專利名稱：2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物，其合成方法與在醫(yī)療方面的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的涉及2-氨基嘧啶-4-甲酰胺的衍生物，其合成方法與在醫(yī)療方面的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物對應(yīng)于通式(Ⅰ)
式中m為2或3，n為2或3，R1代表氫原子或甲基，X代表氫、氟、氯和甲氧基、乙氧基，甲基和1-甲基乙基中的一個(gè)或數(shù)個(gè)原子或基團(tuán)。
本發(fā)明化合物可以呈游離堿或者與醫(yī)藥上可以接受的酸的加成鹽狀態(tài)。
按照本發(fā)明下列圖示1說明的方法，可合成通式(Ⅰ)的化合物。
圖示1
使通式(Ⅱ)的胺(式中X、m和R1的定義如上)或其鹽酸鹽與通式(Ⅲ)的鹵化試劑(式中Y為鹵原子，R為氨基的保護(hù)基團(tuán)如三苯甲基，n的定義如上)反應(yīng)。反應(yīng)在加有無機(jī)堿(如碳酸鉀)非質(zhì)子傳遞溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中進(jìn)行，溫度為40～80℃。
得到的是通式(Ⅳ)的二胺。在0～60℃的脂肪醇(如甲醇)溶液中用氯化氫氣體處理脫去末端烷基胺保護(hù)基。
這樣得到了通式(Ⅴ)的二胺，再在加堿(如碳酸鉀)的非質(zhì)子傳遞溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中和20～40℃與通式(Ⅵ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺反應(yīng)，目的是合成通式(Ⅰ)的2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物。
用文獻(xiàn)Bull.Soc.Chim.(1959)839-849中記述的相似方法可制取通式(Ⅱ)的苯氧基烷基胺。
歐洲專利申請書EP-0435749中記述了通式(Ⅲ)的3-溴-N-(三苯甲基)丙胺和2-氯嘧啶-4-甲酰胺。
根據(jù)下列圖2可合成通式(Ⅲ)的鹵化試劑圖2
方法是在加有有機(jī)堿(如三乙胺)的惰性溶劑(如二氯甲烷)中和20～80℃，使通式(Ⅶ)的1-鹵烷胺與通式RCl的化合物(此處為三苯基氯甲烷)反應(yīng)。
式(Ⅵ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺可按下列圖3的方法合成
圖3
在甲酸中用氯化氫氣處理式(Ⅷ)的2-氯嘧啶-4-碳腈。按文獻(xiàn)J.Het.Chem.(1964)，1，130-133中記述的方法合成出2-氯嘧啶-4-碳腈。
下述實(shí)例說明了本發(fā)明中一些化合物的制取方法。
微量元素分析和IR及NMR譜圖證實(shí)了所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)例12-[[3-[(2-苯氧基乙基)氨基]丙基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺的(E)-丁-2-烯二酸鹽。
1.1.N-(2-苯氧基乙基)-N′-(三苯甲基)丙烷-1，3-二胺在氬氣保護(hù)下，將12.90克(0.0743摩爾)2-苯氧基乙胺鹽酸鹽、31.1克(0.0817摩爾)N-三苯甲基-3-溴丙胺、25.7克(0.186摩爾)碳酸鉀和150毫升N，N-二甲基甲酰胺加入500毫升三口瓶中。
在90℃攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后將其傾入冰水中，用醋酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥，再減壓濃縮。得到的黃色油狀物在硅膠柱上純化(收率42%)，淋洗劑用的是二氯甲烷/甲醇(99/1)混合液。
1.2.N-(2-苯氧基乙基)丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽。
在1升圓底燒瓶中，加入12.7克(0.029摩爾)1.1.化合物和350毫升甲醇。在冰水浴冷卻下向溶液通入氯化氫氣鼓泡10分鐘，溶液變得亮黃澄清。讓此液回到室溫，再在回流溫度下加熱6小時(shí)。然后減壓部分濃縮至體積為100毫升。冷卻后析出白色固體，經(jīng)過濾分離并干燥。
M.P.＝274-277℃(收率96.8%)1.3.2-[[3-[(2-苯氧基乙基)氨基]丙基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺的(E)-丁-2-烯二酸鹽。
在氬氣保護(hù)下，向500毫升燒瓶中加入4.0克(0.0150摩爾)1.2.化合物、2.4克(0.0153摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺、75毫升N，N-二甲基甲酰胺和少許碘化鈉。最后再加7.25克(0.0525摩爾)碳酸鉀，在40℃將此混合物攪拌10小時(shí)。
反應(yīng)混合液用冰水處理后用醋酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水洗滌，干燥，再減壓濃縮。
得到的油狀物經(jīng)二氯甲烷/甲醇(94/6)混合溶劑在硅膠色譜柱上分離純化。產(chǎn)物是黃色固體，將其溶于醋酸乙酯。過濾并減壓縮濾液。
由1.73克(0.00549摩爾)溶于100毫升乙醇的堿和0.64(0.00549摩爾)溶于70毫升乙醇的富馬酸制取富馬酸鹽。低溫濃縮所得亮黃澄清溶液至90%。在乙醇/甲醇(4/1)混合溶劑中重結(jié)晶(率31.8%)得到白色固體。
M.P.＝175-177.5℃。
實(shí)例22-[[3-[(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]甲胺基]丙基]氨基嘧啶-4-甲酰胺的(E)-丁-2-烯二酸鹽。
2.1.N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-N-甲基-N′-(三苯甲基)丙烷-1，3-二胺。
在氬氣保護(hù)下，將8.05克(0.0370摩爾)N-甲基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺鹽酸鹽、15.5克(0.0407摩爾)N-三苯甲基-3-溴丙胺，12.78克(0.0925摩爾)碳酸鉀和75毫升N，N-二甲基甲酰胺加入500升三口瓶中。在90℃將混合物攪拌15.5小時(shí)。然后用冰水處理反應(yīng)混合液，用醋酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥并減壓濃縮，得18.2克桔黃色油狀物。用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合溶劑在硅膠上淋洗提純。得到13.7克油狀產(chǎn)物(收率77%)。
2.2.N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-N-甲基丙烷-1，3-二胺。
在1升燒瓶中加入12.9克(0.0268摩爾)2.1.化合物和250毫升甲醇。在冰水冷卻下通入氯化氫氣鼓泡15分鐘。讓混合物回到室溫，再加熱回流7.5小時(shí)。將混合物濃縮至干，殘留物用乙醇回收，重新濃縮。經(jīng)過酸堿萃取使化合物重新變?yōu)閴A型將油狀物分散于稀酸與水混合液中，用乙醚萃取。水相經(jīng)氫氧化鈉液處理，再用二氯烷萃取。有機(jī)相經(jīng)水洗后，干燥并減壓濃縮，得到5.6克黃色油狀(產(chǎn)率87.5%)。
2.3. 2-[[3-[(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]甲胺基]丙基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺的(E)-丁-2-烯二酸鹽。
在氬氣保護(hù)下，將5.55克(0.0233摩爾)2.2.化合物、3.75(0.0238摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺、120毫升N，N-二甲基甲酰胺和幾粒碘化納晶體加入500毫升燒瓶中。最后再加4.83克(0.0350摩爾)碳酸鉀并在50℃攪拌8.5小時(shí)。用冰水處理反應(yīng)混合物，用醋酸乙萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥，再減壓濃縮。得到的6.0克(0.0167摩爾)黃色油狀物用二氯甲烷/甲醇(92/8)混合溶劑在硅膠柱上淋洗分離。由6.0克(0.0167摩爾)在100毫升乙醇中的堿和1.94克(0.016摩爾)在200毫升乙醇中的富馬酸出發(fā)制得富馬酸鹽。
濃縮亮黃澄清溶液得到黃色油狀物。加入醋酸乙酯并熱研。到白色固體，在乙醇中重結(jié)晶(產(chǎn)率49.6%)。
M.P.＝133-136℃。
實(shí)例32-[[3-[(3-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]丙基]甲胺基]丙基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺的(E)-丁-2-烯二酸鹽。
3.1N-甲基-N-[3-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]丙基-N′-(三苯甲基)丙烷-1.3-二胺在氬氣保護(hù)下，將8.6克(0.0334摩爾)N-甲基-3-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]丙胺鹽酸鹽、14.0克(0.0367)摩爾N-三苯甲基/-3-溴苯胺、11.55克(0.0835摩爾)碳酸鉀和70毫升N，N-二甲基甲酰胺加入500毫升三口瓶中。將反應(yīng)混合物于90-100℃攪拌15.5小時(shí)，然后用冰水處理，用醋酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥并減壓濃縮。得到的黃色油狀物用二氯甲烷/甲醇(9/1)混合溶劑在硅膠柱上淋洗分離(產(chǎn)率54.6%)。
3.2.N-甲基-N-[3-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]丙基]丙烷-1，3-二胺雙鹽酸鹽。
在500毫升燒瓶中，加入9.3克(0.0179摩爾)3.1.化合物和180升甲醇。在冰水浴冷卻下，通入氯化氫氣鼓泡20分鐘。讓反應(yīng)液回到室溫，再回流加熱7小時(shí)。將混合液濃縮至干，得到油性固體，用乙醇回收。重新濃縮至90%，得到黃色油狀物，加入醋酸乙酯并研磨，得到白色無定形固體(收率90.5%)。
3.3. 2-[[3-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]丙基]甲胺基]丙基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺的(E)-丁-2-烯二酸鹽。
在氬氣保護(hù)下，將5.6克(0.0159摩爾)3.2.化合物、2.6克(0.0164摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺、80毫升N，N-二甲基甲酰胺和幾粒碘化鈉晶體加入500毫升三口瓶中。最后加入7.7克(0.0557摩爾)碳酸鉀，在50℃攪拌混合物8.5小時(shí)，再用冰水處理。用醋酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗滌，干燥，減壓濃縮。得到黃色油狀物，未再處理。
由6.3克(0.0158摩爾)在100毫升乙醇中的堿和1.83克(0.0158摩爾)在180毫升乙醇中的富馬酸出發(fā)制得富馬酸鹽。得到的澄清液濃縮至快干，加入醋酸乙酯并研磨，形成白色固體，在乙醇中重結(jié)晶(收率68.3%)。
M.P.＝152.5-154.5℃。
下表列出了本發(fā)明中一些化合物的物理性質(zhì)。
在“鹽”列中，“fum.”表示酸性富馬酸鹽，“1-2fum.”表示中性富馬酸鹽，2HCl表示雙鹽酸鹽。
表
本發(fā)明的化合物接受了對下部泌尿器官中α1-腎上腺素能受體的拮抗活性的測試。
體外活性試驗(yàn)是在兔輸尿管分離樣體上進(jìn)行的。
按照Ueda等[Eur.J.Pharmacol.，(1984)，103，249-254]的方法制備成年兔的輸尿管環(huán)形樣體，然后用去甲腎上腺素敏化。在加有與不加待測化合物的情況下，畫出去羥腎上腺素的濃度/響應(yīng)曲線。
計(jì)算pA2來估計(jì)每個(gè)化合物對α1-腎上腺素能的拮抗強(qiáng)度，pA2表示拮抗劑摩爾濃度的逆對數(shù)，在該濃度下催動(dòng)劑的濃度加倍才能達(dá)到無拮抗劑時(shí)的相同效應(yīng)。
這些化合物的pA2范圍在5.5到9。
對本發(fā)明化合物的活體活性用麻醉后的貓進(jìn)行了研究，測試了它們對刺激下腹交感神經(jīng)纖維后引起的輸尿管張力過強(qiáng)現(xiàn)象的影響。
用戊基巴比特魯酸鈉麻醉成年雄貓，按照Theobald[J.Auton.Pharmac.，(1983)，3，235-239]的方法處理以便產(chǎn)生刺激下腹交感神經(jīng)后的張力過強(qiáng)現(xiàn)象。記錄以累加劑量1-1000微克/公斤靜脈注入待測化合物前后電刺激下腹神經(jīng)引起的收縮響應(yīng)次數(shù)。
計(jì)算抑制50%的輸尿管張力過強(qiáng)的劑量DI50來估計(jì)每個(gè)化合物對α1-腎上腺素能的拮抗強(qiáng)度。
本發(fā)明化合物的DI50約為0.01-3毫克/公斤。
試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明化合物在體外測試中，對受α1-腎上腺素能催動(dòng)劑(去羥腎上腺素)刺激的下部泌尿器官(輸尿管)平滑肌的α1-腎上腺素能受體具有拮抗活性;在活體試驗(yàn)中，能抑制刺激交感神經(jīng)引起的輸尿管張力過強(qiáng)癥狀。
因此，本發(fā)明的化合物可用來對癥治療由于下部泌尿器官α1-腎上腺素能組織活性過強(qiáng)而引起的疾病和炎癥，特別是前列腺良性肥大、排尿困難、尿頻。
因而它們可以與醫(yī)藥賦形劑配合，制成適于經(jīng)腸道或腸外用藥的劑型，如片劑、糖衣丸、膠丸、膠囊、口服或注射用溶液或懸浮液、栓劑，允許劑量為每日0.5-100毫克活性物。
權(quán)利要求
1.對應(yīng)于通式(Ⅰ)的2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物，
式中m為2或3，n為2或3，R1表示氫原子或甲基，X表示氫、氟、氯原子、甲氧基、乙氧基、甲基和1-甲基乙基中的一個(gè)或數(shù)個(gè)原子或基團(tuán)，以及它們與醫(yī)藥可以接受的酸的加成鹽。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，此處是2-[[3-[(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]甲胺基]丙基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺。
3.按照權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征是用通式(Ⅱ)
(式中X、m和R1的定義如前)的胺，或是其鹽酸鹽，與通式(Ⅲ)的化合物
(式中Y代表鹵原子，R代表胺的保護(hù)基，n的定義如前)在非質(zhì)子傳遞溶劑中，于40-80℃和無機(jī)堿存在下反應(yīng)，以制取通式(Ⅳ)的二胺，
然后用氯化氫氣在一種脂肪醇中和0-60℃處理脫去末端烷基胺的保護(hù)基，以得到通式(Ⅴ)的二胺，
讓其在非質(zhì)子傳遞溶劑中，于20-40℃和堿存在下與2-氯嘧啶-4-甲酰胺反應(yīng)。
4.醫(yī)藥產(chǎn)品，其特征為它由權(quán)利要求1和2之一所述的一種化合物組成。
5.藥用組合物，其特征為它含有權(quán)利要求1和2之一所述的化合物以及所有適當(dāng)賦形劑。
全文摘要
對應(yīng)于通式(I)的a-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物n為2或3，RX表示氫、氟、氯原子、甲氧基、乙氧基、甲基和1-甲基乙基中的一個(gè)或數(shù)個(gè)原子或基團(tuán)。在醫(yī)療中應(yīng)用。
文檔編號A61K31/505GK1066066SQ9210289
公開日1992年11月11日 申請日期1992年4月23日 優(yōu)先權(quán)日1991年4月24日
發(fā)明者P·喬治, P·曼努里, M·曼加尼, J·-P·梅利 申請人:合成實(shí)驗(yàn)室公司