專利名稱：血管緊張肽原酶抑制劑-n-(2-氨基-2-氧乙基)丁二酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有血管緊張肽原酶抑制活性的一類化合物，涉及這類化合物的制備方法，由它們組成的藥物組合物，制備這些化合物的中間體及其制備方法，還涉及治療血管緊張肽原酶依賴性高血壓和充血性心力衰竭的方法。
血管緊張肽原酶-血管緊張肽體系的生理作用是調(diào)節(jié)血壓并且保持鈉和血量的體內(nèi)平衡。這一體系的關(guān)鍵事件是多肽血管緊張肽原向十肽血管緊張肽Ⅰ(AⅠ)的轉(zhuǎn)換，并且隨后將后者裂解得到八肽血管緊張肽Ⅱ(AⅡ)。八肽是一個很強(qiáng)的血管收縮劑和釋放醛甾酮的增效劑。由于強(qiáng)有力的增壓效應(yīng)，AⅡ在高血壓中起到很重要的作用，因此，它已成為發(fā)展抗高血壓藥的靶點。
尋找這種藥的一個途徑是尋求血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶的有效抑制劑。特別是，后者催化AⅠ向AⅡ的轉(zhuǎn)化。這一途徑已取得成功并且已有許多這類藥物用于治療高血壓。另一途徑是尋找血管緊張肽原酶的抑制劑，后者是一種能夠裂解血管緊張肽原成AⅠ的天冬氨酰蛋白酶。因為血管緊張肽原是已知的血管緊張肽原酶的唯一天然底物，所以這一途徑可以得到具有單一作用機(jī)制的有效的抗高血壓藥。
為此，已做了大量的工作來設(shè)計能夠模仿天然底物血管緊張肽原的血管緊張肽原酶抑制劑。許多努力都集中在設(shè)計底物類似物上，在這些類似物中插入一種不被裂解的人血管緊張肽原中的血管緊張肽原酶裂解位點(即，亮氨酸-纈氨酸)的模擬物(即，過渡態(tài)類似物)。結(jié)果表明，在實驗室中已發(fā)現(xiàn)了許多有效的血管緊張肽原酶抑制劑，并且一些血管緊張肽原酶抑制劑在臨床上顯示了降低血壓和減少血漿中血管緊張肽原酶活性的能力。有關(guān)血管緊張肽原酶抑制劑的最新綜述參見W.J.Greenlee Medical Research Reviews，10，173(1990)。盡管如此，要得到理想的血管緊張肽原酶抑制劑，仍受到許多難題的困擾，如低的口服吸收，有限的生物利用度以及快速的排除，這主要是因為現(xiàn)在所研究的抑制劑仍是肽類化合物。因此，還需要一種易于給藥并且有效的血管緊張肽原酶抑制劑。
本發(fā)明中的血管緊張肽原酶抑制劑屬于血管緊張肽原酶的一類過渡態(tài)類似物抑制劑。它們的特點是在其結(jié)構(gòu)中插入了N-(酰氨甲基)-琥珀酰胺酰部分。這一特征，加上它們是非肽類化合物，并且具有相對較低的分子量，明顯地有利于該類抑制劑的穩(wěn)定性，吸收能力和生物利用度。該類抑制劑的另一特點是對血管緊張肽原酶有相對的專一性(與其它的天冬氨酰蛋白酶相比)。
下面的文獻(xiàn)舉例說明了在尋求具有改進(jìn)特性的血管緊張肽原酶抑制劑的過程中所做的努力W.J.Greenlee et al.，歐洲專利申請278158，1988年8月17日公布;
A.A.Patchett et al，美國專利4，839357，1989年6月13日授權(quán);
D.J.Kempf et al.，歐洲專利申請402646，1990年12月19日公布;
P.D.Williams et al.，美國專利，5，001，113，1991年3月19日授權(quán);
H.Heitsch et al.，加拿大專利申請2，025，093，1991年3月13日公布;
W.J.Greenlee，美國專利5，006，511，1991年4月9日授權(quán);
P.D.Williams，加拿大專利申請2，034，524，1991年7月20日公布;
H.N.Weller and D.E.Ryono，美國專利5，055，466，1991年10月8日授權(quán);
S.H.Rosenberg et al.，美國專利，5，063，208，1991年11月5日授權(quán)。
本申請的化合物或其可治療用的酸加成鹽，如式1所示A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B 1式中A是R3R4NC(O)CH2，其中(a)R3是氫或低級烷基，R4是氫、低級烷基或單取代低級烷基，取代基是低級環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)(Het)，該雜環(huán)是來取代、一取代或二取代的五元或六元環(huán)，含有從氮、氧、硫中任選的一或兩個雜原子，其中每個取代基是從低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氨基或低級烷氨基中獨立選擇的;或者
(b)R3是低級烷基，R4是R5R6N-Alk，其中R5和R6是氫或低級烷基，Alk是含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烴去掉兩個氫原子所衍生的二價烷基;或者(c)R3是低級烷基，R4是R5AR6ANCH2CH2，其中R5A是低級烷基，R6A是1-哌啶基羰基、4-嗎啉基羰基、硫代4-嗎啉基羰基、1-哌嗪基羰基或4-(低級烷基)-1-哌嗪基羰基;或者(d)R3是低級烷基，R4是QC(O)(CH2)m，其中Q是1-哌啶基、4-嗎啉基、硫代4-嗎啉基、1-哌嗪基或4-(低級烷基)-1-哌嗪基，m是整數(shù)1或2;或者(e)R3是低級烷基，R4是低級烷氧基;或者(f)R3和R4及連接了R3、R4的氮原子一起形成一個1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羥基-1-哌啶基，4-[(低級烷氧基)-(低級烷氧基)]-1-哌啶基，4-嗎啉基，硫代4-嗎啉基，1-哌嗪基或4-(低級烷基)-1-哌嗪基;
R1是(1-8C)烷基或單取代的低級烷基，取代基是低級環(huán)烷基、1-(低級烷基)-(低級環(huán)烷基)、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、苯基、2-(低級烷基)苯基、2-(低級烷氧基)苯基、2-鹵代苯基、4-(低級烷基)苯基、4-(低級烷氧基)苯基、4-鹵代苯基、3，5-二(低級烷基)苯基，(3，4-亞甲基二氧)苯基、1-萘基、2-萘基或Het，Het的定義如上文;
R2是低級烷基、(低級環(huán)烷基)甲基、芐基或Het-CH2，其中Het的定義如上文;
B是式NHCH(R7)CH(OH)-Z過渡態(tài)的類似物，其中R7是低級烷基、(低級環(huán)烷基)甲基、芐基、[4-(低級烷基)苯基]甲基、[4-(低級烷氧基)苯基]甲基或(4-鹵代苯基)甲基，Z是低級烷基、低級環(huán)烷基、(低級環(huán)烷基甲基)甲基、C(O)OR8(其中R8是低級烷基)、式2的基團(tuán)
(其中R9是低級烷基，R10和R11各是氫或低級烷基)、[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基或CH(OH)R12(其中R12是低級烷基或低級環(huán)烷基)，附帶以下條件(1)連接R7的不對稱碳原子具有(S)構(gòu)型，(2)當(dāng)Z是低級烷基、低級環(huán)烷基、(低級環(huán)烷基)甲基或如上文所定義的式2的基團(tuán)，在NHCH(R7)CH(OH)中連接了羥基的不對稱碳原子具有(S)構(gòu)型，(3)當(dāng)Z是C(O)OR8，其中R8是低級烷基，或當(dāng)Z是[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基時，在NHCH(R7)CHOH中取代了羥基的不對稱碳原子具有(R)構(gòu)型，(4)當(dāng)Z是CH(OH)R12，其中R12是低級烷基或低級環(huán)烷基，在NHCH(R7)CHOH和Z基團(tuán)中連接羥基的不對稱碳原子分別具有(R)和(S)構(gòu)型。
此外，連接R2的碳原子具有(R)構(gòu)型。但當(dāng)R2是CH2-Het時除外，其中Het含有一個氮原子在Het與亞甲基的連接點上，和/或Het含有一個硫原子在Het與亞甲基連接點的原子(氮或碳)的鄰位，在這樣的例外情況下，連接R2的碳原子具有(S)構(gòu)型。
本申請?zhí)岢鲆唤M比較好的式1化合物或其可治療用的酸加成鹽，其中
A是R3R4NC(O)CH2，其中(a)R3是低級烷基，R4是低級烷基或被苯基或Het單取代的低級烷基，其中Het的定義如上文;
(b)R3是低級烷基，R4是R5R6N-Alk，其中R5和R6各是低級烷基，Alk的定義如上文;
(c)R3是低級烷基，R4是R5AR6ANCH2CH2，其中R5A是低級烷基，R6A是1-哌啶基羰基，4-嗎啉基羰基或4-甲基-1-哌嗪基羰基;或者(d)R3是低級烷基，R4是2-嗎啉代-2-氧乙基，3-嗎啉代-3-氧丙基或3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧丙基;或者(e)R3是低級烷基，R4是低級烷氧基;或者(f)R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成一個1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羥基-1-哌啶基、4-(甲氧基甲氧基)-1-哌啶基，4-嗎啉基，硫代4-嗎啉基或4-甲基-1-哌嗪基;
R1是(1-8C)烷基或被單取代的低級烷基，取代基是低級環(huán)烷基、1-(低級烷基)-(低級環(huán)烷基)，二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，3，5-二甲苯基，(3，4-亞甲基二氧)苯基，1-萘基，2-萘基或Het，Het的定義同上文。
R2是低級烷基，低級環(huán)烷基甲基，芐基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基，(2-氨基-4-噻唑基)甲基，[2-(甲氨基)-4-噻唑基]甲基，2-吡啶基甲基或3-吡啶基甲基;
B同上述最后的例子所定義。
式1所示的一組更好的化合物或它們可治療用的酸加成鹽，其中A是R3R4NC(O)CH2，其中R3是甲基、乙基、丙基，R4是甲基、乙基、丙基，1，1-二甲基乙基，2-(二甲氨基)乙基，2-(二乙氨基)乙基，或Het(CH2)n，其中Het是2-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，2-異噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，2-氨基-4-噻唑基，4-嗎啉基，4-甲基-1-哌嗪基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基或2-嘧啶基，n是整數(shù)1，2，3;或者R3是甲基，R4是2-[甲基(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基或2-｛甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]氨基｝乙基;或者R3是甲基，R4是3-嗎啉代-3-氧丙基或3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧丙基;或者R3是甲基，R4是甲氧基;或者R3或R4與氮原子連接形成1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-羥基-1-哌啶基，4-(甲氧基甲氧基)-1-哌啶基，4-嗎啉基或4-甲基-1-哌嗪基;
R1是2-甲基丙基，2-乙基丁基，1-丙基丁基，2-丙基戊基，環(huán)戊基甲基，2-環(huán)戊基乙基，環(huán)己基甲基，(S)-1-環(huán)己基乙基，2-環(huán)己基乙基，環(huán)庚基甲基，(1-甲基環(huán)己基)甲基，(1-甲基環(huán)庚基)甲基，(二環(huán)[2.2.1]庚基-2-基)甲基，芐基，(S)-1-苯基乙基，2-苯基乙基，(R或S)-2-苯基丙基，2-甲基-2-苯基丙基，3-苯基丙基，(2-氟代苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(4-氯苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(3，5-二甲基苯基)甲基，1-萘基甲基，(S)-[1-(1-萘基)乙基]，2-萘基甲基，2-吡咯基甲基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，(3-甲基-2-噻吩基)甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基或(2-氨基-4-噻唑基)甲基;R2是丙基，2-甲基丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，芐基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基，(2-氨基-4-噻唑基)甲基，[2-(甲基氨基)-4-噻唑基]-甲基，2-吡啶基甲基或3-吡啶基甲基;B是[1(S)-(2-甲基丙基)-2(S)-羥基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-5-甲基己基]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(S)-羥基-5-甲基己基｝氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-4-甲基戊基]氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-(3-環(huán)丙基丙基)]氨基，[1(S)-(2-甲基丙基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基｝氨基，[1(S)-(2-甲基丙基)-2(R)，3(S)-二羥基-(3-環(huán)丙基丙基)]氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-(3-環(huán)丙基丙基)]氨基，[1(S)-(苯基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-(3-環(huán)丙基丙基)]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(R)，3(S)-二羥基-(3-環(huán)丙基丙基)｝氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷)-3(S)-基)乙基]氨基，或｛1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]丙基｝氨基。
最佳的一組式1化合物或它們可治療用的酸加成鹽，其中A是R3-R4NC(O)CH2，其中R3是甲基，R4是甲基，2-(二甲氨基)乙基，2-(二乙氨基)乙基，2-(2-吡咯基)乙基，2-(2-呋喃基)乙基，2-(1H-咪唑-2-基)乙基，(2-1H-咪唑-4-基)乙基，2-(2-噻唑基)乙基，2-嗎啉代乙基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基或2-(2-嘧啶基)乙基;或者R3是甲基，R4是2-[甲基(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基;或者R3是甲基，R4是甲氧基;或者R3和R4都與它們連接的氮原子一起形成一個1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-羥基-1-哌啶基，4-(甲氧基甲氧基)-1-哌啶基，4-嗎啉基或4-甲基-1-哌嗪基;R1是2-乙基丁基，1-丙基丁基，2-丙基戊基，環(huán)戊基甲基，2-環(huán)戊基乙基，環(huán)己基甲基，(S)-1-環(huán)己基乙基，環(huán)庚基甲基，(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基，芐基，(S)-1-苯基乙基，2-苯基乙基，(S)-2-苯基丙基，(R)-2-苯基丙基，2-(氟代苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(3，5-二甲苯基)甲基，1-萘基甲基，2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，(3-甲基-2-噻吩基)甲基或2-噻唑基甲基;R2是丙基，環(huán)丙基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基或(2-氨基-4-噻唑基)甲基;B是[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)羥基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-(3-環(huán)丙基丙基)]氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]氨基或[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]氨基。
本發(fā)明的范圍還包括由式1所示化合物或其可治療用的酸加成鹽和藥用載體所組成的藥用組合物，以治療血管緊張肽原酶依賴性高血壓。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物血管緊張肽原酶依賴性高血壓或充血性心力衰竭的方法，包括服用產(chǎn)生血管下降有效量的式Ⅰ所示化合物，或它們可藥用酸加成鹽;
制備式1所示化合物的方法將在下文中描述。
如果用(R)或(S)來指定基團(tuán)(如通式中的R1)的構(gòu)型，這種指定是按整個化合物作出，而不是按該基團(tuán)本身作出。
術(shù)語“Alk”，是指從1-6個碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴移去兩個氫原子所得到的二價烷基，并包括，例如，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2-和-(CH2)6-。
術(shù)語“低級烷基”，不論是單獨使用還是與另一基團(tuán)聯(lián)用，均指含有1-4個碳原子的直鏈烷基或含有3-4個碳原子的支鏈烷基，包括甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，和1，1-二甲基乙基。
術(shù)語“(1-8C)烷基”，指的是含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-乙基-丙基，2-乙基丁基，2-丙基戊基等等。
術(shù)語“低級環(huán)烷基”，不論單獨使用還是與一基團(tuán)聯(lián)用，均指含有3-10個碳原子的飽和環(huán)烴基，包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基。
術(shù)語“低級烷氧基”，指的是含有1-4個碳原子的直鏈烷氧基和含有3-4個碳原子的支鏈烷氧基，包括，甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，和1，1-二甲基乙氧基。最后的取代基通常稱作叔丁氧基。
術(shù)語“鹵素”，指選自溴，氯，氟或碘的鹵素取代基。
術(shù)語“Het”，指一個單價取代基，它由含有1-2個雜原子(雜原子可以是氮，氧，硫)的五元或六元飽和或未飽和的雜環(huán)中移去一個氫原子而得到。任選地，雜環(huán)可以含有一或兩個取代基;例如，低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，或低級烷氨基。
適用的雜環(huán)和任選地取代雜環(huán)的例子包括，吡咯烷，四氫呋喃，噻唑烷，吡咯，1H-咪唑，1-甲基-1H-咪唑，吡唑，呋喃，噻吩，3-甲基噻吩，噁唑，異噁唑，噻唑，2-甲基噻唑，2-氨基噻唑，2-(甲氨基)噻唑，哌啶，1-甲基哌嗪，1，4-二噁烷，嗎啉，吡啶，嘧啶，和2，4-二甲基嘧啶。
術(shù)語“偶合劑”，指能夠促進(jìn)一個化合物的羧基與另一化合物的自由氨基進(jìn)行脫水縮合以在該反應(yīng)物間形成酰胺鍵的試劑。該試劑通過活化羧基而促進(jìn)或有利于脫水縮合。一般的肽化學(xué)教科書都對這種縮合劑和活化基團(tuán)進(jìn)行了描述;例如，E.Schroeder andK.L Luebke，“The Peptide”，Volume 1，Academic Press，New York，N.Y.，1965，PP 2-128，和“The PeptidesAnalysis，Synthesis，Biology”，E.Grass et al.，Eds.，Academic Pre-ss，New York，NY，USA，1979-1987，Volumes 1 to 9。適用的縮合劑的例子有，1，1′-羰基二咪唑，或N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺。其它例子還有1-羥基苯并三唑，但在N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺或N-乙基-N′-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺存在時。一個非常有實用價值的偶合劑是可以買到的(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽，可以單獨使用，也可以與1-羥基苯并三唑聯(lián)合使用。另外一個很有實用價值的偶合劑是市售的2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-甲基脲四氟硼酸鹽。
術(shù)語“藥用載體”，指沒有毒性，并且通常是惰性的運(yùn)輸活性成份的工具，而它本身并不能反過來影響活性組分。
術(shù)語“有效量”，指預(yù)定劑量的通式1所示化合物，哺乳動物服用后，足以使血壓降低。
一般來說，式1所示化合物可以由反應(yīng)物在已知適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下通過已知的方法制備，這些方法在標(biāo)準(zhǔn)的教科書中都有具體的描述，如，“Annual Reports In Organic Synthesis-1990”，K.Turnbull et al.，Eds，Academic Press，Inc.，San Diego，CA，USA，1990(以及前期的年報)，“Vogel′s Textabook of Practical Organic Chemistry”，B.S.Furnlss et al.，Eds，Longman Group Limited，Essex，UK，1986，和“the PeptideAnalysis，Synthesis，Biology”，E.Grass et al.，Eds，Academic Press，New York，NY，USA，1979-1987，Volumes 1-9。
因為式1所示化合物包含有兩個酰胺鍵，用適當(dāng)?shù)钠瑪噙M(jìn)行分步偶合是制備該類化合物的方便實用的方法，所謂適當(dāng)片斷是指形成酰胺鍵的前體化合物。
片斷的偶合包括片斷的自由氨基與另一片斷的自由羧基的反應(yīng)，如果在反應(yīng)片斷中存在競爭性反應(yīng)位點，必須事先將它保護(hù)起來，這是本偶合反應(yīng)的一般特征?？捎靡阎谋Ｗo(hù)基將競爭性位點保護(hù)起來，使其在偶合反應(yīng)中不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，并且能夠在最后反應(yīng)完成后脫除該保護(hù)基，得到所要產(chǎn)物。保護(hù)基和脫保護(hù)試劑可以根據(jù)一般的實際情況選擇?？梢詤⒖糐.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups In Organic Synthesis”，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY.USA，1991，該書對保護(hù)基和脫保護(hù)劑都有完整的描述。
更詳細(xì)地說，制備式1所示化合物的方法(包括適當(dāng)片斷(即反應(yīng)物)的分步偶合，以及在片斷中存在競爭性反應(yīng)位點時，用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù))包括下面幾步(a)單保護(hù)的式2二羧酸，
其中W1是羧基保護(hù)基，R2與上文定義相同，與式H-B(B如本文所定義)所代表的胺進(jìn)行偶合，得到對應(yīng)的式3所代表的保護(hù)酰胺酸，
其中W1，R2，B與前文定義相同;
(b)將所得化合物與脫保護(hù)試劑反應(yīng)得到對應(yīng)的式4代表的酰胺酸，
其中R2和B都與上文定義相同。
(c)將所得酰胺酸與胺ANH(R1)(其中A和R1都與上文定義相同)偶合，并且在必要的情況下從所得產(chǎn)物(在制備過程中該產(chǎn)物用于保護(hù)競爭性反應(yīng)位點)中脫除任何保護(hù)基，得到對應(yīng)的式1所示化合物。
另外，式1所示化合物也能夠用下面類似的方法制備，具體包括(d)胺ANH(R1)(其中A和R1與前文定義相同)與式5
(其中R2前文定義相同，W2是羧基保護(hù)基)所代表的單保護(hù)二羧酸反應(yīng)得到對應(yīng)的保護(hù)的式6酰胺酸，
其中A，R1，R2和W與前文定義相同;
(e)將所得到的化合物6與脫保護(hù)劑反應(yīng)，得到對應(yīng)的式7酰胺酸，
其中A，R1和R2都與上文定義相同，(f)將所得到的酰胺酸(式7)與式H-B的胺(其中B與上文定義相同)偶合，并且在必要的情況下從所得產(chǎn)物(在制備過程中該產(chǎn)物用于保護(hù)競爭性反應(yīng)位點)中脫除保護(hù)基，得到對應(yīng)的式1所示化合物。
必須注意，就前面的化合物2-7而言，上文提到的關(guān)于B和R2的立體化學(xué)方面的附加條件也同樣用于這些化合物中相應(yīng)的碳原子。
在上述方法中適于保護(hù)羧基的保護(hù)基的例子有苯甲氧基(芐氧基)，(4-硝基苯基)甲氧基，9-芴基-甲氧基或叔丁氧基。另外，4-取代的-2-噁唑烷酮(oxazolidinone)也可以用作羧基的保護(hù)基，如下文所述，該基團(tuán)是在制備單保護(hù)的二羧酸2和5時，應(yīng)用“Evans手性輔劑”發(fā)展而來的。
式2和式5的必需的起始原料能夠通過設(shè)定的方法而給出所要的立體化學(xué)。一種方便而實用的制備起始原料的路線是應(yīng)用D.A.Evans等人的立體選擇性烷基化方法，J.Amer.Chem.Soc.，103 2127(1981)，和J.Amer Chem.Soc.，104，1737(1982)。這一方法通過下面的制備保護(hù)的羧酸2的路線圖得以描述，這里的R2與本文定義相同，W1是叔丁氧基或苯甲氧基(羧基保護(hù)基)，U是1-甲基乙基或芐基
因此，手性酰亞胺8被α-溴代乙酸叔丁酯或α-溴代乙酸芐基酯烷基化，得到保護(hù)的酰亞胺9。隨后將得到的化合物與氫氧化鋰-過氧化氫反應(yīng)，得到對應(yīng)的單保護(hù)的式2的二羧酸(在這里R2和W1都與上文最后的定義相同)。
依次，將“Evans手性輔劑”，(S)-4-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮，或(S)-4-(苯甲基)-2-噁唑烷酮，用對應(yīng)的式R2CH2COOH所代表的酸或者能夠轉(zhuǎn)換成手性酰亞胺9的前體酸進(jìn)行?；?，就能制備得到手性酰亞胺8。
式5所代表的單保護(hù)二羧酸能夠用類似的方法制備得到。
可以用方便而實用的方法，舉例來說，從前面所說的保護(hù)的酰亞胺9中簡單地脫除羧基保護(hù)基W1，可以得到所需的單保護(hù)的式5的二羧酸。在這種情況下，手性輔劑，即N-取代的4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮，擔(dān)任一個新角色，即作為羧酸保護(hù)基W2。
下面的實例描述了單保護(hù)的式2和式5的二羧酸的制備方法。
式ANH(R1)所代表的胺，其中A和R1如前所述，或是已知的或能用標(biāo)準(zhǔn)制備胺的方法制備，參見S.G.Wilkinson“Comprehensive Organic Chemistry”，D.Barton and W.D.Ollis.Eds，Pergamon Press，Oxford，UK，Vol.2，pp 3-302，1979。在實施例中描述了通式ANH(R1)所代表的多種胺的典型制備方法。
式H-B所代表的胺(其中B與上文定義相同)是已知化合物，下面的參考文獻(xiàn)中都有描述K.Nakano et al.，歐洲專利申請281316，1988年9月7日公布，J.R.Luly et al.，美國專利4，845，079，1989年7月4日授權(quán)，B.Quirico et al.，歐洲專利申請332008，1989年9月13日公布，K.Hemmi et al.，美國專利4，963，530，1990年10月16日授權(quán)，P.D.Williams et al.，J.Med.Chem.34 887(1991)，以及F.Matsuda et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，65;360(1992)。
如果式1所示的化合物中含有堿性功能基，那么這類化合物可以以可治療用酸加成鹽的形式得到。能形成這些鹽的酸有，有機(jī)酸，例如，乙酸，乳酸，琥珀酸，苯甲酸，水楊酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，以及鞣酸或羧甲基纖維素等多聚酸，無機(jī)酸，例如，氫鹵酸如鹽酸，硫酸或磷酸。在需要的情況下，可以用適當(dāng)?shù)碾x子交換樹脂將個別的酸加成鹽轉(zhuǎn)換成另一種酸加成鹽(如，無毒的藥用鹽)，具體方法可參見R.A.Boissonnas et al.，Helv.Chim.Acta，43，1849(1960).
一般情況下，在生物活性方面，式1所示化合物的可治療用鹽與該肽本身是完全等價的。
通式1所示化合物具有抑制血管緊張肽原酶活性的能力。該化合物的這種血管緊張肽原酶抑制活性和酶專屬性，可以用標(biāo)準(zhǔn)的藥理實驗檢測，具體描述如參見J.R.Luly et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.，143 44(1987)。
該化合物在體外的血管緊張肽原酶抑制活性，已經(jīng)在血漿血管緊張肽原酶試驗中得以表明，具體參見后文實施例6。
靈長類動物(如狨，非洲猴子(cynomolgus monkeys)，狒狒)是血管緊張肽原酶抑制劑在體內(nèi)活性試驗的較好物種。因為靈長類動物的血管緊張肽原酶和人的血管緊張肽原酶在序列上有很大的同原性。由于這種聯(lián)系，當(dāng)將本發(fā)明中的化合物通過靜脈注射或口服給與虧鈉非洲猴子(18小時前皮下注射利尿磺胺(2.5mg/kg)以刺激內(nèi)源性的血管緊張肽原酶分泌系統(tǒng))時，產(chǎn)生了血壓降低效應(yīng)。
這些結(jié)果表明，本發(fā)明中的化合物能夠診斷，預(yù)防和治療哺乳動物(包括人，靈長動物，馬，狗等)的與血管緊張肽原酶有關(guān)的高血壓。這類化合物也能用來治療哺乳動物(包括人，靈長動物，馬，狗等)的充血性心力衰竭。為了后面的目的，該化合物可以通過一種或多種藥用載體口服或非腸道給藥，化合物的劑量比例取決于該化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)，以及所選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的生物習(xí)慣。如果是口服給藥，可以將該化合物做成膠囊或片劑等劑量單元，每個劑量單元，在藥用載體中，含預(yù)定量的活性組分，范圍大約是25～250毫克。
如果是非腸道給藥，通式1所示的化合物，可以和可藥用媒體或載體構(gòu)成組合物，進(jìn)行靜脈注射，皮下注射或肌肉注射。對于注射給藥來說，最好是用該化合物在無菌水溶液媒體中的溶液，該溶液也可以含有其它的溶質(zhì)，如緩沖劑或防腐劑，以及足夠量的可藥用鹽或葡萄糖，以制得等滲溶液。
在一般的藥劑書中都可以找到適用于上述配方的媒體或載體，如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”18th ed，Mack Publishing Company，Easton，Penn.，1990.
這些化合物的劑量將隨著給藥形式和具體的活性成份的不同而變化，另外，也將隨著治療對象而變化。一般說來，在治療的一開始時都選用比該化合物的最適劑量小得多的劑量。然后，小劑量地增加劑量直至在該環(huán)境下達(dá)到最佳效果。通常最希望服用的化合物的濃度水平是能夠產(chǎn)生降壓效應(yīng)而不引起有害或有毒的副作用。
就口服給藥而言，該化合物的給藥劑量范圍是每天每公斤體重1.0～50毫克，最好是每天每公斤體重1.0～30毫克。
如果是全身性給藥，通式1所示化合物的給藥劑量范圍是每天每公斤體重0.1～5.0毫克，雖然上文所說的變經(jīng)會出現(xiàn)。但是，為了得到有效的結(jié)果，最希望選用的劑量范圍是每天每公斤體重約是0.1～1.0毫克。
下面的實例更進(jìn)一步介紹了本發(fā)明。所給溫度均指攝氏度。除非另加說明，溶液百分含量或比率均指的是體積與體積的關(guān)系。核磁共振波譜由Burker 200 MHz或400MHz波譜儀測得(400MHz波譜將在譜圖的一開始標(biāo)明);化學(xué)位移植(δ)報告出每百萬份所占部分。測光學(xué)偏轉(zhuǎn)時所用的濃度是指每100毫升溶液中所含化合物的克數(shù)。在實例中用到的縮寫或符號包括Boc叔丁氧羰基;BOP.PF6(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟合磷酸鹽;Bzl芐基;CH2Cl2二氯甲烷;DMAP4-(二甲氨基)吡啶;DIPEA二異丙基乙基胺;DMF二甲基甲酰胺;EtOH乙醇;EtOAc乙酸乙酯;Et2O乙醚;FAB/MS快原子轟擊質(zhì)譜;HOBt1-羥基苯并三唑;MeOH;甲醇;Ph苯基;TFA三氟乙酸;THF四氫呋喃。
實施例1式A-H的胺類的典型制備(a)(S)-N，N-二甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]乙酰胺2-溴-N，N-二甲基乙酰胺(5.71g，34.4mmol)，(S)-1-苯基乙胺(4.16g，34.4mmol)和三乙胺(6.96g，68.8mmol)在69ml甲醇中的混合物，室溫(20-22℃)下攪拌30分鐘;然后加熱回流30分鐘。減壓濃縮該混合物，將殘液溶于400ml EtOAc，依次用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓濃縮至干。殘液用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫液CHCl3-EtOH，15∶1)，得(S)-N，N-二甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]乙酰胺，為無色油(4.58g，64%);1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.17(m，5H)，3.76(q，J＝7.1Hz，1H)，3.24(s，2H)，2.93(s，3H)，2.80(s，3H)，2.54(寬s，1H)，1.39(d，J＝7.1Hz，3H)。
合成步驟同本實施例(a)，只是將(S)-1-苯基乙胺換為等當(dāng)量的(S)-2-苯基丙胺[H.Biere等報道，J.Med.Chem.17，716(1974)，得到(S)-N，N-二甲基-2-[(2-苯丙基)-氨基]乙酰胺，[1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.14(m，5H)，3.37(qAB，△v＝12Hz，J＝14.3Hz，2H)，3.07-2.68(m，3H)，2.94(s，3H)，2.90(s，3H)，2.26(寬s，1H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1H)]。
步驟同本實施例(a)，但將(S)-1-苯基乙胺換成等當(dāng)量的2-苯基乙胺，得到N，N-二甲基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙酰胺。[1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.14(m，5H)，3.43(s，2H)，2.96(s，3H)，2.94(s，3H)，2.91-2.81(m，4H)，2.06(寬s，1H)]。
步驟同本實施例(a)，但將(S)-1-苯基乙胺換成等當(dāng)量的(環(huán)己基甲基)胺，得到2-[(環(huán)己基甲基)氨基]-N，N-二甲基乙酰胺。[1H NMR(CDCl3)δ3.41(s，2H)，2.97(s，3H)，2.96(s，3H)，2.44(d，J＝7.1Hz，2H)，2.21(寬s，1H)，1.86-0.82(m，1H)]。
步驟同本實施例(a)，但將(S)-1-苯基乙胺換成二當(dāng)量的環(huán)己基甲胺，將2-溴-N，N-二甲基乙酰胺換成等當(dāng)量的4-(2-溴-1-氧乙基)嗎啉，得到4-｛2-[(環(huán)己基甲基)氨基]-1-氧乙基｝嗎啉。[1H NMR(CDCl3)δ3.76-3.54(m，3H)，3.43-3.33(m，4H)，2.45(d，J＝6.6Hz，2H)，2.41(寬s，1H)，1.84-0.84(m，11H)。
步驟同本實施例(a)，但將(S)-1-苯基乙胺換成二當(dāng)量的1-(萘基甲基)胺，并去掉三乙胺，得到N，N-二甲基-2-[(1-萘基甲基)氨基]乙酰胺。[1H NMR(CDCl3)δ8.25(dd，J＝1.2Hz，8.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.8Hz，7.6Hz，1H)，7.79(寬d，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.39(m，4H)，4.30(s，2H)，3.52(s，2H)，2.97(s，3H)，2.90(s，3H)]。
(b)N-[2-(甲氨基)乙基]-N-甲基嗎啉代甲酰胺(morpholinocarboxamide)在2.8g(14.9mmol)的N-(叔丁氧基羰基)-N，N′-二甲基-1，2-乙二胺在50ml乙腈中的溶液中，加入DIPEA(3.6ml，20.7mmol)和嗎啉代甲酰氯(1.75ml，15.0mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，加入EtOAc和飽和NHCO3溶液。分離出有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓濃縮至干。殘液用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫液為EtOAc/己烷，3∶7)，得到所需胺的對應(yīng)的Boc衍生物，呈白色固體(3.18g，71%)1H NMR(CDCl3)δ3.68(t，J＝4.3Hz，4H)，3.39(寬s，4H)，3.20(寬t，J＝4.1Hz，4H)，2.93(s，3H)，2.86(s，3H)，1.45(s，9H);FAB質(zhì)譜，m/z302(M+H)+，324(M+Na)+。
后一產(chǎn)物以如下方式脫保護(hù)將1.0g(3.3mmol)該化合物在4N鹽酸/二噁烷(40ml)中的溶液室溫下攪拌45分鐘，濃縮該混合物至干，將殘液先用乙醚，然后用甲苯溶解，將所得到的溶液濃縮，得到N-[2-甲氨基乙基]-N-甲基嗎啉甲酰胺的鹽酸加成鹽0.79g。該胺鹽酸鹽不需進(jìn)一步純化直接用于下步反應(yīng)。
(c)4-[3-(甲氨基)-1-氧丙基]嗎啉4-丙烯?；鶈徇?3.0g，21.25mmol)在4ml甲胺(40%水溶液，57.1mmol)中的溶液在40℃加熱4天。然后濃縮反應(yīng)混合物至干，將殘液溶于10ml CH2Cl2，加入三乙胺(3.7ml，26.5mmol)和二叔丁基碳酸氫鹽(4.6g，21.10mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時。然后加入EtOAc和飽和NaHCO3水溶液至混合物中，分出有機(jī)層，同飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮至干，殘液用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑為MeOH/CHCl3，1∶40)，得到所需胺的相應(yīng)的Boc衍生物，呈無色油狀(1.88g，32.5%)。1H NMR(CDCl3)δ(t，J＝4.6Hz，4H)，3.59(寬雙峰，J＝4.7Hz，2H)，3.49(t，J＝7.2Hz，4H)，2.87(s，3H)，2.56(m，2H)，1.44(s，9H);FAB質(zhì)譜，m/z273(M+H)+，295(M+Na)+。
將后一產(chǎn)物(0.743g)脫保護(hù)，方式同前(b)，得4-[3-(甲氨基)-1-氧丙基]嗎啉的鹽酸加成鹽(0.447g)，此胺鹽酸鹽不需純化用于下步反應(yīng)。
(d)4-[2-(甲氨基)乙基]嗎啉在充氮氣下將NaH(1.0g，42.9mmol，97%干粉)分次加入4-(2-氨乙基)嗎啉(5.0ml，38.1mmol)在無水THF(80ml)中的冷卻(0℃)溶液中，所得混合物用叔丁基碳酸氫鹽處理(8.4g，38.5mmol)，攪拌1小時。小心滴加水，使殘存的NaH分解。用EtOAc和水稀釋混合物后，分出有機(jī)層，用鹽水洗，MgSO4干燥，減壓濃縮，得到起始物相應(yīng)的Boc衍生物，呈淡黃色油狀(7.6g，88%)。1H NMR(CDCl3)4.98(寬s，1H)，3.71(t，J＝4.6Hz，4H)，2.92(m，2H)，2.46(m，6H)，1.46(s，9H);FAB質(zhì)譜，m/z231(M+H)+。
后一油產(chǎn)物(5.76g，25mmol)溶于60ml無水THF，充氮下在0℃加入雙(三甲基甲硅烷基)胺鉀(40ml，0.69M在THF 27.6mmol中的溶液)，室溫下攪拌混合物30分鐘，加入碘甲烷(3ml，49mmol)，攪拌反應(yīng)混合物1小時以上。用水和EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，分出有機(jī)層，用鹽水洗，MgSO4干燥，減壓濃縮。用閃爍層析法純化殘液(SiO2，洗脫劑MeOH/CHCl3，1∶40)得到所需胺相應(yīng)的Boc衍生物，呈無色油狀。(4.21g，69%);1H NMR(CDCl3)δ3.69(t，J＝4.5Hz，4H)，3.34(m，2H)，2.87(s，3H)，2.48(m，6H)，1.46(s，9H);FAB質(zhì)譜，m/z245(M+H)+，267(M+Na)+。
上述產(chǎn)物(0.5g)與(b)部分操作同樣方式脫保護(hù)基，得4-(2-甲氨基乙基)嗎啉的鹽酸加成鹽。該胺鹽不經(jīng)純化用于下步反應(yīng)。
(e)(S)-N-甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酰胺2-溴代乙酸芐酯(30.00g，0.131mol)，(S)-1-苯基乙胺(16.18g，0.134mol)和三乙胺(26.50g，0.262mol)在300ml THF中的混合物，室溫下攪拌6小時，加入100ml水，減壓除去THF，在該濃縮液中加入EtOAc(600ml)和飽和NaHCO3溶液(200ml)，依次用水和鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，減壓濃縮，得無色油狀產(chǎn)物(31.42g)，即氨基酯粗品(Ph-(S)-CH(CH3)-NHCH2C(O)OBzl)。取該產(chǎn)物31.00g溶于300ml CH2Cl2，加入25.89g，0.119mol叔丁基碳酸氫鹽，室溫下攪拌4天，并且在第二天再加入3.0g叔丁基碳酸氫鹽。然后將該混合物依次用1N鹽酸水溶液(2次)、水(2次)，飽和NaHCO3水溶液(2次)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓濃縮，得無色油狀物(48.00g)。將該油狀物溶于575ml MeOH，將2N NaOH水溶液(172.8ml，0.346mol)加入該溶液，室溫下攪拌8小時，減壓濃縮。將殘液用水稀釋，用CH2Cl2洗，提出水相，用固體檸檬酸79.5g酸化，然后用EtOAc提取2次，有機(jī)相用鹽水洗，MgSO4干燥，減壓濃縮，得(S)-Ph-CH(CH3)-N(Boc)-CH2C(O)OH(26.85g，73%)，呈無色油狀。
向上步制得的酸(4.30g，15.40mmol)、N-甲基-2-(2-吡啶基)乙胺(2.09g，15.40mmol)和8.05ml DIPEA(46.20mmol)在45mlCH2Cl2中的溶液，加入6.94g BOP.PF6(15.70mmol)，室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時。加入EtOAc，依次用飽和NaHCO3水溶液(2次)、水(2次)、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓濃縮，殘液用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑EtOAc-MeOH，30∶1)，得所需化合物的Boc衍生物，為一淡黃色固體(4.30g，70%)。
將上述產(chǎn)物(14.60g，36.75mmol)溶于二噁烷-MeoH(40ml/3ml)和4N HCl/二噁烷(138ml)，室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用500ml EtOAc稀釋，緩慢加入22%(重量/重量)的Na2CO3水溶液320g，分出有機(jī)相，同鹽水洗，MgSO4干燥，減壓濃縮，得(S)-N-甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酸胺，呈淡黃色油狀(10.50g，96%);1H NMR(CCDCl3)δ(1.2∶1.0旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)8.51，8.40(2寬d，J＝4.6，4.6Hz，1H)，7.59，7.53(2td，J＝7.6，1.9 and 7.6，1.9Hz，1H)，7.34-7.22(m，5H)，7.18，6.96(2d，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.14-7.06(m，1H)，3.82(q，J＝6.7Hz，0.5H)，3.77-3.67(m，1.5H)，3.52(t，J＝7.3Hz，1H)，3.25，3.17(s，ABq，△v＝18.5Hz，J＝15.5Hz，2H)，3.22(寬s，1H)，2.99(t，J＝7.3Hz，1H)，2.91，2.72(2s，3H)，2.90-2.85(m，1H)，1.41，1.36(2d，J＝6.7，6.7Hz，3H)，該胺產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
(e)部分的操作步驟一般可用于制備A-H的多種胺。例如，按其反應(yīng)步驟，但用等當(dāng)量的芐胺代替(S)-1-苯乙胺，可以得到N-甲基-2-[(苯基甲基)氨基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酰胺(經(jīng)過相應(yīng)的Boc衍生物)，該Boc衍生物的核磁共振譜結(jié)果如下1H NMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5Hz，1H)，8.40(m，1H)，7.70-7.00(m，7H)，4.55-4.52 and 4.48(2s，2H)，3.90(d，J＝11Hz，1H)，3.80-3.55(m，2H)，3.10-2.90(m，3H)，2.90(s，3H)，1.50(3s，9H)。
實施例2N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺的制備(a)4-溴代-4-戊烯酸將乙酸叔丁酯(35g，301mmol)在-78℃滴加到一個新配制的二異丙胺鋰(319mmol)在THF(800ml)中的溶液中，邊加邊攪拌，混合物在-78℃再攪拌25分鐘，然后加入2，3-二溴-1-丙烯(88.6g，443mmol)，繼續(xù)在-78℃攪拌4小時。將混合物在-78℃加入飽和NH4Cl水溶液終止反應(yīng)，減壓去除THF，將油狀殘液溶于EtOAc，有機(jī)層用飽和NH4Cl水溶液(1次)、水(1次)、鹽水(2次)洗滌，用MgSO4干燥。濃縮，殘液溶于TFA-CH2Cl2(1∶1，500ml)溶液，室溫下靜置一小時。減壓蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘留物溶于飽和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2洗兩次。水相用1N鹽酸水溶液酸化后用EtOAc提取2次，用鹽水(1次)洗滌該EtOAc提取液，用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干，得4-溴-4-戊烯酸(39.7g，74%);1H NMR(CDCl3)δ11.45(寬s，1H)，6.13(d，J＝2.9Hz，1H)，5.93(d，J＝2.9Hz，1H)，3.40-3.05(m，4H).
(b)3-(4-溴-1-氧-4-戊烯基)-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(oxazolidinone)一種混合酸酐的溶液通過下述方法制備充氮下將新戊酰氯(253μl，2.06mmol)攪拌加入4-溴-4-戊烯酸(350mg，1.96mmol)和三乙胺(332μl，2.38mmol)在無水THF(3.3ml)中的溶液中，冷卻至-78℃，將該混合物加熱至0℃攪拌一小時，然后冷卻至-78℃。另一種溶液的制備通過在充氮下滴加丁基鋰(1.1ml，1.79mmol)的己烷溶液(1.6M)到(S)-4-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮[230mg，1.79mmol，L.N.Pridgen等在J.Org.Chem.，54，3231(1989)報道]在無水THF(8.9ml)中的冷卻溶液(-45--50℃)中，將該溶液冷至-78℃，然后通過插管迅速加入攪拌著的上述混合酸酐的溶液中。所得的混合物在-78℃攪拌2小時。加熱至0℃后，該混合液在CH2Cl2和磷酸鹽緩沖液(PH7)間分層，分出CH2Cl2層，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水各洗滌一次，MgSO4干燥，減壓下蒸干。將殘有的油狀物用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑用EtoAc-己烷，1∶9)，得到所需的2-噁唑烷酮衍生物，呈無色油狀(354mg，69%);1H NMR(CDCl3)δ5.67(d，J＝2.9Hz，1H)，5.54(d，J＝2.9Hz，1H)，4.50-4.35(m，1H)，4.35-4.15(m，2H)，3.35-3.05(m，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.50(hept d，J＝3.8Hz，8.6Hz，1H)，0.93(d，J＝8.6Hz，3H)，0.87(d，J＝8.6Hz，3H)。
(c)3-(5-溴-1，4-二氧戊基)-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮將已重結(jié)晶的N-溴代琥珀酰亞胺(960mg，5.39mmol)加入冷卻的(0℃)2-噁唑烷酮衍生物(本實施例(b)部分中得到的，311.6mg，1.08mmol)的乙腈(10ml)和水(485μl，27mmol)的攪拌著的溶液中，將所得的該有機(jī)混合物在0℃攪拌30分鐘，然后加熱至室溫。1小時后將該反應(yīng)混合物用10%(重量/體積)的Na2S2O3水溶液終止反應(yīng)，用EtOAc提取，依次用H2O、10%(重量/體積)Na2S2O3水溶液，水、鹽水洗滌EtOAc提取液，用MgSO4干燥，濃縮該提取液，得黃色油狀物，用閃爍層析法純化該油狀物(SiO2，洗脫劑為EtOAc-己烷，3∶7)。得溴代酮3-(5-溴代-1，4-二氧戊基)-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮，為無色油狀(320mg，97%)。1H NMR(CDCl3)δ4.50-4.35(m，1H)，δ4.35-4.15(m，2H)，4.01(s，2H)，3.35-3.20(m，2H)，3.05-2.90(m，2H)，2.33(hept d，J＝3.7Hz，7.0Hz，1H)，0.91(d，J＝7.0Hz，3H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H)。
(d)3-[3-(2-氨基-4-噻唑基)-1-氧丙基]-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮硫脲(312mg，4.10mmol)加至本實施例(C)部分所得的溴代酮(250mg，0.82mmol)在異丙醇(8.2ml)中的溶液中，將混合物在50℃攪拌20分鐘，冷卻，減壓蒸干。將殘液溶于EtOAc，用飽和Na2HCO3水溶液(2次)、水(2次)、鹽水(1次)洗滌，MgSO4干燥，然后蒸干，得所需的氨基噻唑基衍生物，為一固體(197mg，85%);1H NMR(CDCl3)δ6.16(s，1H)，5.37(寬s，2H)，4.55-4.35(m，1H)，4.35-4.15(m，2H)，3.45-3.10(m，2H)，3.05-2.80(m，2H)，2.35(hept d，J＝3.8Hz，7.0Hz，1H)，0.90(d，J＝7.0Hz，3H)，0.85(d，J＝7.0Hz，3H)。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化可用于下步反應(yīng)。
(e)4(S)-(1-甲基乙基)-3-｛3-｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝-1-氧丙基｝-2-噁唑烷酮室溫下將氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(171μl，1.24mmol)加至本實施例(d)部分的產(chǎn)物氨基噻唑基衍生物(185mg，0.65mmol)、DIPEA(205μl，1.18mmol)和DMAP(8mg，0.07mmol)的CH2Cl2(3.3ml)溶液中。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時。然后用EtOAc稀釋，依次用飽和NaHCO3水溶液(2次)、水(3次)、鹽水(2次)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。殘余物用閃爍層析法(SiO2，洗脫劑為EtOAc-己烷，3∶7)純化，得所要產(chǎn)物(250mg，84%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(寬s，1H)，6.64(s，1H)，4.93(qAB，JAB＝12.0Hz，2H)，4.48-4.38(m，1H)，4.32-4.18(m，2H)，3.45-3.20(m，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.36(hept d，J＝3.8Hz，7.0Hz，3H);0.91(d，J＝7.0Hz，3H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H);FAB質(zhì)譜，m/z458(M+H)+，480(M+Na)+。
(f)3-｛4-叔丁氧基-4-氧-2(R)-｛[2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝甲基｝丁基｝-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮將本實施例(e)部分的產(chǎn)物(615mg，1.35mmol)在THF(5.0ml)中的溶液，加入一個冷卻至-78℃的雙(三甲基甲硅烷基)氨鈉(3.1ml，3.1mmol)的THF(3.0ml)溶液中。[雙(三甲基甲硅烷基)氨鈉由Aldrich Chemical Co.Inc.，Milwaukee，WI，USA提供，為濃度為1M的四氫呋喃溶液]。將混合物在-78℃攪拌40分鐘。加入2-溴乙酸叔丁酯(435μl，2.69mmol)的THF(1ml)溶液，在-78℃攪拌1.5小時。用飽和NH4Cl水溶液終止反應(yīng)，用EtOAc稀釋。分出有機(jī)相，用水和鹽水洗，用MgSO4干燥然后蒸發(fā)。殘余物用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑為EtOAc-己烷，1∶4)，得到所需的叔丁酯衍生物(459mg，60%);1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.50(寬s，1H)，6.70(s，1H)，4.92(qAB，JAB＝1.2Hz，2H)，4.55-4.40(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.20-4.05(m，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.85-2.65(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.32(hept d，J＝3.8Hz，7.0Hz，1H)，1.39(s，9H)，0.89(d，J＝7.0Hz，3H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H);FAB質(zhì)譜，m/z572(M+H)+。
(g)被保護(hù)的酰胺酸4-｛[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)-｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝甲基｝丁酸叔丁酯本實施例(f)部分的產(chǎn)物(57.5mg，0.10mmol)在THF(1.5ml)和水(0.5ml)中的溶液冷卻至0℃，加入30%H2O2水溶液(91.3μl，0.80mmol H2O2)，然后加入含一個結(jié)晶水的氫氧化鋰(8.5mg，0.20mmol)，該混合物在0℃攪拌5分鐘后在室溫攪拌2.5小時。用1.5M的Na2SO3水溶液處理過量的H2O2，(用碘化鉀指示劑檢測)。所得的混合物用水稀釋，用CH2Cl2(3次)洗滌，水層用1N鹽酸水溶液酸化，然后用EtOAc提取三次，將EtOAc提取液合并，用鹽水洗，用MgSO4干燥，濃縮至干，得所需的單保護(hù)二羧酸，即2(R)-｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝-甲基｝-丁二酸的4-叔丁酯，該產(chǎn)物不經(jīng)純化用于下步偶合反應(yīng)。
將上述單保護(hù)二羧酸(0.10mmol)溶于1ml DMF，加入DIPEA(43.8μl，0.25mmol)、BOP.PF6(48mg，0.11mmol)和2(S)-氨基-1-環(huán)己基-6-甲基-3(R)，4(S)-庚二醇鹽酸鹽(30mg，0.11mmol)，用DIPEA將混合物PH調(diào)至8.5，室溫下攪拌2.5小時。然后將該混合物用EtOAc稀釋，用1N鹽酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、H2O、鹽水洗有機(jī)相，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。殘余物用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑為EtOAc-己烷，3∶7)，得所需的被保護(hù)的酰胺(27.9mg，40%);1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(寬s，1H)，6.66-6.59(m，2H)，4.85(qAB，JAB＝11.8Hz，2H)，4.55-4.40(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，3.55-3.43(m，1H)，3.35-3.05(m，3H)，3.05-2.85(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.43-2.33(m，1H)，2.00-1.80(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.70-1.00(m，11H)，1.44(s，9H)，1.00-0.70(m，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
(h)標(biāo)題化合物上述被保護(hù)的酰胺酸(190mg，0.28mmol)溶于TFA-CH2Cl2(1∶1，5ml)中，在室溫下靜置1小時，溶液蒸發(fā)至干，殘余物溶于2ml DMF，依次加入DIPEA(97μl，0.55mmol)，BOP.PF6(159mg，0.36mmol)和(S)-N，N-二甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]乙酰胺[74mg，0.36mmol，本實施例(a)中介紹]。用DIPEA將溶液PH調(diào)至8.5，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，用EtOAc稀釋。有機(jī)相用1N鹽酸水溶液(1次)、飽和NaHCO3水溶液(兩次)、鹽水(兩次)洗，用MgSO4干燥，濃縮至干。殘余物用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑為己烷-EtOAc-MeOH 100∶97∶3)。得標(biāo)題化合物相應(yīng)的N-｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]｝衍生物，為一黃色油狀物(84mg，37%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(ca 1.5∶1異構(gòu)體混合物)δ9.80(s，1H)，7.40-7.20(m，5H)，6.84和6.75(2d，J＝8.8Hz，8.8Hz，1H)，6.78和6.63(2s，1H)，6.10和5.15(2q，J＝6.9Hz，6.9Hz，1H)，4.85(qAB，JAB＝11.9Hz，2H)，4.46-4.18(m，2H)，3.85-3.05(m，5H)，3.05-2.40(m，4H)，2.92-2.87，2.91和2.80(4s，6H)，2.00-1.80(m，1H)，1.80-1.05(m，14H)，1.56和1.40(2d，6.9Hz，6.9Hz，3H)，1.05-0.75(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H);FAB質(zhì)譜，m/z820(M+H)+，644(M-C2H2O2Cl3)+;[α]D25-45.6°(c 1.00，MeOH)。
該衍生物的(2，2，2-三氯乙氧基)羰基保護(hù)基以如下方式去除將上述衍生物(645mg，0.79mmol)溶于1N的HCl/二噁烷(1∶2，6ml)溶液中，加入鋅金屬粉(6.45g)，將混合物在室溫用超聲波處理4.5小時。加入飽和NaHCO3水溶液，用一個濾器收集懸浮的鋅鹽并用EtOAc洗幾次。分出濾液中有機(jī)相，用飽和NaHCO3水溶液洗兩次，鹽水洗2次，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。殘余物用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑為MeOH-EtOAc，3∶97)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(438mg，86%);1H NMR(400MHz，CDCl3)(ca 1.5∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)δ7.38-7.22(m，5H)，6.77和6.64(2d，J＝8.5Hz，8.5Hz，1H)，6.27和6.23(2s，1H)，6.05和5.18(q，J＝6.6Hz，6.6Hz，1H)，5.40-5.25(m，2H)，4.65-4.45(m，1H)，4.45-4.18(m，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.70-3.40(m，1H)，3.40-3.10(m，3H)，3.10-2.50(m，5H)，2.94，2.88，2.91和2.83(4s，6H)，2.00-185(m，1H)，1.85-1.73(m，1H)，1.59和1.38(2d，J＝6.8Hz，6.8Hz，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.73-1.05(m，12H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，0.85(d，J＝6.7Hz，3H)，1.00-0.75(m，2H);FAB質(zhì)譜，m/z644(M+H)+，628(M-Me)+;[α]25D-58.8°(c 1.00，MeOH)。
標(biāo)題化合物還可以如下方式制備3-｛4-叔丁氧基-4-氧-2(R)-｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基]甲基｝丁基｝-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(5.78g，10.1mmol)，即本實施例(f)的產(chǎn)物，溶于TFA-CH2Cl2溶液(1∶1，50ml)，所得溶液在0℃攪拌一小時后在室溫下攪拌2.5小時，然后蒸干，將殘余物溶于DMF(51ml)，依次在0℃加入DIPEA(2.1ml，12.2mmol)、BOP·PF6(5.37g，12.2mmol)和(S)-N，N-二甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]乙酰胺(2.40g，11.6mmol)，然后在0℃攪拌30分鐘后在室溫下攪拌3.5小時。用EtOAc稀釋該混合物。有機(jī)相用1N HCl水溶液(1次)、飽和NaHCO3水溶液(2次)、鹽水(2次)洗，用MgSO4干燥，然后蒸干。殘余物用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑為己烷-氯仿-甲醇，5.5∶3.5∶1)。得到所需的手性的4-｛[2-(二甲氨基)-2-氧乙基)]-[1(S)-苯基乙基]-氨基｝-4-氧-2(R)-｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝甲基｝丁酸的?；鶉f唑烷酮衍生物(synthon)(4.84g，68%)。
上述手性的酰基噁唑烷酮衍生物以如下方式轉(zhuǎn)為所需的衍生物(synthon)將上述手性的產(chǎn)物(4.22g，6.0mmol)在THF(90ml)和水(30ml)中的溶液，冷卻至0℃，依次加入30%H2O2水溶液(4.9ml，48.0mmolH2O2)、氫氧化鋰單水合物(504mg，12.0mmol)，該混合物在0℃攪拌30分鐘后室溫下攪拌2.5小時。加入固體Na2SO3以去除過量H2O2，用水稀釋所得的混合物，用1N鹽酸水溶液酸化，用EtOAc提取三次，合并EtOAc提取液，用1N鹽酸水溶液洗一次，鹽水洗二次，用MgSO4干燥，濃縮至干，得所需的酰胺酸，即4-｛[2-(二甲氨基)-2-氧乙基)]-[1(S)-苯乙基]-氨基｝-4-氧-2(R)-｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝甲基｝丁酸。該酰胺酸不經(jīng)純化用于下步偶合。
將上述酰胺酸(6.0mmol)溶于DMF48ml，加入DIPEA(1.6ml，9.0mmol)和BOP·PF6(3.2g，7.2mmol)。將此混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在該冷卻液中加入2(S)-氨基-1-環(huán)己基-6-甲基-3(R)，4(S)-庚二醇鹽酸鹽(2.0g，7.2mmol)。用DIPEA調(diào)節(jié)PH至8.5，將該混合物4.5小時內(nèi)升至室溫。用1L EtOAc稀釋，用1N鹽酸水溶液洗有機(jī)相一次，飽和NaHCO3水溶液洗二次，鹽水洗二次，用MgSO4干燥，蒸干。殘余物用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑為EtOAc-己烷-EtOH，6∶3∶1)。用己烷/乙醚(1∶1)研磨后，得到本實施例標(biāo)題化合物的N-｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]｝衍生物(3.2g，65%)，它與本實施例中(h)部分的相應(yīng)衍生物相同，該衍生物以與(h)部分同樣的方式除去(2，2，2-三氯乙氧基)羰基保護(hù)基得到標(biāo)題化合物。
實施例3N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)丁二酰胺的制備(a)1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-丙酸將三乙胺(26.73g，36.8ml，0.26mol)在室溫下滴加到1H-咪唑-4-丙酸甲酯[32.58g，0.21mol，J.Altman等在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，59(1984)中介紹]和氯化三苯甲烷(64.80g，0.23mol)的CH2Cl2溶液。該混合物在室溫下攪拌63小時，用CH2Cl2稀釋(總體積＝900ml)，用水洗二次，飽和NaHCO3水溶液洗一次，鹽水洗一次，用MgSO4干燥，減壓濃縮至干。殘余物溶于THF/H2O的混合液中(630ml∶210ml)。在該溶液中加入單結(jié)晶水的氫氧化鋰(22.03g，0.52mol)，室溫下攪拌3小時，減壓蒸餾除去大部分THF。將殘余物傾入1L水中，在水中加入10%(重量/體積)檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)PH至2。用CH2Cl2提取該混合物三次，用10%(重量/體積)檸檬酸水溶液和鹽水洗該CH2Cl2提取液，用MgSO4干燥，減壓濃縮。用乙醚研磨殘余物，得所需的酸，為白色固體(77.14g，96%);1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，J＝1.5Hz，1H)，7.41-7.34(m，9H)，7.13-7.08(m，6H)，6.66(d，J＝1.5Hz，1H)，2.95-2.88(m，2H)，2.82-2.76(m，2H).
(b)4(S)-(1-甲基乙基)-3-｛1-氧-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙基｝-2-噁唑烷酮按照實施例2的(b)部分操作步驟，用本實施例(a)部分的產(chǎn)物(11.5g，30.1mmol)制備相應(yīng)的混合酸酐，然后將該酸酐與(S)-4-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(3.53g，27.3mmol)反應(yīng)，獲所需產(chǎn)物，為一淡黃色固體(11.38g，84%);1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.29(m，10H)，7.17-7.10(m，6H)，6.58(d，J＝0.7Hz，1H)，4.40(td，J＝3.8Hz，7.5Hz，1H)，4.29-4.14(m，2H)，3.32-3.23(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，2.33(hept d，J＝3.8Hz，6.9Hz，1H)，0.89(d，J＝7.0Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，3H).
(c)3-｛1，4-二氧-4-(苯基甲氧基)-2(R)-｛[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁基｝-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮按照實施例2中(f)部分的操作，但將該例中(e)部分的產(chǎn)品換成4(S)-(1-甲基乙基)-3-｛1-氧-3-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]丙基｝-2-噁唑烷酮(本實施例(b)部分產(chǎn)物)，并將二溴乙酸叔丁酯換成2-溴乙酸芐酯，得到3-｛1，4-二氧-4-(苯甲氧基)-2-｛[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁基｝-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮，為2(R)和2(S)差向異構(gòu)體的混合物，比例為8∶1(重量)。用閃爍層析法分離該異構(gòu)體(SiO2，洗脫劑為己烷-EtOAc，1∶2)，得到所需的2(R)差向異構(gòu)體(Rf＝0.25，洗脫劑∶己烷-EtOAc，1∶2)，2(R)-差向異構(gòu)體的1H NMR(CDCl3)為δ7.34-7.28(m，15H)，7.13-7.08(m，6H)，6.59(d，J＝1.3Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.55-4.45(m，1H)，4.38(td，J＝3.9Hz，5.4Hz，1H)，4.15-4.10(m，2H)，2.97(dd，J＝10.3Hz，16.9Hz，1H)，2.88(dd，J＝6.3Hz，14.3Hz，1H)，2.73(dd，J＝7.0Hz，14.3Hz，1H)，2.59(dd，J＝4.4Hz，16.9Hz，1H)，2.88(dd，J＝6.3Hz，14.3Hz，1H)，2.73(dd，J＝7.0Hz，14.3Hz，1H)，2.59(dd，J＝4.4Hz，16.9Hz，1H)，2.32(hept d，J＝3.9Hz，7.0Hz，1H)，0.87(d，J＝7.1Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，3H).
(d)4-｛[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)-｛[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁酸芐酯將30%H2O2水溶液(4.70ml，41.6mmol)和氫氧化鋰單水合物(436mg，10.4mmol)依次加入本實施例(c)部分產(chǎn)物(6.67g，10.4mmol)在THF-H2O(156ml∶52ml)中的冷卻至0℃的溶液中，反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，然后在室溫攪拌2小時。用1.5N的Na2SO3水溶液在0℃除去過量的過氧化物。減壓蒸餾除去THF，將該濃縮液傾至500ml水中，加入10%(重量/體積)檸檬酸水溶液使該混合物酸化，然后用EtOAc提取，用鹽水洗該提取物，用MgSO4干燥，減壓蒸干，得到需單保護(hù)二羧酸，即2(R)-｛[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁二酸的4-(苯甲基)酯。該單保護(hù)的二羧酸不經(jīng)純化用于下步偶合。
將2(S)-氨基-1-環(huán)己基-6-甲基-3(R)，4(S)-庚二醇鹽酸鹽(2.91g，10.4mmol)DIPEA(3.62g，28.0mmol)和BOP·PF6(4.82g，10.9gmmol)加入冷卻至0℃的上述單保護(hù)的二羧酸在DMF(42ml)中的溶液中，室溫下攪拌該混合物6小時。然后用EtOAc稀釋該混合物，用10%(重量/體積)的檸檬酸水溶液(2次)、水(1次)、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗有機(jī)相次，用MgSO4干燥減壓濃縮至干。殘余物用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑為己烷-異丙醇，8＝1)，得到所需的保護(hù)的酰胺酸，為白色固體(6.08g，77%);1H NMR(CDCl3δ7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.37-7.30(m，14H)，7.12-7.05(m，6H)。6.54(d，J＝1.2Hz，1H)，6.45(broad d，J＝9.6Hz，1H)，5.11(d，J＝12.3Hz，1H)，5.06(d，J＝12.3Hz，1H)，4.43-4.38(m，1H)，3.30-2.64(m，6H)，2.37(dd，J＝4.8Hz，15.6Hz，1H)，1.92-0.73(m，16H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，0.69(d，J＝6.5Hz，3H)。
(e)N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-2(R)-｛[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁二酰胺將本實施例(d)部分的被保護(hù)的酰胺酸(6.08g，8.04mmol)和10%的鈀碳600mg在80mlEtOH中的混合物，在充氫氣下攪拌2.5小時，過濾該混合物，將濾液減壓濃縮至干，得所需的酰胺酸，即4-｛[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]氨基｝-3(R)-｛[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝-4-氧丁酸，為白色固體(5.30g，99%)。不經(jīng)純化，將該酰胺酸溶于32ml DMF中并冷至0°，加入(S)-N，N-二甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]乙酰胺[1.66g，8.07mmol，實例1中(a)部分介紹]、DIPEA(1.49g，10.98mmol)和BOP·PF6(3.00g，6.78mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌5小時。將混合物用EtOAc稀釋，依次用10%(重量/體積)檸檬酸水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗該混合物，用MgSO4干燥，減壓濃縮至干。殘余物用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑為EtOAc-MeOH，10∶1)，得所需產(chǎn)物，為黃色固體(3.60g，65%)。1H NMR(CDCl3)(ca 1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)δ7.46 and 7.23(2d，J＝1.1Hz，1.1Hz，1H)，7.40-7.20(m，14H)，7.15-7.00(m，6H)，6.84-6.69(m，1H)，6.71 and 6.64(2d，J＝1.1Hz，1.1Hz，1H)，6.01 and 5.19(2q，J＝6.9Hz，6.9Hz，1H)，4.48-4.18(m，1H)，4.33，3.14 and 3.84(2d and qAB，△v＝21.5Hz，J＝16.2Hz，16.2Hz，17.8Hz，2H)，3.42-2.57(m，7H)，2.96-2.88.2.87 and 2.82(4s，6H)，1.96-1.03(m，16H)，1.56 and 1.35(2d，J＝6.9Hz，6.9Hz，3H)，0.89，0.88，0.83 and 0.74(4d，J＝6.6Hz，6.7Hz，6.5Hz，6.5Hz，6H).
(f)標(biāo)題化合物本實施例(e)部分的產(chǎn)物(3.60g，4.21mmol)和10%(重量/重量)氫氧化鈀-碳(1.44g)在50ml EtOH中的混合物，在帕爾(Parr)氫化裝置中，在充氫氣下(50psi即50磅/英寸2)振搖二天。過濾該混合物，減壓濃縮該濾液。殘余物用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑為EtOAc-MeOH，10∶1)，得標(biāo)題化合物為一白色固體;1H NMR[(CD3)2SO](1.5∶1.0旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)δ7.72和7.61(2d，J＝8.4Hz，8.8Hz，1H)，7.54和7.50(2寬s，1H)，7.41-7.21(m，5H)，6.83和6.77(2寬s，1H)，5.76和5.15(2q，J＝7.2Hz，6.8Hz，1H)，4.24，4.12，3.78和3.43(4d，J＝16.1Hz，18.0Hz，18.0Hz，16.1Hz，2H)，4.08(寬s，1H)，3.20-2.95(m，2H)，2.94-2.68(m，2H)，2.87，2.82，2.77和2.74(4s，6H)，2.67-2.46(m，2H)，2.34(d，J＝6.9Hz，1H)，1.83-0.98(m，16H)，1.45和1.31(2d，J＝6.8Hz，和7.2Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.72(d，J＝6.4Hz，3H);FAB質(zhì)譜，m/z612(M+H)+，634(M+Na)+;[α]25D-59.1°(c 1.02，MeOH)。
實施例4N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯基乙基]-N1-[1-(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺(a)4(S)-(1-甲基乙基)-3-[1-氧-3-(4-噻唑基)-丙基-2-噁唑烷酮將硫代甲酰胺(8.52g，0.14mol)加入一個攪拌著的本實施例2中(c)部分的產(chǎn)物溴代酮(7.12g，23.3mmol)在THF(120ml)的溶液中，該混合物在室溫攪拌5小時，然后用乙醚稀釋，用10%(重量/體積)NaHCO3水溶液，然后用水洗該混合物，用MgSO4干燥，減壓濃縮至干，得4(S)-(1-甲基乙基)-3-[1-氧-3-(4-噻唑基)丙基]-2-噁唑烷酮(3.8g，61%);1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.05(s，1H)，4.47-4.40(m，1H)，4.30-4.16(m，2H)，3.46-3.36(m，2H)，3.28-3.17(m，2H)，2.45-2.28(m，1H)，0.90(d，J＝7.1Hz，3H)，0.86(d，J＝6.9Hz，3H)。
(b)3-[4-叔丁氧基-1，4-二氧-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁基]-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮將本實施例(a)部分的產(chǎn)物(825mg，3.07mmol)根據(jù)實施例2，(f)部分介紹方法，用2-溴乙酸叔丁酯進(jìn)行立體選擇性烷基化反應(yīng)，得到所需的3-[4-叔丁氧基-1，4-二氧-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁基]-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(Rf＝0.25，洗脫劑為EtOAc-己烷，1∶2)及其相應(yīng)的2(S)差向異構(gòu)體(Rf＝0.41，洗脫劑為EtOAc-己烷，1∶2)的混合物，比例為7∶1。用閃爍層析法(SiO2，洗脫劑為EtOAc-己烷，1∶2)得到所需化合物純品，為白色固體(882mg，75%)。1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.14(s，1H)，4.62-4.5(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.29-4.20(m，2H)，3.19(dd，J＝6.4Hz，14.2Hz，1H)，3.02(dd，J＝7.5Hz，14.2Hz，1H)，2.84(dd，J＝9.8Hz，16.6Hz，1H)，2.49(dd，J＝4.7Hz，16.6Hz，1H)，1.41(s，9H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝7.0Hz，3H)。
(c)4-｛[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)-(4-噻唑基甲基)丁酸叔丁酯將上述2-噁唑烷酮衍生物(4.02g，10.5mmol)按照實施例2(g)部分的反應(yīng)步驟與氫氧化鋰-過氧化氫反應(yīng)，得到式2單保護(hù)的二羧酸，即2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酸4-叔丁酯，然后將該化合物(2.83g，10.4mmol)按照實施例2(g)部分的方法與2(S)-氨基-1-環(huán)己基-6-甲基-3(R)，4(S)-庚二醇鹽酸鹽(3.21g，11.5mmol)偶合，得到所需的被保護(hù)的酰胺酸，為白色固體(3.75g，72%);1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.10(s，1H)，5.96(d，J＝8.3Hz，1H)，4.40-4.25(m，2H)，3.40-2.70(m，6H)，2.40(dd，J＝4.4Hz，16.8Hz，1H)，1.95-1.10(m，17H)，1.40(s，9H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H).
(d)標(biāo)題化合物在充氮氣下，將TFA 6ml加至本實施例(c)部分的產(chǎn)物(3.7g，7.45mmol)在30ml CH2Cl2的冷卻至0℃的溶液中，加畢，在室溫下攪拌該混合物5.5小時，然后在0℃再加入6ml TFA，在室溫下再攪拌3小時。用乙醚稀釋該混合物，減壓濃縮至干，得到相應(yīng)的脫保護(hù)基的酰胺酸(4.70g)。
上述產(chǎn)物不需純化用于下步偶合。將該化合物(1.50g，3.40mmol)溶于18ml DMF，依次加入BOP·PF6(1.80g，4.08mmol)、(S)-N，N-二甲基-2-[(1-苯乙基)氨基]乙酰胺
、DIPEA(1.78ml，10.2mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16小時。然后用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、水、鹽水依次洗，用MgSO4干燥，減壓濃縮。將殘余物用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑為EtOH2-EtOAc-己烷，1∶5∶5)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(857mg，40%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(約為1∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)δ8.79和8.76(2s，1H)，7.37-7.18(m，6H)，7.07(寬d，J＝8Hz，1H)，6.05和5.12(2q，J＝7.0Hz，1H)，4.40和4.20(2m，1H)，4.37，3.24和3.85，3.73(4d，J＝16.2Hz，16.2Hz，17.9Hz，17.9Hz，2H)，3.50-3.10(m，5H)，2.93，2.92，2.90和2.87(4s，6H)，2.67(dd，J＝10.2Hz，17Hz，1H)，2.54(dd，J＝4.8Hz，17Hz，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.85-1.50(m，1H)，1.58和1.36(2d，J＝6.9Hz，7.1Hz，3H)，1.45-1.10(m，8H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，0.91和0.84(2d，J＝6.5Hz，6.6Hz，3H);FAB質(zhì)譜，m/z629(M+H)+，651(M+Na)+;[α]25D-55.3°(c 1.00，MeOH)。
實施例5N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺的制備(a)3-(3-環(huán)丙基-1-氧丙基)-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮一種混合酸酐的溶液用下述方法制備在充氮氣下，將新戊酰氯(14.8ml，120mmol)在5分鐘內(nèi)加入4-戊烯酸(12.3ml，120mmol)和N-甲基嗎啉(15.4ml，140mmol)的冷卻(0℃)溶液，在0℃攪拌30分鐘。同時，制備第二種溶液，在充氮氣下，在45分鐘內(nèi)將1.4M的丁基鋰己烷溶液(71ml，100mmol)滴加入一個冷卻至-78℃的正在攪拌的(S)-4-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(12.9g，100mmol)在無水THF(300ml)中的溶液中。(注用一臺架設(shè)的攪拌器進(jìn)行攪拌)。在-78℃攪拌15分鐘后，在-78℃和20分鐘內(nèi)，將該溶液經(jīng)插入管加入正攪拌的混合酸酐溶液中，然后在同一溫度下繼續(xù)攪拌該混合物30分鐘。加入50ml飽和NH4Cl水溶液并使混合物溫度升至室溫，用300ml水稀釋，分出有機(jī)層，用EtOAc提取水層三次，合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，減壓蒸干，得油狀殘余物，即4(S)-(1-甲基乙基)-3-(1-氧-4-戊烯基)-2-噁唑烷酮。
將上述油狀物溶于175ml 0.4M重氮甲烷的乙醚溶液中，冷卻至0℃，加入乙酸鈀(Ⅱ)(112mg，0.5mmol)，溶液劇烈冒泡，待平靜下來后，再加入乙酸鈀(Ⅱ)(112mg，0.5mmol)和175ml重氮甲烷的乙醚溶液，待冒泡再平靜后，再重復(fù)上述添加步驟二次(所加的重氮甲烷溶液總量為700ml)?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，殘余物用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫液為EtOAc-己烷1∶4)，然后蒸餾(100°，0.05mmHg)，得到所需的3-(3-環(huán)丙基-1-氧丙基)-2-噁唑烷酮衍生物(20.0g，89%);1H NMR(CDCl3)δ4.41(complex m，1H)，4.28(d，J＝9.1Hz，1H)，4.20(dd，J＝3.4Hz，8.8Hz，1H)，3.05(m，2H)，2.36(m，1H)，1.55(q，J＝7.3Hz，2H)，0.91(d，J＝7.2Hz，3H)，0.87(d，J＝7.1Hz，3H)，0.89(m，1H)，0.43(m，2H)，0.08(m，2H)。
(b)3-[4-叔丁氧基-1，4-二氧-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁基]-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮將1.4M的丁基鋰在己烷中的溶液(70.0ml，97.6mmol)在20分鐘內(nèi)加入冷卻至0℃的二異丙胺(15.0ml，106mmol)在無水THF(150ml)中的溶液中，在0℃攪拌15分鐘后，將該溶液冷卻至-78℃，在45分鐘內(nèi)將本實施例(a)部分產(chǎn)物(20.0g，88.8mmol)在THF(40ml)中的溶液加入該冷卻液，混合物在-78℃攪拌1小時，加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)(23.6ml，195mmol)然后在10分鐘內(nèi)加入2-溴代乙酸叔丁酯(15.1ml，93.2mmol)在THF(20ml)中的溶液中。在-78℃攪拌1.5小時后，加入飽和NH4Cl水溶液終止反應(yīng)，使該混合物升至室溫。用250ml EtOAc稀釋該混合物，分出有機(jī)層，用5%(重量/體積)檸檬酸水溶液洗三次，飽和NaHCO3水溶液洗二次，和用鹽水洗，然后用Na2SO4干燥。減壓濃縮至干，殘余油用EtOAc/己烷結(jié)晶，得到所需的噁唑烷衍生物，為無色結(jié)晶(21.7g，72%);熔點104-105℃，[α]23D+52.8°(c 1.02，CHCl3)。
(c)被保護(hù)的酰胺，3(R)-(環(huán)丙基甲基)-4-｛[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧丁酸叔丁酯按照實施例2中(g)部分的步驟，將本實施例中(b)部分產(chǎn)物(10.2g，30mmol)與氫氧化鋰-過氧化氫反應(yīng)，得所需的單保護(hù)的二羧酸，即2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酸叔丁酯，為無色油狀(6.65g，97%);[α]23D+16.1°(c 2.61，CHCl3)。
按照實施例2(g)部分的偶合步驟，將上述產(chǎn)物(2.39g，10.5mmol)與等當(dāng)量的2(S)-氨基-1-環(huán)己基-6-甲基-3-(R)，4(S)-庚二醇鹽酸鹽偶合，得到所需的被保護(hù)的酰胺酸，用EtOAc-己烷結(jié)晶后，為一白色結(jié)晶物質(zhì)(3.74g，78%)，熔點 138-139°;1H NMR(CDCl3)δ5.87(d，J＝8.9Hz，1H)，4.41(寬s，1H)，4.32(dt，J＝4.4Hz，9.1Hz，1H)，3.22(寬s，2H)，2.68-2.39(m，2H)，2.00-1.10(complex m，22H)，1.44(s，9H)，0.93(d，J＝6.7Hz，2H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)，0.75-0.65(m，1H)，0.48(m，2H)，0.08(寬m，1H).
(d)標(biāo)題化合物本實施例(c)部分產(chǎn)物(329mg，0.72mmol)在0℃用1.2ml TFA的無水CH2Cl2(2.4ml)溶液脫保護(hù)10分鐘，然后在室溫反應(yīng)1.5小時。減壓下蒸除揮發(fā)性物質(zhì)后，得產(chǎn)物粗品369mg，將該粗品用乙醚研磨幾次后，得到3(R)-(環(huán)丙基甲基)-4-｛[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-氨基｝-4-氧丁酸，為白色固體(193mg，67%)。
將上述產(chǎn)物(125mg，0.31mmol)、4-｛2-[(環(huán)己基甲基)氨基]-1-氧乙基]嗎啉(94.5mg，0.39mmol，實施例1已介紹)和DIPEA(69.1mg，0.53mmol)溶于1.6ml DMF中，加入BOP·PF6(153mg，0.35mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌100分鐘，然后用EtOAc稀釋，依次用1N鹽酸水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓濃縮至干，將殘余物用閃爍層析法純化(SiO2，洗脫劑為EtOAc)，得標(biāo)題化合物為白色固體(175mg，90%);1H NMR(CDCl3)δ(＞4∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體6.42(寬d，J＝8.2Hz，1H)，4.32(d，J＝15.8Hz，1H)，4.25-4.11(m，1H)，3.85(d，J＝15.8Hz，1H)，3.77-3.65(m，4H)，3.65-3.54(m，2H)，3.50-3.39(m，2H)，3.32-3.11(m，4H)，2.97-2.81(m，1H)，2.74-2.64(m，2H)，1.99-0.97(m，29H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)，0.77-0.62(m，1H)，0.53-0.41(m，2H)，0.16-0.04(m，2H);FAB質(zhì)譜，m/z620(M+H)+，642(M+Na)+;[α]25D-22.8°(c 1.00，MeOH)。
通過使用適當(dāng)?shù)闹虚g體，實施例2，3，4，5列舉的偶合和脫保護(hù)步驟可用于制備式1其它化合物，如在后面的表中舉例說明的這些化合物。
實施例6血漿血管緊張肽原酶測定式1化合物抑制人血管緊張肽原酶的能力在血漿血管緊張肽原酶測定中可被證實。該測定以如下方式完成試驗化合物(即該抑制劑)溶于二甲亞砜(1mM貯存溶液)，并用270mM 2-(N-嗎啉代)乙基磺酸的緩沖水溶液和1%的人血清白蛋白(PH5.85，與下面提到的RIAkit(即放射免疫測定包)要求一致，還含有二巰基丙醇和8-羥基喹啉硫酸酯)稀釋，得到一個測定混合物，其最終二甲亞砜含量為1%(體積/體積)。
人血漿庫被用作底物(血管緊張肽原)和酶(血管緊張肽原酶)的來源，將50μl人血漿，加入50μl含有不同濃度抑制劑在1%二甲亞砜測定緩沖劑中的溶液中，反應(yīng)開始進(jìn)行。在37℃保溫2小時，在PH為6.0，用所產(chǎn)生的血管緊張素Ⅰ的量來測定血漿血管緊張肽原酶的活性。
血管緊張素Ⅰ的定量測定用放射免疫測定法(放免測定包來自New England Nuclear-Dupont，Mississauga，ON，Canada)。血管緊張肽原酶的酶活性以所產(chǎn)生的血管緊張素Ⅰ的量“ng”(納克，10-9g)表示(/ml/2h)。
參照無抑制劑的對比試驗情況，該反應(yīng)的抑制程度從所產(chǎn)生的血管緊張素Ⅰ的量來確定。用非線性回歸分析來計算IC50值，即能抑制50%酶活性所需的試驗化合物摩爾濃度。
在本測定中，式1化合物IC50的范圍為10-6-10-9mol，下表列舉了式1化合物得到的結(jié)果。
表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)1.N4-芐基-N4-(2-嗎啉代-2-氧乙基 614 94-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺2.N4-芐基-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧 572 56乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺3.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4586 59-(2-苯乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺4.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4600 220-(3-苯丙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺5.N4-芐基-N4-{2-[甲基(1,1-二甲 614 290基乙基)氨基]-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺6.N4-芐基-N4-[2-(甲基氨基)-2-氧 558 350乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺7.N4-(2-氨基-2-氧乙基)-N4-芐基- 544 395N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺續(xù)表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)8.N4-芐基-N4-{2-[(甲氧基)甲基氨 588 66基]-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺9.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 622 66(1-萘基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺10.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4602 440-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺11.N4-芐基-N4-[2-(二乙氨基)-2-氧 600 140乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺12.N4-芐基-N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶 663 34基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺13.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4573 120-(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺14.N4[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 573 350(3-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺續(xù)表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)15.N4-{2-{甲基{2-[甲基(嗎啉代羰 800 0.5基)氨基]乙基}氨基}-2-氧乙基}-N4[1(S)苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺16.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 586 460[1(R)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺17.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 586 34[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺18.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 636 170[1(S)-(1-萘基乙基)]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-環(huán)丙基甲基)丁二酰胺19.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 600 69[2(R)-苯丙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺20.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 600 37[2(S)-苯丙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺21.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 614 150(2-甲基-2-苯丙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺續(xù)表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)22.N4-[1(S)-苯乙基]-N4-{2-{甲基[ 677 202-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺23.N4-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲氨 643 26基}-2-氧乙基}-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基乙基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺24.N4-{2-{[2-(二乙氨基)乙基]甲氨 671 61基}-2-氧乙基}-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺25.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4574 34-[1(S)-苯乙基]-N1-1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-丙基丁二酰胺26.N4-芐基-N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶 651 29基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-,3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-丙基丁二酰胺27.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[ 612 61(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)丁二酰胺28.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4644 1.3-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺續(xù)表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)29.N4-芐基-N4-{2-{甲基[2-(4-吡啶 663 68基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基乙基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺30.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4629 2.5-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺31.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨 578 13基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺32.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4628 13-[1(S)-苯基乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻吩基甲基)丁二酰胺33.N4-[1(S)-苯乙基]-N4-(2-嗎啉代 628 120-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺34.N4-芐基-N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶 705 13基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻吩基甲基)丁二酰胺35.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代 620 8-2-氧乙基)-N1[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺續(xù)表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)36.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨 621 1.5基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺37.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨 621 1.6基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺38.N4-(1(S)-環(huán)己基乙基)-N4-[2-( 592 8.3二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺39.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代 663 1.6-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺40.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4643 6.7-[2(S)-苯丙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺41.N4-芐基-N4-{2-甲基[2-(2-吡啶 706 3.5基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺42.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4625 55-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-2-(1,5,5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺續(xù)表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)43.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4628 6.8-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-(3-環(huán)丙基丙基)]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺44.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4683 2.4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-2-(1,5,5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺45.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4644 16-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺46.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-{2-{甲基- 669 12[2-(2-吡啶基)-乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺47.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲 635 18.5氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺48.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲 636 0.9氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺49.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代 678 1.5-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺續(xù)表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)50.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-{2-{甲基 727 2.2-[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺51.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基] 587 145-N4-[2-(2-吡啶基)乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺52.N4-芐基-N4-[2-(二甲氨基)-2- 630 3氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺53.N4-芐基-N4-{2-{甲基[2-(2-吡 706 2.5啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺54.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 629 4[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺55.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨 614 16基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(苯基甲基)丁二酰胺56.N4-{{1(S),2(R),4(S)和1(R), 633 22(S),4(R)-{二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}甲基-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺續(xù)表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)57.N4-芐基-N4-{2-{甲基[2-(2-吡 721 1啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]-丁二酰胺58.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲 615 10氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺59.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代 658 10-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺60.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4644 5-(2-苯乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺61.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4658 3.5-[2(S)-苯丙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺62.N4-{2-[4-甲氧基甲氧基)哌啶基] 736 3-2-氧乙基}-N4-(環(huán)己基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺63.N4-[1(S)-環(huán)己基乙基]-N4-{2-{ 741 1甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺續(xù)表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)64.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 631 10(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺65.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-{2-{甲基- 769 45[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-{1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]丙基}-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺66.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-{2-{甲基- 706 10[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺67.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代 657 4-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(2-吡啶基甲基)丁二酰胺68.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲 615 4氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(2-吡啶基甲基)丁二酰胺69.N4-(環(huán)戊基甲基)-N4-[2-(二甲 601 32氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺70.N4-(環(huán)庚基甲基)-N4-[2-(二甲 630 7氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺續(xù)表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)71.N4-(環(huán)戊基甲基)-N4-{2-{甲基[2- 713 1(2-吡啶基)乙基]-氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺72.N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨 727 2基}-2-氧乙基}-N4-(2-噻吩基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺73.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4658 3-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺74.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-{2-{甲基- 727 18[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺75.N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基] 735 1-氨基}-2-氧乙基}-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺76.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-{2-{甲基[2- 727 0.4(3-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺77.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-{2-{甲基[2- 711 36(2-吡啶基)乙基]-氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺續(xù)表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)78.N4-(環(huán)庚基甲基)-N4-[2-(二甲氨 650 0.6基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺79.N4-(2-呋喃基甲基)-N4-{2-{甲基- 711 1[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺80.N4-(環(huán)戊基甲基)-N4-(2-嗎啉代- 664 22-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺81.N4-(環(huán)庚基甲基)-N4-{2-{甲基[2- 742 1(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺82.N4-[(2-氟苯基)甲基]-N4-{2-{甲 739 3基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2()-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺83.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-{2-{甲基{ 792 0.352-[甲基(嗎啉代羰基)氨基]乙基}氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)丁二酰胺84.N4-(2-乙基丁基)-N4-{2-{甲基[2- 715 3(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺續(xù)表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)85.N4-(環(huán)戊基甲基)-N4-[2-(二甲氨 622 1基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺86.N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基] 728 6-氨基}-2-氧乙基}-N4-(2-噻唑基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺87.N4-(2-環(huán)戊基乙基)-N4-{2-{甲基 727 2[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺88.N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基] 741 4-氨基}-2-氧乙基}-N4-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺89.N4-(3-呋喃基甲基)-N4-{2-{甲基 711 3[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺90.N4-(環(huán)己基甲基)-N4-{2-[甲基(2- 735 0.5嗎啉代乙基)氨基]-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺續(xù)表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)91.N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基] 729 8氨基}-2-氧乙基}-N4-(1-丙基丁基)-N1-[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺92.N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基] 744 5氨基}-2-氧乙基}-N4-(2-丙基戊基)-N1-[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺93.N4-{2-[甲基(2-嗎啉代乙基)-氨 743 2基]-2-氧乙基}-N4-[1(S)-苯基乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R),3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺其它式1化合物，包括以下N4-(2-乙基-2-甲基丁基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺，N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-3-環(huán)丙基丙基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-3-環(huán)丙基丙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯基乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-4-甲基戊基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-4-甲基戊基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-芐基-N4-｛2-[4-(甲氧基甲氧基)-2-哌啶基]-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(3-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[3-(2-吡啶基)丙基]氨基｝-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺
N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基]-N4-(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基]-N4-(3-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[(1-甲基環(huán)己基)甲基]-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(4-羥基-1-哌啶基)-2-氧乙基]-N4-(環(huán)己基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-[甲基(3-嗎啉代-3-氧丙基)氨基]-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺
權(quán)利要求
1.式1的化合物或其可治療用的酸加成鹽，式中A是R3R4NC(O)CH2，其中(a)R3是氫或低級烷基，R4是氫、低級烷基或單取代低級烷基，取代基是低級環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)(Het)，該雜環(huán)是來取代、一取代或二取代的五元或六元環(huán)，含有從氮、氧、硫中任選的一或兩個雜原子，其中每個取代基是從低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氨基或低級烷氨基中獨立選擇的；或者(b)R3是低級烷基，R4是R5R6N-Alk，其中R5和R6是氫或低級烷基，Alk是含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烴去掉兩個氫原子所衍生的二價烷基；或者(c)R3是低級烷基，R4是R5AR6ANCH2CH2，其中R5A是低級烷基，R6A是1-哌啶基羰基、4-嗎啉基羰基、硫代4-嗎啉基羰基、1-哌嗪基羰基或4-(低級烷基)-1-哌嗪基羰基；或者(d)R3是低級烷基，R4是QC(O)(CH2)m，其中Q是1-哌啶基、4-嗎啉基、硫代4-嗎啉基、1-哌嗪基或4-(低級烷基)-1-哌嗪基，m是整數(shù)1或2；或者(e)R3是低級烷基，R4是低級烷氧基；或者(f)R3和R4及連接了R3、R4的氮原子一起形成一個1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羥基-1-哌啶基，4-[(低級烷氧基)-(低級烷氧基)]-1-哌啶基，4-嗎啉基，硫代4-嗎啉基，1-哌嗪基或4-(低級烷基)-1-哌嗪基；R1是(1-8C)烷基或單取代的低級烷基，取代基是低級環(huán)烷基、1-(低級烷基)-(低級環(huán)烷基)、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、苯基、2-(低級烷基)苯基、2-(低級烷氧基)苯基、2-鹵代苯基、4-(低級烷基)苯基、4-(低級烷氧基)苯基、4-鹵代苯基、3，5-二(低級烷基)苯基，(3，4-亞甲基二氧)苯基、1-萘基、2-萘基或Het，Het的定義如上文；R2是低級烷基、(低級環(huán)烷基)甲基、芐基或Het-CH2，其中Het的定義如上文；B是式NHCH(R7)CH(OH)-Z過渡態(tài)的類似物，其中R7是低級烷基、(低級環(huán)烷基)甲基、芐基、[4-(低級烷基)苯基]甲基、[4-(低級烷氧基)苯基]甲基或(4-鹵代苯基)甲基，Z是低級烷基、低級環(huán)烷基、(低級環(huán)烷基甲基)甲基、C(O)OR8(其中R8是低級烷基)、式2的基團(tuán)
(其中R9是低級烷基，R10和R11各是氫或低級烷基)、[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基或CH(OH)R12(其中R12是低級烷基或低級環(huán)烷基)，附帶以下條件(1)連接R7的不對稱碳原子具有(S)構(gòu)型，(2)當(dāng)Z是低級烷基、低級環(huán)烷基、(低級環(huán)烷基)甲基或如上文所定義的式2的基團(tuán)，在NHCH(R7)CH(OH)中連接了羥基的不對稱碳原子具有(S)構(gòu)型，(3)當(dāng)Z是C(O)OR8，其中R8是低級烷基，或當(dāng)Z是[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基時，在NHCH(R7)CHOH中取代了羥基的不對稱碳原子具有(R)構(gòu)型，(4)當(dāng)Z是CH(OH)R12，其中R12是低級烷基或低級環(huán)烷基，在NHCH(R7)CHOH和Z基團(tuán)中連接羥基的不對稱碳原子分別具有(R)和(S)構(gòu)型。此外，連接R2的碳原子具有(R)構(gòu)型。但當(dāng)R2是CH2-Het時除外，其中Het含有一個氮原子在Het與亞甲基的連接點上，和/或Het含有一個硫原子在Het與亞甲基連接點的原子(氮或碳)的鄰位，在這樣的例外情況下，連接R2的碳原子具有(S)構(gòu)型。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可治療用的酸加成鹽，其中A是R3R4NC(O)CH2，其中(a)R3是低級烷基，R4是低級烷基或被苯基或Het單取代的低級烷基，其中Het如權(quán)利要求1所定義;(b)R3是低級烷基，R4是R5R6N-AlK，其中R5和R6各是低級烷基，AlK如權(quán)利要求1所定義;(c)R3是低級烷基，R4是R5AR6ANCH2CH2，其中R5A是低級烷基，R6A是1-哌啶基羰基，4-嗎啉基羰基或4-甲基-1-哌嗪基羰基;或者(d)R3是低級烷基，R4是2-嗎啉代-2-氧乙基，3-嗎啉代-3-氧丙基或3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧丙基;或者(e)R3是低級烷基，R4是低級烷氧基;或者(f)R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成一個1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羥基-1-哌啶基、4-(甲氧基甲氧基)-1-哌啶基，4-嗎啉基，硫代4-嗎啉基或4-甲基-1-哌嗪基;R1是(1-8C)烷基或被單取代的低級烷基，取代基是低級環(huán)烷基、1-(低級烷基)-(低級環(huán)烷基)，二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，3，5-二甲苯基，(3，4-亞甲基二氧)苯基，1-萘基，2-萘基或Het，Het如上所定義;R2是低級烷基，低級環(huán)烷基甲基，芐基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基，(2-氨基-4-噻唑基)甲基，[2-(甲氨基)-4-噻唑基]甲基，2-吡啶基甲基或3-吡啶基甲基;B如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可治療用的酸加成鹽，其中A是R3R4NC(O)CH2，其中R3是甲基、乙基、丙基，R4是甲基、乙基、丙基，1，1-二甲基乙基，2-(二甲氨基)乙基，2-(二乙氨基)乙基，或Het(CH2)n，其中Het是2-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，2-異噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，2-氨基-4-噻唑基，4-嗎啉基，4-甲基-1-哌嗪基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基或2-嘧啶基，n是整數(shù)1，2，3;或者R3是甲基，R4是2-[甲基(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基或2-｛甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]氨基｝乙基;或者R3是甲基，R4是3-嗎啉代-3-氧丙基或3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧丙基;或者R3是甲基，R4是甲氧基;或者R3或R4與氮原子連接形成1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-羥基-1-哌啶基，4-(甲氧基甲氧基)-1-哌啶基，4-嗎啉基或4-甲基-1-哌嗪基;R1是2-甲基丙基，2-乙基丁基，1-丙基丁基，2-丙基戊基，環(huán)戊基甲基，2-環(huán)戊基乙基，環(huán)己基甲基，(S)-1-環(huán)己基乙基，2-環(huán)己基乙基，環(huán)庚基甲基，(1-甲基環(huán)己基)甲基，(1-甲基環(huán)庚基)甲基，(二環(huán)[2.2.1]庚基-2-基)甲基，芐基，(S)-1-苯基乙基，2-苯基乙基，(R或S)-2-苯基丙基，2-甲基-2-苯基丙基，3-苯基丙基，(2-氟代苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(4-氯苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(3，5-二甲基苯基)甲基，1-萘基甲基，(S)-[1-(1-萘基)乙基]，2-萘基甲基，2-吡咯基甲基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，(3-甲基-2-噻吩基)甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基或(2-氨基-4-噻唑基)甲基;R2是丙基，2-甲基丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，芐基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基，(2-氨基-4-噻唑基)甲基，[2-(甲基氨基)-4-噻唑基]-甲基，2-吡啶基甲基或3-吡啶基甲基;B是[1(S)-(2-甲基丙基)-2(S)-羥基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-5-甲基己基]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(S)-羥基-5-甲基己基｝氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-4-甲基戊基]氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-(3-環(huán)丙基丙基)]氨基，[1(S)-(2-甲基丙基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基｝氨基，[1(S)-(2-甲基丙基)-2(R)，3(S)-二羥基-(3-環(huán)丙基丙基)]氨基，[1(S)-(環(huán)丙基己基)-2(R)，3(S)-二羥基-(3-環(huán)丙基丙基)]氨基，[1(S)-(苯基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-(3-環(huán)丙基丙基)]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(R)，3(S)-二羥基-(3-環(huán)丙基丙基)｝氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]氨基，或｛1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]丙基｝氨基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其可治療用的酸加成鹽，其中A是R3-R4NC(O)CH2，其中R3是甲基，R4是甲基，2-(二甲氨基)乙基，2-(二乙氨基)乙基，2-(2-吡咯基)乙基，2-(2-呋喃基)乙基，2-(1H-咪唑-2-基)乙基，2-(1H-咪唑-4-基)乙基，2-(2-噻唑基)乙基，2-嗎啉代乙基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基或2-(2-嘧啶基)乙基;或者R3是甲基，R4是2-[甲基(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基;或者R3是甲基，R4是甲氧基;或者R3和R4都與它們連接的氮原子一起形成一個1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-羥基-1-哌啶基，4-(甲氧基甲氧基)-1-哌啶基，4-嗎啉基或4-甲基-1-哌嗪基;R1是2-乙基丁基，1-丙基丁基，2-丙基戊基，環(huán)戊基甲基，2-環(huán)戊基乙基，環(huán)己基甲基，(S)-1-環(huán)己基乙基，環(huán)庚基甲基，(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基，芐基，(S)-1-苯基乙基，2-苯基乙基，(S)-2-苯基丙基，(R)-2-苯基丙基，2-(氟代苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(3，5-二甲苯基)甲基，1-萘基甲基，2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，(3-甲基-2-噻吩基)甲基或2-噻唑基甲基;R2是丙基，環(huán)丙基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基或(2-氨基-4-噻唑基)甲基;B是[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)羥基-(3-環(huán)丙基丙基)]氨基，[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-(3-環(huán)丙基丙基)]氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-氨基，[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]氨基或[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]氨基。
5.權(quán)利要求1的化合物，選自以下化合物N4-芐基-N4-(2-嗎啉代-2-氧乙基-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-芐基-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(2-苯乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(3-苯丙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-芐基-N4-｛2-[甲基(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-芐基-N4-[2-(甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-(2-氨基-2-氧乙基)-N4-芐基-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-芐基-N4-｛2-[(甲氧基)甲基氨基]-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(1-萘基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-芐基-N4-[2-(二乙氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-芐基-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(3-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-｛2-｛甲基｛2-[甲基(嗎啉代羰基)氨基]乙基｝氨基｝-2-氧乙基｝-N4[1(S)苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(R)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-(1-萘基乙基)]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[2(R)-苯丙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[2(S)-苯丙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(2-甲基-2-苯丙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[1(S)-苯乙基]-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-｛2-｛[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基｝-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基乙基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-｛2-｛[2-(二乙氨基)乙基]甲氨基｝-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-丙基丁二酰胺N4-芐基-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-丙基丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-芐基-N4-｛2-｛甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基乙基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯基乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻吩基甲基)丁二酰胺N4-[1(S)-苯乙基]-N4-(2-嗎啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-芐基-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻吩基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代-2-氧乙基)-N1[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(1(S)-環(huán)己基乙基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[2(S)-苯丙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-芐基-N4-｛2-甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-(3-環(huán)丙基丙基)]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)-乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[2-(2-吡啶基)乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(環(huán)丙基甲基)丁二酰胺N4-芐基-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-芐基-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(S)-(苯基甲基)丁二酰胺N4-｛｛1(S)，2(R)，4(S)和1(R)，2(S)，4(R)-｛二環(huán)[2.2.1]庚-2-基｝甲基-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-芐基-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]-丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(2-苯乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[2(S)-苯丙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-[4-甲氧基甲氧基)哌啶基]-2-氧乙基｝-N4-(環(huán)己基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[1(S)-環(huán)己基乙基]-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)-乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-｛1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]丙基｝-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-(2-嗎啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(2-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(2-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)戊基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)庚基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-(環(huán)戊基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N4-(2-噻吩基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(3-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)庚基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(2-呋喃基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)戊基甲基)-N4-(2-嗎啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)庚基甲基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[(2-氟苯基)甲基]-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2()-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-｛2-｛甲基｛2-[甲基(嗎啉代羰基)氨基]乙基｝氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)丁二酰胺N4-(2-乙基丁基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)戊基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N4-(2-噻唑基甲基)-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(2-環(huán)戊基乙基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N4-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(3-呋喃基甲基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(環(huán)己基甲基)-N4-｛2-[甲基[2-(2-嗎啉代乙基)氨基]-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N4-(1-丙基丁基)-N1-[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N4-(2-丙基戊基)-N1-[1(S)-環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-[甲基(2-嗎啉代乙基)-氨基]-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯基乙基]-N1-[1(S)-(環(huán)己基甲基)-2(R)，3(S)-二羥基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺
6.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的化合物或其治療上可接受的酸加成鹽和一種可藥用的載體。
7.應(yīng)用權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的化合物或其治療上可接受的酸加成鹽，治療哺乳動物中與血管緊張肽原酶有關(guān)的高血壓。
8.應(yīng)用權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的化合物或其治療上可接受的酸加成鹽，治療哺乳動物充血性心力衰竭。
9.一種制備權(quán)利要求1所述的式1化合物或其可治療用的酸加成鹽的方法，涉及適當(dāng)片斷的分步偶合，其中，如果這些片斷存在競爭性保護(hù)位，用合適的保護(hù)基保護(hù)，該方法包括(ⅰ)將式2單保護(hù)的二羧酸與式H-B的胺偶合其中W1是羧基保護(hù)基，R2如權(quán)利要求1所定義，B如權(quán)利要求1所定義，得到式3的相應(yīng)的被保護(hù)的酰胺酸其中W1、R2和B如本權(quán)利要求所定義;該式3化合物與一個脫保護(hù)劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式4酰胺酸其中R2和B如本權(quán)利要求所定義;將該式4酰胺酸與式為ANH(R1)的胺偶合，其中A和R1如權(quán)利要求1所定義;并且需要的話，從本產(chǎn)物中去除任何保護(hù)基，得到相應(yīng)的式1化合物;或者(ⅱ)將式ANH(R1)的胺與一個單保護(hù)的式5二羧酸偶合，其中A和R1如本權(quán)利要求所定義，其中R2如本權(quán)利要求所定義，W2是一個羧基保護(hù)基，獲得相應(yīng)的被保護(hù)的式6酰胺酸，其中A、R1、R2和W2如本權(quán)利要求所定義，將式6化合物與一個脫保護(hù)劑反應(yīng)，獲得相應(yīng)的式7酰胺酸，其中A、R1和R2如本權(quán)利要求所定義，將式7化合物與式H-B的胺偶合，其中B如本權(quán)利要求所定義，并且需要的話，從剛獲得的產(chǎn)物中去除任何保護(hù)基，獲得式1相應(yīng)的化合物;并且，如果需要，將式1化合物變?yōu)橹委熒峡山邮艿乃峒映甥}。
全文摘要
本發(fā)明涉及如下式的化合物A-N(R式中A是R
文檔編號A61P9/12GK1090278SQ9311798
公開日1994年8月3日 申請日期1993年9月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月25日
發(fā)明者皮爾·拉維利, 布魯諾·西蒙尼 申請人:比奧·梅加·貝林格爾·英格海姆研究公司