專利名稱：：一種布洛芬靜脈給藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有布洛芬為主要藥效成分的注射劑的制劑及其制備方法。技術(shù)背景布洛芬具有抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用，在采用常用動(dòng)物實(shí)施的許多試驗(yàn)，布洛芬的作用為阿司匹林的1632倍。在大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎，布洛芬的活性相對(duì)較低。人布洛芬300mg局部給藥可減輕煙酸呋酯乳劑敷用導(dǎo)致的紅斑，并在這方面作用與阿司匹林和異丁芬酸類似，而不是水楊酸鈉、保泰松和羥基保泰松。布洛芬的鎮(zhèn)痛為外周型而不是中央型。這種化合物不具有糖皮質(zhì)激素或腎上腺皮質(zhì)激素剌激的特性。布洛芬注射液(ibuprofen，Caldolor)由Cumberland公司研制，已于2009年6月11日在美國(guó)FDA批準(zhǔn)布上市，為首個(gè)治療疼痛和發(fā)熱的布洛芬靜脈注射新制劑。規(guī)格為400mg/4mL或800mg/8mL，布洛芬注射液說(shuō)明書記載布洛芬注射液靜脈輸注之前須稀釋。稀釋至終濃度為4mg/ml或更少。適當(dāng)稀釋液，包括0.9%氯化鈉注射液(生理鹽水)(美國(guó)藥典)，5%葡萄糖注射液(美國(guó)藥典)(D5W)，或乳酸林格液。800mg劑量稀釋8ml的布洛芬注射液不低于200ml的稀釋劑。400mg劑量稀釋4ml的布洛芬注射液不低于100ml的稀釋劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種直接使用不需要稀釋的布洛芬靜脈給藥制劑。本發(fā)明的布洛芬靜脈給藥制劑與已上市售的布洛芬注射液比較有如下優(yōu)勢(shì)在靜脈給藥時(shí)候可直接給藥，不需要稀釋給藥，避免了操作過(guò)程中的二次污染，方便了臨床使用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)布洛芬在水中微溶；所以將其制為靜脈給藥大輸液制劑時(shí)必須提高布洛芬在水中的溶解度。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溶液的pH值對(duì)布洛芬的溶解度影響很大。通過(guò)加入堿至pH至6.5以上能極大提高布洛芬在水中內(nèi)的溶解度，但隨著pH的增加，對(duì)布洛芬的破壞也就越大，溶液中的有關(guān)物質(zhì)也增加。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的pH值在6.5-9.0時(shí)溶液的有關(guān)物質(zhì)在可接受的范圍之內(nèi)。在制備布洛芬靜脈給藥大輸液制劑過(guò)程中加入的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或葡萄糖中的一種。本發(fā)明的另一目的在于提供布洛芬靜脈給藥大輸液制劑的制備方法。本發(fā)明涉及的布洛芬靜脈給藥大輸液制劑，其中含有布洛芬、靜脈給藥制劑可接受的輔料、滲透壓調(diào)節(jié)劑以及注射用水，溶液的滲透壓調(diào)節(jié)劑用量可由溶液的滲透壓計(jì)算得到，溶液的滲透壓范圍優(yōu)選人體可耐受的0.5-3等滲度。本發(fā)明還涉及布洛芬的布洛芬靜脈給藥大輸液制劑的制備方法，其包括以下步驟a在配料罐中加入注射用水，加入配料量的輔料及布洛芬；b.攪拌下，用堿調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值6.59.0，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經(jīng)微孔濾膜(優(yōu)選筒式濾器，0.45m和0.22ym)精濾；c.中間體檢測(cè)合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中所述可供靜脈輸注的堿調(diào)節(jié)劑可以為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、精氨酸、賴氨酸或組氨酸。其中所述的針用活性炭的濃度為0.01%-0.2%。所述的靜脈給藥制劑可接受的輔料為可為堿調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑(優(yōu)選亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉等)。本發(fā)明的制備工藝可行，產(chǎn)品經(jīng)室溫長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性良好。本發(fā)明制備方法所制備的制劑無(wú)血管剌激性、無(wú)溶血性具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:布洛芬葡萄糖注射液的制備(0.4g/100ml)處方布洛芬400g葡萄糖5kg精氨酸適量注射用水加至100L_1000瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的布洛芬原料、葡萄糖及精氨酸；2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，攪拌下，慢慢加入精氨酸調(diào)pH值7.4左右，加注射用水至全量，按總體積的0.05X(W/V)加入藥用炭攪拌均勻，5(TC8(TC以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；3)中間體檢測(cè)合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件12rC熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；7)將滅菌半成品進(jìn)行可見異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫(kù)。實(shí)施例2:布洛芬氯化鈉注射液的制備(0.4g/100ml)處方布洛芬400g氯化鈉0.9kg精氨酸適量注射用水加至100L_1000瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的布洛芬原料、氯化鈉及精氨酸；2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，攪拌下，慢慢加入精氨酸調(diào)pH值7.5左右，加注射用水至全量，按總體積的0.05%(W/V)加入4藥用炭攪拌均勻，5(TC8(TC以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；3)中間體檢測(cè)合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件12rC熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；7)將滅菌半成品進(jìn)行可見異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫(kù)。實(shí)施例3:布洛芬氯化鈉注射液的制備(0.8g/250ml)處方布洛芬800g氯化鈉2.25kg賴氨酸適量注射用水加至250L_1000瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的布洛芬原料、氯化鈉及賴氨酸；2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，攪拌下，慢慢加入賴氨酸調(diào)pH值7.0左右，加注射用水至全量，按總體積的0.1%(W/V)加入藥用炭攪拌均勻，5(TC8(TC以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；3)中間體檢測(cè)合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件12rC熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；7)將滅菌半成品進(jìn)行可見異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫(kù)。實(shí)施例4:布洛芬氯化鈉注射液的制備(0.8g/250ml)處方布洛芬800g氯化鈉2.25kg賴氨酸適量亞硫酸氫鈉20g依地酸二鈉25g注射用水加至250L_1000瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的布洛芬原料、亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉、氯化鈉及賴氨酸；2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，攪拌下，慢慢加入賴氨酸調(diào)pH值8.0左右，加注射用水至全量，按總體積的0.1%(W/V)加入藥用炭攪拌均勻，5(TC8(TC以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；3)中間體檢測(cè)合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件12rC熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；57)將滅菌半成品進(jìn)行可見異物檢查，剔除不合格品；實(shí)施例5:布洛芬氯化鈉注射液的制備(0.8g/250ml)處方布洛芬800g氯化鈉2.25kg氫氧化鈉適量依地酸二鈉25g注射用水加至250L_1000瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的布洛芬原料、依地酸二鈉、氯化鈉及氫氧化鈉；2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，攪拌下，慢慢加入50%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8.6左右，加注射用水至全量，按總體積的0.1%(W/V)加入藥用炭攪拌均勻，5(TC8(TC以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；3)中間體檢測(cè)合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件12rC熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；7)將滅菌半成品進(jìn)行可見異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫(kù)。實(shí)施例6:布洛芬氯化鈉注射液穩(wěn)定性試驗(yàn)研究按照布洛芬氯化鈉注射液申報(bào)臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與中國(guó)藥典2005年版二部附錄"藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則"中注射劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)所列的考察項(xiàng)目，我們對(duì)本品進(jìn)行了穩(wěn)定性考察。加速試驗(yàn)試驗(yàn)方法分別取樣品，按上市包裝，于溫度40°C的條件下放置6個(gè)月，于第1個(gè)月、第2個(gè)月、第3個(gè)月與第6個(gè)月分別取樣檢測(cè)，并于第6個(gè)月對(duì)本品進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素與無(wú)菌項(xiàng)檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果與0天的檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，結(jié)果見表1及表2。表1布洛芬氯化鈉注射液加速試驗(yàn)結(jié)果(一)(40°C)批號(hào)時(shí)間(月)外觀色澤酸度可見異物有關(guān)物質(zhì)(％)單個(gè)總和0903120無(wú)色澄明液體7.4符合規(guī)定0.090.251無(wú)色澄明液體7.3符合規(guī)定0.080.272無(wú)色澄明液體7.4符合規(guī)定0.080.293無(wú)色澄明液體7.3符合規(guī)定0.080.296無(wú)色澄明液體7.3符合規(guī)定0.090.30表2布洛芬氯化鈉注射液加速試驗(yàn)結(jié)果(二)(40°C)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求布洛芬的靜脈給藥制劑，其中含有布洛芬、靜脈給藥制劑可接受的輔料、滲透壓調(diào)節(jié)劑以及注射用水。2據(jù)權(quán)利要求l的布洛芬的靜脈給藥制劑，其中所述制劑為布洛芬氯化鈉注射液、布洛芬葡萄糖注射液。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的布洛芬的靜脈給藥制劑，其中所述制劑的滲透壓調(diào)劑劑為氯化鈉或葡萄糖。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的布洛芬的靜脈給藥制劑，其中所述滲透壓調(diào)節(jié)劑用量可由溶液的滲透壓計(jì)算得到，溶液的滲透壓范圍為人體可耐受的0.5-3個(gè)等滲度。5.制備權(quán)利要求l-4項(xiàng)任一項(xiàng)的布洛芬的靜脈給藥制劑的方法，其包括以下步驟a在配料罐中加入注射用水，加入配料量的輔料及布洛芬；b.攪拌下，用堿調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值6.59.0，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經(jīng)微孔濾膜精濾；c.中間體檢測(cè)合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備布洛芬的靜脈給藥制劑的方法，其中所述可靜脈輸注的堿調(diào)節(jié)劑為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備布洛芬的靜脈給藥制劑的方法，其中所述可靜脈輸注的堿調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、精氨酸、賴氨酸或組氨酸。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備布洛芬的靜脈給藥制劑的方法，其中所述的針用活性炭的濃度為0.01%-0.2%。全文摘要本發(fā)明提供一種鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液及其制備方法，該注射液的制備方法包括以下幾步a在配料罐中加入注射用水，加入配料量的輔料及布洛芬；b.攪拌下，用堿調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值6.5～9.0，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經(jīng)微孔濾膜精濾；c.中間體檢測(cè)合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。文檔編號(hào)A61K47/26GK101785754SQ20101013006公開日2010年7月28日申請(qǐng)日期2010年3月22日優(yōu)先權(quán)日2010年3月22日發(fā)明者強(qiáng)建華,施維,楊成申請(qǐng)人:陜西合成藥業(yè)有限公司