阻滯劑例如氨氯地平；和/或(p)一種或多種內(nèi)皮素受體拮抗劑和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；和/或(q)一種或多種降膽固醇劑，例如抑制素類和氯貝特類；和/或(r)一種或多種抗血小板和抗血栓劑，例如tPA、uPA、華法令、水蛭素和其它凝血酶抑制劑、肝素、促凝血酶原激酶活化因子抑制劑；和/或(s)一種或多種胰島素敏化劑例如rezulin和降血糖劑例如格列吡嗪；和/或(t)L-DOPA或卡比多巴；和/或(u)一種或多種乙酰膽堿酯酶抑制劑例如donezipil；和/或(v)一種或多種甾體或非甾體抗炎藥。醫(yī)學(xué)應(yīng)用本發(fā)明的化合物是有用的化合物，因?yàn)樗鼈冊趧?dòng)物、特別是哺乳動(dòng)物、包括人中具有藥理學(xué)活性。因此，它們可用作藥物以及用于動(dòng)物的藥物。
另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物用作藥物以及用于動(dòng)物的藥物。
具體地講，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是cGMP PDEs、例如cGMP PDE5的有效的和選擇性的抑制劑(例如在下述試驗(yàn)中所證實(shí)的)，因此可用于在人和動(dòng)物中治療與cGMP PDEs、例如cGMP PDE5有關(guān)的以及需要抑制cGMP PDEs、例如cGMP PDE5的醫(yī)學(xué)病癥。
術(shù)語“治療”包括治療性的(治愈的)、姑息性的或預(yù)防性的治療。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在生產(chǎn)用于治療與cGMP PDE(例如cGMP PDE5)有關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在生產(chǎn)用于治療需要抑制cGMP PDE(例如cGMP PDE5)的醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。
因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治愈、姑息性或預(yù)防性治療哺乳動(dòng)物的性疾病。具體地講，該化合物可用于治療哺乳動(dòng)物的性功能障礙例如男性勃起功能障礙(MED)、陽萎、女性性功能障礙(FSD)、陰蒂功能障礙、女性性欲低下、女性性喚起障礙、女性性交痛障礙或女性性高潮障礙(FSOD)以及由于脊髓損傷所引起的性功能障礙或選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)引起的性功能障礙，但是，顯然，也可用于治療有效的和選擇性的cGMP PDE5抑制劑適用的其它醫(yī)學(xué)病癥。所述病癥包括早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生(BPH)、膀胱出口阻塞、失禁、穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型和變異型(Prinzmetal)心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、慢性阻塞性肺疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、血管開放減少的病癥，例如經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后(PTCA后)、外周血管疾病、中風(fēng)、硝酸鹽(或酯)引起的耐受性、支氣管炎、過敏性哮喘、慢性哮喘、過敏性鼻炎、眼的疾病和病癥例如青光眼、視神經(jīng)病變、黃斑變性、眼內(nèi)壓升高、視網(wǎng)膜或動(dòng)脈閉塞，以及以腸動(dòng)力障礙為特征的疾病例如過敏性腸綜合征(IBS)。
有效的和選擇性的cGMP PDE5抑制劑適用的、并且可用本發(fā)明化合物進(jìn)行治療的其它醫(yī)學(xué)病癥包括先兆子癇、川崎綜合征、硝酸鹽(或酯)耐受、多發(fā)性硬化、糖尿病性腎病、神經(jīng)病，包括自主神經(jīng)病和外周神經(jīng)病、特別是糖尿病性神經(jīng)病及其癥狀，例如胃輕癱、外周糖尿病性神經(jīng)病、早老性癡呆、急性呼吸衰竭、牛皮癬、皮膚壞死、癌癥、癌轉(zhuǎn)移、脫發(fā)、nutcracker食道、肛裂、痔瘡、缺氧性血管收縮以及在血液透析過程中穩(wěn)定血壓。
特別優(yōu)選的病癥包括MED和FSD。
因此，本發(fā)明提供了在動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物、包括人類)中治療或預(yù)防cGMP PDE5抑制劑適用的醫(yī)學(xué)病癥的方法，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明化合物。藥物制劑本發(fā)明的化合物通常以含有活性成分的藥物制劑的形式通過口服或各種胃腸外途徑給藥，活性成分可以選擇性地是無毒的有機(jī)或無機(jī)酸或堿加成鹽的形式，所述藥物制劑為可藥用的劑量形式。根據(jù)所要治療的病癥和患者以及給藥途徑，可將組合物以各種劑量給藥。
本發(fā)明的化合物還可以與其它各種可用于抑制cGMP-PDEs、例如cGMP-PDE5的藥物聯(lián)用。
本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽以及本發(fā)明化合物及其可藥用鹽的可藥用溶劑化物可以單獨(dú)給藥，但在對人進(jìn)行治療時(shí)，通常以與適宜的藥物賦形劑、稀釋劑或載體的混合物的形式給藥，所述賦形劑、稀釋劑或載體的選擇取決于準(zhǔn)備采用的給藥途徑和常規(guī)的藥物實(shí)踐。
例如，可將本發(fā)明的化合物或其鹽或溶劑化物以片劑、膠囊(包括軟明膠膠囊)、卵形片、酏劑、溶液劑或混懸劑的形式口服、頰部或舌下給藥，這些制劑可以含有矯味劑或著色劑，用于立即釋放、延遲釋放、控制釋放例如改良的、雙重的、持續(xù)的或脈沖的給藥應(yīng)用。本發(fā)明的化合物還可以通過陰莖內(nèi)注射進(jìn)行給藥。還可將本發(fā)明的化合物通過快速分散或快速溶解的劑型給藥。
所述片劑可以含有賦形劑例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸和淀粉(優(yōu)選玉米、土豆或木薯淀粉)，崩解劑例如淀粉甘醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽和制粒粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，還可以含有潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、二十二烷酸甘油酯和滑石。
同種類型的固體組合物還可用作明膠膠囊的填料。就此而言，優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖(milk sugar)或高分子量聚乙二醇。對于含水混懸液和/或酏劑，可將本發(fā)明的化合物和各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料、乳化劑和/或助懸劑以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇和甘油以及它們的組合形式進(jìn)行混合。
改良釋放和脈沖釋放劑型可以含有立即釋放劑型中詳細(xì)描述的賦形劑以及其它可以起到釋放速率調(diào)節(jié)劑作用的賦形劑，這些賦形劑可以涂覆在給藥裝置上和/或包含在裝置內(nèi)。釋放速率調(diào)節(jié)劑包括但不僅限于羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素、聚氧乙烯、黃原膠、卡波姆、甲基丙烯酸銨共聚物、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、石蠟、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。改良釋放和脈沖釋放劑型可以含有一種或多種釋放速率調(diào)節(jié)賦形劑。釋放速率調(diào)節(jié)賦形劑可以存在于劑型內(nèi)(即，在基質(zhì)內(nèi))和/或在劑型上(即、在表面或包衣上)。
快速分散或溶解的制劑(FDDFs)可以含有如下成分阿司帕坦、合成糖精、檸檬酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、抗壞血酸、丙烯酸乙酯、乙基纖維素、明膠、羥丙甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷香精、聚乙二醇、煅燒的二氧化硅、二氧化硅、淀粉甘醇酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、山梨醇、木糖醇。本文中用來描述FDDFs的術(shù)語分散或溶解取決于所用藥物的溶解度，即，當(dāng)藥物不溶時(shí)可以制備快速分散劑型，當(dāng)藥物可溶時(shí)可以制備快速溶解劑型。
本發(fā)明的化合物還可以通過胃腸外給藥，例如陰莖內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥，或者可將其通過輸注技術(shù)進(jìn)行給藥。對于所述的胃腸外給藥，最好將其以無菌水溶液的形式使用，所述水溶液可以含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲。如需要，應(yīng)對水溶液進(jìn)行適當(dāng)?shù)鼐彌_(優(yōu)選緩沖至pH3至9)。在無菌條件下制備適當(dāng)?shù)奈改c外制劑很容易通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)制藥技術(shù)來完成。
對于向人類患者的口服和胃腸外給藥，本發(fā)明化合物或其鹽或溶劑化物的日劑量水平通常為10至500mg(單劑量或分開的劑量)。
因此，例如，本發(fā)明化合物或其鹽或溶劑化物的片劑或膠囊可以含有5mg至250mg活性化合物，用于每次給藥一?；騼闪；蚨嗔?。在任何情況下，應(yīng)由主治醫(yī)師確定最適于具體患者的實(shí)際劑量，并且應(yīng)隨著具體患者的年齡、體重和響應(yīng)而改變。以上劑量是對平均情況的舉例說明。當(dāng)然，對有些個(gè)體而言，更高或更低的劑量范圍是有利的，這些劑量范圍也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解，在治療某些病癥(包括MED和FSD)時(shí)，可將本發(fā)明的化合物以單劑量的形式在“要求”的基礎(chǔ)上(即，根據(jù)需要)進(jìn)行給藥。
片劑實(shí)施例通常，片劑可以含有約0.01mg至500mg本發(fā)明的化合物(或其鹽)，而片劑的重量可以為50mg至1000mg。以下將舉例說明10mg片劑的例子成分％ w/w實(shí)施例12的化合物 10.000*乳糖 64.125淀粉 21.375交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3.000硬脂酸鎂 1.500*該量通常根據(jù)藥物的活性而改變。
所述片劑可以通過常規(guī)的方法進(jìn)行生產(chǎn)，例如直接壓片或濕法或干法制粒?？蓪⑵居眠m宜的外包衣進(jìn)行包衣。
本發(fā)明的化合物還可以進(jìn)行鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，并且通常以干粉吸入劑或氣霧劑噴霧的形式輸送，所述氣霧劑噴霧從加壓的容器、泵、噴霧器或霧化器中提供，并使用適宜的拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)]或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標(biāo)])、二氧化碳或其它適宜的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過提供一個(gè)閥門來確定劑量單位以輸送計(jì)量的量。加壓的容器、泵、噴霧器或霧化器可以含有活性化合物的溶液或懸浮液，例如，使用乙醇和拋射劑的混合物作為溶劑，其中還可含有潤滑劑例如脫水山梨醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(由例如明膠制成)可以含有本發(fā)明化合物和適宜的粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
優(yōu)選對氣霧劑或干粉制劑進(jìn)行排列從而使每一計(jì)量量的劑量或“噴射”含有1至50mg用于向患者輸送的本發(fā)明化合物。氣霧劑的總的每日劑量為1至50mg，可以將其以單劑量給藥，或者，更常見的是，在一整天內(nèi)以分開的劑量給藥。
還可將本發(fā)明的化合物配制成用于通過霧化器進(jìn)行給藥。用于霧化器裝置的制劑可以含有如下成分作為增溶劑、乳化劑或助懸劑水、乙醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、氯化鈉、氟化碳、聚乙二醇醚、脫水山梨醇三油酸酯、油酸。
或者，可將本發(fā)明的化合物或其鹽或溶劑化物以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者將其以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液劑、霜?jiǎng)?、軟膏或撒粉的形式局部?yīng)用。還可將本發(fā)明的化合物或其鹽或溶劑化物進(jìn)行皮膚給藥。還可將本發(fā)明的化合物或其鹽或溶劑化物經(jīng)皮給藥，例如，通過使用皮膚貼劑。還可將其通過眼、肺或直腸的途徑給藥。
對于眼部應(yīng)用，可將化合物配制成在等滲的、調(diào)節(jié)過pH值的無菌鹽水中的微粉化的混懸液的形式，或者，更優(yōu)選地，配制成在等滲的、調(diào)節(jié)過pH值的、無菌鹽水中的溶液的形式，可選擇性地含有防腐劑例如氯芐烷銨?；蛘?，可將其在軟膏例如礦脂中配制。
對于皮膚的局部應(yīng)用，可將本發(fā)明的化合物或其鹽或溶劑化物配制成適宜的軟膏的形式，所述軟膏含有懸浮或溶解于例如一種或多種如下物質(zhì)的混合物中的活性化合物礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘?，可將其配制成適宜的洗劑或霜?jiǎng)┑男问?，懸浮或溶解于例如一種或多種如下物質(zhì)的混合物中礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟基硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
本發(fā)明的化合物還可與環(huán)糊精聯(lián)合使用。已知環(huán)糊精可與藥物分子形成包合物以及非包合物的復(fù)合物。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物的制劑可以改變藥物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物通?？捎糜诖蟛糠謩┝啃问胶徒o藥途徑。除了與藥物直接絡(luò)合外，環(huán)糊精還可用作輔助添加劑，例如作為載體、稀釋劑或增溶劑。常用的是α-、β-和γ-環(huán)糊精，適宜的例子記載于WO-A-91/11172、WO-A-94/025 18和WO-A-98/55 148中。
通常，對于人類，口服給藥本發(fā)明化合物是優(yōu)選的途徑，因其最為方便，例如，在MED中，可以避免與陰莖內(nèi)(i.c.)給藥有關(guān)的公知的缺點(diǎn)。對于一般的男性，治療MED時(shí)優(yōu)選的口服劑量方案是在需要時(shí)口服25至250mg化合物。當(dāng)使用者患有吞咽障礙或者在口服給藥后藥物的吸收不好時(shí)，可將藥物胃腸外、舌下或頰部給藥。
對于獸藥應(yīng)用，可將本發(fā)明的化合物或其獸藥可接受的鹽或其獸藥可接受的溶劑化物或前藥根據(jù)常規(guī)的獸藥實(shí)踐以適宜的可接受的制劑的形式給藥，獸醫(yī)師可以確定出最適合于具體動(dòng)物的劑量方案和給藥途徑。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了含有本發(fā)明化合物和藥物或獸藥可接受的輔劑、稀釋劑或載體的藥物制劑。
本發(fā)明的化合物不僅可以抑制環(huán)鳥苷3’，5’-一磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDEs)，具體地講，是cGMP PDE5的有效的和選擇性的抑制劑，它們還具有如下優(yōu)點(diǎn)，即，它們可以比本領(lǐng)域已知的化合物更為有效、毒性更低、活性范圍更寬、效力更強(qiáng)、副作用更少、更易吸收或者可以具有其它有用的藥理學(xué)性質(zhì)。
本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性通過如下試驗(yàn)方法測定。磷酸二酯酶(PDE)抑制活性本發(fā)明化合物是有效的和選擇性的cGMP PDE5抑制劑。通過測定其IC50值(抑制酶活性50％所需的化合物濃度)測定了對環(huán)鳥苷3’，5’-一磷酸(cGMP)和環(huán)腺苷3’，5’-一磷酸(cAMP)磷酸二酯酶的體外PDE抑制活性。
所需的PDE酶從各種來源分離得到，包括人海綿體、人和兔血小板、人的心室、人骨骼肌和牛視網(wǎng)膜，基本按照W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.，1971，10，311)的方法進(jìn)行。具體地講，cGMP-特異性PDE(PDE5)和cGMP-抑制的cAMP PDE(PDE3)來自人海綿體組織、人血小板或兔血小板；cGMP-刺激的PDE(PDE2)來自人海綿體；鈣/鈣調(diào)蛋白(Ca/CAM)-依賴型PDE(PDE1)來自人的心室；cAMP-特異性PDE(PDE4)來自人骨骼肌；光感受器PDE(PDE6)來自牛視網(wǎng)膜。磷酸二酯酶7-11由轉(zhuǎn)染到SF9細(xì)胞內(nèi)的全長人重組克隆產(chǎn)生。
試驗(yàn)用改良的W.J.Thompson等的“批處理”方法(Biochem.，1979，18，5228)進(jìn)行，或用閃爍親近測定法進(jìn)行，用Amersham plc在產(chǎn)品編號TRKQ7090/7100下所描述的試驗(yàn)方法的改良形式直接檢測AMP/GMP。概括地講，通過測定在各種抑制劑濃度和低濃度底物(cGMP或cAMP，未標(biāo)記的和[3H]-標(biāo)記的比例為3∶1，濃度約為1/3 Km)的存在下酶的固定量來研究PDE抑制劑的效果，從而IC50≌Ki。將最終的試驗(yàn)體積用試驗(yàn)緩沖液[20mM Tris-HCl pH 7.4，5mM MgCl2，1mg/ml牛血清白蛋白]調(diào)至100μl。用酶引發(fā)反應(yīng)，于30℃保溫30-60分鐘達(dá)到＜30％的底物轉(zhuǎn)化率，然后用50μl硅酸釔SPA小珠(含有3mM未標(biāo)記的PDEs 9和11環(huán)核苷酸)終止反應(yīng)。將平板重新密封然后振搖20分鐘，然后，使小珠在黑暗中沉降30分鐘并在TopCount平板讀數(shù)器(Packard，Meriden，CT)上進(jìn)行計(jì)數(shù)。將放射性單位轉(zhuǎn)換成未抑制的對照(100％)的活性％，用MicrosoftExcel的附加功能‘?dāng)M合曲線(Fit Curve)’對抑制劑的濃度繪圖并得出IC50值。這些試驗(yàn)的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物是有效的和選擇性的cGMP-特異性PDE5的抑制劑。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物，例如實(shí)施例1、20、22、24、32、34、44a、44b、44c、63、64、65、66、67和85的化合物以及實(shí)施例5、16、17、21、26、29、47、48、49、50、50a、51、51a、59、68、70、71、73、74、75、77、79、80、84、86、87、89、91、92、113、114、116、118-128、130-136、138、140、143的化合物對PDE5酶具有小于約10nM的IC50值。對PDE5酶具有小于約10nM的IC50值的更優(yōu)選的化合物是實(shí)施例48、50、51、51a、59、113、114、116、118、119、121、122-129、131-136、138、140、143的化合物。另一組化合物，例如實(shí)施例48、50、51、51a、59、63、65、70、71、72、73、76、77、78、79、80、81、82、83、89、91、92、94、113、114、116、122-127、129、131、132、133、134、138、140的化合物，對PDE5酶具有小于約5nM的IC50值。
特別優(yōu)選對PDE5酶具有小于約10、更優(yōu)選小于約5nM的IC50值并且對PDE5酶的選擇性比對PDE6酶大10倍的化合物。功能活性功能活性通過測定本發(fā)明化合物增強(qiáng)硝普鈉誘導(dǎo)的預(yù)先收縮的兔海綿體組織條松弛的能力進(jìn)行體外評估，試驗(yàn)按照S.A.Ballard等的描述(Brit.J.Pharmacol.，1996，118(補(bǔ)編)，摘要153P)進(jìn)行。體內(nèi)活性在麻醉的狗中對化合物進(jìn)行篩選以測定其在靜脈內(nèi)給藥后增強(qiáng)由于陰莖內(nèi)注射硝普鈉所引起的陰莖海綿體壓力升高的能力，試驗(yàn)按照Trigo-Rocha等描述的方法(Neurourol.and Urodyn.，1994，13，71)描述的方法進(jìn)行。安全性可以在各種靜脈內(nèi)和口服劑量下在動(dòng)物例如小鼠和狗中對本發(fā)明化合物進(jìn)行測試以觀察任何不希望的作用。實(shí)施例和制備例通過以下實(shí)施例和制備例來舉例說明本發(fā)明化合物及所用中間體的合成。
1H核磁共振(NMR)波譜用Varian Unity 300或Varian Inova 400波譜儀記錄，所有的波譜均與推測的結(jié)構(gòu)相符。以向四甲基硅烷的低場移動(dòng)的百萬分之一用表示主峰的常規(guī)縮寫的給出了特征性的化學(xué)位移(δ)例如，s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。
質(zhì)譜(m/z)用Fisons Instruments Trio質(zhì)譜儀在熱噴霧電離模式(TSP)下或用Finnigan Navigator在電子噴霧電離模式(ES)-正和/或負(fù)電離模式下記錄。
文中所用的術(shù)語“柱色譜”是指使用硅膠(0.04-0.06mm)的正相色譜。
室溫包括20至25℃。中間體的合成制備例12-異丁氧基煙酸將金屬鈉(3g，0.127mol)小批量地加入到異丁醇(100ml)中-需要一些加熱(80℃)以促進(jìn)溶解。加入2-氯煙酸(10g，0.064mol)并將溶液回流1小時(shí)。形成粘稠的混合物，補(bǔ)加100ml異丁醇并將混合物回流3小時(shí)。將混合物冷卻然后用2N鹽酸終止反應(yīng)。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取并將有機(jī)相用稀鹽酸洗滌(pH3)、干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到棕色固體。通過快速柱色譜純化(用乙酸乙酯作為洗脫劑)得到10.5g黃色固體狀產(chǎn)物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.05(d，6H)，2.20(m，1H)，4.40(d，2H)，7.10(dd，1H)，8.30(dd，1H)，8.45(dd，1H)。LRMS(TSP)196.2(MH+)。制備例22-正丁氧基煙酸標(biāo)題化合物通過制備例1的方法制備。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝0.90(t，3H)，1.40(m，2H)，1.65(m，2H)，4.30(t，2H)，7.00(dd，1H)，8.05(d，1H)，8.30(d，1H)。制備例32-異丁氧基-5-碘煙酸將N-碘琥珀酰亞胺(18.22g，0.08mol)、三氟乙酸(100ml)和三氟乙酸酐(25ml)加入2-異丁氧基煙酸(10.55g，0.054mol)中。將混合物回流2.5小時(shí)，冷卻然后蒸除溶劑。將殘余物用乙酸乙酯從水中萃取，將有機(jī)相用水(兩次)和鹽水(兩次)洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。將紅色的殘余物再次溶于乙酸乙酯，用硫代硫酸鈉溶液(兩次)、水(兩次)、鹽水(兩次)洗滌，再次干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到黃色固體狀的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(d，6H)，2.20(m，1H)，4.40(d，2H)，8.50(s，1H)，8.70(s，1H)，LRMS(TSP)322.3(MH+)。制備例42-正丁氧基-5-碘煙酸標(biāo)題化合物通過制備例3的方法制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.50(m，2H)，1.85(m，2H)，4.60(t，2H)，8.50(s，1H)，8.70(s，1H)，10.50(br s，1H)。LRMS(TSP)322.0(MH+)。制備例52-甲基-3-正丙基-吡唑-5-甲酸乙酯將草酸二乙酯(27.2ml，0.2mol)的2-戊酮(21.2ml，0.2mol)溶液滴加到鈉(4.83g，0.21mol)的乙醇(200ml)溶液中并將反應(yīng)液于60℃下攪拌5小時(shí)，然后在冰浴中冷卻。將溶液用乙酸(11.5ml，0.2mol)中和然后滴加N-甲基肼(10.6ml，0.2mol)。將該混合物繼續(xù)在室溫下攪拌4小時(shí)然后減壓濃縮。將殘余物在二氯甲烷(300ml)和水(200ml)之間進(jìn)行分配，然后分液。將水層用二氯甲烷(3×100ml)萃取，將合并的有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)然后減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(25∶75)作為洗脫劑得到1-甲基-3-正丙基-吡唑-5-甲酸乙酯(6.1g)和標(biāo)題化合物(22.1g，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.70(m，2H)，2.60(t，2H)，3.87(s，3H)，4.40(q，2H)，6.60(s，1H)。制備例62-甲基-3-正丙基-吡唑-5-甲酸將制備例5的標(biāo)題化合物(21.5g，0.11mol)在氫氧化鈉水溶液(50ml，6N，0.3mol)中的混合物加熱回流3小時(shí)。將冷卻的混合物用水稀釋(50ml)并用濃鹽酸(25ml)酸化，然后將形成的沉淀過濾并干燥得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(17.3g，94％)。
將一部分(1g)該固體用水/乙醇重結(jié)晶。m.p.120-122℃1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝0.95(t，3H)，1.59(m，2H)，2.60(t，2H)，3.78(s，3H)，6.48(s，1H)，12.45(s，1H)。制備例72-甲基-4-硝基-3-正丙基-吡唑-5-甲酸將發(fā)煙硫酸(17.5ml)滴加到冰冷的發(fā)煙硝酸(14.8ml)中并同時(shí)將內(nèi)部溫度保持在＜30℃。然后將混合物升溫至40℃并緩慢加入制備例6的固體吡唑甲酸(16.33g，97mmol)，保持溫度＜60℃。將混合物于60℃下攪拌14小時(shí)，冷卻然后倒入冰中并劇烈攪拌。將水相用二氯甲烷萃取(2×100ml)，干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到固體。標(biāo)題化合物的收率為19.0g。將固體用甲醇/水重結(jié)晶。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝0.95(t，3H)，1.60(m，2H)，2.96(t，2H)，3.88(s，3H)，13.75(s，1H)。制備例82-甲基-4-硝基-3-正丙基-吡唑-5-甲酰胺將制備例7的標(biāo)題化合物(18.6g，87.3mmol)在亞硫酰氯(75ml)中的混合物加熱回流2小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物倒入冰/氫氧化銨混合物中。將其用二氯甲烷萃取(4×100ml)并將合并的有機(jī)萃取液干燥(硫酸鎂)然后減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶1)作為洗脫劑得到固體狀標(biāo)題化合物(6.8g，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.07(t，3H)，1.72(m，2H)，3.00(t，2H)，3.97(s，3H)，6.14(s，1H)，7.40(s，1H)。制備例94-氨基-2-甲基-3-正丙基-吡唑-5-甲酰胺將制備例8的標(biāo)題化合物(6.17g，29.0mmol)和氯化亞錫(II)二水合物(32.8g，145mmol)在工業(yè)含甲醇酒精(IMS)(100ml)中的混合物加熱回流2小時(shí)。將冷卻的混合物減壓濃縮至約其體積的1半，用2N氫氧化鈉溶液堿化至pH9然后用二氯甲烷萃取(3×300ml)。將合并的有機(jī)萃取液干燥(硫酸鎂)然后減壓蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(4.86g，92％)。m.p.170-174℃1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝0.90(t，3H)，1.47(m，2H)，2.50(t，2H)，3.68(s，3H)，4.43(s，2H)，6.92(s，1H)，7.04(s，1H)。制備例10a3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-吡唑-5-甲酰胺和制備例10b3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-吡唑-5-甲酰胺將3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(按照WO 98/49166中的描述制備)(1.7g，8.8mmol)、2-溴乙基甲基醚(0.85ml，8.85mmol)和碳酸銫(2.9g，9.0mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物在乙酸乙酯(125ml)和鹽水(100ml)之間進(jìn)行分配。分液，將有機(jī)層干燥(Na2SO4)然后減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇(97∶3)作為洗脫劑得到3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-吡唑-5-甲酰胺(831mg，39％)，H NMR(300MHz，D6-DMSO)1.20(t，3H)，2.80(q，2H)，3.20(s，3H)，3.65(t，2H)，4.20(t，2H)，8.10(br s 1H)，8.40(br s，1H)。LRMS(TSP)243.6(MH+)。和3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-吡唑-5-甲酰胺(793mg，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.18(t，3H)，2.98(q，2H)，3.22(s，3H)，3.70(t，2H)，4.28(t，2H)，7.65(s，1H)，7.94(s，1H)。LRMSm/z 243(MH)+制備例114-氨基-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-吡唑-5-甲酰胺將10％鈀/碳(100mg)加入到攪拌中的3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-吡唑-5-甲酰胺(5g，20.77mmol)的乙醇(100ml)漿液中并將混合物在氫氣氛(344.7 kPa(50psi))下在壓力瓶中室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物過濾然后濃縮。用熱的乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色結(jié)晶狀產(chǎn)物(3.5g)。將母液濃縮另外得到1.5g灰色粉末狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.00(t，3H)，2.50(q，2H)，3.20(s，3H)，3.60(t，2H)，4.05(t，2H)，4.40(s，2H)，6.90(br s，1H)，7.00(br s，1H)。LRMS 425.0(2M)H+制備例124-氨基-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-吡唑-5-甲酰胺用與制備例11所述類似的方法從制備例10a的標(biāo)題化合物(95％)制得，將其通過柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.26(t，3H)，2.58(q，2H)，3.37(s，3H)，3.60(s，2H)，3.82(t，2H)，4.50(t，2H)。LRMS 213 MH+制備例13N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-丁氧基-5-碘煙酰胺將草酰氯(2g，15.9mmol)加入到攪拌中的制備例4的標(biāo)題化合物(1.28g，3.98mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中并加入3滴N，N-二甲基甲酰胺。2.5小時(shí)后，蒸除溶劑并將殘余物和二氯甲烷一起共沸3次。將殘余物重新懸浮在二氯甲烷(4ml)中然后加入到攪拌中的制備例11的標(biāo)題化合物(0.76g，3.58mmol)和三乙胺(0.8g，7.97mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中。1小時(shí)后，蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相分離并用2N HCl(兩次)、碳酸氫鈉溶液(兩次)和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鎂)并濃縮。將產(chǎn)物用乙醚研磨然后過濾得到820mg白色固體狀的純凈產(chǎn)物。將母液濃縮然后通過快速柱色譜純化(用80％乙酸乙酯己烷洗脫)，另外得到605mg產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.95(t，3H)，1.20(t，3H)，1.45(m，2H)，1.90(m，2H)，2.85(q，2H)，3.35(s，3H)，3.80(t，2H)，4.25(t，2H)，4.60(t，2H)，5.20(br s，1H)，6.60(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.80(s，1H)，10.30(s，1H)。LRMS(TSP)516.2(MH+)。制備例14N-[3-(氨基羰基)-1-甲基-5-丙基-1H-吡唑-4-基]-5-碘-2-異丁氧基煙酰胺標(biāo)題化合物用制備例13的方法制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.90(t，3H)，1.00(d，6H)，1.60(m，2H)，2.30(m，1H)，2.80(t，2H)，3.80(s，3H)，4.30(d，2H)，5.20(br s，1H)，6.60(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.80(s，1H)，10.20(s，1H)。LRMS(TSP)486.1(MH+)。制備例15N-[5-(氨基羰基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-丁氧基-5-碘煙酰胺室溫及氮?dú)夥障?，?-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(434mg，2.26mmol)加入到攪拌中的5-碘-2-丁氧基煙酸(615mg，1.92mmol)、4-氨基-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-吡唑-5-甲酰胺(370mg，1.74mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(346mg，2.26mmol)和二異丙基乙基胺(0.9ml，5.22mmol)的四氫呋喃(12ml)溶液中。20小時(shí)后，蒸除溶劑并將產(chǎn)物用二氯甲烷(3×100ml)從10％碳酸氫鈉溶液中萃取。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到淡黃棕色固體。將固體用二異丙基醚研磨得到米白色固體(1.2g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.20(t，3H)，1.45(m，2H)，1.85(m，2H)，2.60(q，2H)，3.40(s，3H)，3.80(t，2H)，4.45(t，2H)，4.50(q，2H)，5.60(br s，1H)，7.80(br s，1H)，8.50(s，1H)，8.80(s，1H)，9.60(s，1H)。LRMS(TSP)515.7(MH+)。制備例16N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-丁氧基-5-碘煙酰胺標(biāo)題化合物通過制備例13的方法用4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(按照WO 98/49166中的描述制備)作為原料制得。H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝0.95(t，3H)，1.05(t，3H)，1.30(m，2H)，1.75(m，2H)，2.70(q，2H)，4.40(t，2H)，5.80(br s，1H)，6.60 (br s，1H)，8.20(s，1H)，8.55(s，1H)，10.30(s，1H)。LRMS(TSP)457.9(MH+)。制備例17N-{3-(氨基羰基)-1-[2-二甲基氨基)乙基]-5-乙基-1H-吡唑-4-基}-2-丁氧基-5-碘煙酰胺將碳酸銫(1.17g，3.59mmol)在氮?dú)夥障录尤氲綌嚢柚械闹苽淅?6的標(biāo)題化合物(800mg，1.79mmol)和N，N-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(309mg，2.15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。將混合物于80℃加熱24小時(shí)。將混合物冷卻并用乙酸乙酯從水中萃取。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到棕色油。通過快速柱色譜純化(梯度洗脫，從100％二氯甲烷至90％二氯甲烷/MeOH)得到淺棕色油狀的產(chǎn)物(522mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.95(t，3H)，1.20(t，3H)，1.40(m，2H)，1.90(m，2H)，2.35(s，6H)，2.80(t，2H)，2.85(q，2H)，4.20(t，2H)，4.60(t，2H)，5.30(br s，1H)，6.60(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.75(s，1H)，10.35(s，1H)。LRMS(TSP)529.5(MH+)。制備例17a至17c以下化合物通過制備例17的方法從制備例16的化合物和適宜的烷基化試劑制備 1＝用N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽作為烷基化試劑2＝用4-[(甲基磺酰基)氧基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(WO 93/19059)作為烷基化試劑3＝用叔丁基-3-碘-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸酯(制備例44)作為烷基化試劑制備例18吡啶-2-乙氧基-3-甲酸將叔丁醇鉀(44.9g，0.40mol)的無水乙醇(300ml)溶液緩慢加入到2-氯煙酸(30g，0.19mol)的乙醇(100ml)溶液中，然后將反應(yīng)液在密封的容器中于170℃加熱20小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物溶于水(200ml)并用鹽酸酸化至pH3。將含水的溶液用二氯甲烷萃取(4×200ml)，合并有機(jī)相，干燥(Na2SO4)然后減壓濃縮得到白色固體狀標(biāo)題化合物(27.4g，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.53(t，3H)，4.69(q，2H)，7.13(m，1H)，8.37(d，1H)，8.48(d，1H)。制備例19吡啶-2-乙氧基-3-甲酸乙酯將制備例18的標(biāo)題化合物(16.4g，98mmol)和碳酸銫(32g，98mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(240ml)中的懸浮液室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入碘乙烷(7.85ml，98mmol)并將反應(yīng)液繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物在碳酸鈉水溶液(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之間進(jìn)行分配。分液并將水相用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)然后減壓蒸發(fā)得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(18.0g，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41(m，6H)，4.36，(q，2H)，4.48(q，2H)，6.90(m，1H)，8.12(d，1H)，8.28(d，1H)。制備例20吡啶-2-乙氧基-5-硝基-3-甲酸乙酯將硝酸銨(5.36g，66mmol)分批加入冰冷的制備例19的標(biāo)題化合物(4.66g，22.3mmol)的三氟乙酸酐(50ml)溶液中并將反應(yīng)液室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物小心地倒入冰水(200ml)中并將形成的懸浮液攪拌1小時(shí)。濾出沉淀，用水洗滌然后減壓干燥得到標(biāo)題化合物(3.29g，61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41(t，3H)，1.48(t，3H)，4.41(q，2H)，4.62(q，2H)，8.89(s，1H)，9.16(s，1H)。制備例21吡啶-2-乙氧基-5-硝基-3-甲酸將氫氧化鈉水溶液(4ml，5N，20mmol)滴加到制備例20的標(biāo)題化合物(5.1g，20mmol)的乙醇(100ml)溶液中并將反應(yīng)液室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物懸浮在水(50ml)中并用鹽酸酸化至pH3。將含水溶液用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，將合并的有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)然后減壓蒸發(fā)得到淡棕色固體。將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到淡棕色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(3.32g，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.55(t，3H)，4.78(q，2H)，9.17(s，1H)，9.23(s，1H)。制備例225-硝基-N-[3-(氨基羰基)-1-甲基-5-丙基-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基煙酰胺標(biāo)題化合物通過制備例15的方法制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.95(t，3H)，1.60(t，3H)，1.70(m，2H)，2.90(t，2H)，3.85(s，3H)，4.80(q，2H)，5.35(br s，1H)，6.60(br s，1H)，9.15(s，1H)，9.30(s，1H)，10.50(s，1H)。TLC(95％二氯甲烷/5％MeOH)-Rf＝0.5制備例235-氨基-N-[3-(氨基羰基)-1-甲基-5-丙基-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基煙酰胺將阮內(nèi)鎳(10g 50％的含水漿料)加入到制備例22的標(biāo)題化合物(20g，53.2mmol)的乙醇(900ml)溶液中。將混合物在60℃下氫化(344.7 kPa(50 psi)氫)16小時(shí)，冷卻然后通過Arbocel塞過濾得到產(chǎn)物(不進(jìn)一步純化)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.90(t，3H)，1.50(t，3H)，1.65(m，2H)，2.80(t，2H)，3.50(br s，2H)，3.80(s，3H)，4.60(q，2H)，5.20(br s，1H)，6.60(br s，1H)，7.80(s，1H)，7.95(s，1H)，10.50(s，1H)。TLC(90％二氯甲烷/10％MeOH)-Rf＝0.3。制備例242-乙氧基-5-硝基吡啶-3-甲酰胺將N，N-二甲基甲酰胺(2滴)加入到冰冷的制備例21的標(biāo)題化合物(3.0g，13.9mmol)和草酰氯(5ml，57.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，然后將反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮然后與二氯甲烷共沸。將殘余物溶于二氯甲烷(30ml)，將溶液在冰浴中冷卻，加入0.88氨(5ml)然后將反應(yīng)液攪拌15分鐘。將混合物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配然后分液。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后減壓蒸發(fā)。將殘余的黃色固體用乙醚研磨，過濾然后干燥得到標(biāo)題化合物(2.4g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.56(t，3H)，4.74(q，2H)，6.14(brs，1H)，7.66(br s，1H)，9.18(d，1H)，9.29(d，1H)。LRMS 229(MNH4)+制備例252-乙氧基-5-硝基吡啶-3-甲腈將三氟乙酸酐(3.46g，16.5mmol)的二氧六環(huán)(5ml)溶液加入到冰冷的制備例24的標(biāo)題化合物(2.32g，11.0mmol)和吡啶(2.17g，27.5mmol)的二氧六環(huán)(15ml)溶液中，然后將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物減壓濃縮并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分液，將有機(jī)相依次用鹽酸(2N，2次)、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將溶液干燥(硫酸鎂)然后減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯梯度洗脫(100∶0至95∶5)得到標(biāo)題化合物(1.73g，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(t，3H)，4.63(q，2H)，8.66(d，1H)，9.20(d，1H)。制備例262-乙氧基-5-硝基吡啶-3-羧亞胺酸酰胺乙酸酯將制備例25的標(biāo)題化合物(11.0g，57.0mmol)一次性加入到冷的(-10℃)用氯化氫氣體飽和的乙醇溶液(100ml)中，然后將反應(yīng)液在該溫度下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)液減壓蒸發(fā)，將殘余物用乙醚研磨然后濾出沉淀。將固體在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進(jìn)行分配然后分液。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后減壓蒸發(fā)得到4.25g白色固體。將乙酸銨(3.61g，46.9mmol)加入到該中間體亞胺酸酯(8.62g)的乙醇(80ml)溶液中，然后將反應(yīng)液加熱回流1小時(shí)。TLC分析表明仍含有原料，于是補(bǔ)加乙酸銨(0.5g，6.5mmol)并將反應(yīng)液繼續(xù)加熱回流30分鐘。將冷卻的反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)并將殘余物用乙醚研磨。濾出形成的固體然后真空干燥得到標(biāo)題化合物(8.26g)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.38(t，3H)，1.77(s，3H)，4.54(q，2H)，8.74(d，1H)，9.20(d，1H)。LRMS 211(MH)+制備例274-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺將草酰氯(33.3ml，0.4mol)在15分鐘內(nèi)滴加到冰冷的4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(40.0g，0.25mol)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)的二氯甲烷(400ml)懸浮液中。將混合物升溫至室溫并攪拌24小時(shí)。補(bǔ)加草酰氯(16.7ml，0.2mol)并將反應(yīng)液繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液減壓蒸發(fā)然后重新溶于四氫呋喃(400ml)。將該溶液在冰浴中冷卻，通入氨氣1小時(shí)，然后將混合物用氮?dú)鈨艋?0分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物用水研磨，濾出固體然后真空干燥得到白色固體狀標(biāo)題化合物(34.7g，86％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝7.60-8.10(m，3H)，8.68(s，1H)。制備例282-甲基-4-硝基-吡唑-5-甲酰胺將制備例27的標(biāo)題化合物(35.5g，0.22mol)、碳酸銫(79.7g，0.24mol)和碘甲烷(34.7g，0.24mol)在N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中的混合物室溫?cái)嚢?天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物與二甲苯共沸。將形成的棕色膠狀物用熱的乙酸乙酯(6×400ml)和熱的甲醇/二氯甲烷(4×500ml)研磨，將形成的懸浮液過濾并將合并的濾液減壓蒸發(fā)。將殘余的棕色固體通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫(30∶70至100∶0)得到固體狀標(biāo)題化合物(11.5g，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.03(s，3H)，5.88(s，1H)，7.80(s，1H)，8.25(s，1H)。制備例294-氨基-2-甲基-吡唑-5-甲酰胺將制備例28的標(biāo)題化合物(5.0g，30.0mmol)和10％鈀/碳(500mg)在甲醇(200ml)中的混合物在206.8kPa(30psi)和50℃下氫化18小時(shí)。將冷卻的混合物用Arbocel過濾，將濾墊用甲醇洗滌并將合并的濾液減壓蒸發(fā)得到粉紅色固體狀標(biāo)題化合物(4.2g，100％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝3.72(s，3H)，4.60(s，2H)，6.88(s，1H)，7.05(m，2H)。制備例306-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸二鹽酸鹽將正丁基鋰(5.3ml，1.6M的己烷溶液，8.5mmol)滴加到冷的(-70℃)5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶(J.Org.Chem.1983；48；1064)(1.5g，7.46mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，然后將該溶液攪拌30分鐘。滴加硼酸三異丙酯(2.57ml，11.2mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液，然后將反應(yīng)液在3小時(shí)內(nèi)升溫至室溫。加入鹽酸(2N)終止反應(yīng)，然后將混合物減壓蒸發(fā)。將殘余物用甲醇∶乙醚結(jié)晶得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(800mg，45％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝3.20(s，6H)，7.18(d，1H)，8.18(m，2H)。制備例312-丙氧基-5-碘煙酸標(biāo)題化合物用制備例3的方法從制備例40的標(biāo)題化合物制得。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.85-2.0(m，2H)，4.5(t，2H)，8.5(s，1H)，8.6(s，1H)。分析實(shí)測值C，35.16；H，3.19；N，4.46。C9H10INO3的計(jì)算值C，35.19；H，3.28；N，4.56％制備例32N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-5-碘-2-丙氧基-煙酰胺標(biāo)題化合物按照制備例13中描述的方法從2-丙氧基-5-碘煙酸(參見以上制備例31)和4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(按照WO98/49166中描述的方法制備)制備。1H NMR(300MHz，D4-MeOH)δ＝1.0(t，3H)，1.25(t，3H)，1.85-2.0(m，2H)，2.8(q，2H)，4.5(t，2H)，8.5(s，1H)，8.6(s，1H)。LRMS(TSP)444(MH+)。制備例33N-[5-(氨基羰基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基]-5-碘-2-丙氧基煙酰胺標(biāo)題化合物按照制備例13中描述的方法從2-丙氧基-5-碘煙酸(參見以上制備例31)和4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(按照EP 526004中描述的方法制備)制備。m.p.257-9℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.95(t，3H)，1.15(t，3H)，1.6-1.75(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.55(t，2H)，4.05(s，3H)，4.5(t，2H)，5.45-5.65(br s，1H)，7.55-7.65(br s，1H)，8.5(s，1H)，8.8(s，1H)，9.3(s，1H)。LRMS(ES-負(fù)離子)470(M-H)，(ES-正離子)472(MH+)。分析實(shí)測值C，43.32；H，4.62；N，14.77。C17H22IN5O3的計(jì)算值C，43.32；H，4.71；N，14.86％制備例345-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-丙氧基煙酸甲酯將氯甲酸芐酯(6.6ml，45.9mmol)在用冰冷卻下滴加到制備例43的標(biāo)題化合物(9.6g，45.9mmol)和碳酸鈉(4.4g，41.4mmol)的四氫呋喃(51ml)和水(38ml)溶液中。5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，除去水相，將剩余的有機(jī)相用水(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，將棕色的固體用戊烷研磨得到暗黃色固體狀標(biāo)題化合物(13.5g，39.3mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.0(t，3H)，1.9(2H，tq)，3.85(s，3H)，4.35(t，2H)，5.2(s，2H)，6.5(br s，1H)，7.3-7.4(m，5H)，8.25(2H，br s)。LRMS(TSP)345(MH+)。制備例355-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-丙氧基煙酸將氫氧化鈉(3.12g，78mmol)的水(15ml)溶液加入到攪拌中的制備例34的標(biāo)題化合物(13.55g，39mmol)的甲醇(140ml)懸浮液中并將該混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。真空濃縮后，將殘余物溶于水(100ml)，用濃鹽酸將其酸化至pH5并濾出沉淀，用水洗滌然后干燥。通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶戊烷(4∶1)作為洗脫劑)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(8.9g，27mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.0(t，3H)，1.8-1.95(m，2H)，4.45(t，2H)，5.2(s，2H)，7.3-7.4(m，5H)，7.95(br s，1H)，8.4(d，1H)，8.5(br s，1H)，11.1(br s，1H)。LRMS(TSP)331(MH+)。制備例365-({[5-(氨基羰基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)-6-丙氧基-3-吡啶基氨基甲酸芐酯將制備例35的標(biāo)題化合物(1.51g，4.6mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.74g，4.6mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(2.39ml，13.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液加入到4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(按照EP 526004中描述的方法制備；1.0g，4.6mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(2.39ml，13.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中并將形成的混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。真空濃縮后，將混合物溶于乙酸乙酯(50ml)，用碳酸氫鈉水溶液(5％，50ml)洗滌。濾出形成的固體，證實(shí)其為產(chǎn)物(659mg，1.3mmol)。將有機(jī)相用水(50ml)和鹽水(25ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥并濃縮得到粉紅色固體，將其用熱的乙酸乙酯結(jié)晶另外得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(368mg，0.7mmol)。然后將母液通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶戊烷3∶1作為洗脫劑)得到另一批標(biāo)題化合物(111mg，0.2mmol)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝0.85(t，3H)，0.95(t，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.7-1.85(m，2H)，2.4(t，2H)，3.9(s，3H)，4.3(t，2H)，5.15(s，2H)，7.3-7.45(m，5H)，7.7(br s，1H)，8.2(br s，1H)，8.4(s，1H)，9.5(s，1H)，9.85(br s，1H)。LRMS(TSP)495(MH+)。分析實(shí)測值C，60.19；H，6.02；N，16.81。 C25H30N6O5·0.3H2O的計(jì)算值C，60.06；H，6.17；N，16.81％制備例372-乙氧基-5-碘煙酸標(biāo)題化合物用制備例3的方法從2-乙氧基煙酸制備。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝13.2(brs，1H)，8.5(d，1H)，8.3(d，1H)，4.35(q，2H)，1.3(t，3H)制備例38N-[5-(氨基羰基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-碘煙酰胺將制備例37的標(biāo)題化合物(8g，27.3mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液用1-羥基苯并三唑水合物(4.43g，32.8mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(14.3ml，77.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(6.27g，31.7mmol)和4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(按照WO98/49166中描述的方法制備；3.78g，24mmol)處理并將形成的混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用水(100ml)洗滌后，通過過濾沉淀得到一部分淺棕色固體狀的標(biāo)題化合物(6.55g，15.3mmol)。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮并將殘余物用乙醚處理另外得到淺棕色固體狀的標(biāo)題化合物(1.65g，3.84mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(t，3H)，1.55(t，3H)，2.9(2H，q)，2.65(2H，q)，5.4(brs，1H)，6.75(brs，1H)，8.4(d，1H)，8.8(d，1H)，10.65(br s，1H)。LRMS(ES-正離子)430(MH+)。制備例39N-{3-(氨基羰基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-乙基-1H-吡唑-4-基}-2-乙氧基-5-碘煙酰胺將碳酸銫(3.3g，10.2mmol)加入到攪拌中的制備例38的標(biāo)題化合物(4g，9.3mmol)和2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.2g，11.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中并將形成的溶液在80℃下攪拌14小時(shí)。濃縮得到殘余物，將其加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml)中。將分出的水相用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮然后通過柱色譜純化(二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至97∶2.5∶0.5)作為洗脫劑)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(2.23g，4.5mol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.3(t，3H)，1.55(t，3H)，2.3(s，6H)，2.8(t，2H)，2.9(q，2H)，4.2(t，2H)，4.6(q，2H)，5.25(brs，1H)，6.6(br s，1H)，8.4(s，1H)，8.8(s，1H)，10.5(s，1H)LRMS(TSP)401(MH+)區(qū)位異構(gòu)體通過遠(yuǎn)程1H-13C相關(guān)實(shí)驗(yàn)(HMBC)證實(shí)。制備例402-丙氧基煙酸標(biāo)題化合物用制備例1的方法從正丙醇制得，收率73％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO+1滴d1-三氟乙酸)δ＝0.95(t，3H)，1.65-1.8(m，2H)，4.25(t，2H)，7.0(m，1H)，8.1(d，1H)，8.25(d，1H)。制備例412-丙氧基煙酸甲酯將偶氮二甲酸二乙酯(2.2ml，14mmol)滴加到制備例40的標(biāo)題化合物(2.30g，12.7mmol)、三苯基膦(3.67g，14mmol)和甲醇(0.60ml，15mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中并將反應(yīng)液室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物用20％乙醚∶戊烷溶液研磨然后過濾。將濾液減壓濃縮并將殘余物通過快速柱色譜純化(乙醚∶戊烷50∶50作為洗脫劑)，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(2.2g，11.3mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.07(3H，t)，1.86(2H，m)，3.92(3H，s)，4.38(2H，t)，6.93(1H，m)，8.15(1H，d)，8.30(1H，d)。制備例425-硝基-2-丙氧基煙酸甲酯標(biāo)題化合物用制備例20的方法從制備例41的標(biāo)題化合物制得，用甲醇結(jié)晶后的收率為32％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.04(3H，t)，1.84(2H，m)，3.92(3H，s)，4.48(2H，t)，8.88(1H，s)，9.14(1H，s)。制備例435-氨基-2-丙氧基煙酸甲酯標(biāo)題化合物通過制備例23的方法從制備例42的標(biāo)題化合物制得。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.04(3H，t)，1.80(2H，m)，3.40(2H，s)，3.89(3H，s)，4.28(2H，t)，7.57(1H，s)，7.80(1H，s)。LRMS(TSP)211(MH)+制備例443-碘-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯將3-[(甲基磺?；?氧基]-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯(按照Synlett 1998，379；5.0g，19.9mmol中描述的方法制備)和碘化鉀(16.5g，99.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物于100℃加熱42小時(shí)。將冷卻的混合物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，然后分液。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮并將殘余物與二甲苯共沸。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(二氯甲烷作為洗脫劑)得到標(biāo)題化合物，3.26g。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，4.28(m，2H)，4.46(m，1H)，4.62(m，2H)。LRMS(TSP)284(MH)+制備例45N-[5-(氨基羰基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-硝基煙酰胺將制備例21的產(chǎn)物和4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(按照EP 526004中描述的方法制備)用制備例13的方法結(jié)合。m.p.251-3℃。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝0.9(t，3H)，1.38(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.5-2.55(m，一部分被DMSO峰掩蓋)，3.9(s，3H)，4.5-4.65(m，2H)，7.3(br s，1H)，7.7(brs，1H)，8.7(s，1H)，9.2(s，1H)，9.7(s，1H)。LRMS(ES負(fù)離子)375(M-H)-。分析實(shí)測值C，50.99；H，5.36；N，22.33。C16H20N6O5的計(jì)算值C，51.06；H，5.36；N，22.33％制備例46a3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺和制備例46b5-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺采用制備例10a和10b的方法，用4-(2-氯乙基)嗎啉·HCl制備標(biāo)題化合物。通過nOe實(shí)驗(yàn)確定區(qū)位立體化學(xué)。3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺m.p.133℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(t，3H)，2.4-2.45(m，4H)，2.75(t，2H)，2.9(q，2H)，3.55-3.65(m，4H)，4.45(t，2H)，6.4(brs，1H)，7.6(br s，1H)。LRMS(TSP)298(MH+)。分析實(shí)測值C，48.47；H，6.47；N，23.49。C12H19N5O4的計(jì)算值C，48.48；H，6.44；N，23.56％5-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺m.p.144.9-147.1℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.25(t，3H)，2.4-2.5(m，4H)，2.8(t，2H)，3.0(q，2H)，3.55-3.65(m，4H)，4.2(t，2H)，6.0(br s，1H)，7.25(br s，1H)。LRMS(TSP)298(MH+)。分析實(shí)測值C，48.49；H，6.47；N，23.35。C12H19N5O4的計(jì)算值C，48.48；H，6.44；N，23.56％制備例474-氨基-3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺將制備例46a的標(biāo)題化合物(16g，54mmol)溶于乙醇(320ml)并用10％Pd/C(1.5g)處理，然后在60psi氫氣下室溫?cái)嚢?小時(shí)。用Arbocel過濾除去催化劑，將濾液真空濃縮成油狀，將其用二異丙基醚研磨后得到粉紅色固體狀的標(biāo)題化合物(13.18g，49.3mmol)。m.p.115-7℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.2(t，3H)，2.4-2.5(m，4H)，2.55(q，2H)，2.8(t，2H)，3.4(s，2H)，3.6-3.65(m，4H)，4.45(t，2H)。LRMS(TSP)268(MH+)。分析實(shí)測值C，53.89；H，8.04；N，25.86。C12H21N5O2的計(jì)算值C，53.92；H，7.92；N，26.20％制備例48N-{5-(氨基羰基)-3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-5-碘-2-丙氧基煙酰胺標(biāo)題化合物通過制備例13的方法用制備例31和47的標(biāo)題化合物制得。m.p.180-180.5℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.25(t，3H)，1.85-1.95(m，2H)，2.4-2.55(m，4H)，2.6(q，2H)，2.8(t，2H)，3.55-3.7(m，4H)，4.5(t，2H)，4.55(t，2H)，5.6(br s，1H)，8.25(br s 1H)，8.5(s，1H)，8.75(s，1H)，9.5(s，1H)。LRMS(TSP)558(MH+)。分析實(shí)測值C，45.05；H，5.23；N，14.59。C21H29N6O4I·0.2H2O的計(jì)算值C，45.04；H，5.29；N，15.01％制備例49N-{5-(氨基羰基)-3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-乙氧基-5-碘煙酰胺標(biāo)題化合物通過制備例13的方法從制備例31和47的產(chǎn)物制得，收率88％(4.0g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.2(t，3H)，1.5(t，3H)，2.4-2.5(m，4H)，2.6(q，2H)，2.8(t，2H)，3.6-3.7(m，4H)，4.45(t，2H)，4.65(q，2H)，5.6(br s，1H)，8.3(br s，1H)，8.45(s，1H)，8.77(s，1H)，9.55(s，1H)。LRMS(TSP)544(MH+)。制備例50N-[3-(氨基羰基)-1-(4-氰基芐基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-碘煙酰胺標(biāo)題化合物從制備例38的標(biāo)題化合物和4-氰基芐基氯制得，收率83％(988mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.2(t，3H)，1.55(t，3H)，2.8(q，2H)，3.0(s，3H)，3.1(s，3H)，4.65(q，2H)，4.95(s，2H)，5.2(br s，1H)，6.6(br s，1H)，8.40(d，1H)，8.80(d，1H)，10.45(brs，1H)。LRMS(TSP)514(MH+)，537(MNa+)。制備例51N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-碘-2-丙氧基煙酰胺標(biāo)題化合物用制備例13的方法和制備例31的標(biāo)題化合物以及4-氨基-5-乙基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(WO 9849166)制得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(m，6H)，1.90(m，2H)，2.80(q，2H)，4.50(t，2H)，5.20(s，1H)，5.40(s，2H)，6.60(s，1H)，6.90(d，1H)，7.20(m，1H)，7.60(app.t，1H)，8.40(d，1H)，8.60(m，1H)，8.75(s，1H)，10.40(s，1H)LRMS(ES-正離子)535(MH+)，(ES-負(fù)離子)533(M-H)分析實(shí)測值C，47.53；H，4.41；N，15.69。C21H23O3N6I的計(jì)算值C，47.20；H，4.34；N，15.73。制備例523-(3-(氨基羰基)-5-乙基-4-{[(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物通過制備例17c的方法用制備例32和44的產(chǎn)物制得。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝0.95(t，3H)，1.05(t，3H)，1.40(s，9H)，1.78-1.88(m，2H)，2.68(q，2H)，4.22-4.35(m，4H)，4.40(t，2H)，5.33(t，1H)，7.35(bs，1H)，7.52(bs，1H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)，10.10(s，1H)LRMS(TSP-正離子)373.2(MH+-BOC和I)分析實(shí)測值C，45.11；H，5.07；N，13.56。C23H31O5N6I·0.2DCM的計(jì)算值C，45.28；H，5.14；N，13.66。制備例534-(3-(氨基羰基)-5-乙基-4-{[(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物用制備例17b的方法和制備例32的產(chǎn)物制得，收率52％(10.3g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.10(t，3H)，1.45(s，9H)，1.85-1.95(m，4H)，2.10(m，2H)，2.84(m，4H)，4.10-4.30(m，3H)，4.50(t，2H)，5.10(s，1H)，6.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.72(s，1H)，10.30(s，1H)LRMS(TSP-正離子)628(MH+)分析實(shí)測值C，47.55；H，5.71；N，13.07。C25H35O5N6I·0.3H2O的計(jì)算值C，47.52；H，5.68；N，13.30制備例54a1-(環(huán)丙基甲基)-3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺和制備例54b1-(環(huán)丙基甲基)-5-乙基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺將3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(按照WO98/49166中的描述制備)(40.0g，217mmol)的干燥DMF(300ml)懸浮液用碳酸銫(77.8g，239mmol)處理。向其中一次性加入環(huán)丙基甲基溴(22.9ml，239mmol)并將形成的懸浮液室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空濃縮后，將殘余物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間進(jìn)行分配，濾除不溶物。將固體在水(200ml)和二氯甲烷(200ml)之間進(jìn)行分配，濾除不溶解的固體。將合并的有機(jī)相用鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到固體(~40g)。通過將粗品混合物結(jié)晶將兩種區(qū)位異構(gòu)體分離。將親脂性較強(qiáng)的組分(Rf＝0.27，二氯甲烷∶甲醇98∶2)用二氯甲烷(50ml)和二異丙基醚(200ml)的混合物結(jié)晶得到1-(環(huán)丙基甲基)-3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(12g，50mmol)。將母液用乙腈結(jié)晶得到極性較強(qiáng)的組分(Rf＝0.19，二氯甲烷∶甲醇98∶2)(10g，42mmol)，通過nOe實(shí)驗(yàn)證實(shí)其為1-(環(huán)丙基甲基)-5-乙基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺。母液中還含有區(qū)位異構(gòu)體的混合物(20g，84mmol)。1-(環(huán)丙基甲基)-3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.38-0.42(m，2H)，0.5-0.6(m，2H)，1.2(t，3H)，1.3(m，1H)，2.9(q，2H)，4.2(d，2H)，6.0(br s，1H)，7.15(br s，1H)。LRMS(TSP)239(MH+)。分析實(shí)測值C，50.38；H，5.93；N，23.12。C10H14N4O3的計(jì)算值C，50.41；H，5.92；N，23.52％1-(環(huán)丙基甲基)-5-乙基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.35-0.41(m，2H)，0.6-0.65(m，2H)，1.25(t，3H)，1.2-1.3(m，1H)，2.95(q，2H)，4.0(d，2H)，5.85(br s，1H)，7.2(br s，1H)。LRMS(TSP)239(MH+)。分析實(shí)測值C，50.30；H，5.90；N，23.39。C10H14N4O3的計(jì)算值C，50.41；H，5.92；N，23.52％制備例554-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺標(biāo)題化合物按照制備例11的方法用1-(環(huán)丙基甲基)-5-乙基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(由制備例54b制得)制得，收率92％(7.7g)。m.p.143-145℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.35-0.42(m，4H)，1.18(t，3H)，1.25-1.35(m，1H)，2.55(q，2H)，2.8(br s，2H)，4.33(s，1H)，4.36(s，1H)。LRMS(TSP)209(MH+)。分析實(shí)測值C，57.58；H，7.78；N，26.76。C10H16N4O的計(jì)算值C，57.67；H，7.74；N，26.91％制備例565-乙?；?2-乙氧基煙酸將乙酸鈀(II)(919mg，4.08mmol)、丁基乙烯基醚(18.9ml，146.5mmol)和三-鄰甲苯基膦(2.50g，8.16mmol)加入到攪拌中的制備例37的標(biāo)題化合物(15.0g，51.2mmol)和三乙胺(10.5ml，81.9mmol)的乙腈(150ml)溶液中。將混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空蒸除溶劑，將殘余物加入6N HCl(80ml)中然后室溫?cái)嚢?0分鐘。然后將混合物用水和乙酸乙酯稀釋，用Arbocel過濾并將有機(jī)層分離。將水相用乙酸乙酯萃取(3×200ml)，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮。然后將粗產(chǎn)物入NaHCO3(飽和的水溶液，500ml)和乙酸乙酯(200ml)中。分出有機(jī)層，將水層用二氯甲烷(200ml)洗滌，用濃鹽酸酸化至pH1然后用乙酸乙酯萃取(5×200ml)。將合并的萃取液用鹽水(200ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(99∶1∶0.25乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸作為洗脫劑)，然后用熱的二異丙基醚重結(jié)晶得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(3.91g，18.9mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60(t，3H)，2.60(s，3H)，4.80(q，2H)，8.93(s，1H)，8.96(s，1H)。LRMS(ES-負(fù))208(MH-)。制備例572-乙氧基-5-碘煙酸甲酯將濃硫酸(2ml)加入到攪拌中的制備例37的標(biāo)題化合物(40g，137mmol)的甲醇(250ml)懸浮液中，然后將該混合物回流2小時(shí)。補(bǔ)加濃硫酸(1ml)，將混合物繼續(xù)回流2小時(shí)，然后于-18℃下放置16小時(shí)。濾出米白色的沉淀并用甲醇洗滌，溶于乙酸乙酯(500ml)并將該溶液用碳酸氫鈉(飽和水溶液，200ml)和鹽水(200ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后真空濃縮得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(34g，111mmol)。m.p.67-69℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.41(t，3H)，3.90(s，3H)，4.43(q，2H)，8.36(s，1H)，8.44(s，1H)LRMS(TSP-正)308(MH+)分析實(shí)測值C，35.06；H，3.18；N，4.45。C9H10O3NI的計(jì)算值C，35.20H，3.28；N，4.56。制備例585-乙酰基-2-乙氧基煙酸甲酯將乙酸鈀(II)(877mg，3.90mmol)、丁基乙烯基醚(19.8ml，0.15mol)和三-鄰甲苯基膦(2.37g，7.81mmol)加入到攪拌中的制備例57的標(biāo)題化合物(15.0g，48.8mmol)和三乙胺(10.9ml，78.1mmol)的乙腈(150ml)溶液中。將混合物在氮?dú)夥障禄亓?.5小時(shí)，然后真空蒸除溶劑。將殘余物加入6N HCl(60ml)中然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮。將棕色的殘余物通過快速柱色譜純化(二氯甲烷作為洗脫劑)得到米白色固體，將其用二異丙基醚重結(jié)晶得到淺棕色針狀的標(biāo)題化合物(5.3g，23.7mmol)。m.p.111-112℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.41(t，3H)，2.56(s，3H)，3.89(s，3H)，4.54(q，2H)，8.62(s，1H)，8.83(s，1H)LRMS(TSP-正)224(MH+)分析實(shí)測值C，59.11；H，5.80；N，6.22。C11H13O4N的計(jì)算值C，59.19；H，5.87；N，6.27。制備例595-乙?；?2-乙氧基煙酸向制備例58的標(biāo)題化合物(7.15g，32.0mmol)的二氧六環(huán)(50ml)溶液中加入氫氧化鈉(2.56g，64.1mmol)的水(10ml)溶液。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)然后將其真空濃縮。將殘余物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間進(jìn)行分配。分出水層，用2N HCl酸化然后用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(6g，28.6mmol)。m.p.117-118℃1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.54(t，3H)，2.62(s，3H)，4.78(q，2H)，8.95(br s，2H)LRMS(ES-負(fù))208(MH-)分析實(shí)測值C，57.32；H，5.43；N，6.53。C10H11O4N的計(jì)算值C，57.41；H，5.30；N，6.70。制備例605-乙酰基-N-[3-(氨基羰基)-1-(環(huán)丙基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基煙酰胺將制備例56的標(biāo)題化合物(800mg，3.82mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.59g，4.40mmol)的DMF(30ml)溶液加入到制備例55的標(biāo)題化合物(796mg，3.82mmol)和二異丙基乙基胺(3.33ml，19.1mmol)的DMF(15ml)溶液中。1小時(shí)后，真空蒸除DMF并將殘余物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，用NaHCO3(飽和水溶液，100ml)和1N HCl(水溶液，100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮得到淡棕色固體。將其用異丙醇重結(jié)晶得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(1.1g，2.75mmol)。m.p.238-240℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.39(m，2H)，0.60(m，2H)，1.18(t，3H)，1.26(m，1H)，1.53(t，3H)，2.58(s，3H)，2.92(q，2H)，3.95(d，2H)，4.74(q，2H)，5.26(br s，1H)，6.64(br s，1H)，8.85(s，1H)，9.00(s，1H)，10.48(br s，1H)。LRMS(ES-正)400(MH+)分析實(shí)測值C，59.34；H，6.41；N，16.80。C20H25O4N5·0.3H2O·0.2IPA的計(jì)算值C，59.35；H，6.58；N，16.80。制備例615-乙?；?N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基煙酰胺將制備例59的標(biāo)題化合物(5.70g，27.3mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(10.9g，28.6mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液加入到4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(按照WO98/49166中的描述制備)(4.20g，27.3mmol)和二異丙基乙基胺(23.7ml，136.2mmol)的二氯甲烷(115ml)溶液中。1小時(shí)后，將混合物用鹽水(100ml)稀釋并依次用NaHCO3(飽和水溶液，100ml)和HCl(2N，100ml)洗滌。將含水層用二氯甲烷(100ml)反萃取，然后將合并的有機(jī)相用鹽水(100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮。通過用乙酸乙酯研磨然后用乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的分析樣品，將其余的通過快速柱色譜純化(95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑)得到標(biāo)題化合物(總重量＝7.8g，22.5mmol)。m.p.217-219℃1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝1.12(t，3H)，1.42(t，3H)，2.58(s，3H)，2.73(q，2H)，4.61(q，2H)，7.26(bs，1H)，7.48(bs，1H)，8.72(s，1H)，8.90(s，1H)，10.52(bs，1H)，12.93(bs，1H)。LRMS(TSP-正)346.2(MH+)分析實(shí)測值C，55.45；H，5.64；N，19.91。C16H19O4N5的計(jì)算值C，55.65；H，5.55；N，20.28。制備例624-[4-{[(5-乙?；?2-乙氧基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-(氨基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯將制備例61的標(biāo)題化合物(4.32g，12.5mmol)和碳酸銫(4.90g，15.0mmol)溶于DMF(60ml)，然后一次性加入1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲磺酸酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1285)(4.20g，15.0mmol)。將混合物在氮?dú)夥障掠?00℃攪拌6小時(shí)，然后補(bǔ)加1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲磺酸酯(1.75g，6.26mmol)和碳酸銫(2.00g，6.26mmol)。將混合物繼續(xù)在60℃下加熱16小時(shí)。將混合物真空濃縮并將殘余物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間進(jìn)行分配。然后加入鹽水(50ml)，分出有機(jī)層并將水層進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(首先用98∶2二氯甲烷-甲醇；然后用1∶1至0∶1戊烷∶乙酸乙酯重復(fù))得到白色固體狀標(biāo)題化合物(3.8g，7.19mmol)。m.p.197-202℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.24(t，3H)，1.49(s，9H)，1.58(t，3H)，1.92(m，2H)，2.15(m，2H)，2.60(s，3H)，2.90(m，2H)，2.93(q，2H)，4.22(m，1H)，4.29(m，2H)，4.78(q，2H)，5.26(bs，1H)，6.66(bs，1H)，8.88(s，1H)，9.03(s，1H)，10.49(bs，1H)LRMS(ES-正)529(MH+)分析實(shí)測值C，58.04；H，6.85；N，15.39。C26H36O6N6·0.5H2O的計(jì)算值C，58.09；H，6.94；N，15.63。制備例635-乙?；?N-{5-(氨基羰基)-3-乙基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-乙氧基煙酰胺標(biāo)題化合物通過制備例13的方法用4-氨基-3-乙基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(按照WO 9954333中的描述制備)和制備例59的標(biāo)題化合物制得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.25(m，6H)，2.60(s，3H)，2.70(q，2H)，3.95(s，3H)，4.80(q，2H)，5.60(s，2H)，5.80(br s，1H)，6.85(s，1H)，6.90(s，1H)，8.90(s，1H)，9.00(s，1H)，9.80(brs，1H)，10.20(s，1H)。LRMS(ES-正)440(MH+)；(ES-負(fù))438(ES-)制備例644-{[1-(5-碘-2-異丁氧基-3-吡啶基)乙烯基]氨基}-1-甲基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺標(biāo)題化合物通過制備例13的方法用制備例3和9的產(chǎn)物制得。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.9(3H，t)，1.0(6H，t)，1.5-1.65(2H，m)，2.2-2.45(1H，m)，2.82(2H，t)，3.85(3H，s)，4.35(2H，d)，5.2(1H，br s)，6.6(1H，br s)，8.4(1H，d)，8.75(1H，d)，10.2(1H，br s)。LRMS(TSP)486(MH+)。式IA和IB化合物的合成實(shí)施例15-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將六甲基二硅氮烷基鉀(46mg，0.23mmol)加入N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-丁氧基-5-碘煙酰胺(制備例13)(100mg，0.19mmol)脫氣正丁醇(2ml)溶液中并將該溶液在氮?dú)夥障聰嚢琛⒎磻?yīng)液加熱回流9小時(shí)然后冷卻。真空蒸除丁醇并將殘余物在二氯甲烷和1N鹽酸之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)相并用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到白色固體。用乙酸乙酯研磨得到白色固體狀標(biāo)題化合物(40mg，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.55(m，2H)，1.90(m，2H)，3.05(q，2H)，3.30(s，3H)，3.90(t，2H)，4.40(t，2H)，4.55(t，2H)，8.40(s，1H)，9.00(s，1H)，10.70(s，1H)。LRMS(TSP)498.1(MH+)。實(shí)施例26-丁氧基-5-[3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]煙酸甲酯將5-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例1)(100mg，0.20mmol)、乙酸鈀(31.6mg，0.141mmol)、1，2-二(二苯基膦基)丙烷(37mg，0.09mmol)和三乙胺(0.22ml，1.56mmol)加入到甲醇(5ml)和二甲亞砜(0.7ml)中。將反應(yīng)物在一氧化碳?xì)夥障?482.6kPa(70psi))于75℃攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾然后真空蒸除溶劑。將產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(從二氯甲烷至2％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(89mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.50(m，2H)，1.90(m，2H)，3.05(q，2H)，3.25(s，3H)，3.90(t，2H)，4.00(s，3H)，4.40(t，2H)，4.60(t，2H)，8.85(s，1H)，9.25(s，1H)，10.60(s，1H)。LRMS(TSP)430.2(MH+)。實(shí)施例36-丁氧基-5-[3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]煙酸將氫氧化鈉(0.52ml，2N)加入到6-丁氧基-5-[3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]煙酸甲酯(實(shí)施例2)(226mg，0.53mmol)的二氧六環(huán)溶液中。將溶液攪拌14小時(shí)。用鹽酸(1N)將pH調(diào)至pH2-3并將混合物濃縮至于。向固體中加入熱乙醇并將該漿料過濾。將乙醇溶液濃縮并將得到的固體用二氯甲烷洗滌得到標(biāo)題化合物(156mg，72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.55(m，2H)，1.90(m，2H)，3.10(q，2H)，3.30(s，3H)，3.90(t，2H)，4.55(t，2H)，4.65(t，2H)，8.95(s，1H)，9.25(s，1H)，10.90(s，1H)。LRMS(TSP)416.5(MH+)。實(shí)施例45-[2-丁氧基-5-(羥基甲基)-3-吡啶基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將羰基二咪唑(47mg，0.24mmol)在氮?dú)夥障录尤氲綌嚢柚械?-丁氧基-5-[3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]煙酸(實(shí)施例3)(100mg，0.24mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液中。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。補(bǔ)加20mg羰基二咪唑并將混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻至0℃并依次加入水(0.3ml)和硼氫化鈉(27.4mg，0.72mmol)。繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水處理并用乙酸乙酯從2N HCl中萃取。將有機(jī)部分用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(從二氯甲烷至5％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(20mg，21％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.50(m，2H)，1.90(m，2H)，2.20(br s，1H)，3.05(q，2H)，3.30(s，3H)，3.90(t，2H)，4.40(t，2H)，4.55(t，2H)，4.75(s，2H)，8.20(s，1H)，8.80(s，1H)，10.80(s，1H)。LRMS(TSP)402.4(MH+)分析實(shí)測值C，59.06；H，6.79；N，17.01；C20H27N5O4·0.3H2O的計(jì)算值C，59.04；H，6.84；N，17.21。實(shí)施例56-丁氧基-5-[3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺將6-丁氧基-5-[3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并-[4，3-d]嘧啶-5-基]煙酸(實(shí)施例3)(200mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷并加入1-羥基苯并三唑水合物(78mg，0.58mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(120mg，0.58mmol)，然后加入二異丙基乙基胺(0.34ml，1.95mmol)。加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(56.3mg，0.58mmol)并將混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。補(bǔ)加0.29mmol 1-羥基苯并三唑水合物和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽并將反應(yīng)液繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。通過快速柱色譜純化(從二氯甲烷至5％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(178mg，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.60(m，2H)，1.95(m，2H)，3.05(q，2H)，3.25(s，3H)，3.40(s，3H)，3.60(s，3H)，3.90(t，2H)，4.40(t，2H)，4.60(t，2H)，8.65(s，1H)，9.20(s，1H)，10.75(s，1H)。LRMS(TSP)459.7(MH+)分析實(shí)測值C，57.80；H，6.56；N，18.02；C22H30N6O5的計(jì)算值C，57.63；H，6.59；N，18.33。實(shí)施例6至10以下化合物通過與實(shí)施例5相同的方法從實(shí)施例3的化合物和適宜的胺制得。 1＝所用的胺是N-{4-[2-(甲基氨基)乙基]苯基}甲磺酰胺(EP 245997)2＝所用的胺是2-(2-甲基氨基乙基)吡啶3＝所用的胺是2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基-N-甲基甲胺(Gazz.Chim.Ital.83；1953；144；148)4＝所用的胺是N，N，N’-三甲基乙二胺5＝所用的胺是2-[2-(甲基氨基)乙基]-1-(2H)-酞嗪酮(EP 242173)。實(shí)施例115-{2-丁氧基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將5-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例1)(140mg，0.28mmol)、K2CO3(78mg，0.56mmol)和3-三氟甲基硼酸(60mg，0.34mmol)一起在含水二氧六環(huán)中在氮?dú)夥障聰嚢?。將混合物浸入預(yù)先于120℃下加熱的油浴中數(shù)分鐘并加入Pd(PPh3)4(34mg，0.028mmol)。將混合物加熱回流2小時(shí)然后冷卻。將冷卻的混合物濃縮然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。然后將其通過Arbocel墊過濾除去鈀殘余物，分出有機(jī)層，依次用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(101mg，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.60(m，2H)，2.00(m，2H)，3.05(q，2H)，3.25(s，3H)，3.90(t，2H)，4.45(t，2H)，4.65(t，2H)，7.60(m，2H)，7.80(d，1H)，7.85(s，1H)，8.50(s，1H)，8.95(s，1H)，10.85(s，1H)。LRMS(ES)516.1(MH+)。分析實(shí)測值C，60.21；H，5.43；N，13.48；C26H28N5O5F3的計(jì)算值C，60.57；H，5.47；N，13.58。實(shí)施例125-[2-丁氧基-5-(2-呋喃基)-3-吡啶基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將Pd(PPh3)4(46.5mg，0.04mmol)加入到攪拌中的碳酸鉀(55mg，0.40mmol)、2-呋喃基硼酸(54mg，0.48mmol)和實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(200mg，0.40mmol)在脫氣二氧六環(huán)/水(10ml 4∶1混合物)中的混合物中。將混合物加熱回流2小時(shí)然后冷卻。真空蒸除溶劑并將殘余物用乙酸乙酯研磨得到橙色固體。通過快速柱色譜純化(用50∶1二氯甲烷/甲醇洗脫)得到奶黃色固體狀標(biāo)題化合物(121mg，58％)。MP＝154-155℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.60(m，2H)，1.95(m，2H)，3.05(q，2H)，3.30(s，3H)，3.90(t，2H)，4.40(t，2H)，4.60(t，2H)，6.50(s，1H)，6.70(s，1H)，7.50(s，1H)，8.60(s，1H)，9.00(s，1H)，10.80(s，1H)。LRMS(ES)438.1(MH+)。實(shí)施例135-(2-丁氧基-5-[2-吡啶基]-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將2-三丁基錫吡啶(192mg，0.52mmol)、氯化鋰(170mg，4.00mmol)、碘化亞銅(11.5mg，0.06mmol)、Pd(PPh3)4(46.5mg，0.04mmol)和實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(200mg，0.40mmol)一起在氮?dú)夥障略诙趿h(huán)(10ml)中攪拌。將混合物加熱回流3.5小時(shí)，冷卻然后真空蒸除溶劑。將殘余物加入乙酸乙酯中并和5％氟化鉀水溶液一起劇烈振搖10分鐘，然后將混合物用Arbocel過濾。分出有機(jī)層，用5％氟化鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后濃縮。將固體通過用冷的乙酸乙酯研磨進(jìn)行部分純化，然后通過快速柱色譜進(jìn)一步純化(用50∶1二氯甲烷/甲醇洗脫)得到標(biāo)題化合物(52mg，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.55(m，2H)，1.95(m，2H)，3.10(q，2H)，3.30(s，3H)，3.90(t，2H)，4.45(t，2H)，4.60(t，2H)，7.30(m，1H)，7.80(m，2H)，8.75(d，1H)，8.90(s，1H)，9.30(s，1H)，10.80(s，1H)。LRMS(ES)449.2(MH+)。實(shí)施例14(制備實(shí)施例)5-(2-丁氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(127mg，0.25mmol)懸浮在三乙胺(2ml)和三甲基硅烷基乙炔(38mg，0.39mmol)和乙腈(2ml以試圖溶解反應(yīng)物)中。加入Pd(PPH3)2Cl2(5mg，0.006mmol)和碘化亞銅(1.2mg，0.006mmol)并將反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌。1小時(shí)后，補(bǔ)加三甲基硅烷基乙炔(19mg，0.19mmol)并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到棕色泡沫。通過快速柱色譜純化(從100％二氯甲烷至99％二氯甲烷/甲醇梯度洗脫)得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(108mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.25(s，9H)，1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.50(m，2H)，1.90(m，2H)，3.10(q，2H)，3.30(s，3H)，3.90(t，2H)，4.40(t，2H)，4.60(t，2H)，8.40(s，1H)，8.80(s，1H)，10.70(s，1H)。LRMS(TSP)468.3(MH+)。實(shí)施例155-(2-丁氧基-5-乙炔基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將氟化鉀(22mg，0.38mmol)于0℃下加入到攪拌中的實(shí)施例14的標(biāo)題化合物(90mg，0.19mmol)的含水N，N-二甲基甲酰胺(2ml，N，N-二甲基甲酰胺/0.2ml水)溶液中。10分鐘后，將反應(yīng)液升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水、1N鹽酸(3次)和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到白色固體狀標(biāo)題化合物(75mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.50(m，2H)，1.90(m，2H)，3.05(q，2H)，3.20(s，1H)，3.30(s，3H)，3.85(t，2H)，4.40(t，2H)，4.60(t，2H)，8.40(s，1H)，8.80(s，1H)，10.70(s，1H)。LRMS(TSP)396.3(MH+)。實(shí)施例165-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例15的標(biāo)題化合物(2.4g，6mmol)和硫酸汞(100mg，0.34mmol)一起在1N H2SO4(5ml)和丙酮(35ml)的混合物中進(jìn)行攪拌。2小時(shí)后，補(bǔ)加硫酸汞(100mg)，并在2小時(shí)后加入第3份(100mg/5ml 1NH2SO4)。將粗品反應(yīng)混合物濃縮并將黑色的殘余物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)相并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。通過快速柱色譜純化(從30％乙酸乙酯∶戊烷至100％乙酸乙酯梯度洗脫)得到780mg產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.55(m，2H)，1.95(m，2H)，2.60(s，3H)，3.10(q，2H)，3.30(s，3H)，3.90(t，2H)，4.45(t，2H)，4.65(t，2H)，8.80(s，1H)，9.20(s，1H)，10.60(s，1H)。LRMS(TSP)414.3(MH+)。實(shí)施例175-[5-乙?；?2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-3-吡啶基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例16)(150mg，0.36mmol)溶于1-甲氧基丙-2-醇(3ml)并將溶液加熱回流5分鐘以使溶液脫氣。冷卻后，加入六甲基二硅氮烷基鉀(360mg，1.80mmol)并將溶液再次加熱回流8小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至8，然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)相并用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(從100％二氯甲烷∶0.5％氨至99％二氯甲烷∶1％甲醇∶0.5％氨梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(45mg，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(t，3H)，1.50(d，3H)，2.60(s，3H)，3.10(q，2H)，3.30(s，3H)，3.50(s，3H)，3.60-3.80(m，2H)，3.90(t，2H)，4.40(t，2H)，5.60(m，1H)，8.80(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H)。LRMS(TSP)430.3(MH+)。實(shí)施例185-{2-丁氧基-5-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-3-吡啶基}-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將二甲基胺鹽酸鹽(280mg，31mmol)加入到甲醛(72mg，2ml 37-41％的水溶液)中并將混合物進(jìn)行超聲直至白色固體溶解。30分鐘后，加入乙酸酐(1.2ml)并將混合物在水浴中溫?zé)嶂敝恋玫匠吻宓娜芤?。將一部分該溶?0.16ml)加入到5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例16)(100mg，0.24mmol)中并將形成的溶液在水溶液中加熱。1小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻并用乙酸乙酯從飽和碳酸氫鈉溶液中萃取。將有機(jī)相依次用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。將殘余物通過快速柱色譜純化(從100％二氯甲烷至10％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫)得到50mg產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.50(m，2H)，1.95(m，2H)，2.35(s，6H)，2.80(t，2H)，3.10(q，2H)，3.20(t，2H)，3.30(s，3H)，3.90(t，2H)，4.45(t，2H)，4.65(t，2H)，8.80(s，1H)，9.25(s，1H)，10.60(s，1H)。LRMS(TSP)471.3(MH+)。實(shí)施例195-{2-丁氧基-5-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙?；鵠-3-吡啶基}-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例18的方法制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.10(t，3H)，1.40(t，3H)，1.55(m，2H)，1.95(m，2H)，2.40(q，2H)，2.40-2.70(m，8H)，2.85(t，2H)，3.10(q，2H)，3.20(t，2H)，3.30(s，3H)，3.90(t，2H)，4.40(t，2H)，4.70(t，2H)，8.80(s，1H)，9.20(s，1H)，10.60(s，1H)。LRMS(TSP)540.1(MH+)。實(shí)施例205-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1的方法用制備例15的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.40(t，3H)，1.60(m，2H)，1.95(m，2H)，3.00(q，2H)，3.35(s，3H)，3.85(t，2H)，4.60(t，2H)，4.80(t，2H)，8.40(s，1H)，9.00(s，1H)，10.95(s，1H)。LRMS(TSP)497.8(MH+)。實(shí)施例20a(制備實(shí)施例)5-(2-丁氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-3-吡啶基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例14的方法用實(shí)施例20的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.25(s，9H)，1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.60(m，2H)，1.90(m，2H)，3.00(q，2H)，3.35(s，3H)，3.85(t，2H)，4.60(t，2H)，4.80(t，2H)，8.40(s，1H)，8.80(s，1H)，11.00(s，1H)。LRMS(TSP)467.5(MH+)。實(shí)施例20b5-(2-丁氧基-5-乙炔基-3-吡啶基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例15的方法用實(shí)施例20a的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.55(m，2H)，1.90(m，2H)，3.00(q，2H)，3.20(s，1H)，3.35(s，3H)，3.80(t，2H)，4.60(t，2H)，4.80(t，2H)，8.40(s，1H)，8.85(s，1H)，11.00(s，1H)。LRMS(TSP)396.4(MH+)。實(shí)施例215-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例16的方法用實(shí)施例20的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.60(m，2H)，1.90(m，2H)，2.60(s，3H)，3.00(q，2H)，3.30(s，3H)，3.80(t，2H)，4.60(t，2H)，4.75(t，2H)，8.80(s，1H)，9.20(s，1H)，10.90(s，1H)。LRMS(TSP)413.9(MH+)。實(shí)施例225-(5-碘-2-異丁氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1的方法用制備例14的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.10(d，6H)，1.80(m，2H)，2.25(m，1H)，3.00(t，2H)，4.05(s，3H)，4.30(d，2H)，8.40(s，1H)，9.00(s，1H)，10.70(s，1H)。LRMS(TSP)468.1(MH+)。實(shí)施例236-異丁氧基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)煙酸甲酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例2的方法用實(shí)施例22的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.15(d，6H)，1.80(m，2H)，2.30(m，1H)，3.00(t，2H)，4.00(s，3H)，4.10(s，3H)，4.40(d，2H)，8.80(s，1H)，9.30(s，1H)，10.65(s，1H)。LRMS(TSP)400.1(MH+)。實(shí)施例246-異丁氧基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-5-基)煙酸標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3的方法用實(shí)施例23的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.10(d，6H)，1.80(m，2H)，2.25(m，1H)，3.05(t，2H)，4.10(s，3H)，4.40(d，2H)，8.95(s，1H)，9.20(s，1H)，11.10(br s，1H)。LRMS(TSP)386.1(MH+)。實(shí)施例255-[5-(4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-2-異丁氧基-3-吡啶基]-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將6-異丁氧基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-5-基)煙酸(實(shí)施例24)(200mg，0.52mmol)溶于二氯甲烷，然后加入草酰氯(0.18ml，2.8mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺。將該混合物攪拌2小時(shí)然后真空蒸除溶劑，與二氯甲烷共沸。然后將酰氯的二氯甲烷溶液加入到2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.05ml，0.52mmol)和二異丙基乙基胺(0.09ml，0.62mmol)的二氯甲烷溶液中并將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，然后依次用1N檸檬酸溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮。將殘余物重新溶于二氯甲烷并加入亞硫酰氯(0.05ml，0.62mmol)。2小時(shí)后，將溶液依次用水和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)相干燥然后濃縮。將粗品殘余物通過快速柱色譜純化(50％乙酸乙酯∶戊烷作為洗脫劑)得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(d，6H)，1.05(t，3H)，1.40(s，6H)，1.80(m，2H)，2.00(m，1H)，3.10(t，2H)，4.10(s，2H)，4.20(d，2H)，4.25(s，3H)，8.60(s，1H)，8.75(s，1H)。LRMS(TSP)439.0(MH+)。實(shí)施例266-異丁氧基-N，N-二甲基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)煙酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例5的方法用實(shí)施例24的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.10(d，6H)，1.80(m，2H)，2.30(m，1H)，2.95(t，2H)，3.20(br s，6H)，4.00(s，3H)，4.40(d，2H)，8.40(s，1H)，8.90(s，1H)，10.75(s，1H)。LRMS(TSP)413.3(MH+)。實(shí)施例275-(5-乙炔基-2-異丁氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將5-(5-碘-2-異丁氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例22)(3g，6.42mmol)、三甲基硅烷基乙炔(4.5ml，32.1mmol)、碘化亞銅(I)(37mg，0.19mmol)、Pd(PPH3)2Cl2(13.5mg，0.19mmol)一起在乙腈(50ml)和三乙胺(50ml)的混合物中在氮?dú)夥障掠?0℃攪拌16小時(shí)。蒸除溶劑并將粗品混合物在3％碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相濃縮然后重新溶于乙腈。加入四乙基氟化銨(1.27g，8.52mmol)并將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。補(bǔ)加一份四乙基氟化銨并將混合物繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。將有機(jī)相蒸發(fā)并將粗品混合物在3％碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到淡黃棕色固體狀產(chǎn)物(2.35g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.10(d，6H，1.80(m，2H)，2.30(m，1H)，3.00(t，2H)，3.20(s，1H)，4.05(s，3H)，4.35(d，2H)，8.40(s，1H)，8.80(s，1H)。TLC(1∶1乙酸乙酯/戊烷)Rf＝0.25實(shí)施例285-[2-異丁氧基-5-(1H-1，2，3-三唑-5-基)-3-吡啶基]-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將5-(5-乙炔基-2-異丁氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例27)(200mg，0.54mmol)和三甲基硅烷基疊氮化物(630mg，5.4mmol)在170℃下在密封的壓力容器中攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻然后在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間進(jìn)行分配。濾出棕色的沉淀然后將兩相分離。將有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。將殘余物和最初的沉淀混合并通過快速柱色譜純化(從二氯甲烷至5％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫)得到109mg白色固體(49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.90(t，3H)，1.00(d，6H)，1.75(m，2H)，2.20(m，1H)，2.90(t，2H)，4.00(s，3H)，4.30(d，2H)，7.80(s，1H)，8.60(s，1H)，9.00(s，1H)，10.80(s，1H)。LRMS(ES)409.0(MH+)。實(shí)施例295-(5-乙醇酰基-2-異丁氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將5-(5-乙炔基-2-異丁氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例27)(1g，2.7mmol)和PhI(O2CCF3)2(2.59g，6.02mmol)在二氯甲烷∶乙腈∶H2O(45ml 80∶10∶1)的混合物中在氮?dú)夥障聞×覕嚢琛?0小時(shí)后，將混合物冷卻，用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。經(jīng)快速柱色譜(95％二氯甲烷∶甲醇)得到300mg純凈產(chǎn)物和另外300mg稍微不純的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.10(d，6H)，1.80(m，2H)，2.30(m，1H)，3,00(t，2H)，3.40(t，1H)，4.05(s，3H)，4.45(d，2H)，4.90(d，2H)，8.80(s，1H)，9.20(s，1H)，10.60(s，1H)。TLCRf＝0.3(95％二氯甲烷∶5％MeOH)。實(shí)施例305-[5-(2-氯乙酰基)-2-異丁氧基-3-吡啶基]-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將5-(5-乙醇?；?2-異丁氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例29)(0.3g，0.75mmol)、三乙胺(0.14ml，0.98mmol)和甲磺酰氯(0.07ml，0.9mmol)在二氯甲烷(7ml)中室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(用97％二氯甲烷∶3％甲醇洗脫)得到200mg產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.15(d，6H)，1.80(m，2H)，2.30(m，1H)，3.00(t，2H)，4.10(s，3H)，4.45(d，2H)，4.65(s，2H)，8.85(s，1H)，9.25(s，1H)，10.60(s，1H)。TLCRf＝0.3(97％二氯甲烷∶3％MeOH)實(shí)施例315-{2-異丁氧基-5-[2-(4-嗎啉基)乙?；鵠-3-吡啶基}-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將5-[5-(2-氯乙?；?-2-異丁氧基-3-吡啶基]-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例30)(100mg，0.24mmol)、三乙胺(0.04ml，0.29mmol)和嗎啉(0.023ml，0.26mmol)在二氯甲烷(3ml)中在氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。將混合物倒入乙酸乙酯中并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后濃縮。將產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(用97％二氯甲烷∶3％甲醇洗脫)得到80mg淡棕色泡沫狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.15(d，6H)，1.80(m，2H)，2.30(m，1H)，2.60(m，4H)，3.00(t，2H)，3.80(m，6H)，4.05(s，3H)，4.40(d，2H)，9.00(s，1H)，9.40(s，1H)，10.60(s，1H)。TLCRf＝0.3(97％二氯甲烷∶3％MeOH)實(shí)施例325-{5-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙酰基]-2-異丁氧基-3-吡啶基}-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例31的描述制備。H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.10(d，6H)，1.10(t，3H)，1.80(m，2H)，2.25(m，1H)，2.40(q，2H)，2.40-2.70(m，8H)，3.00(t，2H)，3.75(s，2H)，4.10(s，3H)，4.40(d，2H)，9.00(s，1H)，9.35(s，1H)，10.60(s，1H)。TLCRf＝0.5(89％二氯甲烷∶10％甲醇∶1％氨)實(shí)施例335-(2-丁氧基-5-乙醇酰基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例29的方法用實(shí)施例15的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.55(m，2H)，1.95(m，1H)，3.10(q，2H)，3.30(s，3H)，3.40(t，1H)，3.90(t，2H)，4.40(t，2H)，4.65(t，2H)，4.90(d，2H)，8.80(s，1H)，9.20(s，1H)，10.60(s，1H)。LRMS(TSP)430.4(MH+)。實(shí)施例345-[2-丁氧基-5-(4-嗎啉基乙?；?-3-吡啶基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將三苯膦(110mg，0.42mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液緩慢加入到冰冷的5-(2-丁氧基-5-乙醇?；?3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-7-酮(實(shí)施例33)(150mg，0.35mmol)和四溴化碳(140mg，0.42mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。將溶液升溫至室溫。2小時(shí)后，補(bǔ)加四溴化碳(25mg，0.075mmol)和三苯膦并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。濃縮并將產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(用乙酸乙酯/戊烷(10∶90→70∶30)梯度洗脫)得到5-[2-丁氧基-5-(2-溴乙酰)-3-吡啶基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用(含有少量的氧化三苯基膦)。
將5-[2-丁氧基-5-(2-溴乙酰)-3-吡啶基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(205mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷然后將溶液冷卻至0℃。加入嗎啉(54mg，0.62mmol)和三乙胺(84mg，0.83mmol)，將混合物升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。蒸除溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯，用水(兩次)、飽和碳酸氫鈉(兩次)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。通過快速柱色譜純化(20％乙酸乙酯/戊烷∶100％乙酸乙酯∶3％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)得到70mg產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.60(m，2H)，1.95(m，2H)，2.60(m，4H)，3.05(q，2H)，3.25(s，3H)，3.75(m，6H)，3.90(t，2H)，4.45(t，2H)，4.65(t，2H)，9.00(s，1H)，9.40(s，1H)，10.60(s，1H)。LRMS(ES)499.1(MH+)。實(shí)施例356-丁氧基-5-[3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]煙腈(nicotinonitrile)將氰化亞銅(I)(35mg，0.39mmol)和實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(130mg，0.26mmol)在N-甲基吡咯烷酮(3ml)中混合并將形成的溶液在150℃及氮?dú)夥障录訜?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。加入濃氨水并分出有機(jī)層，再次用氨水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)得到棕色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.50(m，2H)，1.90(m，2H)，3.10(q，2H)，3.30(s，3H)，3.90(t，2H)，4.40(t，2H)，4.65(t，2H)，8.55(s，1H)，9.00(s，1H)，10.60(s，1H)。LRMS(TSP)397.2(MH+)。實(shí)施例366-異丁氧基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)煙腈標(biāo)題化合物通過實(shí)施例35的方法制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.10(d，6H)，1.80(m，2H)，2.30(m，1H)，3.00(t，2H)，4.10(s，3H)，4.40(d，2H)，8.60(s，1H)，9.00(s，1H)，10.60(s，1H)。LRMS(TSP)367.0(MH+)。實(shí)施例37(制備實(shí)施例)6-異丁氧基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶硫代甲酰胺將水(2滴)加入到攪拌中的6-異丁氧基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)煙腈(實(shí)施例36)(150mg，0.41mmol)的(EtO)2P(S)SH(0.5ml)懸浮液中。將混合物室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，補(bǔ)加(EtO)2P(S)SH(0.5ml)并加入二氯甲烷(5ml)以便于攪拌。14小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。過濾并進(jìn)行相分離后，將有機(jī)相再次用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。將產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(從100％二氯甲烷至96％二氯甲烷∶甲醇梯度洗脫)得到80mg產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.90(t，3H)，0.95(d，6H)，1.70(m，2H)，2.10(m，1H)，2.80(t，2H)，3.90(s，3H)，4.20(d，2H)，8.60(br s，1H)，8.70(s，1H)，8.75(brs，1H)，9.00(s，1H)，10.65(s，1H)。LRMS(TSP)366.9(MH+)。實(shí)施例385-[2-異丁氧基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-吡啶基]-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將6-異丁氧基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶硫代甲酰胺(實(shí)施例37)(77mg，0.19mmol)和氯丙酮(36mg，0.38mmol)在乙醇(5ml)中加熱回流14小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻然后濃縮。通過快速柱色譜純化(從100％二氯甲烷至3％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫)得到65mg產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.10(d，6H)，1.85(m，2H)，2.30(m，1H)，2，55(s，3H)，3.00(t，2H)，4.10(s，3H)，4.40(d，2H)，6.90(s，1H)，8.80(s，1H)，9.20(s，1H)，10.75(s，1H)。LRMS(TSP)438.9(MH+)。實(shí)施例39(制備實(shí)施例)N-羥基-6-異丁氧基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶甲亞胺酸酰胺將叔丁醇鉀(61mg，0.54mmol)加入到攪拌中的羥胺鹽酸鹽(38mg，0.54mmol)的2-甲基-1-丙醇(5ml)懸浮液中。2-3分鐘后，加入6-異丁氧基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)煙腈(實(shí)施例36)(200mg，0.54mmol)并將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)。補(bǔ)加1當(dāng)量的叔丁醇鉀和羥胺鹽酸鹽并繼續(xù)回流14小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻然后濃縮。將殘余物用二氯甲烷研磨然后過濾，將固體用二氯甲烷洗滌。將濾液蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(用乙酸乙酯+2％氨洗脫)得到65mg白色固體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.80(t，3H)，0.95(d，6H)，1.60(m，2H)，2.10(m，1H)，2.80(t，2H)，3.90(s，3H)，4.20(d，2H)5.00(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.70(s，1H)，9.35(s，1H)，10.70(s，1H)。LRMS(TSP)399.8 MH+)。實(shí)施例40(制備實(shí)施例)5-{5-[[(乙酰氧基)亞氨基](氨基)甲基]-2-異丁氧基-3-吡啶基}-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將N-羥基-6-異丁氧基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶甲亞胺酸酰胺(實(shí)施例39)(65mg，0.16mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(24mg，0.20mmol)、乙酸(9.7mg，0.16mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(37.5mg，0.20mmol)在二氧六環(huán)(2ml)中攪拌14小時(shí)。真空蒸除溶劑并將產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(用90％二氯甲烷∶甲醇洗脫)得到白色固體狀產(chǎn)物(58mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.10(d，6H)，1.80(m，2H)，2.30(s，3H)，2.25(m，1H)，2.95(t，2H)，4.00(s，3H)，4.40(d，2H)，5.25(br s，2H)，8.60(s，1H)，8.75(s，1H)，10.70(s，1H)。LRMS(El)442.1(MH+)。實(shí)施例415-[2-異丁氧基-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡啶基]-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將5-{5-[[(乙酰氧基)亞氨基](氨基)甲基]-2-異丁氧基-3-吡啶基}-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例40)(55mg，0.13mmol)于190℃加熱3小時(shí)。冷卻后，將噁二唑通過快速柱色譜純化(用50∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫)得到21mg黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.10(d，6H)，1.80(m，2H)，2.30(m，1H)，2.70(s，3H)，3.00(t，2H)，4.05(s，3H)，4.40(d，2H)，8.95(s，1H)，9.35(s，1H)，10.70(s，1H)。LRMS(ES)424.1(MH+)。實(shí)施例425-[2-異丁氧基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡啶基]-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將5-(5-碘-2-異丁氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例22)(200mg，0.42mmol)和N-羥基乙亞胺酸酰胺(EP 795328)(95mg，1.28mmol)懸浮在甲苯(4ml)中并加入三乙胺(86mg，0.85mmol)。加入Pd(PPH3)2Cl2(15mg，0.02mmol)然后在1大氣壓的一氧化碳下置于預(yù)先在95℃加熱的油浴中。4小時(shí)后，補(bǔ)加乙酰氨基肟(50mg)、三乙胺(43mg)和Pd(PPH3)2Cl2(15mg)并在95℃下繼續(xù)攪拌14小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋然后用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。通過快速柱色譜純化(從二氯甲烷到1％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫)得到70mg產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.10(d，6H)，1.80(m，2H)，2.30(m，1H)，2.50(s，3H)，3.00(t，2H)，4.10(s，3H)，4.45(d，2H)，9.00(s，1H)，9.40(s，1H)，10.70(s，1H)。LRMS(TSP)424.1(MH+)。實(shí)施例435-[2-異丁氧基-5-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3-吡啶基]-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將5-[2-異丁氧基-5-氰基-3-吡啶基]-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例36)(200mg，0.55mmol)、三甲基硅烷基疊氮化物(0.069ml，0.54mmol)和氧化二丁基錫(54mg，0.22mmol)于80℃下在甲苯(10ml)中加熱14小時(shí)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至帶有PTFE內(nèi)襯的密封容器內(nèi)，補(bǔ)加0.069ml三甲基硅烷基疊氮化物并將反應(yīng)液于80℃下繼續(xù)加熱5小時(shí)。冷卻和過濾后，將濾液用戊烷稀釋。又有沉淀形成，將其與最初的沉淀合并然后通過快速柱色譜純化(用二氯甲烷/甲醇/氨以5∶1∶0.1的比例洗脫)得到144mg產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.00(t，3H)，1.10(d，6H)，1.80(m，2H)，2.20(m，1H)，3.10(t，2H)，4.10(s，3H)，4.35(d，2H)，8.90(s，1H)，8.95(s，1H)。LRMS(ES)410.1(MH+)。實(shí)施例445-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1的方法從制備例17的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.95(t，3H)，1.40(t，3H)，1.55(m，2H)，1.85(m，2H)，2.30(s，3H)，2.80(t，2H)，3.00(q，2H)，4.40(t，2H)，4.60(t，2H)，8.40(s，1H)，8.95(s，1H)，10.70(s，1H)。LRMS(TSP)511.3(MH+)。實(shí)施例44a至44c以下化合物通過實(shí)施例44的方法從適宜的吡唑并甲酰胺制備。 實(shí)施例45(制備實(shí)施例)5-(2-丁氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-3-吡啶基)-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將Pd(PPH3)2Cl2(11.2mg，0.016mmol)和碘化亞銅(3mg，0.016mmol)在室溫和氮?dú)夥障录尤氲綌嚢柚械?-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例44)(330mg，0.647mmol)在三乙胺(8ml)和乙腈(2ml)中的漿料中。將混合物于60℃下加熱3小時(shí)，冷卻然后用二氯甲烷(2×100ml)從鹽水中萃取。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到黃色固體。通過快速柱色譜純化(用5％甲醇/95％二氯甲烷洗脫)得到淺棕色油狀產(chǎn)物(290mg，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.30(s，9H)，1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.50(m，2H)，1.90(m，2H)，2.30(s，3H)，2.90(t，2H)，3.05(q，2H)，4.40(t，2H)，4.60(t，2H)，8.30(s，1H)，8.80(s，1H)，10.70(s，1H)。LRMS(TSP)481.3(MH+)。實(shí)施例45a至45c以下化合物通過實(shí)施例45的方法從適宜的碘化合物制備 實(shí)施例465-(2-丁氧基-5-乙炔基-3-吡啶基)-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將氟化鉀(72.5mg，1.25mmol)在室溫下加入到攪拌中的5-(2-丁氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-3-吡啶基)-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例45)(300mg，0.625mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和水(2ml)溶液中。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入鹽水中并用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到淺棕色油狀產(chǎn)物(285mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.50(m，2H)，1.90(m，2H)，2.30(s，6H)，2.90(t，2H)，3.00(q，2H)，4.40(t，2H)，4.60(t，2H)，8.40(s，1H)，8.80(s，1H)，10.70(s，1H)。LRMS(ES)409(MH+)。實(shí)施例46a至46c以下化合物通過實(shí)施例46的方法從適宜的三甲基硅烷基化合物制備。 實(shí)施例475-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將1N硫酸(1ml)在室溫下加入到攪拌中的5-(2-丁氧基-5-乙炔基-3-吡啶基)-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例46)(280mg，0.69mmol)的丙酮(8ml)溶液中。加入硫酸汞(40mg，0.14mmol)并將混合物加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用甲醇(10ml)稀釋，過濾并將濾液用甲醇洗滌。蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯(100ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)之間進(jìn)行分配。將水相用100ml乙酸乙酯洗滌并將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后濃縮。通過快速柱色譜純化(用95％二氯甲烷/甲醇洗脫)得到奶黃色固體狀產(chǎn)物(140mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.50(m，2H)，1.90(m，2H)，2.60(s，3H)，2.90(t，2H)，3.05(q，2H)，4.40(t，2H)，4.70(t，2H)，8.80(s，1H)，9.20(s，1H)，10.60(s，1H)。LRMS(TSP)427.5(MH+)。實(shí)施例47a至47c以下化合物通過實(shí)施例47的方法從適宜的乙炔化合物制備。 *酸介導(dǎo)的從乙炔向乙酰基的水解(如實(shí)施例47所述)導(dǎo)致在反應(yīng)條件下通過叔丁基氨基甲酸酯功能基的水解而形成實(shí)施例49和實(shí)施例50的標(biāo)題化合物。**使酸介導(dǎo)的從乙炔向乙酰基的水解(如實(shí)施例47所述)進(jìn)行較長的時(shí)間以促進(jìn)叔丁基氨基甲酸酯在反應(yīng)條件下完全水解。實(shí)施例515-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(4-哌啶基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例49)(100mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(10ml)然后加入甲醛(27mg，0.01ml 37-41％的溶液)。攪拌30分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(108mg，0.51mmol)并繼續(xù)攪拌14小時(shí)。補(bǔ)加甲醛(0.01ml 37-41％的溶液)和三乙酰氧基硼氫化鈉(108mg，0.51mmol)并繼續(xù)攪拌4.5小時(shí)。仍有原料存在，于是再次補(bǔ)加甲醛(0.01ml 37-41％的溶液)和三乙酰氧基硼氫化鈉(108mg，0.51mmol)并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，依次用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。通過快速柱色譜純化(用94∶6∶0.6二氯甲烷/甲醇/0.88氨洗脫)得白色固體狀產(chǎn)物(41mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.55(m，2H)，1.90(m，4H)，2.15(t，2H)，2.35(s，3H)，2.55(m，2H)，2.65(s，3H)，3.00(m，4H)，4.20(m，1H)，4.65(t，2H)，8.80(s，1H)，9.20(s，1H)，10.50(s，1H)。LRMS(TSP)453.4(MH+)。實(shí)施例51a5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-甲基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例51的方法用實(shí)施例50a的標(biāo)題化合物作為原料制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.55(m，2H)，1.95(m，2H)，2.50(s，3H)，2.60(s，3H)，3.00(q，2H)，3.80(t，2H)，3.90(t，2H)，4.65(t，2H)，5.10(m，1H)，8.80(s，1H)，9.20(s，1H)，10.65(s，1H)。LRMS(TSP)425.6(MH+)。實(shí)施例525-(2-乙氧基-5-硝基吡啶-3-基)-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例29的標(biāo)題化合物(3.85g，27.5mmol)和制備例26的標(biāo)題化合物(8.26g，30.6mmol)在3-甲基-3-戊醇(80ml)中的混合物加熱回流2.5小時(shí)然后冷卻。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和鹽酸(2N)之間進(jìn)行分配，將形成的沉淀過濾，用水和乙醚洗滌然后干燥。分離出濾液，將有機(jī)層用鹽酸(2N)、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后減壓蒸發(fā)。將殘余物用乙醚研磨，將形成的固體過濾然后干燥。將分離出的固體合并得到標(biāo)題化合物(6.9g，79％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.35(t，3H)，4.10(s，3H)，4.54(q，2H)，8.39(s，1H)，8.70(d，1H)，9.19(d，1H)，11.92(s，1H)。LRMS 317(MH)+實(shí)測值C，49.36；H，3.82；N，26.57。C13H12N6O4的計(jì)算值C，49.18；H，3.77；N，26.53％。實(shí)施例533-溴-5-(2-乙氧基-5-硝基吡啶-3-基)-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例52的標(biāo)題化合物(6.9g，21.8mmol)、溴(1.35ml，26.2mmol)和乙酸鈉(2.7g，32.7mmol)在乙酸(100ml)中的混合物加熱回流7小時(shí)然后冷卻。補(bǔ)加溴(0.35ml，6.8mmol)并將反應(yīng)液在室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮然后與甲苯共沸。將殘余物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配，濾出形成的沉淀，依次用二氯甲烷、水和乙醚洗滌然后干燥。
分離出濾液，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后減壓蒸發(fā)得到黃色固體。將分離出的固體合并，懸浮在乙酸乙酯中并攪拌30分鐘。濾出形成的沉淀然后干燥得到標(biāo)題化合物(7.66g，89％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.35(t，3H)，4.10(s，3H)，4.54(q，2H)，8.70(d，1H)，9.20(d，1H)，12.16(s，1H)。LRMS 394.6(MH)+實(shí)測值C，39.51；H，2.80；N，21.27。C13H11BrN6O4的計(jì)算值C，39.63；H，2.73；N，21.36％。實(shí)施例543-溴-5-(5-氨基-2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將三氯化鈦(20.93g，140ml 15％的鹽酸溶液)加入到3-溴-5-(2-乙氧基-5-硝基吡啶-3-基)-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例53)(7.66g，19.4mmol)的乙酸(100ml)溶液中。2小時(shí)后，蒸除乙酸然后與甲苯共沸。將殘余物在碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間進(jìn)行分配，濾出鈦鹽以便于水相和有機(jī)相的分離。將水層用氯化鈉飽和并再次用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到固體。用乙酸乙酯研磨得到3g純凈產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.40(t，3H)，3.80(br s，2H)，4.00(s，3H)，4.40(q，2H)，7.65(s，1H)，8.10(s，1H)，11.15(s，1H)。LRMS(TSP)363.8，366.8(MH+)。實(shí)施例553-溴-5-(2-乙氧基-5-碘-3-吡啶基)-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將亞硝酸丁酯(282mg，2.74mmol)在室溫下滴加到攪拌中的實(shí)施例54的標(biāo)題化合物(200mg，0.55mmol)的二碘甲烷(2ml)溶液中。1小時(shí)后，將反應(yīng)液于40-50℃下加熱2小時(shí)。將混合物冷卻然后直接通過快速柱色譜純化(從二氯甲烷至98％二氯甲烷/5％甲醇梯度洗脫)得到棕色固體狀產(chǎn)物(60mg，23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.50(t，3H)，4.15(s，3H)，4.60(q，2H)，8.40(s，1H)，9.00(s，1H)，10.90(s，1H)。LRMS(TSP)475.6(MH+)。實(shí)施例56(制備實(shí)施例)3-溴-5-(2-乙氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-3-吡啶基)-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例14的方法用實(shí)施例55的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.25(s，9H)，1.55(t，3H)，4.20(s，3H)，4.65(q，2H)，8.40(s，1H)，8.85(s，1H)，10.95(s，1H)。LRMS(TSP)446.3和448.5(MH+)。實(shí)施例573-溴-5-(2-乙氧基-5-乙炔基-3-吡啶基)-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例15的方法用實(shí)施例56的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.50(t，3H)，3.20(s，1H)，4.10(s，3H)，4.65(q，2H)，8.35(s，1H)，8.80(s，1H)，10.90(s，1H)。LRMS(ES)373(MH+)。實(shí)施例585-(5-乙?；?2-乙氧基-3-吡啶基)-3-溴-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將3-溴-5-(2-乙氧基-5-乙炔基-3-吡啶基)-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例57)(750mg，2mmol)、1N H2SO4(2ml)和HgSO4(50mg，0.17mmol)在丙酮(25ml)中的混合物回流攪拌10小時(shí)然后室溫?cái)嚢?4小時(shí)。補(bǔ)加H2SO4(5ml，1N)然后繼續(xù)回流4小時(shí)。將混合物冷卻，蒸除溶劑并將殘余物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配。用固體碳酸氫鈉堿化后有白色沉淀形成，濾出沉淀然后進(jìn)行相分離。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，濃縮并與以前濾出的固體合并得到標(biāo)題化合物，為溶解性很差的固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.30(t，3H)，2.60(s，3H)，4.10(s，3H)，4.40(q，2H)，8.40(s，1H)，8.90(s，1H)，12.00(br s，1H)。LRMS(TSP)393.7(MH+)。實(shí)施例595-(5-乙?；?2-乙氧基-3-吡啶基)-3-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將碳酸鉀(35mg，0.25mmol)、6-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸二鹽酸鹽(42mg，0.25mmol)和5-(5-乙?；?2-乙氧基-3-吡啶基)-3-溴-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-7-酮(實(shí)施例58)(50mg，0.13mmol)懸浮在二氧六環(huán)/水(2ml 4∶1的混合物)中并將反應(yīng)混合物浸入預(yù)先加熱的(120℃)油浴中5分鐘。將混合物冷卻然后加入Pd(PPh3)4(14mg，0.012mmol)。將混合物重新加熱至回流2小時(shí)。補(bǔ)加Pd(PPh3)4(15mg，0.012mmol)和6-(二甲基-氨基)吡啶-3-基硼酸二鹽酸鹽(32mg，0.25mmol)并繼續(xù)回流14小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配，然后用硅藻土塞過濾。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余的黃色固體通過快速柱色譜純化(二氯甲烷/0.2％氨至99％二氯甲烷/甲醇/0.5％氨梯度洗脫)得到30mg標(biāo)題化合物。用乙醚研磨然后用異丙醇重結(jié)晶進(jìn)行進(jìn)一步純化得到18mg純凈產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60(t，3H)，2.60(s，3H)，3.20(s，6H)，4.20(s，3H)，4.80(q，2H)，6.70(d，1H)，7.80(d，1H)，8.40(s，1H)，8.80(s，1H)，9.20(s，1H)，10.75(s，1H)。LRMS(TSP)434.5(MH+)。實(shí)施例605-(5-氨基-2-乙氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將叔丁醇鉀(15.5g，0.14mol)加入到攪拌中的制備例23的標(biāo)題化合物(12g，35mmol)的叔丁醇(300ml)溶液中。將混合物回流39小時(shí)然后冷卻(反應(yīng)未進(jìn)行完全)。真空蒸除溶劑，將得到的粘稠混合物溶于水并用2N鹽酸中和至pH5。將水相用二氯甲烷萃取(3次)，將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后濃縮。通過快速柱色譜純化(乙酸乙酯作為洗脫劑)得到1.5g所需產(chǎn)物和回收的原料。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.50(t，3H)，1.80(m，2H)，3.00(t，2H)，3.60(br s，2H)，4.10(s，3H)，4.60(q，2H)，7.80(s，1H)，8.20(s，1H)，11.15(s，1H)。實(shí)施例61N-[6-乙氧基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶基]甲磺酰胺將甲磺酰氯(0.056ml，7.24mmol)于室溫下加入到攪拌中的5-(5-氨基-2-乙氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例60)(158mg，0.48mmol)的吡啶(3ml)溶液中16小時(shí)。將混合物在3％碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用0.5N鹽酸和水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到0.1g黃色固體。用二氯甲烷研磨(兩次)得到黃色固體狀產(chǎn)物(50mg)。1H NMR(300MHz，D6-DMSO)δ＝0.95(t，3H)，1.30(t，3H)，1.70(m，2H)，2.90(t，2H)，3.00(s，3H)，4.00(s，3H)，4.40(q，2H)，7.95(s，1H)，8.15(s，1H)，9.65(brs，1H)，11.60(s，1H)。LRMS(TSP)407.3(MH+)。實(shí)施例62N-[6-乙氧基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶基]煙酰胺將煙酸(68mg，0.55mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液用草酰氯(0.24ml，2.75mmol)在氮?dú)夥障绿幚聿⒓尤?滴N，N-二甲基甲酰胺。2小時(shí)后，真空蒸除溶劑，與二氯甲烷共沸兩次得到白色固體。向該固體中加入5-(5-氨基-2-乙氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例60)(150mg，0.46mmol)、二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.16ml，1.15mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取(兩次)。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到淡棕色的半固體。經(jīng)快速柱色譜(從5％甲醇∶二氯甲烷至10％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫)得到35mg淡棕色固體狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.95(t，3H)，1.45(t，3H)，1.80(m，2H)，2.90(t，2H)，4.00(s，3H)，4.60(q，2H)，7.40(m，1H)，8.25(d，1H)，8.65(m，2H)，9.00(s，1H)，9.20(s，1H)，10.00(s，1H)，10.90(s，1H)。TLC(10％甲醇∶二氯甲烷)-Rf＝0.42實(shí)施例635-(2-丙氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]煙酸酯將制備例32的標(biāo)題化合物(1.0g，2.3mmol)在正丙醇(10ml)和乙酸乙酯(0.5ml)中的溶液用叔丁醇鉀(253mg，2.3mmol)處理然后加熱回流24小時(shí)。蒸發(fā)至干后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配并過濾分離析出的白色固體沉淀。分出有機(jī)相，用Na2SO4干燥，濃縮然后與上述固體合并，然后將其用乙酸乙酯洗滌并用熱的甲醇-二氯甲烷重結(jié)晶得到白色固體狀標(biāo)題化合物(553mg，1.3mmol)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝0.9(t，3H)，1.3(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.8-2.95(2H，br m)，4.25(t，2H)，8.25(s，1H)，8.5(s，1H)。LRMS(TSP)426(MH+)，443(MNH4+)。分析實(shí)測值C，42.40；H，3.69；N，16.39。C15H16IN5O2的計(jì)算值C，42.37；H，3.796；N，16.47％實(shí)施例64和65[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙酸叔丁酯和[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙酸叔丁酯將實(shí)施例63的標(biāo)題化合物(450mg，1.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液用碳酸銫(345mg，1.1mmol)和溴乙酸叔丁酯(156μL，1.1mmol)處理。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，補(bǔ)加溴乙酸叔丁酯(50μL，0.3mmol)并將反應(yīng)液繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋(75ml)然后用乙酸乙酯萃取(4×25ml)。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(25ml)洗滌，用Na2SO4干燥然后濃縮，將殘余物通過快速柱色譜純化(二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑)。從柱子中洗脫的第一種異構(gòu)體是實(shí)施例64的化合物-[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙酸叔丁酯，將其用二異丙基醚結(jié)晶(83mg，0.15mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.1(t，3H)，1.4(t，3H)，1.5(s，9H)，1.9-2.05(m，2H)，3.05(q，2H)，4.5(t，2H)，5.25(s，2H)，8.45(s，1H)，9.05(s，1H)，11.0(brs，1H)。LRMS(TSP)541(MH+)。分析實(shí)測值C，46.76；H，4.83；N，12.85。C21H26IN5O4的計(jì)算值C，46.75；H，4.86；N，12.98％將第二種異構(gòu)體(實(shí)施例65的化合物)-[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙酸叔丁酯也用二異丙基醚結(jié)晶(147mg，0.27mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.4-1.6(m，12H)，1.95-2.05(m，2H)，3.0(q，2H)，4.6(t，2H)，5.0(s，2H)，8.4(s，1H)，8.95(s，1H)，10.75(br s，1H)。LRMS(TSP)541(MH+)，558(MNH4+)。分析實(shí)測值C，46.71；H，4.83；N，12.86。C21H26N5O4I的計(jì)算值C，46.75；H，4.86；N，12.98％將異構(gòu)體通過nOe實(shí)驗(yàn)區(qū)分。實(shí)施例66[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙酸將實(shí)施例64的標(biāo)題化合物(50mg，0.1mmol)溶于三氟乙酸(0.5ml)并將該溶液室溫放置過夜。蒸除三氟乙酸并將得到膠狀物加入乙酸乙酯(2ml)中。結(jié)晶出白色固體，將其用乙酸乙酯洗滌得到標(biāo)題化合物(63％收率)。1H NMR(400MHz，F(xiàn)3CCO2D)δ＝0.95(t，3H)，1.3(t，3H)，1.8-1.95(m，2H)，3.0(q，2H)，4.55(t，2H)，5.6(s，2H)，8.55(s，1H)，8.9(s，1H)。LRMS(ES-正離子)484(MH+)，506(MNa+)。(ES-負(fù)離子)438(M-CO2H)，482(M-H)。實(shí)施例67[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例66的方法以65％的收率從[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙酸叔丁酯酯(實(shí)施例65的化合物)制得，得到白色固體。1H NMR(400MHz，F(xiàn)3CCO2D)δ＝0.95(t，3H)，1.3(t，3H)，1.8-1.95(m，2H)，3.05(q，2H)，4.5(t，2H)，5.4(s，2H)，8.5(s，1H)，8.85(s，1H)。LRMS(ES-正離子)484(MH+)，506(MNa+)。(ES-負(fù)離子)438(M-CO2H)，482(M-H)。實(shí)施例68[5-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙酸將實(shí)施例64的產(chǎn)物(100mg，0.19mmol)于30℃下溶于乙腈(3ml)并加入三-鄰甲苯基膦(10mg，0.03mmol)、乙酸鈀(3.5mg)、三乙胺(44μL，0.32mmol)和丁基乙烯基醚(51μL，0.39mmol)。將形成的混合物加熱回流10小時(shí)，冷卻至室溫，加入鹽酸(6M，1.5ml)并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水(5ml)然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3×5ml)。將合并的有機(jī)萃取液用飽和鹽水(5ml)洗滌，用Na2SO4干燥然后濃縮得到黃色膠狀物。通過柱色譜純化(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(90∶10∶1)作為洗脫劑)得到殘余物，將其用乙酸乙酯結(jié)晶然后再次通過柱色譜純化(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(90∶10∶1)作為洗脫劑)，最后用乙酸乙酯結(jié)晶得到白色固體(18mg，0.04mmol)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝0.95(t，3H)，1.3(t，3H)，1.7-1.85(m，2H)，2.6(s，3H)，2.85(q，2H)，4.4(t，2H)，5.25(s，2H)，8.05(s，1H)，8.95(s，1H)，12.3(brs，1H)。LRMS(ES-負(fù)離子)354(M-CO2H)，398(M-H)。實(shí)施例695-(2-丙氧基-5-碘-3-吡啶基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例33的標(biāo)題化合物(1.0g，2.1mmol)溶于丙醇(25ml)，加入叔丁醇鉀(200mg，1.8mmol)并將形成的混合物加熱回流3.5小時(shí)。真空蒸除丙醇后，將殘余物通過柱色譜純化(二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作為洗脫劑)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.83g，86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.15(t，3H)，1.8-2.05(m，4H)，2.95(t，2H)，4.25(s，3H)，4.55(t，2H)，8.45(s，1H)，9.05(s，1H)，10.9(s，1H)。LRMS(ES-負(fù)離子)452(M-H)，(ES-正離子)454(MH+)。分析實(shí)測值C，44.92；H，4.36；N，15.33。C17H20IN5O2的計(jì)算值C，45.05；H，4.45；N，15.45％實(shí)施例705-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基煙腈標(biāo)題化合物用實(shí)施例35的方法從實(shí)施例69的標(biāo)題化合物制備。m.p.174-6℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.2(t，3H)，1.8-2.1(m，4H)，2.95(t，2H)，4.25(s，3H)，4.65(t，2H)，8.55(s，1H)，9.1(s，1H)，10.8(s，1H)。LRMS(TSP)353(MH+)。實(shí)施例711-甲基-5-[2-丙氧基-5-(1H-四唑-5-基)-3-吡啶基]-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物用實(shí)施例43的方法從實(shí)施例70的產(chǎn)物制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝0.9-1.05(m，6H)，1.65-1.85(m，4H)，2.8(t，2H)，4.15(s，3H)，4.4(t，2H)，8.55(s，1H)，8.95(s，1H)，12.2(s，1H)。LRMS(TSP)396(MH+)。實(shí)施例723-[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]-2-丙炔酸乙酯將丙炔酸乙酯(0.2ml，1.9mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液冷卻至-65℃然后加入仲丁基鋰(1.3M的環(huán)己烷溶液，1.5ml，1.9mmol)并保持溫度＜-65℃。1小時(shí)后，加入氯化鋅的四氫呋喃溶液(0.5M，12ml，5.7mmol)并將混合物升溫至室溫，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，在冰中冷卻然后加入實(shí)施例69的產(chǎn)物(430mg，0.95mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液和二氯化二(三苯基磷)鈀(II)(35mg)的四氫呋喃(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃2小時(shí)。補(bǔ)加二氯化二(三苯基磷)鈀(II)(35mg)并將混合物繼續(xù)加熱3小時(shí)。冷卻后，加入水(5ml)和乙醚(5ml)，將混合物用硅藻土過濾，然后將水相用乙醚(3×15ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(15ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮得到殘余物并將其通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶戊烷(1∶4)作為洗脫劑)。用二異丙基醚結(jié)晶后得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(128mg，0.3mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.15(t，3H)，1.4(t，3H)，1.8-2.1(m，4H)，2.9(t，2H)，4.25(s，3H)，4.35(t，2H)，4.6(t，2H)，8.5(s，1H)，8.95(s，1H)，10.9(s，1H)。LRMS(TSP)424(MH+)。分析實(shí)測值C，61.84；H，5.89；N，16.33。C22H25N5O4·0.25H2O的計(jì)算值C，61.74；H，6.01；N，16.36％實(shí)施例735-[5-(3-羥基-5-異噁唑基)-2-丙氧基-3-吡啶基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例72的標(biāo)題化合物(110mg，0.3mmol)的乙醇(10ml)懸浮液加入到氫氧化鈉(0.26M，1ml)水溶液中的羥胺鹽酸鹽(54mg，0.8mmol)中并將形成的溶液于30℃加熱16小時(shí)。真空蒸除乙醇，加入水(10ml)并將形成的溶液酸化至pH2(濃鹽酸)，然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮并將殘余物通過柱色譜純化(用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80至100∶0)然后是乙酸乙酯∶甲醇(90∶10)梯度洗脫)[OK？]，然后將所需產(chǎn)物用甲醇結(jié)晶得到白色固體狀標(biāo)題化合物(35mg，0.1mmol)。m.p.239-241℃1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.15(t，3H)，1.85-2.1(m，4H)，2.95(t，2H)，4.25(s，3H)，4.6(t，2H)，6.35(s，1H)，8.65(s，1H)，9.05(s，1H)，11.05(s，1H)。LRMS(TSP)411(MH+)。分析實(shí)測值C，58.41；H，5.41；N，20.31。C22H22N6O4的計(jì)算值C，58.53；H，5.40；N，20.48％實(shí)施例745-(5-氨基-2-丙氧基-3-吡啶基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和實(shí)施例74a5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基氨基甲酸芐酯將制備例36的標(biāo)題化合物(3.0g，6.1mmol)和六甲基二硅氮烷基鉀(1.97g，12.2mmol)的叔丁醇(200ml)溶液于80℃加熱2小時(shí)，冷卻然后真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(150ml)并用水(75ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥然后通過柱色譜純化(用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80至50∶50)梯度洗脫)。分離出兩種成分。親脂性較強(qiáng)的(Rf＝0.75，1∶1乙酸乙酯∶戊烷)是5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基氨基甲酸芐酯(777mg，1.6mmol)，極性較強(qiáng)的成分(Rf＝0.5，1∶1乙酸乙酯∶戊烷)是標(biāo)題化合物(0.49g，1.4mmol)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.05(t，3H)，1.1(t，3H)，1.85-2.0(m，4H)，2.9(t，2H)，3.6(s，2H)，4.25(s，3H)，4.45(t，2H)，7.75(d，1H)，8.2(d，1H)，11.3(br s，1H)。LRMS(TSP)343(MH+)。實(shí)施例75{[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]氨基}乙酸將溴乙酸鈉(48mg，0.33mmol)的水(1ml)溶液加入到實(shí)施例74的標(biāo)題化合物(100mg，0.3mmol)中并將混合物加熱回流5天。補(bǔ)加溴乙酸鈉(48mg，0.33mmol)并繼續(xù)加熱1天。冷卻后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3×2.5ml)，將合并的萃取液用硫酸鎂干燥然后通過柱色譜純化(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(390∶10∶1)作為洗脫劑)，用二異丙基醚研磨后得到黃色固體(16mg，0.04mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.0(t，3H)，1.1(t，3H)，1.8-2.0(m，4H)，2.9(t，2H)，4.05(s，2H)，4.25(s，3H)，4.45(t，2H)，7.65(d，1H)，8.2(d，1H)，11.25(br s，1H)。LRMS(ES-負(fù)離子)399(M-H)。分析實(shí)測值C，56.61；H，5.98；N，20.43。C19H24N6O4+0.2H2O的計(jì)算值C，56.48；H，6.09；N，20.80％實(shí)施例76N-[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]-N-(甲基磺?；?甲磺酰胺將甲磺酰氯(0.02ml，0.3mmol)加入到實(shí)施例74的標(biāo)題化合物(100mg，0.3mmol)和三乙胺(0.08ml，0.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用二氯甲烷(5ml)稀釋后，將反應(yīng)混合物用水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到殘余物。通過柱色譜純化(用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70至50∶50)進(jìn)行梯度洗脫)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(97mg，0.2mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.0(t，3H)，1.1(t，3H)，1.8-1.95(m，2H)，2.0-2.2(m，2H)，2.9(t，2H)，3.5(s，6H)，4.25(s，3H)，4.6(t，2H)，8.25(d，1H)，8.75(d，1H)，10.9(brs，1H)。LRMS(TSP)499(MH+)。分析實(shí)測值C，45.58；H，5.16；N，16.67。C19H26N6O6S2的計(jì)算值C，45.77；H，5.26；N，16.86％實(shí)施例77N-[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]甲磺酰胺將實(shí)施例76的標(biāo)題化合物(56mg，0.1mmol)溶于丙醇(1.4ml)和KOH水溶液(1M，0.14ml)并將混合物于45℃加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物用水稀釋(2ml)和并用濃鹽酸酸化至pH 2-3得到沉淀，過濾回收沉淀，用水和乙醚洗滌然后干燥得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(26mg，0.06mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.95(t，3H)，1.1(t，3H)，1.8-1.95(m，2H)，1.9-2.0(m，2H)，2.9(t，2H)，3.05(s，3H)，4.25(s，3H)，4.5(t，2H)，6.25(br s，1H)，8.25(d，1H)，8.65(d，1H)，11(brs，1H)。LRMS(ES-負(fù)離子)419(M-H)。實(shí)施例783-{[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]氨基}-3-氧代丙酸甲酯將甲基丙二酰氯(31μL，0.3mmol)滴加到攪拌中的實(shí)施例74的標(biāo)題化合物(100mg，0.3mmol)和三乙胺(0.08ml，0.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用二氯甲烷(5ml)稀釋，用水洗滌(2×2.5ml)，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到橙/棕色固體。通過柱色譜純化(乙酸乙酯作為洗脫劑)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(96mg，0.22mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.15(t，3H)，1.85-2.1(m，4H)，2.95(t，2H)，3.75(s，2H)，3.95(s，3H)，4.3(s，3H)，4.55(t，2H)，8.65(s，1H)，8.85(s，1H)，9.3(br s，1H)，11.15(br s，1H)。LRMS(ES-正離子)443(MH+)。分析實(shí)測值C，56.88；H，5.87；N，18.74。C21H26N6O5的計(jì)算值C，57.00；H，5.92；N，18.70％實(shí)施例79N-[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]-3-氧代-β-丙氨酸將氫氧化鈉(2N水溶液，1ml)加入到實(shí)施例78的標(biāo)題化合物(79mg0.18mmol)的甲醇(10ml)溶液中并將形成的混合物室溫?cái)嚢?9小時(shí)。真空濃縮并將殘余物溶于水(20ml)。用二氯甲烷(20ml)洗滌后，將水相用2M HCl酸化至pH 2-3，過濾分離形成的白色沉淀然后干燥得到標(biāo)題化合物(58mg，0.14mmol)。m.p.261-262℃1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝0.9-1.0(m，6H)，1.65-1.8(m，4H)，2.72.85(m，2H)，3.35(s，2H)，4.15(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，8.3(s，1H)，8.5(s，1H)，10.35(brs，1H)LRMS(ES-負(fù)離子)427(M-H)分析實(shí)測值C，54.32；H，5.47；N，18.86。C20H24N6O5·0.75H2O的計(jì)算值C，54.35；H，5.82；N，19.02％實(shí)施例80({[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]氨基}磺?；?乙酸將氯磺酰氯(878mg，4.6mmol)的乙腈(10ml)溶液用水(0.08ml，4.6mmol)處理，室溫?cái)嚢?0分鐘，真空濃縮并將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)。然后將1.17ml該溶液滴加到攪拌中的實(shí)施例74的標(biāo)題化合物(200mg，0.6mmol)和三乙胺(0.16ml，1.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。14小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用氫氧化鈉水溶液(2M，2×10ml)萃取并將合并的含水萃取液用濃鹽酸酸化至pH3，然后用二氯甲烷反萃取(3×10ml)。將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥然后真空濃縮，將殘余物通過柱色譜純化(用二氯甲烷∶甲醇(95∶5至80∶20)梯度洗脫)得到奶黃色固體狀標(biāo)題化合物(132mg，0.4mmol)。m.p.267-270℃1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝0.9-1.0(m，6H)，1.65-1.8(m，4H)，2.85(t，2H)，3.5(s，2H)，4.15(s，3H)，4.3(t，2H)，8.3(s，1H)，8.5(s，1H)，10.5(br s，1H)，12.0(brs，1H)。LRMS(ES-負(fù)離子)463(M-H)實(shí)施例811-甲基-5-(5-{4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基}-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將N，N-二-(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(86mg，0.3mmol)加入到攪拌中的實(shí)施例74的標(biāo)題化合物(100mg，0.3mmol)的N，N-二異丙基乙基胺(0.5ml)懸浮液中并將混合物加熱至回流。在3和6小時(shí)后補(bǔ)加兩次N，N-二-(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(每次86mg，0.3mmol)?？偣?1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(2.5ml)稀釋然后通過柱色譜純化(預(yù)吸附，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80至30∶70)梯度洗脫)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(119mg，0.21mol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.1(t，3H)，1.85-2.0(m，4H)，2.45(s，3H)，2.9(t，2H)， 3.25(br s，8H)，4.3(s，3H)，4.5(t，2H)，7.35(d，2H)，7.7(d，2H)，7.9(d，1H)，8.4(d，1H)，11.3(br s，1H)。LRMS(ES-負(fù)離子)564(M-H)。實(shí)施例82{[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]氨基}乙酸甲酯將實(shí)施例74的標(biāo)題化合物(200mg，0.6mmol)和溴乙酸甲酯(55μL，0.58mmol)溶于N，N-二異丙基胺(2ml)并將混合物加熱回流20小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物預(yù)先吸附在硅膠上，然后通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)作為洗脫劑)得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(139mg，0.34mmol)。m.p.175℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.0(t，3H)，1.15(t，3H)，1.8-1.95(m，4H)，2.9(t，2H)，3.75(s，3H)，3.95(d，2H)，4.25(s，3H)，4.45(t，2H)，7.65(d，1H)，8.15(d，1H)，11.25(brs，1H)LRMS(ES-負(fù)離子)413(M-H)分析實(shí)測值C，57.86；H，6.32；N，20.21。 C20H26N6O4的計(jì)算值C，57.96；H，6.32；N，20.28％實(shí)施例832-{[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]氨基}丙酸甲酯將實(shí)施例74的標(biāo)題化合物(300mg，0.9mmol)和2-溴丙酸甲酯(98μL，0.9mmol)溶于N，N-二異丙基乙基胺(3ml)并將形成的混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后補(bǔ)加2-溴丙酸甲酯(24μL，0.2mmol)并將混合物加熱回流6小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)液真空濃縮并將殘余物通過柱色譜純化(預(yù)吸附，乙酸乙酯∶戊烷(3∶10)作為洗脫劑)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(258mg，0.6mmol)。m.p.185-7℃1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.15(t，3H)，1.55(d，3H)，1.85-2.0(m，4H)，2.9(t，2H)，3.75(s，3H)，4.1(t，1H)，4.3(s，3H)，4.45(t，2H)，7.7(d，1H)，8.15(d，1H)，11.4(brs，1H)。LRMS(ES-負(fù)離子)427(M-H)。分析實(shí)測值C，58.77；H，6.62；N，19.13。C21H28N6O4·0.1EtOAc的計(jì)算值C，58.78；H，6.64；N，19.22％實(shí)施例84N-[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]丙氨酸將實(shí)施例83的標(biāo)題化合物的甲醇(5ml)溶液用氫氧化鈉(64mg，1.6mmol)的水(2ml)溶液處理并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮后，加入水(5ml)并將該溶液用濃鹽酸(5滴)酸化得到白色沉淀，濾出沉淀然后真空干燥得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(180mg，0.43mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.1(t，3H)，1.6(d，3H)，1.8-2.0(m，4H)，2.9(t，2H)，4.2(t，1H)，4.25(s，3H)，4.45(t，2H)，7.7(d，1H)，8.15 (d，1H)，11.3(brs，1H)。LRMS(ES-負(fù)離子)413(M-H)，827(M2-H)。分析實(shí)測值C，57.12；H，6.23；N，19.92。C20H26N6O4·0.3H2O的計(jì)算值C，57.2 1；H，6.39；N，20.02％實(shí)施例852-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例39的標(biāo)題化合物(2.1g，4.1mmol)溶于叔丁醇(40ml)，將溶液脫氣，用六甲基二硅氮烷基鉀(2.66g，16.4mmol)處理然后于60℃加熱24小時(shí)。將形成的混合物濃縮，將殘余物加入水(200ml)中并用二氯甲烷萃取(3×100ml)，將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮然后用乙酸乙酯結(jié)晶得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.15g，2.4mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.4(t，3H)，1.5(t，3H)，2.3(t，6H)，2.9(t，2H)，3.0(q，2H)，4.4(t，2H)，4.6(q，2H)，8.4(s，1H)，9.0(s，1H)LRMS(TSP)483(MH+)實(shí)施例865-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}-6-乙氧基煙酸將實(shí)施例85的標(biāo)題化合物(1.27g，2.6mmol)的甲醇(100ml)溶液用DMSO(5ml)、三乙胺(2.6ml，18.4mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(434mg，1mmol)和乙酸鈀(II)(414mg，1.8mmol)處理并將形成的混合物在482.6kPa(70psi)CO下于75℃加熱14小時(shí)。用Arbocel過濾后，將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(150ml)和水(150ml)之間進(jìn)行分配，分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到橙色的油。通過柱色譜純化(用二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑(100∶0至90∶10)進(jìn)行梯度洗脫)得到略微不純的淺橙色固體狀5-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}-6-乙氧基煙酸甲酯(1.18g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.4(t，3H)，1.45(t，3H)，2.3(s，6H)，2.9(t，2H)，3.05(q，2H)，3.95(s，3H)，4.4(t，2H)，4.7(q，2H)，8.9(s，1H)，0.25(s，1H)LRMS(TSP)415(MH+)將粗品甲酯(1.18g)加入二氧六環(huán)(20ml)中，用氫氧化鈉水溶液(2M，3.4ml)處理并將形成的溶液室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后真空蒸除二氧六環(huán)，將剩余的水溶液用甲苯(150ml)洗滌，用濃鹽酸酸化至pH2然后濃縮得到固體。用熱的乙醇(70ml)研磨得到白色固體狀標(biāo)題化合物(710mg，1.8mmol)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.3(t，3H)，1.35(t，3H)，2.8(s，6H)，3.1(q，2H)，3.6-3.7(m，2H)，4.4(q，2H)，4.75(t，2H)，8.4(s，1H)，8.8(s，1H)，10.5(brs，1H)，11.9(s，1H)。LRMS(TSP)401(MH+)。實(shí)施例875-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}-6-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺將實(shí)施例86的標(biāo)題化合物(710mg，1.8mmol)溶于二氯甲烷(150ml)，加入1-羥基苯并三唑水合物(263mg，1.95mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(1.26ml，7mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(374mg，1.95mmol)，然后加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(173mg，1.8mmol)并將形成的混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(80ml)和二氯甲烷(50ml)，分出有機(jī)相并將水相用二氯甲烷萃取(2×50ml)。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮然后通過柱色譜純化(用二氯甲烷至10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(590mg，1.3mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.4(t，3H)，1.55(t，2H)，2.3(s，6H)，2.85-2.95(m，2H)，3.0(q，2H)，3.4(s，3H)，3.6(s，3H)，4.35-4.45(m，2H)，4.7(q，2H)，8.7(s，1H)，9.2(s，1H)。LRMS(TSP)444(MH+)。實(shí)施例885-[2-(環(huán)丁氧基)-5-硝基-3-吡啶基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例45的標(biāo)題化合物(1.0g，2.66mmol)和六甲基二硅氮烷基鉀(1.72g，10.63mmol)懸浮在環(huán)丁醇(5ml)和乙酸乙酯(0.5ml)中并加熱回流14小時(shí)。冷卻后，真空蒸除溶劑，將殘余物加入水(20ml)中并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到黃色固體(~800mg)。通過柱色譜純化(用3∶7乙酸乙酯∶戊烷洗脫)得到標(biāo)題化合物(295mg，0.76mmol)。m.p.212-4℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.75-2.1(m，4H)，2.3-2.4(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，2.95(t，2H)，4.3(s，3H)，5.5-5.6(m，1H)，9.1(s，1H)，9.5(s，1H)，10.8(brs，1H)。LRMS(TSP)385(MH+)。分析實(shí)測值C，56.03；H，5.28；N，21.63。C18H20N6O4的計(jì)算值C，56.24；H，5.24；N，21.86％實(shí)施例89N-[6-(環(huán)丁氧基)-5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶基]乙酰胺和實(shí)施例905-[5-氨基-2-(環(huán)丁氧基)-3-吡啶基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例88的標(biāo)題化合物(266mg，0.69mmol)溶于冰乙酸(10ml)并向容器中加入5％Pd/碳(20mg)，然后在氫氣氛(60psi)下攪拌14小時(shí)。過濾(Arbocel)除去催化劑并將殘余物真空濃縮。將殘余物加入水(5ml)中，堿化至pH8(5％NaHCO3溶液)然后用二氯甲烷萃取(3×20ml)。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮然后通過柱色譜純化(先用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，然后是30∶70∶1乙酸乙酯∶戊烷∶0.88氨)。得到5-[5-氨基-2-(環(huán)丁氧基)-3-吡啶基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(70mg，0.19mmol)和N-[6-(環(huán)丁氧基)-5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶基]乙酰胺(34mg，0.09mmol)。5-[5-氨基-2-(環(huán)丁氧基)-3-吡啶基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮m.p.185-185.5℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.65-2.0(m，4H)，2.2-2.35(m，2H)，2.5-2.6(m，2H)，2.9(t，2H)，3.6(s，2H)，4.25(s，3H)，5.3-5.4(m，1H)，7.75(s，1H)，8.2(1H，s)，11.3(brs，1H)。LRMS(TSP)355(MH+)。分析實(shí)測值C，60.73；H，6.37；N，22.89。C18H22N6O2·0.1H2O的計(jì)算值C，60.85；H，6.33；N，23.14％N-[6-(環(huán)丁氧基)-5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶基]乙酰胺m.p.279-281℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0(t，3H)，1.65-1.9(m，4H)，2.2(s，3H)，2.25-2.3(m，2H)，2.5-2.6(m，2H)，2.85(t，2H)，4.2(s，3H)，5.35-5.4(m，1H)，7.2(s，1H)，8.55(s，1H)，8.65(s，1H)，11.0(brs，1H)。LRMS(TSP)397(MH+)。實(shí)施例91N-[6-(丙氧基)-5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶基]-N，N-二甲基脲將二甲基氨基甲酰氯(0.03ml，0.32mmol)加入到實(shí)施例74的標(biāo)題化合物(100mg，0.29mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2mg)和三乙胺(0.08ml，0.58mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。將形成的混合物室溫?cái)嚢?0天，真空濃縮并將殘余物通過柱色譜純化(用乙酸乙酯洗脫)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(105mg，0.25mmol)。m.p.219-220℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.02(t，3H)，1.13(t，3H)，1.8-1.9(m，2H)，1.9-2.0(m，2H)，2.90(t，2H)，3.06(s，6H)，4.26(s，3H)，4.52(t，2H)，6.26(brs，1H)，8.48(d，1H)，8.58(d，1H)，11.2(brs，1H)。LRMS(TSP)414(MH+)。分析實(shí)測值C，57.96；H，6.58；N，23.65。C20H27N7O3的計(jì)算值C，58.10；H，6.58；N，23，71％實(shí)施例92N-[6-(丙氧基)-5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶基]乙酰胺將乙酸酐(30μL，0.35mmol)加入到實(shí)施例74的標(biāo)題化合物(100mg，0.29mmol)的THF(1ml)溶液中并將形成的溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和碳酸鈉(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分出水相并用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。將合并的有機(jī)相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到白色固體狀標(biāo)題化合物(101mg，0.26mmol)。m.p.252-3℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.02(t，3H)，1.13(t，3H)，1.80-2.0(m，4H)，2.23(s，3H)，2.90(t，2H)，4.26(s，3H)，4.52(t，2H)，7.13(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.71(s，1H)，11.15(brs，1H)。LRMS(TSP)385(MH+)。分析實(shí)測值C，59.08；H，6.26；N，21.45。C19H24N6O3·0.1H2O的計(jì)算值C，59.09；H，6.32；N，21.76％實(shí)施例935-[5-(二甲基氨基)-2-丙氧基-3-吡啶基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例74的標(biāo)題化合物(100mg，0.29mmol)加入到37％甲醛水溶液(0.13ml，1.74mmol)和甲酸(0.21ml，5.6mmol)中并將形成的混合物于90℃加熱24小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用水稀釋(20ml)，用NaOH(2M)中和然后用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。將合并的萃取液用水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到殘余物，將其通過柱色譜純化(用1∶4乙酸乙酯∶戊烷洗脫)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(24mg，0.06mmol)。m.p.162-162.5℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6＝1.03(t，3H)，1.13(t，3H)，1.80-2.0(m，4H)，2.90(t，2H)，2.97(s，6H)，4.26(s，3H)，4.45(t，2H)，5.29(s，1H)，7.81(s，1H)，8.29(s，1H)。LRMS(TSP)371(MH+)。分析實(shí)測值C，61.46；H，7.08；N，22.62。C19H26N6O2的計(jì)算值C，61.60；H，7.08；N，22.59％實(shí)施例945-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基氨基甲酸丙酯將制備例36的標(biāo)題化合物(114mg，0.23mmol)的丙醇(15ml)溶液用二(三甲基硅烷基)氨基鉀(148mg，0.92mmol)處理并將形成的混合物于80℃加熱4.5小時(shí)，冷卻然后真空濃縮。將殘余物在水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之間進(jìn)行分配，分出水相并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。將合并的有機(jī)相用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到米白色固體。通過柱色譜純化(用3∶10乙酸乙酯∶戊烷洗脫)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(60mg，0.14mmol)。m.p.210-211℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.03(t，3H)，1.13(t，3H)，1.65-2.0(m，6H)，2.90(t，2H)，4.16(t，2H)，4.26(s，3H)，4.52(t，2H)，6.5(br s，1H)，7.26(d，1H)，8.69(d，1H)，11.2(br s，1H)。LRMS(TSP)429(MH+)。分析實(shí)測值C，58.88；H，6.63；N，19.61。C21H28N6O4的計(jì)算值C，58.86；H，6.59；N，19.61％實(shí)施例953-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例48的標(biāo)題化合物(15.78g，28.4mmol)溶于正丙醇(200ml)，加入乙酸乙酯(6ml)和叔丁醇鉀(3.2g，28.4mmol)并將形成的混合物加熱回流6小時(shí)。補(bǔ)加叔丁醇鉀(1.6g，14.2mmol)并將混合物繼續(xù)加熱2小時(shí)，然后真空蒸除溶劑。將殘余物在水(50ml)和二氯甲烷(100ml)之間進(jìn)行分配并分出有機(jī)相。將水相用二氯甲烷萃取(2×100ml)并將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥然后濃縮得到黃色固體(~17g)。通過柱色譜純化(用乙酸乙酯洗脫)得到標(biāo)題化合物(13.3g，24.1mmol)和回收的原料(2.31g，4.2mmol)。m.p.175-177℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.1(t，3H)，1.4(t，3H)，1.9-2.05(m，2H)，2.45-2.55(m，4H)，2.85(t，2H)，3.0(q，2H)，3.6-3.65(m，4H)，4.5(t，2H)，4.7(t，2H)，8.4(s，1H)，9.0(s，1H)，10.95(br s，1H)。LRMS(TSP)540(MH+)。分析實(shí)測值C，46.79；H，5.01；N，15.44。C21H27N6O3I的計(jì)算值C，46.85；H，5.05；N，15.61％實(shí)施例965-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例49的標(biāo)題化合物(1.25g，2.3mmol)在脫氣正丁醇(12ml)中的溶液用六甲基二硅氮烷基鉀(2.18g，10.9mmol)處理并將反應(yīng)混合物加熱回流60小時(shí)。真空蒸除溶劑后，將殘余物在水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配，將pH調(diào)至7(2N HCl)然后分出水相并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到殘余物，將其用戊烷研磨后得到標(biāo)題化合物(0.84g，1.5mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.02(t，3H)，1.4(t，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.5-2.6(m，4H)，2.85(t，2H)，2.97(q，2H)，3.6-3.65(m，4H)，4.55(t，2H)，4.75(t，2H)，8.45(d，1H)，9.05(d，1H)，10.95(br s，1H)。實(shí)施例974-{[5-(2-乙氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}芐腈標(biāo)題化合物用實(shí)施例95的方法用制備例50的標(biāo)題化合物在乙醇中制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.25(t，3H)，1.5(t，3H)，2.95(q，2H)，4.6(q，2H)，5.6(s，2H)，7.25(d，2H)，7.60(d，2H)，8.40(d，1H)，8.95(d，1H)，10.8(br s，1H)。LRMS 527(MH+)，549(MNa+)。實(shí)施例985-(2-丙氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-吡啶基甲基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物用實(shí)施例95的方法從制備例51的產(chǎn)物制備。m.p.228.9-233.8℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.25(t，3H)，1.90(m，2H)，3.00(q，2H)，4.50(t，2H)，5.65(s，2H)，7.05(d，1H)，7.20(m，1H)，7.60(t，1H)，8.40(s，1H)，8.55(d，1H)，8.95(s，1H)，10.70(s，1H)LRMS(ES-正離子)517(MH+)分析實(shí)測值C，48.73；H，3.89；N，16.14。C21H21O2N6I的計(jì)算值C，48.85；H，4.10；N，16.28。實(shí)施例993-[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物用實(shí)施例95的方法從制備例52的產(chǎn)物制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.30(t，3H)，1.43(s，9H)，1.87-1.96(m，2H)，3.00(q，2H)，4.34(t，2H)，4.49(t，2H)，4.60(br s，2H)，5.20(t，1H)，8.41(d，1H)，8.94(s，1H)，10.75(br s，1H)LRMS(TSP-正離子)598.1(MNH4+)分析實(shí)測值C，47.54；H，5.02；N，14.09。C23H29O4N6I的計(jì)算值C，47.60；H，5.04；N，14.48。實(shí)施例1004-[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物用實(shí)施例95的方法從制備例53的產(chǎn)物制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(t，3H)，1.40(t，3H)，1.45(s，9H)，1.92(m，4H)，2.40(m，2H)，2.90(m，2H)，3.08(q，2H)，4.38(m，3H)，4.50(t，2H)，8.40(s，1H)，8.98(s，1H)，10.69(s，1H)LRMS(TSP-正離子)609.7(MH+)，509.0(MH+-BOC)實(shí)施例1013-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-5-{2-丙氧基-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-3-吡啶基}-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮通過實(shí)施例14的方法從實(shí)施例95的標(biāo)題化合物制備。m.p.132-134℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.25(s，9H)，1.1(t，3H)，1.4(t，3H)，1.95-2.05(m，2H)，2.45-2.5(m，4H)，2.85(t，2H)，3.0(q，2H)，3.55-3.65(m，4H)，4.55(t，2H)，4.7(t，2H)，8.35(s，1H)，8.8(s，1H)，11(br s，1H)。LRMS(ES-負(fù)離子)507(M-H)-。(ES-正離子)509(MH+)。分析實(shí)測值C，61.18；H，7.12；N，16.53。C26H36N6O3Si的計(jì)算值C，61.39；H，7.13；N，16.52％實(shí)施例1025-{2-丁氧基-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-3-吡啶基}-3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例14的方法從實(shí)施例96的標(biāo)題化合物制備，收率69％(550mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.38(s，9H)，1.02(t，3H)，1.42(t，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.85-1.98(m，2H)，2.46-2.56(m，4H)，2.85(t，2H)，3.0(q，2H)，3.55-3.65(m，4H)，4.6(t，2H)，4.7(t，2H)，8.38(s，1H)，8.85(s，1H)，10.98(s，1H)。LRMS(TSP)524(MH+)。實(shí)施例1034-[(5-{2-乙氧基-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-3-吡啶基}-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基]芐腈標(biāo)題化合物通過實(shí)施例14的方法從實(shí)施例97的產(chǎn)物制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.27(s，9H)，1.30(t，3H)，1.54(t，3H)，2.95(q，2H)，4.68(q，2H)，5.61(s，2H)，7.30(d，2H)，7.65(d，2H)，8.38(d，1H)，8.76(d，1H)，10.83(s，1H)。實(shí)施例1043-乙基-5-{2-丙氧基-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-3-吡啶基}-2-(2-吡啶基甲基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮從實(shí)施例98的標(biāo)題化合物通過實(shí)施例14的方法制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.20(s，9H)，1.00(t，3H)，1.25(t，3H)，1.90(m，2H)，3.00(q，2H)，4.50(t，2H)，5.60(s，2H)，7.00(d，1H)，7.20(m，1H)，7.60(dd，1H)8.30(s，1H)，8.55(d，1H)，8.75(s，1H)，10.70(s，1H)LRMS(TSP-正離子)487.5(MH+)實(shí)施例1053-(3-乙基-7-氧代-5-{2-丙氧基-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-3-吡啶基}-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基)-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯從實(shí)施例99的標(biāo)題化合物通過實(shí)施例14的方法制備。1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝0.25(s，9H)，1.05(t，3H)，1.31(t，3H)，1.44(s，9H)，1.87-1.96(m，2H)，3.00(q，2H)，4.33(t，2H)，4.52(t，2H)，4.54-4.80(m，2H)，5.18-5.25(m，1H)，8.32(d，1H)，8.74(d，1H)LRMS(TSP-正離子)569(MNH4+)，452.0(MH+)分析實(shí)測值C，60.82；H，6.90；N，15.15。C28H38O4N6Si的計(jì)算值C，61.07；H，6.95；N，15.26。實(shí)施例1064-(3-乙基-7-氧代-5-{2-丙氧基-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-3-吡啶基}-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基)-1-哌啶甲酸叔丁酯從實(shí)施例100的標(biāo)題化合物通過實(shí)施例14的方法制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.28(s，9H)，1.05(t，3H)，1.40(t，3H)，1.48(s，9H)，1.92(m，4H)，2.40(m，2H)，2.90(m，2H)，3.05(q，2H)，4.38(m，3H)，4.55(t，2H)，8.35(s，1H)，8.75(s，1H)，10.70(s，1H)LRMS(TSP-正離子)580(MH+)，479(MH+-BOC)分析實(shí)測值C，61.86；H，7.24；N，14.30。C30H42O4N6Si·0.2H2O的計(jì)算值C，61.87；H，7.34；N，14.43實(shí)施例1073-乙基-5-(5-乙炔基-2-丙氧基-3-吡啶基)-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮通過實(shí)施例15的方法從實(shí)施例101的標(biāo)題化合物制備。m.p.137-139℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.15(t，3H)，1.4(t，3H)，1.95-2.05(m，2H)，2.45-2.5(m，4H)，2.9(t，2H)，3.0(q，2H)，3.1(s，1H)，3.45-3.65(m，4H)，4.55(t，2H)，4.7(t，2H)，8.4(s，1H)，8.9(s，1H)，11(br s，1H)。LRMS(ES-負(fù)離子)435(M-H)-。(ES-正離子)437(MH+)。分析實(shí)測值C，62.75；H，6.47；N，18.79。C23H28N6O4·0.2H2O的計(jì)算值C，63.79；H，6.47；N，19.25％實(shí)施例1085-(2-丁氧基-5-乙炔基-3-吡啶基)-3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例15的方法從實(shí)施例102的標(biāo)題化合物制備，收率88％(543mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.0(t，3H)，1.4(t，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.9(tt，2H)，2.5-2.55(m，4H)，2.85(t，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.6-3.65(4H，m)，4.6(t，2H)，4.7(t，2H)，8.0(s，1H)，8.4(s，1H)，8.85(s，1H)，10.95(br s，1H)。LRMS(TSP)451(MH+)實(shí)施例1094-{[5-(2-乙氧基-5-乙炔基-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}芐腈標(biāo)題化合物通過實(shí)施例15的方法從實(shí)施例103的標(biāo)題化合物制備，收率79％(147mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.28(t，3H)，1.55(t，3H)，2.93(q，2H)，3.18(s，1H)，4.68(q，2H)，5.61(s，2H)，7.31(d，2H)，7.63(d，2H)，8.40(d，1H)，8.82(d，1H)，10.83(s，1H)。實(shí)施例1103-乙基-5-(5-乙炔基-2-丙氧基-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基甲基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物從實(shí)施例104的產(chǎn)物通過實(shí)施例15的方法制備。m.p.189℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.25(t，3H)，1.95(q，2H)，3.05(q，2H)，3.20(s，1H)，4.60(t，2H)，5.65(s，2H)，7.10(d，1H)，7.20(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.40(s，1H)，8.60(d，1H)，8.80(s，1H)，10.80(s，1H)LRMS(TSP-正離子)415(MH+)分析實(shí)測值C，65.05；H，5.46；N，19.16。C23H22O2N6·0.7H2O的計(jì)算值C，64.68；H，5.52；N，19.68實(shí)施例1113-[3-乙基-5-(5-乙炔基-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯從實(shí)施例105的標(biāo)題化合物通過實(shí)施例15的方法制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.30(t，3H)，1.43(s，9H)，1.88-2.00(m，2H)，3.00(q，2H)，3.19(s，1H)，4.35(app t，2H)，4.52(app t，2H)，4.60-4.80(br s，2H)，5.22(t，1H)，8.39(s，1H)，8.80(s，1H)，10.75(br s，1H)LRMS(TSP-正離子)496(MNH4+)。實(shí)施例1124-[3-乙基-5-(5-乙炔基-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯從實(shí)施例106的標(biāo)題化合物通過實(shí)施例15的方法制備。m.p.221℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H)，1.40(t，3H)，1.45(s，9H)，1.92(m，4H)，2.40(m，2H)，2.90(m，2H)，3.05(q，2H)，3.19(s，1H)，4.38(m，3H)，4.57(t，2H)，8.39(s，1H)，8.82(s，1H)，10.70(s，1H)LRMS(TSP-正離子)507(MH+)，524(MNH4+)實(shí)施例1135-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮通過實(shí)施例16的方法從實(shí)施例107的產(chǎn)物制備。m.p.140-143℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.15(t，3H)，1.4(t，3H)，1.95-2.05(m，2H)，2.5-2.55(m，4H)，2.7(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，3.0(q，2H)，3.6-3.65(m，4H)，4.65(t，2H)，4.75(t，2H)，8.85(s，1H)，9.3(s，1H)，10.9(br s，1H)。LRMS(ES-負(fù)離子)453(M-H)-。(ES-正離子)455(MH+)。分析實(shí)測值C，60.43；H，6.66；N，18.22。C23H30N6O4·0.15H2O的計(jì)算值C，60.43；H，6.68；N，18.38％實(shí)施例1145-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例16的方法從實(shí)施例108的標(biāo)題化合物制備，收率73％(0.32mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.02(t，3H)，1.42(t，3H)，1.5-1.63(m，2H)，1.9-2.0(m，2H)，2.45-2.58(m，4H)，2.65(s，3H)，2.87(t，2H)，3.0(q，2H)，3.55-3.68(m，4H)，4.62-4.75(m，4H)，8.85(s，1H)，9.3(s，1H)，10.88(br s，1H)。LRMS(EI-正離子)469(MH+)。實(shí)施例1154-{[5-(5-乙酰基-2-乙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]甲基}芐腈標(biāo)題化合物用實(shí)施例16的方法從實(shí)施例109的標(biāo)題化合物制得，收率65％(110mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(t，3H)，1.55(t，3H)，2.65(s，3H)，2.95(q，2H)，4.75(q，2H)，5.6(s，2H)，7.3(d，2H)，7.65(d，2H)，8.85(d，1H)，9.25(d，1H)，10.7(br s，1H)。LRMS(TSP)443(MH+)，465(MNa+)。實(shí)施例1165-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-吡啶基甲基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮從實(shí)施例110的標(biāo)題化合物通過實(shí)施例16的方法制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(t，3H)，1.30(t，3H)，1.95(m，2H)，2.60(s，3H)，3.00(q，2H)，4.60(t，2H)，5.70(s，2H)，7.10(d，1H)，7.20(d，1H)，7.65(t，1H)，8.60(d，1H)，8.85(s，1H)，9.25(s，1H)，10.70(s，1H)LRMS(TSP-正離子)433.4(MH+)分析實(shí)測值C，58.21；H，5.52；N，17.18。C23H24O3N6·0.5H2O·0.5DCM的計(jì)算值C，58.32；H，5.42；N，17.37。實(shí)施例1175-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-氮雜環(huán)丁基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例111的標(biāo)題化合物(1.44g，3.0mmol)在丙酮(50ml)和硫酸(1N，3ml)中的溶液用硫酸汞處理(268mg，9.0mmol)然后加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮至約20ml，倒入碳酸氫鈉(飽和水溶液，20ml)中并用二氯甲烷萃取(6×20ml)。將合并的有機(jī)相用鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到棕色油，將其加入40％三氟乙酸的二氯甲烷(50ml)和水(1ml)溶液中然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸發(fā)后，將殘余物通過柱色譜純化(用95∶5∶1二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脫)得到白色吸濕性泡沫狀標(biāo)題化合物(1.65g)。m.p.128.5-130.0℃1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝1.00(t，3H)，1.30(t，3H)，1.79-1.90(m，2H)，2.60(s，3H)，3.00-3.10(q，2H)，4.50(t，2H)，4.60-4.70(m，4H)，5.65-5.78(m，1H)，8.65(s，1H)，8.90(s，1H)LRMS(TSP-正離子)397(MH+)實(shí)施例1185-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(4-哌啶基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例117的方法用實(shí)施例112的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(t，3H)，1.40(t，3H)，1.90-1.99(m，4H)，2.30-2.40(m，2H)，2.65(s，3H)，2.80(t，2H)，3.08(q，2H)，3.32(app d，2H)，4.35-4.40(m，1H)，4.62(app t，2H)，8.85(s，1H)，9.25(s，1H)LRMS(TSP-正離子)425(MH+)分析實(shí)測值C，51.36；H，5.91；N，15.18。C22H28O3N6·1.45DCM的計(jì)算值C，51.43；H，5.69；N，15.35實(shí)施例1195-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將氰基硼氫化鈉(92mg，1.47mmol)在室溫及氮?dú)夥障录尤氲綌嚢柚械膶?shí)施例117的標(biāo)題化合物(500mg，0.98mmol)和乙酸鈉(161mg，1.96mmol)的甲醇(10ml)溶液中。1小時(shí)后，將混合物倒入NaHCO3(飽和水溶液，20ml)中并用二氯甲烷萃取(3×15ml)。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(95∶5∶0.5→80∶20∶1乙酸乙酯∶甲醇∶0.88 NH3作為洗脫劑)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(140mg，0.33mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.97(t，3H)，1.03(t，3H)，1.30(t，3H)，2.82-2.97(m，2H)，2.58-2.65(m，5H)，2.98(q，2H)，3.68(t，2H)，3.85(dd，2H)，4.58(dd，2H)，5.05-5.17(m，1H)，8.79(s，1H)，9.18(s，1H)，10.62(br s，1H)。LRMS(TSP-正離子)426(MH+)實(shí)施例1205-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-甲基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例51的方法用實(shí)施例117的標(biāo)題化合物制備。m.p.175.9-177.0℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(t，3H)，1.36(t，3H)，1.97(app.q，2H)，2.50(s，3H)，2.65(s，3H)，3.02(q，2H)，3.79(t，2H)，3.92(dd，2H)，4.64(dd，2H)，5.09-5.19(m，1H)，8.85(d，1H)，9.23(d，1H)，10.65(br s，1H)LRMS(TSP-正離子)411.6(MH+)分析實(shí)測值C，59.70；H，6.46；N，19.81。 C21H26O3N6·0.7H2O的計(jì)算值C，59.62；H，6.53；N，19.86。實(shí)施例1212-(1-乙?；?3-氮雜環(huán)丁基)-5-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例117的標(biāo)題化合物(100mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(15ml)。加入吡啶(20μl，0.25mmol)和乙酸酐(24μl，0.25mmol)并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入水(20ml)中，分出有機(jī)相并將水相用二氯甲烷萃取(2×20ml)。將合并的有機(jī)相用HCl(1N，10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮然后通過柱色譜純化(90∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氨作為洗脫劑)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(48mg，0.11mmol)。m.p.229.3-230.1℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.1(t，3H)，1.38(t，3H)，1.90-2.08(m，5H)，2.62(s，3H)，3.02(q，2H)，4.46(d，2H)，4.56(dd，1H)，4.60(dd，2H)，5.00-5.10(m，1H)，5.26-5.40(m，1H)，8.82(s，1H)，9.22(s，1H)，10.70(br s，1H)LRMS(TSP-正離子)439(MH+)，456(MNH4+)分析實(shí)測值C，56.56；H，5.82；N，17.46。C22H26O4N6·0.45CH2Cl2的計(jì)算值C，56.56；H，5.69；N，17.63實(shí)施例1222-(1-乙酰基-4-哌啶基)-5-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4.3-d ]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例121的方法從實(shí)施例118的標(biāo)題化合物制備。m.p.213-214℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.19(t，3H)，1.40(t，3H)，1.90-2.02(m，4H)，2.17(s，3H)，2.25-2.38(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.65(s，3H)，2.70-2.80(m，1H)，3.08(q，2H)，3.21-3.30(m，1H)，4.01-4.10(m，1H)，4.45-4.52(m，1H)，4.60(t，2H)，4.78-4.85(m，1H)，8.84(s，1H)，9.22(s，1H)，10.64(s，1H)LRMS(TSP-正離子)467(MH+)，484(MNH4+)，489(MNa+)分析實(shí)測值C，59.67；H，6.37；N，17.15。C24H30O4N6·0.4H2O·0.15CH2Cl2的計(jì)算值C，59.62；H，6.44；N，17.27實(shí)施例1235-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-2-(1-仲丁基-3-氮雜環(huán)丁基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例51的方法用實(shí)施例117的標(biāo)題化合物和丁-2-酮制得。m.p.176.5-177.7℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.85(t，3H)，0.93(d，3H)，1.06(t，3H)，1.11-1.18(m，1H)，1.32(t，3H)，1.46-1.55(m，1H)，1.89-1.98(m，2H)，2.36-2.41(m，1H)，2.61(s，3H)，2.99(q，2H)，3.67-3.74(m，2H)，3.85(t，2H)，4.59(t，2H)，5.06-5.13(m，1H)，8.81(s，1H)，9.19(s，1H)，10.60(br s，1H)LRMS(TSP-正離子)453(MH+)分析實(shí)測值C，60.03；H，6.93；N，17.14。C24H32O3N6·0.4H2O·0.3CH2Cl2的計(jì)算值C，60.15；H，6.94；N，17.32實(shí)施例1245-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例51的方法用實(shí)施例117的標(biāo)題化合物和丙酮制得。m.p.162.8-163.6℃1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝1.00(app.d，9H)，1.30(t，3H)，1.84(app.q，2H)，2.60(s，3H)，2.62-2.72(m，1H)，3.00-3.10(q，2H)，3.75(t，2H)，3.90(t，2H)，4.50(t，2H)，5.25(t，1H)，8.70(s，1H)，8.90(s，1H)LRMS(TSP-正離子)439(MH+)分析實(shí)測值C，61.92；H，6.84；N，18.70。C23H30O3N6·0.1CH2Cl2的計(jì)算值C，62.07；H，6.81；N，18.80實(shí)施例1255-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例51的方法用實(shí)施例118的標(biāo)題化合物制備。m.p.219.0-220.0℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.38(t，3H)，2.85-2.95(m，4H)，2.05-2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，2.50(q，2H)，2.62(s，3H)，3.00-3.05(m，4H)，4.15-4.25(m，1H)，4.59(t，2H)，8.80(s，1H)，9.20(s，1H)，10.55(s，1H)LRMS(TSP-正離子)439(MH+)分析實(shí)測值C，61.68；H，6.72；N，18.61。C23H30O3N6·0.2H2O·0.1DCM的計(jì)算值C，61.57；H，6.84；N，18.65實(shí)施例1265-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例51的方法用實(shí)施例118的標(biāo)題化合物和乙醛制得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05-1.15(m，6H)，1.39(t，3H)，1.90-2.00(m，5H)，2.07-2.22(m，1H)，2.42-2.58(m，4H)，2.62(s，3H)，3.00-3.10(m，3H)，3.10-3.20(m，1H)，4.20-4.32(m，1H)，4.60-4.65(m，2H)，8.84(s，1H)，9.22(s，1H)，10.58(s，1H)LRMS(TSP-正離子)453(MH+)分析實(shí)測值C，62.13；H，7.05；N，17.65。C24H32O3N6·0.2H2O·0.1CH2Cl2·0.1CH3OH的計(jì)算值C，62.13；H，7.11；N，17.96實(shí)施例1272-[5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-2-(環(huán)丙基甲基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例56的標(biāo)題化合物(240mg，0.60mmol)和碳酸銫(587mg，1.80mmol)溶于正丁醇(12ml)并將混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)。真空蒸除正丁醇，將殘余物在二氯甲烷(30ml)和水(30ml)之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，將水層用二氯甲烷萃取(2×30ml)。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(99∶1二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑)，然后用二氯甲烷/二異丙基醚重結(jié)晶得到奶黃色固體狀標(biāo)題化合物(48mg，0.12mmol)。m.p.184-185℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.45(d，2H)，0.60(d，2H)，0.98(t，3H)，1.38(m，1H)，1.40(t，3H)，1.52(m，2H)，1.90(m，2H)，2.62(s，3H)，3.03(q，2H)，4.18(d，2H)，4.64(t，2H)，8.81(s，1H)，9.11(s，1H)，10.58(br s，1H)。LRMS(TSP-正)410(MH+)分析實(shí)測值C，64.28；H，6.66；N，17.03。C22H27O3N5的計(jì)算值C，64.53；H，6.65；N，17.10。實(shí)施例1282-[5-(5-乙?；?2-乙氧基-3-吡啶基)-2-((環(huán)丙基)甲基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例56的標(biāo)題化合物(250mg，0.63mmol)和碳酸銫(612mg，1.88mmol)在粉末狀分子篩的存在下溶于乙醇(15ml)，然后將混合物在氮?dú)夥障禄亓?6小時(shí)。然后補(bǔ)加碳酸銫(103mg，0.32mmol)和粉末狀分子篩，將混合物轉(zhuǎn)移到壓力瓶(bomb)內(nèi)并于100℃加熱6小時(shí)。然后將混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，濾除分子篩然后真空濃縮。將殘余物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間進(jìn)行分配，分出有機(jī)層，將水層用二氯甲烷萃取(2×30ml)。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(用99∶1二氯甲烷∶甲醇；然后是1∶1乙酸乙酯∶戊烷作為洗脫劑)得到奶黃色固體狀標(biāo)題化合物(45mg，0.12mmol)。m.p.200-201℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.45(d，2H)，0.60(m，2H)，1.39(m，1H)，1.42(t，3H)，1.52(t，3H)，2.61(s，3H)，3.03(q，2H)，4.18(d，2H)，4.71(q，2H)，8.81(s，1H)，9.22(s，1H)，10.59(br s，1H)。LRMS(ES-正)382(MH+)分析實(shí)測值C，59.89；H，5.80；N，17.01。C20H23O3N5·0.3CH2Cl2的計(jì)算值C，59.92；H，5.85；N，17.21。實(shí)施例1294-[5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯將制備例62的標(biāo)題化合物(3.70g，7.00mmol)和碳酸銫(6.84g，21.0mmol)在粉末狀分子篩的存在下溶于正丁醇(60ml)然后在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)。真空蒸除溶劑后，將混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，將水層用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(99∶1二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑)。加入乙醚得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(1.55g，2.88mmol)。m.p.194-195℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)， 1.42(t，3H)，1.49(s，9H)，1.52(m，2H)，1.92(m，4H)，2.40(m，2H)，2.63(s，3H)，2.90(m，2H)，3.07(q，2H)，4.38(m，2H)，4.40(m，1H)，4.66(t，2H)，8.84(s，1H)，9.22(s，1H)，10.60(br s，1H)LRMS(TSP-正)539(MH+)，439(MH+-BOC)分析實(shí)測值C，62.15；H，7.17；N，15.53。C28H38O5N6的計(jì)算值C，62.44；H，7.11；N，15.60。實(shí)施例1305-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(4-哌啶基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將三氟乙酸(7ml，40％vol)加入到實(shí)施例129的標(biāo)題化合物的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中并將混合物在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢?5分鐘。將混合物真空濃縮并將殘余物在NaHCO3(飽和水溶液，50ml)和二氯甲烷(100ml)之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層(乳液)并用水(50ml)洗滌。分出有機(jī)層，將水層用二氯甲烷萃取(2×50ml)。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(95∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶0.88 NH3作為洗脫劑)得到標(biāo)題化合物(含有微量雜質(zhì)；由粗品帶入下一步驟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.98(t，3H)，1.39(t，3H)，1.50(m，2H)，1.90(m，2H)，1.92(m，2H)，2.15(m，2H)，2.61(s，3H)，2.81(m，2H)，3.03(q，2H)，3.32(m，2H)，4.39(m，1H)，4.62(t，2H)，8.80(s，1H)，9.19(s，1H)LRMS(TSP-正)439(MH+)實(shí)施例1315-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例121的方法從實(shí)施例130的標(biāo)題化合物制備。m.p.156-157℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.98(t，3H)，1.40(t，3H)，1.50(m，2H)，1.89(m，2H)，1.98(t，2H)，2.11(s，3H)，2.29(m，1H)，2.52(m，1H)，2.61(s，3H)，2.73(t，1H)，3.06(q，2H)，3.23(m，1H)，4.02(m，1H)，4.46(m，1H)，4.62(t，2H)，4.79(m，1H)，8.80(s，1H)，9.20(s，1H)，10.57(br s，1H)。LRMS(TSP-正)481(MH+)分析實(shí)測值C，60.21；H，6.58；N，16.68。C25H32O4N6·0.3H2O·0.2CH2Cl2的計(jì)算值C，60.18；H，6.61；N，16.71。實(shí)施例1325-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例119的標(biāo)題化合物(120mg，0.28mmol)和碳酸銫(274mg，0.84mmol)溶于正丁醇(4ml)，然后和分子篩一起在氮?dú)夥障掠?0℃下加熱96小時(shí)。然后將混合物在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，將水層用二氯甲烷萃取(3×15ml)。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(95∶5∶0.5→90∶10∶1乙酸乙酯∶甲醇∶0.88 NH3作為洗脫劑)得到無色玻璃狀的標(biāo)題化合物(77mg，0.18mmol)。m.p.91.6-93.7℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00-1.05(m，6H)，1.38(t，3H)，1.50-1.62(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.63(s，3H)，2.63-2.70(m，2H)，3.02(q，2H)，3.75(t，2H)，3.90(t，2H)，4.68(t，2H)，5.10-5.20(m，1H)，8.84(s，1H)，9.23(s，1H)，10.63(br s，1H)。LRMS(TSP-正離子)439(MH+)分析實(shí)測值C，60.73；H，7.06；N，18.03。C23H30O3N6·0.2MeOH·0.1 DIPE的計(jì)算值C，60.88；H，7.26；N，17.90實(shí)施例1335-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-吡啶基甲基)-2，6-二氫7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例132的方法從實(shí)施例116的產(chǎn)物制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.35(t，3H)，1.50-1.60(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.60(s，3H)，3.05(q，2H)，4.60(t，2H)，5.65(s，2H)，7.10(d，1H)，7.20(m，1H)，7.60(dd，1H)，8.60(d，1H)，8.85(s，1H)，9.25(s，1H)，11.65(s，1H)LRMS(TSP-正離子)447(MH+)分析實(shí)測值C，63.73；H，5.91；N，18.02。C24H26O3N6·0.25H2O·0.1 EtOAc的計(jì)算值C，63.74；H，5.98；N，18.28。實(shí)施例1345-(5-乙?；?2-異丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-吡啶基甲基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例132的方法從實(shí)施例116的產(chǎn)物制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(d，6H)，1.30(t，3H)，2.30(m，1H)，2.60(s，3H)，3.00(q，2H)，4.45(d，2H)，5.65(s，2H)，7.10(d，1H)，7.25(m，1H)，7.60(dd，1H)，8.60(d，1H)，8.80(s，1H)，9.20(s，1H)，10.70(s，1H)LRMS(TSP-正離子)447(MH+)分析實(shí)測值C，62.47；H，5.87；N，16.70。C24H26O3N6·0.5H2O·0.5EtOAc的計(jì)算值C，62.51；H，6.25；N，16.82。實(shí)施例1355-(5-乙?；?2-異丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例132的方法從實(shí)施例125的產(chǎn)物制備。m.p.195.0-196.0℃1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.08(d，6H)，1.38(t，3H)，1.88(d，2H)，2.10(t，2H)，2.20-2.30(m，1H)，2.30(s，3H)，2.50(q，2H)，2.62(s，3H)，2.88-3.05(m，4H)，4.17-4.23(m，1H)，4.41(d，2H)，8.80(s，1H)，9.19(s，1H)，10.52(s，1H)LRMS(TSP-正離子)453(MH+)分析實(shí)測值C，63.15；H，7.24；N，17.90。C24H32O3N6·0.3H2O·0.1DIPE的計(jì)算值C，63.11；H，7.32；N，17.95實(shí)施例1365-(5-乙酰基-2-異丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-甲基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例132的方法從實(shí)施例120的標(biāo)題化合物制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.10(d，6H)，1.39(t，3H)，2.22-2.37(m，1H)，2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，3.05(q，2H)，3.89(t，2H)，3.95(t，2H)，4.45(d，2H)，5.14(m，1H)，8.83(s，1H)，9.22(s，1H)，10.62(br s，1H)LRMS(TSP-正離子)425.5(MH+)實(shí)施例1372-(1-乙?；?4-哌啶基)-5-[2-丁氧基-5-(1-羥基乙基)-3-吡啶基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將硼氫化鈉(6mg，0.15mmol)在0℃及氮?dú)夥障录尤氲綄?shí)施例131的標(biāo)題化合物(140mg，0.3mmol)的甲醇(3ml)懸浮液中。30分鐘后，真空蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，將水層用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(98∶2至95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑)得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(120mg，0.25mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.40(t，3H)，1.54(m，2H)，1.60(d，3H)，1.91(m，2H)，2.01(t，2H)，2.13(m，1H)，2.17(s，3H)，2.32(m，1H)，2.59(m，1H)，2.78(t，1H)，3.08(q，2H)，3.28(t，1H)，4.08(m，1H)，4.50(m，1H)，4.58(t，2H)，4.83(m，1H)，5.03(m，1H)，8.27(s，1H)，8.86(s，1H)，10.84(br s，1H)。LRMS(TSP-正)483.8(MH+)實(shí)施例1385-(5-乙酰基-2-乙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例128的方法從制備例63的標(biāo)題化合物制備。mpt.217.9-218.7℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.18(t，3H)，1.58(t，3H)，2.61(s，3H)，2.95(q，2H)，3.75(s，3H)，4.70(q，2H)，5.83(s，2H)，6.80(s，1H)，6.98(s，1H)，8.81(s，1H)，9.25(s，1H)，10.88(br s，1H)LRMS(TSP-正)422(MH+)分析實(shí)測值C，59.50；H，5.46；N，23.11。C21H23O3N7的計(jì)算值C，59.85；H，5.50；N，23.26。實(shí)施例1395-(2-丁氧基-5-四氫-2-呋喃基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向?qū)嵤├?2的標(biāo)題化合物(50mg，0.11mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10％Pd/碳(15mg)然后將其在60psi氫氣氛下室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾除催化劑后，將反應(yīng)混合物真空濃縮然后通過柱色譜純化(用二氯甲烷至98∶2二氯甲烷∶甲醇洗脫)，從乙醚中沉淀后得到白色固體狀標(biāo)題化合物(15mg，0.03mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.0(t，3H)，1.4(t，3H)，1.45-1.6(m，2H)，1.8-1.95(m，3H)，2.0-2.1(m，2H)，2.3-2.4(m，1H)，3.15(q，2H)，3.25(s，3H)，3.9(t，2H)，3.9-4.0(m，1H)，4.1-4.2(m，1H)，4.45(t，2H)，4.55(t，2H)，4.95(app t，1H)，8.25(d，1H)，8.65(d，1H)，10.8(br s，1H)。LRMS(TSP)442(MH+)，464(MNa+)。實(shí)施例1405-[5-乙酰基-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]-3-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物通過實(shí)施例132的方法用2-甲氧基乙醇從實(shí)施例59的產(chǎn)物制備，收率28％(25mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.6(s，3H)，3.2(s，6H)，3.58(s，3H)，3.87(t，2H)，4.18(s，3H)，4.8(t，2H)，6.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8.45(s，1H)，8.83(s，1H)，9.15(s，1H)，10.9(br s，1H)。LRMS(TSP)464(MH+)。實(shí)施例1415-(5-碘-2-異丁氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物用實(shí)施例1的方法并用異丁醇作為溶劑從制備例64的產(chǎn)物制得。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.0(3H，t)，1.1(6H，d)，1.75-1.9(2H，m)，2.2-2.35(1H，m)，3.0(2H，t)，4.1(3H，s)，4.35(2H，d)，8.4(1H，s)，8.95(1H，s)。分析實(shí)測值C，46.1；H，4.70；N，14.85。C18H22N5O2I的計(jì)算值C，46.26；H，4.75；N，14.99％實(shí)施例1425-[2-異丁氧基-5-(甲基亞磺?；?-3-吡啶基]-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例141的標(biāo)題化合物(500mg，1.07mmol)和硫脲(90mg，1.18mmol)懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，于70℃下脫氣，然后用二(三乙基膦)氯化鎳(II)(20mg，0.05mmol)處理。加入氰基硼氫化鈉(80μl 1M的THF溶液，0.08mmol)，將形成的黑色反應(yīng)混合物加熱45分鐘，然后補(bǔ)加二(三乙基膦)氯化鎳(II)(60mg，0.16mmol)和氰基硼氫化鈉(160μl 1M的THF溶液，0.16mmol)并將反應(yīng)混合物繼續(xù)加熱6小時(shí)。將綠色的反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后加入氧化鈣(90mg，1.6mmol)。1小時(shí)后，加入碘甲烷(150μl，2.4mmol)并將混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20ml)和檸檬酸(10％水溶液，20ml)稀釋，分出有機(jī)相并再次用檸檬酸(2×20ml)、鹽水(20ml)洗滌然后干燥(硫酸鎂)得到5-[2-異丁氧基-5-(甲硫基)-3-吡啶基]-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮粗品。
將粗品硫化物(284mg，假定為0.73mmol)溶于冰冷的二氯甲烷(4ml)和異丙醇(1ml)，用3-氯過苯甲酸(230mg，55％活性，0.73mmol)處理，在0℃下攪拌1小時(shí)然后真空蒸除溶劑。將殘余物加入乙酸乙酯(20ml)中，用碳酸鈉(10％水溶液，2×5ml)、鹽水(5ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到固體，將該固體通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶戊烷1∶1至乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯∶甲醇99∶1)得到標(biāo)題化合物的分析樣品(50mg，0.13mmol)和不純的亞砜(66mg，0.16mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.0(3H，t)，1.1(6H，d)，1.75-1.85(2H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.8(3H，s)，3.0(2H，t)，4.1(3H，s)，4.4(2H，d)，8.5(1H，s)，9.0(1H，s)，10.7(1H，br s)。LRMS(TSP)404(MH+)，426(MNa+)。實(shí)施例1435-[2-異丁氧基-5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例142的標(biāo)題化合物(36mg，0.09mmol)在冰冷的二氯甲烷(3ml)中的溶液用3-氯過苯甲酸(36mg，50％純度，0.09mmol)處理并在用冰冷卻下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用碳酸鈉(10％水溶液，2×20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮得到白色固體狀標(biāo)題化合物(37mg，0.09mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.0(3H，t)，1.1(6H，d)，1.75-1.9(2H，m)，2.25-2.4(1H，m)，3.0(2H，t)，3.2(3H，s)，4.1(3H，s)，4.5(2H，d)，8.8(1H，d)，9.2(1H，d)，10.6(1H，brs)。LRMS(TSP)420(MH+)。生物學(xué)活性發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在體外具有cGMP PDE5抑制劑活性，其IC50值小于約100nM。
下表舉例說明了多種本發(fā)明的化合物作為cGMP PDE5抑制劑的活性。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 或其藥物或獸藥可接受的鹽和/或溶劑化物，其中X表示O或NR5R1表示H、低級烷基、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基(其中，后5個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或終止)R2表示H、鹵素、氰基、硝基、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13、SO2NR14R15、低級烷基、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基(其中，后5個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或終止)R3表示H、低級烷基、烷基Het或烷基芳基(其中，后3個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或終止)R4表示H、鹵素、氰基、硝基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13、NR16Y(O)R17、N[Y(O)R17]2、SOR18、SO2R19、C(O)AZ、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、Het、烷基Het、芳基、烷基芳基(其中，后7個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或終止)Y表示C或S(O)A表示低級亞烷基Z表示OR6、鹵素、Het或芳基(其中，后2個(gè)基團(tuán)均選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基所取代)R10和R11彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基(其中，后一基團(tuán)可以選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10aR11a、NR12R13、SO2NR14R15和NR20S(O)2R21或選擇性地被一個(gè)或多個(gè)前面的13個(gè)基團(tuán)取代的Het或芳基)或者R10和R11之一可以是低級烷氧基、氨基或Het，其中，后兩個(gè)基團(tuán)可以選擇性地被低級烷基取代R10a和R11a彼此獨(dú)立地表示以上所定義的R10和R11，但它們不表示包含被一個(gè)或多個(gè)包含一個(gè)或多個(gè)C(O)NR10aR11a和/或NR12R13基團(tuán)的取代基取代和/或終止(如果適當(dāng)?shù)脑?的低級烷基、Het或芳基的基團(tuán)R12和R13彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基(其中，后一基團(tuán)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R6、C(O)OR9、C(O)NR22R23和NR24R25的取代基取代和/或終止)、R12或R13之一可以是C(O)-低級烷基或C(O)Het(其中Het可以選擇性地被低級烷基取代)，或者R12和R13合在一起表示C3-7亞烷基(該亞烷基可以是飽和或不飽和的、可以選擇性地被一個(gè)或多個(gè)低級烷基取代和/或選擇性地被O或NR26間斷)R14和R15彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)R16和R17彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基(其中，后一基團(tuán)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R6、C(O)OR9、C(O)NR22R23和NR24R25的取代基取代和/或終止)，或者R16和R17之一可以是Het或芳基，其中，后兩個(gè)基團(tuán)可以選擇性地被低級烷基取代R5、R6、R7、R8、R9、R18、R19、R20、R22、R23、R24和R25彼此獨(dú)立地表示H或低級烷基R18和R19彼此獨(dú)立地表示低級烷基R21表示低級烷基或芳基R26表示H、低級烷基、芳基、C(O)R27或S(O)2R28R27表示H、低級烷基或芳基R28表示低級烷基或芳基Het表示選擇性取代的4至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和/或硫的雜原子，條件是(i)當(dāng)R1是選擇性地被苯基、Het或N-連接的選自哌啶基和嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)取代的C1-3烷基；其中所述的苯基選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷氧基；鹵素；CN；CF3；OCF3或C1-4烷基的取代基所取代，其中所述的C1-4烷基選擇性地被被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-4鹵代烷基或C1-4鹵代烷氧基所取代；并且R2是C1-6烷基時(shí)，R4不是NH2；(ii)當(dāng)X是O；并且R2是H、鹵素、選擇性取代的低級烷基、OR6、C(O)NR10R11、C(O)OR9、NR12R13、NHC(O)-低級烷基、氰基、芳基、烷基芳基、Het或烷基Het(其中，后4個(gè)基團(tuán)可以選擇性地被取代)時(shí)，R4不是NH2或NO2；和(iii)當(dāng)X是O；R2是H、選擇性取代的低級烷基、OR6、C(O)NR10R11、C(O)OR9、NR12R13、NHC(O)-低級烷基、氰基、芳基、烷基芳基、Het或烷基Het(其中，后4個(gè)基團(tuán)可以選擇性地被取代)時(shí)，R4不是H。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示選擇性取代的低級烷基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是低級烷基、末端為低級烷氧基的低級烷基、末端為NR12R13的低級烷基或末端為N-嗎啉代的低級烷基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示4-哌啶基，在哌啶基的氮原子上選擇性地被低級烷基或C(O)OR9取代。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2表示C(O)NR10R11、NR12R13、選擇性地被一個(gè)或多個(gè)O、S或N間斷的低級烷基，在N上選擇性地被低級烷基或?；〈?，或者表示選擇性取代的芳基或Het。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2表示C(O)NR10R11、NR12R13、選擇性地被O或N間斷的C1-4烷基，在N上選擇性地被低級烷基取代，或者表示選擇性取代的苯基或選擇性取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡唑-4-基、噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基和咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3表示低級烷基。
8.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X是O。
9.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R4表示鹵素、選擇性取代的Het、選擇性取代的芳基、C(O)R8、C(O)AZ、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13或NR16Y(O)R17。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中R4是COCH3或NHB，其中B表示H、SO2CH3或C(O)Het。
11.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R4表示碘、低級烷基、低級鏈炔基(其中，后兩個(gè)基團(tuán)被C(O)OR9(其中R9表示H或C1-6烷基)取代和/或終止)、N(H)Y(O)R17、N[Y(O)R17]2、選擇性取代的Het或NR12R13(其中R12和R13合在一起表示被O或N-S(O)2-(選擇性取代的芳基)間斷的C3-5亞烷基)。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中R4表示N(H)Y(O)R17(其中R17表示選擇性地被C(O)OH或C(O)O-低級烷基取代和/或終止的C1-4烷基)或末端為C(O)O-C1-4烷基的低級鏈炔基。
13.權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是5-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-碘-2-異丁氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-2-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-[5-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；3-[5-(2-丁氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基)-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯；5-(2-丙氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并-[4，3-d]嘧啶-5-基]煙酸酯；[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙酸叔丁酯；[3-乙基-3-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙酸叔丁酯；[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙酸；[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]乙酸；5-(2-丙氧基-5-碘-3-吡啶基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；2-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基-5-碘-3-吡啶基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；6-丁氧基-5-[3-乙基-2-(3-甲氧基乙基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[5-乙?；?2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-3-吡啶基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；6-異丁氧基-N，N-二甲基-5-(2-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)煙酰胺；5-(5-乙醇?；?2-異丁氧基-3-吡啶基)-2-甲基-3-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-2-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-[2-(5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；[5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙酸；5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基煙腈；1-甲基-5-[2-丙氧基-5-(1H-四唑-5-基)-3-吡啶基]3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[5-(3-羥基-5-異噁唑基)-2-丙氧基-3-吡啶基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-氨基-2-丙氧基-3-吡啶基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；{[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]氨基}乙酸；N-[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]甲磺酰胺；N-[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]-3-氧代-β-丙氨酸；({[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]氨基}磺?；?乙酸；N-[5-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-6-丙氧基-3-吡啶基]丙氨酸；5-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并-[4，3-d]嘧啶-5-基}-6-乙氧基煙酸；或5-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并-[4，3-d]嘧啶-5-基}-6-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺。
14.權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所定義的沒有附加條件的化合物用作藥物。
15.權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所定義的沒有附加條件的化合物用作動(dòng)物藥物。
16.一種制劑，含有權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所定義的沒有附加條件的化合物以及藥物或獸藥可接受的輔劑、稀釋劑或載體。
17.權(quán)利要求16所述的制劑，該制劑是藥物制劑。
18.權(quán)利要求16所述的制劑，該制劑是獸藥制劑。
19.權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所定義的沒有附加條件的化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防需要抑制cGMP PDE5的醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。
20.治療或預(yù)防需要抑制cGMP PDE5的醫(yī)學(xué)病癥的方法，該方法包括，向需要所述治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的沒有附加條件的化合物。
21.權(quán)利要求19所述的用途或權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述的病癥是男性勃起功能障礙(MED)、陽萎、女性性功能障礙(FSD)、陰蒂功能障礙、女性性欲低下、女性性喚起障礙、女性性交痛障礙或女性性高潮障礙(FSOD)。
22.制備權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括(a)將相應(yīng)的式II化合物環(huán)化 其中R1、R2、R3、R4和X如權(quán)利要求1所定義；(b)對于其中R1表示低級烷基、Het、芳基、烷基Het或烷基芳基(其中，后5個(gè)基團(tuán)均選擇性地按照以上關(guān)于R1的定義被取代)的式I化合物，將其中R1表示H的相應(yīng)的式I化合物烷基化；(c)將式I化合物的苯基/吡啶基或吡唑并單元上的芳基或Het基團(tuán)上的取代基轉(zhuǎn)化、脫除或在所述基團(tuán)上引入取代基；(d)將一種R3基團(tuán)通過醇鹽的醇鹽交換或氨基交換轉(zhuǎn)化成另一種基團(tuán)；(e)將相應(yīng)的式VIII化合物 其中L是離去基，R1、R2、R3和X如以上式I化合物中所定義，與含有可以交換L的基團(tuán)R4a的化合物反應(yīng)；(f)將保護(hù)了的式I化合物的衍生物脫保護(hù)；(g)對于其中R2表示C(O)NR10R11并且R10和R11如以上式I化合物中所定義的式I化合物，將其中R2表示C(O)OH(或其羧酸衍生物)的相應(yīng)式I化合物與式HNR10R11的化合物反應(yīng)，其中R10和R11如以上式I化合物中所定義；(h)對于其中R2表示C(O)OR9的式I化合物，將相應(yīng)的式VI化合物環(huán)化 其中R1、R3、R4和X如以上式I化合物中所定義，R9a1k表示以上所定義的選擇性取代的低級烷基，然后，通過水解除去烷基R9a1k(如果需要的話)和/或(如果需要的話)與其它選擇性取代的烷基進(jìn)行交換；(i)對于其中R2表示選擇性取代的低級烷基(該烷基在與分子其余部分相連的碳原子上帶有支鏈并且是不飽和的)、NR12R13、氰基、芳基或Het(該Het基團(tuán)在與分子其余部分相連的碳原子上是芳香性的或不飽和的)的式I化合物，將相應(yīng)的式XXIV化合物 其中Hal表示Cl、Br或I，R1、R3、R4和X如權(quán)利要求1中所定義，與下式化合物進(jìn)行交叉偶聯(lián)，R2aM其中R2a表示選擇性取代的低級烷基(該烷基在與M相連的碳原子上帶有支鏈并且是不飽和的)、NR12R13、氰基、芳基或Het(該Het基團(tuán)在與M相連接的碳原子上是芳香性的或不飽和的)，R12和R13如權(quán)利要求1中所定義，M表示選擇性取代的金屬或硼基團(tuán)，該基團(tuán)適于交叉偶聯(lián)反應(yīng)；或(j)對于其中R2表示低級?；⒌图壨檠趸驶虻图夋溔不氖絀A和IB的化合物，將以上所定義的相應(yīng)的式XXIV化合物與能夠釋放出低級?；?、低級烷氧基羰基或低級鏈炔基(或與這些基團(tuán)等同的基團(tuán))的一種或多種試劑進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)。
23.權(quán)利要求22中所定義的式IIA或式IIB的化合物。
24.權(quán)利要求19所述的用途或權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述的病癥是男性勃起功能障礙(MED)、陽萎、女性性功能障礙(FSD)、陰蒂功能障礙、女性性欲低下、女性性喚起障礙、女性性交痛障礙或女性性高潮障礙(FSOD)。
25.權(quán)利要求19所述的用途或權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述的病癥是男性勃起功能障礙(MED)。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物,其中R
文檔編號A61KGK1378547SQ00814083
公開日2002年11月6日 申請日期2000年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月11日
發(fā)明者C·M·N·阿勒頓, C·G·巴伯, G·N·毛, D·J·羅森 申請人:輝瑞大藥廠