專(zhuān)利名稱(chēng)：組胺受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可治療可通過(guò)拮抗組胺H1和H4受體中的一個(gè)或兩個(gè)治療的疾病包括過(guò)敏性疾病如過(guò)敏性鼻炎或哮喘的組合物，它是由組胺H1受體拮抗劑和選擇性組胺H4受體拮抗劑組成，本發(fā)明還涉及包括這類(lèi)組合物的用途、組合物、產(chǎn)品和治療方法。本發(fā)明也涉及選擇性組胺H4受體拮抗劑。
過(guò)敏是普遍存在的并影響到世界上的大量人口。它們的性質(zhì)是有季節(jié)性的并且可由環(huán)境中存在的各種因素如花粉、螨和塵土顆粒引起的。
過(guò)敏性鼻炎可以是季節(jié)性的或常年的，其癥狀包括鼻溢、鼻充血和刺激，經(jīng)常伴有咳嗽或打噴嚏。也常見(jiàn)咽喉和眼睛的刺激和疼痛。所表現(xiàn)的各種癥狀的嚴(yán)重程度從人表現(xiàn)出的次要問(wèn)題到經(jīng)歷的嚴(yán)重影響不同。
文獻(xiàn)中已經(jīng)詳細(xì)記載了使用組胺H1受體拮抗劑治療過(guò)敏性鼻炎，但是當(dāng)僅僅單獨(dú)給藥時(shí)，它無(wú)法提供對(duì)鼻塞的有效緩解，所以這類(lèi)藥劑通常與類(lèi)交感神經(jīng)胺減充血?jiǎng)┤绫奖泛图俾辄S鹼共同給藥。但是，由于經(jīng)常發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合療法對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管的副作用，所以它不適合所有患者。WO98/06394公開(kāi)了組胺H1受體拮抗劑和組胺H3受體拮抗劑組合用于治療哺乳動(dòng)物氣道中過(guò)敏所誘發(fā)的反應(yīng)包括緩解鼻充血。
現(xiàn)存在對(duì)過(guò)敏性疾病如過(guò)敏性鼻炎和哮喘其他有效療法的需求。存在可提供緩解大多數(shù)如果不是所有的過(guò)敏性鼻炎包括鼻充血癥狀的其他療法的特殊需要。
本發(fā)明是基于EP 1096009A1(歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0309364.8)的教導(dǎo)，其中特別描述和要求保護(hù)編碼相應(yīng)于G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的多肽的多核苷酸，最近被其他研究者稱(chēng)之為組胺H4受體。盡管在一般的術(shù)語(yǔ)中也公開(kāi)了拮抗或選擇性拮抗這種多肽的化合物，但是沒(méi)有定義或討論選擇性的含義。而且，沒(méi)有提到這類(lèi)多肽的拮抗劑可與組胺H1受體拮抗劑組合使用。本文將這篇文件的教導(dǎo)引用為參考文獻(xiàn)。在該文件中，將組胺H4受體定義為這樣一種多肽，它含有(a)具有從SEQ ID NO1中多核苷酸序列翻譯所推斷的氨基酸序列的多肽及其變體、片段、同系物、類(lèi)似物和衍生物；
(b)SEQ ID NO2的多肽及其變體、片段、同系物和衍生物；或(c)用NCIMB 41073的cDNA編碼的多肽及其變體、片段、同系物、類(lèi)似物和衍生物。
涉及該多肽的上述術(shù)語(yǔ)的定義可以理解為與EP 11096009 A1(歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0309364.8)中的說(shuō)明一致，尤其是關(guān)于多肽的氨基酸序列的術(shù)語(yǔ)“變體”、“同系物”、“片段”、“類(lèi)似物”或“衍生物”包括任何在該序列中取代、改變、改良、替換、缺失或加成一個(gè)(或多個(gè))氨基酸只要所得到的多肽具有GPCR活性，優(yōu)選至少與所附的SEQ ID NO2中顯示的多肽生物活性相同。尤其是，術(shù)語(yǔ)“同系物”包括了結(jié)構(gòu)和/或功能方面的同源性。就序列同源性而言，與SEQ ID NO2中所顯示的序列至少有70％，優(yōu)選至少75％，更優(yōu)選至少80％，更優(yōu)選至少85％，更優(yōu)選至少90％，更優(yōu)選至少95％相同。與SEQ ID NO2所顯示的序列最佳有至少98％相同。
這種多肽相應(yīng)于編碼GPRv53的G-蛋白-偶聯(lián)孤獨(dú)受體，在《生物化學(xué)雜志》275(47)，36781-36786(2000年11月)中將其推測(cè)為一種新的組胺H4受體，本文將其教導(dǎo)引用為參考文獻(xiàn)。
我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)組胺所誘發(fā)的人的嗜酸性白細(xì)胞的趨化性(向化學(xué)引誘劑遷移)似乎是由組胺H4受體調(diào)節(jié)而不是組胺H3受體調(diào)節(jié)，所以組胺H4受體拮抗劑能夠預(yù)防組胺所誘發(fā)的人嗜酸性白細(xì)胞的趨化性。在炎性和過(guò)敏性疾病如哮喘和過(guò)敏性鼻炎的致病機(jī)理中涉及到嗜酸性白細(xì)胞，患有這些疾病的患者會(huì)釋放出高含量的組胺。由于(I)組胺H4受體拮抗劑可能會(huì)抑制嗜酸性白細(xì)胞浸潤(rùn)到鼻內(nèi)，這樣通過(guò)與拮抗組胺H3受體另外的或不同的機(jī)理來(lái)緩解鼻部充血，或者(ii)它們可能會(huì)通過(guò)抑制嗜酸性白細(xì)胞浸潤(rùn)到肺部來(lái)減少與哮喘有關(guān)的炎癥并對(duì)這種疾病提供有效的另外一種治療方法，所以在治療這些疾病中使用組胺H4受體拮抗劑是有益的。
由于選擇性組胺H4受體拮抗劑和組胺H1受體拮抗劑的組合物能治療這種疾病的主要癥狀包括鼻充血，所以在治療過(guò)敏性鼻炎中使用它們是有益的。由于選擇性組胺H4受體拮抗劑和組胺H1受體拮抗劑的組合物可以協(xié)同方式改善肺功能，所以在治療哮喘中使用它們是有益的。
本發(fā)明提供了一種由(a)組胺H1受體拮抗劑和(b)對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑組成的組合物。
本發(fā)明也提供了一種同時(shí)、分別或順序給藥用作可通過(guò)拮抗組胺H1和H4受體中的一個(gè)或兩個(gè)治療的疾病如過(guò)敏性鼻炎或哮喘的藥劑的組合物，由(a)組胺H1受體拮抗劑和(b)對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑組成。
本發(fā)明還提供了由(a)組胺H1受體拮抗劑和(b)對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑組成的組合物在生產(chǎn)同時(shí)、分別或順序給藥的可通過(guò)拮抗組胺H1和H4受體中一個(gè)或兩個(gè)治療的疾病如過(guò)敏性鼻炎或哮喘的藥劑的用途。
本發(fā)明又提供了一種治療哺乳動(dòng)物包括人的可通過(guò)拮抗組胺H1和H4受體中一個(gè)或兩個(gè)治療的疾病如過(guò)敏性鼻炎或哮喘的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物同時(shí)、分別或順序給藥(a)有效量的組胺H1受體拮抗劑和(b)有效量的對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑。
本發(fā)明也提供了一種藥用組合物，它包括(a)組胺H1受體拮抗劑和(b)對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了一種作為同時(shí)、分別或順序給藥的可通過(guò)拮抗組胺H1和H4受體中一個(gè)或兩個(gè)治療疾病如過(guò)敏性鼻尖或哮喘的組合制劑的產(chǎn)品，包括(a)組胺H1受體拮抗劑和(b)對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑。
本發(fā)明也提供了對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑，涉及這種拮抗劑的用途和組合物以及治療方法。這種選擇性拮抗劑以前沒(méi)有描述過(guò)，thioperamide和clobenpropit兩種都是組胺H3受體拮抗劑不具有這種程度的選擇性。
本文所用的定義“對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑”是指EP 11096009 A1(歐洲專(zhuān)利中請(qǐng)?zhí)?0309364.8)中所定義的通過(guò)以下所述的生物測(cè)定法對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)已知組胺H3受體的10倍的拮抗劑或者是在如上所述的《生物化學(xué)雜志》275(47)，36781-36786(2000，11)中所公開(kāi)的編碼GPRv53的G-蛋白-偶聯(lián)的孤獨(dú)受體。
該拮抗劑優(yōu)選對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的30倍。
該拮抗劑優(yōu)選對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的50倍。
該拮抗劑優(yōu)選對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的100倍。
該拮抗劑優(yōu)選對(duì)組胺H4接體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的1000倍。
“組胺H1受體的拮抗劑”的定義在本領(lǐng)域中是熟知的并且與這里的一致。
可用本發(fā)明組合物或拮抗劑治療的疾病包括那些可通過(guò)拮抗H4受體調(diào)節(jié)的疾病，例如涉及信號(hào)傳送方面的疾病?？捎玫闹委煼秶?，但不限于肥胖、糖尿病和代謝性疾病、神經(jīng)病、心理治療疾病、泌尿生殖病、生殖和性藥品、炎癥、癌癥、組織修復(fù)、皮膚病、皮膚色素沉著、光衰老、虛弱、骨質(zhì)疏松癥、心血管病、胃腸疾病、抗感染、過(guò)敏和呼吸道疾病、感覺(jué)器官疾病、睡眠紊亂和脫發(fā)。
可治療的優(yōu)選疾病是過(guò)敏性疾病如外源性哮喘、鼻炎(過(guò)敏性和慢性)、盤(pán)尾絲蟲(chóng)皮膚病、特異反應(yīng)性皮膚病、藥物反應(yīng)和NERDS(結(jié)、嗜曙紅細(xì)胞增多、風(fēng)濕病、皮膚病和腫脹)、脈管炎肉芽腫瘤疾病如暫時(shí)性脈管炎、Churg-Strauss綜合征、多動(dòng)脈炎、Wegner肉芽腫瘤和嗜酸性白細(xì)胞肉芽腫瘤前列腺炎、免疫疾病如自身免疫反應(yīng)(例如多發(fā)性硬化)、移植排異反應(yīng)和內(nèi)源性哮喘、間隙性和其他肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜酸性白細(xì)胞胸膜滲漏、暫時(shí)肺部嗜酸性白細(xì)胞浸潤(rùn)(Loffler)、組織細(xì)胞增多病、慢性嗜酸性白細(xì)胞肺炎、高血壓性肺炎、過(guò)敏性支氣管曲霉病、肉樣瘤病、自發(fā)性肺纖維化和熱帶嗜酸性白細(xì)胞增多癥、感染性寄生蟲(chóng)疾病如弓蛔蟲(chóng)病、絲蟲(chóng)病、血吸蟲(chóng)病、旋毛蟲(chóng)病、類(lèi)圓線蟲(chóng)病、蛔蟲(chóng)病和包蟲(chóng)病/囊蟲(chóng)病、其他感染疾病如急性球孢子菌病、貓抓病、無(wú)熱的結(jié)核病和嬰兒的衣原體肺炎、贅生物的和骨髓及外骨髓增殖疾病如支氣管原癌癥、嗜曙紅細(xì)胞過(guò)多癥、T-細(xì)胞淋巴瘤和Hodgkin疾病、炎性疾病如炎性腸疾病(例如潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn疾病)和竇炎，以及腹腔疾病、阻塞性肝病和皰疹性皮炎。
可治療的特別優(yōu)選的疾病選自哮喘(外源性和內(nèi)源性兩種)、鼻炎(過(guò)敏性和慢性)、COPD和炎性腸疾病?；蛘哌x自于過(guò)敏性疾病、脈管炎肉芽腫瘤疾病、免疫性疾病、間隙性或其他肺病、感染性疾病、炎性疾病和贅生物的和骨髓及外骨髓增殖的疾病。所述的過(guò)敏性疾病優(yōu)選是外源性哮喘或鼻炎(過(guò)敏性或慢性)，所述的免疫疾病是內(nèi)源性哮喘，所述的肺病是COPD并且所述的炎性疾病是炎性腸疾病。
拮抗劑對(duì)組胺H3或H4受體的選擇性能夠通過(guò)下列方法測(cè)定。
對(duì)人組胺H3和H4受體的cDNA能夠在適當(dāng)?shù)募?xì)胞系如HEK293或CHO中表達(dá)。此外膜能夠從天然表達(dá)組胺H3和/或組胺H4受體的組織或細(xì)胞中制得。親和性能夠在兩種受體之一中通過(guò)測(cè)定配體抑制適當(dāng)放射活性標(biāo)記的配體與含有組胺H3或H4受體的膜的結(jié)合能力來(lái)測(cè)定。化合物的效力可通過(guò)計(jì)算它們的pK1值來(lái)比較。
為了測(cè)定激動(dòng)劑或拮抗劑的活性，配體的功能性活性可以在表達(dá)H3或H4受體之一的全細(xì)胞中測(cè)定。激動(dòng)劑(全部或部分)被識(shí)別為可抑制弗可扣林刺激的環(huán)狀A(yù)MP的產(chǎn)生的藥劑，當(dāng)共同表達(dá)CRE-β-內(nèi)酰胺酶受體系統(tǒng)和適當(dāng)組胺受體的細(xì)胞中β-內(nèi)酰胺酶活性變化時(shí)，就能夠直接(作為環(huán)狀A(yù)MP)或間接進(jìn)行這種抑制環(huán)狀A(yù)MP產(chǎn)生的測(cè)定。激動(dòng)劑的活性可以表達(dá)為IC50值。通過(guò)抑制鼻cAMP的活性(即沒(méi)有弗可扣林存在)也能夠識(shí)別相反的激動(dòng)劑。對(duì)弗可扣林刺激的cAMP沒(méi)有作用的或者能夠抑制鼻cAMP的藥劑可能是拮抗劑，用這樣一種測(cè)定方法可以測(cè)定它們的活性，即將細(xì)胞用所研究的配體預(yù)培養(yǎng)并按照上述方法測(cè)定它們抑制H3或H4激動(dòng)劑所誘發(fā)的弗可扣林所激發(fā)的環(huán)狀A(yù)MP減少的能力。該試驗(yàn)可以用兩種方法中的一種進(jìn)行。首先，相對(duì)于激動(dòng)劑固定濃度增加拮抗劑的濃度并計(jì)算各拮抗劑的IC50，其次，相對(duì)于增加激動(dòng)劑的濃度增加拮抗劑的濃度并適當(dāng)時(shí)將拮抗劑的功效表達(dá)為pKb或pA2值。
對(duì)組胺H4受體進(jìn)一步的功能測(cè)定能夠確定組胺誘導(dǎo)從人血中分離出的嗜酸性白細(xì)胞的趨化性。在這種測(cè)定方法中，用白芥素5激發(fā)細(xì)胞并研究組胺配體促進(jìn)嗜酸性白細(xì)胞通過(guò)滲透膜遷移的能力。然后計(jì)算在限定時(shí)期細(xì)胞遷移的個(gè)數(shù)。激動(dòng)劑的功效表示為EC50值。用該化合物將嗜酸性白細(xì)胞預(yù)先培養(yǎng)然后測(cè)定組胺(或其他適當(dāng)配體)對(duì)嗜酸性白細(xì)胞趨化性的抑制作用，也可以研究拮抗劑。該試驗(yàn)可以用兩種方法中的一種進(jìn)行。首先，相對(duì)于激動(dòng)劑固定濃度增加拮抗劑的濃度并計(jì)算各拮抗劑的IC50。其次，相對(duì)于增加激動(dòng)劑的濃度增加拮抗劑的濃度并適當(dāng)時(shí)將拮抗劑的功效表達(dá)為pKb或pA2值。使用這種測(cè)定法，我們已經(jīng)看到組胺-誘導(dǎo)的人嗜酸性白細(xì)胞的趨化性似乎可以通過(guò)組胺H4受體調(diào)節(jié)而不能通過(guò)組胺H3受體調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的組合物(或其各活性成分)或拮抗劑能夠單獨(dú)給藥，但通常根據(jù)所希望的給藥途徑和常規(guī)制藥實(shí)踐與適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑、稀釋劑或載體混合給藥。
例如，本發(fā)明的組合物或拮抗劑能夠經(jīng)口、經(jīng)頰或舌下以片劑、膠囊劑、多顆粒劑、凝膠劑、膜劑、卵狀劑、酏劑、溶液或懸浮液的形式給藥，這些藥劑可以含有香料或著色劑，來(lái)迅速、延遲、改良、持續(xù)、脈沖或控釋使用。本發(fā)明的組合物或拮抗劑也可以快速分散或快速溶解劑型或高能分散液形式或以包衣顆粒給藥。本發(fā)明組合物或拮抗劑的適當(dāng)制劑可以包衣或不包衣的形式，按照需要確定。
這種固體藥用組合物例如片劑可以含有賦形劑如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸和淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、崩解劑如淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)甲羧纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽以及顆粒化粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，還可以含有潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油山、酸酯和滑石。
一般實(shí)施例片劑一般含有0.01mg到500mg的組合物或拮抗劑的各活性成分，同時(shí)片劑填充重量到50mg到1000mg的范圍。10mg片的制劑實(shí)例如下詳細(xì)描述成分 ％w/w藥用活性劑 10.000*乳糖64.125淀粉21.375交聯(lián)甲羧纖維素鈉3.000硬脂酸鎂1.500*按照藥物活性調(diào)節(jié)用量。
該片劑可以通過(guò)常規(guī)工藝?yán)缰苯訅浩驖穹ɑ蚋煞ㄖ屏９に噥?lái)生產(chǎn)。片芯可以用適當(dāng)?shù)陌掳?br> 相同類(lèi)型的固體組分也可以作為明膠或HPMC膠囊的填充劑。在這方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、奶糖或高分子量的聚乙二醇。對(duì)水懸浮液和/或酏劑來(lái)說(shuō)，本發(fā)明組合物或拮抗劑可以與各種甜味劑或香料、著色物或染料、與乳化和/或懸浮劑以及與稀釋劑如水、乙醇、聚乙二醇和甘油及其混合物組合。
本發(fā)明組合物或拮抗劑也能夠經(jīng)胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥，或者它們可以通過(guò)輸液或無(wú)針注射技術(shù)給藥。對(duì)這種胃腸外給藥來(lái)說(shuō)，它們最好以可含有其他物質(zhì)例如足夠的鹽類(lèi)或葡萄糖使溶液與血液等滲的無(wú)菌水溶液形式。如果必要的話，水溶液應(yīng)當(dāng)適當(dāng)緩沖(優(yōu)選pH為3到9)。在無(wú)菌條件下適當(dāng)?shù)奈改c外制劑的制備可以通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)制藥技術(shù)很容易地完成。
對(duì)人患者經(jīng)口和胃腸外給藥來(lái)說(shuō)，本發(fā)明組合物的每種活性成分或本發(fā)明拮抗劑的每日劑量水平通常為0.01到50mg/kg被治療患者的體重，優(yōu)選0.1到20mg/kg(一次或多次劑量)，或者它們可以通過(guò)以0.001到10mg/kg/小時(shí)的劑量靜脈輸液給藥。
對(duì)被治療患者經(jīng)口、胃腸外、經(jīng)頰或舌下給藥來(lái)說(shuō)，一般該組合物的每種活性成分或該拮抗劑的每日劑量水平為10到500mg(一次或多次劑量)。
這樣本發(fā)明組合物或拮抗劑的片劑或膠囊可以含有一次給藥或適當(dāng)時(shí)在一定時(shí)間兩次或多次給藥的5到100mg該組合的各活性成分或拮抗劑。在任何情況下，醫(yī)生都可以決定最適合任何個(gè)體患者的實(shí)際劑量，它將根據(jù)具體患者的年齡、體重和反應(yīng)的不同而變化。上述劑量是平均情況的舉例。當(dāng)然有個(gè)別情況較高或較低劑量范圍也是有效的并且也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明組合或拮抗劑也能夠鼻內(nèi)給藥或吸入給藥并且是以干粉吸入劑或從使用或不用適當(dāng)拋射劑如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標(biāo)])、二氧化碳或其他適當(dāng)氣體的加壓容器、泵、噴霧器、霧化器中氣霧噴射出現(xiàn)的形式方便傳送。在加壓氣霧劑中，單位劑量可以由提供傳送所計(jì)量的閥確定。加壓的容器、泵、噴霧劑、霧化器可以含有活性化合物的溶液或懸浮液例如使用乙醇和拋射劑混合物作溶劑，還可含有潤(rùn)滑劑例如山梨醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如從明膠制備的)可以配制成含有本發(fā)明組合物或拮抗劑和適當(dāng)粉狀基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉狀混合物。
氣霧劑或干粉制劑優(yōu)選配制好從而使傳送給患者每次計(jì)算好的劑量或“噴出”含有10μg到1mg本發(fā)明組合或拮抗劑的各活性成分。用氣霧劑的每日總劑量是在10μg到1mg范圍的本發(fā)明組合或拮抗劑的各活性成分，它們可以一次給藥或更為普遍的是一天中分次給藥。
另外一種選擇是，本發(fā)明組合物或拮抗劑能夠以栓劑或陰道栓形式給藥，或者它們以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜?jiǎng)?、軟膏或撒布粉形式局部涂敷。本發(fā)明組合物或拮抗劑也可以皮膚或經(jīng)皮給藥例如通過(guò)使用皮膚貼劑給藥。它們也可以通過(guò)肺或直腸的途徑給藥。
它們還可以通過(guò)眼睛的途徑給藥，尤其是治療眼部過(guò)敏疾病。對(duì)眼部使用來(lái)說(shuō)，所述化合物可被配制成等滲、pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水微化懸浮液，或者優(yōu)選作為等滲、pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水的溶液，任選與防腐劑如氯芐烷銨。另外一種選擇是，它們可以配制成軟膏如凡士林形式。
對(duì)于皮膚局部使用來(lái)說(shuō)，本發(fā)明組合物或拮抗劑能夠配制成含有懸浮于或溶解于例如下列一種或多種物質(zhì)混合物中的活性化合物的適當(dāng)油膏礦物油、液體石蠟、白凡士林、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另外一種選擇是，它們可以配制成懸浮于或溶解于例如一種或多種下列物質(zhì)混合物的適當(dāng)乳劑或霜?jiǎng)┑V物油、山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇60、鯨酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
本發(fā)明組合物的各成分或本發(fā)明拮抗劑也可以與環(huán)糊精組合使用。已知環(huán)糊精可以與藥物分子形成包合物和非包合絡(luò)合物。藥物-環(huán)糊精絡(luò)合物的形成可以改良藥物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精絡(luò)合物一般可用于大多數(shù)劑型和給藥途徑。作為與藥物直接絡(luò)合的另外一種選擇，環(huán)糊精可以用作附加劑例如作為載體、稀釋劑或助溶劑。α-、β-和γ-環(huán)糊精是最常使用的并且在WO-A-91/11172、WO-A-94/025118和WO-A-98/55148中描述了適當(dāng)?shù)睦印?br> 本發(fā)明包括了在EP 1096009A1(歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)00309364.8號(hào))中所述的任何其他適當(dāng)制劑和給藥途徑。
本發(fā)明組合物或拮抗劑也能夠與類(lèi)甾醇、β-腎上腺素受體激動(dòng)劑、覃毒堿拮抗劑或粘液溶解藥一起給藥。
本發(fā)明組合、拮抗劑或組合物能夠用于治療上述人或其他動(dòng)物的疾病。
應(yīng)當(dāng)理解為本文關(guān)于治療的所有參考文獻(xiàn)都包括治療、緩和和預(yù)防療法。
藥理數(shù)據(jù)a)組胺H3和H4受體拮抗劑的選擇性WO98/06394公開(kāi)了組胺H3受體拮抗劑包括thioperamide和clobenpropit，沒(méi)有提到對(duì)組胺H4受體的拮抗活性。
(i)使用HEK293細(xì)胞系使用第7頁(yè)所述的方法測(cè)試thioperamide、clobenpropit和iodophenpropit與組胺H4受體的親和性，并且(ii)使用天然表達(dá)組胺H3受體的人腦組織使用第7頁(yè)所述的方法測(cè)試thioperamide、clobenpropit和iodophenpropit與組胺H3受體的親和性。結(jié)果如下所示。
化合物 與H4結(jié)合的親和性(pKi)與H3結(jié)合的親和性(pKi)thioperamide 7.26+/-0.06 6.79+/-0.10clobenpropit 8.18+/-0.02 8.63+/-0.04iodophenpropit7.87+/-0.04 7.94+/-0.10(1. 0log.單位的差異應(yīng)當(dāng)表示為對(duì)受體的10倍選擇性，得到對(duì)該受體的最高pKi值)這些數(shù)據(jù)清楚表明thioperamide、clobenpropit和iodophenpropit都是組胺H3和H4受體拮抗劑，但對(duì)組胺H4受體的選擇性還小于組胺H3受體的選擇性。它們肯定不是10倍的選擇性。
b)組胺所誘發(fā)的人嗜酸性白細(xì)胞的趨化性使用第8頁(yè)白芥素5激發(fā)的方法，證實(shí)了組胺在10-8到10-5M的濃度范圍能夠促進(jìn)人分離出的嗜酸性白細(xì)胞的趨化性。但是，分別對(duì)H1(HTMT)、H2(dimaprit)和H3(imetit)受體有選擇性的激動(dòng)劑在濃度10-8和10-5M不能促進(jìn)人嗜酸性白細(xì)胞的趨化性。
使用第8頁(yè)嗜酸性白細(xì)胞預(yù)培養(yǎng)方法，證實(shí)了對(duì)H4/H3非選擇性的拮抗劑thioperamidemaleate和clobenpropit dihydrobromide分另以IC50s0.83和1.50微摩爾的濃度相關(guān)方式抑制了組胺所誘發(fā)的人嗜酸性白細(xì)胞趨化性。相反，分別對(duì)H1受體(甲氧芐二胺馬來(lái)酸酯)和H2受體(甲腈咪胍)在110微摩爾濃度對(duì)組胺所誘發(fā)的趨化性影響很小或沒(méi)有影響。
這些數(shù)據(jù)顯示組胺所誘發(fā)的人嗜酸性白細(xì)胞趨化性必須由組胺H4受體的激活來(lái)調(diào)節(jié)。因?yàn)檫@類(lèi)組胺H4受體拮抗劑(I)可能抑制嗜酸性白細(xì)胞浸潤(rùn)到鼻并通過(guò)另外的或獨(dú)立的組胺H3受體拮抗機(jī)理緩解鼻充血，或者(ii)通過(guò)抑制嗜酸性白細(xì)胞浸潤(rùn)到肺部而可能減少與哮喘相關(guān)的炎癥并提供這種疾病的另外一種有效療法，所以它們用于治療哮喘和過(guò)敏性鼻炎是有益的。由于選擇性組胺H4受體拮抗劑和組胺H1受體拮抗劑組合會(huì)治療這種疾病的所有主要癥狀包括鼻充血，所以它們用于治療過(guò)敏性鼻炎是有益的。由于選擇性組胺H4受體拮抗劑和組胺H1受體拮抗劑的組合會(huì)以協(xié)同方式提高肺部功能，所以它們用于治療哮喘是有益的。
權(quán)利要求
1.一種組合物，由(a)組胺H1受體拮抗劑和(b)對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑組成。
2.一種用作藥劑的組合物，它是由(a)組胺H1受體拮抗劑和(b)對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑組成。
3.一種同時(shí)、分別或順續(xù)給藥用作可通過(guò)拮抗組胺H1和H4受體中的一個(gè)或兩個(gè)治療的疾病如過(guò)敏性鼻炎或哮喘藥劑的組合物，由(a)組胺H1受體拮抗劑和(b)對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑組成。
4.由(a)組胺H1受體拮抗劑和(b)對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑組成的組合物用作生產(chǎn)同時(shí)、分別或順續(xù)給藥的可通過(guò)拮抗組胺H1和H4受體中的一個(gè)或兩個(gè)治療的疾病如過(guò)敏性鼻炎或哮喘的藥劑的用途。
5.一種治療哺乳動(dòng)物包括人的可通過(guò)拮抗組胺H1和H4受體中的一個(gè)或兩個(gè)治療的疾病如過(guò)敏性鼻炎或哮喘的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物同時(shí)、分別或順續(xù)給藥(a)有效量的組胺H1受體拮抗劑和(b)有效量的對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑。
6.一種藥物組合物，包括(a)組胺H1受體拮抗劑和(b)對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
7.一種可作為同時(shí)、分別或順續(xù)給藥的可通過(guò)拮抗組胺H1和H4受體中的一個(gè)或兩個(gè)治療疾病如過(guò)敏性鼻炎或哮喘的組合制劑的產(chǎn)品，它包括(a)組胺H1受體拮抗劑和(b)對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑。
8.一種對(duì)組胺H4受體的選擇性至少是對(duì)組胺H3受體的10倍的拮抗劑。
9.一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求8所述的拮抗劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
10.一種用作藥劑的權(quán)利要求8所要求保護(hù)的拮抗劑或權(quán)利要求9所要求保護(hù)的組合物。
11.一種用作治療可通過(guò)拮抗組胺H4受體治療的疾病如過(guò)敏性鼻炎或哮喘藥劑的權(quán)利要求8所要求保護(hù)的拮抗劑或權(quán)利要求9所要求保護(hù)的組合物。
12.一種權(quán)利要求8所要求保護(hù)的拮抗劑或權(quán)利要求9所要求保護(hù)的組合物在制備治療可通過(guò)拮抗組胺H4受體治療的疾病如過(guò)敏性鼻炎或哮喘藥劑的用途。
13.一種治療哺乳動(dòng)物包括人的可通過(guò)拮抗組胺H4受體治療的疾病如過(guò)敏性鼻炎或哮喘的方法，它包括對(duì)哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求8所要求保護(hù)的拮抗劑或權(quán)利要求9所要求保護(hù)的組合物。
全文摘要
一種用作藥劑的組合物，由(a)組胺H
文檔編號(hào)A61K45/00GK1486178SQ02803684
公開(kāi)日2004年3月31日 申請(qǐng)日期2002年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月17日
發(fā)明者斯蒂芬·詹金森, 馬克·A·奧賴(lài)?yán)? 邁克爾·A·特里維西克, A 特里維西克, A 奧賴(lài)?yán)? 斯蒂芬 詹金森 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司