專利名稱：新型二嗪衍生物、它們的制備及作為藥劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型二嗪衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們的制備，以及這些化合物作為藥物活性劑的應(yīng)用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化調(diào)節(jié)有關(guān)的各種蛋白質(zhì)中的酪氨酰殘基的磷酸化作用(Wilks等，Progress in Growth Factor Research97(1990)2；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。這些PTKs可以分為受體酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受體酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，許多癌基因編碼蛋白，這些蛋白是異常酪氨酸激酶，能夠造成細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶過(guò)量表達(dá)可以導(dǎo)致增殖性疾病。
已知，諸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受體酪氨酸激酶經(jīng)常在諸如乳腺癌、胃腸癌(如結(jié)腸、直腸或胃癌)、白血病和卵巢癌、支氣管癌和胰腺癌的常見癌癥中異常表達(dá)。這些受體的高水平與不良的預(yù)后及治療響應(yīng)相關(guān)(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，受體酪氨酸激酶抑制劑可用作哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞生長(zhǎng)的選擇性抑制劑。因而有幾種小分子化合物以及單克隆抗體正處于治療多種類型的癌癥的臨床試驗(yàn)中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本領(lǐng)域已知一些取代的噁唑類。WO 98/03505、EP 1 270 571、WO01/77107、WO 03/031442和WO 03/059907公開了作為酪氨酸激酶抑制劑的相關(guān)雜環(huán)化合物。
然而，仍然需要具有改善治療性能的新化合物，所述改善的治療性能如增強(qiáng)的活性、降低的毒性，更好的溶解性和改善的藥物動(dòng)力學(xué)性能，這里僅列舉了少數(shù)幾個(gè)例子。
本發(fā)明涉及通式I的化合物， 式(I)，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基，-SF5，-NH-烷基；或烷基，所有的烷基任選被鹵素取代一次或數(shù)次；并且R2是氫；或鹵素；并且R3是氫；或備選地R1和R3是相鄰的并且與它們連接的苯環(huán)的碳原子一起形成5元或6元雜環(huán)；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其藥用鹽。
本發(fā)明化合物表現(xiàn)出作為HER-信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑的活性，因而具有抗增殖活性。本發(fā)明的目的是式I的化合物及其藥用鹽、對(duì)映體形式、非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物、上述化合物的制備、含有它們的藥物和它們的制備以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病、尤其是如上所述的疾病和病癥中的應(yīng)用，或上述化合物在制備相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有1到4個(gè)、優(yōu)選1到2個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基。所述烷基任選被一個(gè)或幾個(gè)鹵原子、優(yōu)選氟所取代。其實(shí)例為二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。
此處使用的由R1和R3形成的雜環(huán)是指具有5或6個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和烴環(huán)，環(huán)原子中有1或2個(gè)原子被選自S、N或O、優(yōu)選選自N或O的雜原子取代，并且在可能的情況下，其余的碳原子任選被鹵素、優(yōu)選被氟取代一次或幾次。優(yōu)選地，所述的“5或6元雜環(huán)”是由位于它們所連接的苯環(huán)的兩個(gè)相鄰碳原子上的R1和R3形成的。“5或6元雜環(huán)”的實(shí)例，包括其所連接的苯環(huán)，為苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，1H-苯并咪唑，2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯，3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪等。
如此處使用的，當(dāng)是指HER-家族的受體酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)時(shí)，縮略詞“HER”是指人表皮受體并且縮略詞“EGFR”是指表皮生長(zhǎng)因子受體。
如此處使用的，與質(zhì)譜分析(MS)相關(guān)，術(shù)語(yǔ)“ESI+”是指正電霧化電離模式。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以它們的藥用鹽形式存在。術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”是指保持了通式I化合物生物效力和性質(zhì)的常規(guī)酸加成鹽，這些鹽是從合適的無(wú)毒有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成的。酸加成鹽的實(shí)例包括衍生自無(wú)機(jī)酸的鹽，所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，以及衍生自有機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸，水楊酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸等。將藥物化合物(即藥物)化學(xué)改性成鹽是藥物化學(xué)家熟知的技術(shù)，其目的是獲得改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，吸濕性，流動(dòng)性和化合物的溶解度。參見，例如Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
優(yōu)選藥用鹽，它們是與對(duì)甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸和鹽酸形成的。
R1中的優(yōu)選取代基是三氟甲基，五氟硫基，三氟甲烷亞磺酰基，三氟甲烷磺?；?，三氟甲硫基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯和氟，特別是三氟甲基，三氟甲氧基和氯。
當(dāng)“R1和R3與它們連接的苯環(huán)的碳原子一起形成5元或6元雜環(huán)”時(shí)，得到的雙環(huán)體系，包括R1和R3連接的苯環(huán)，優(yōu)選是2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊環(huán)基。
本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基，-SF5，-NH-烷基；或烷基，所有的烷基任選被鹵素取代一次或數(shù)次；并且R2是氫；或鹵素；并且R3是氫；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其藥用鹽。
另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是氟或氯；-SF5；
-O-CF3；-OCHF2；-S(O)-CF3；-S(O)2-CF3；-S-CF3；或-CF3；并且R2是氫；或氟或氯；并且R3是氫；或備選地R1和R3是相鄰的并且與它們連接的苯環(huán)一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊環(huán)基部分，并且R2是氫；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其藥用鹽。
另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是氯；-O-CF3；或-CF3；并且R2是氫；或氟或氯；并且R3是氫；或備選地A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其藥用鹽。
再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是氟或氯；-SF5；-O-CF3；-OCHF2；-S(O)-CF3；-S(O)2-CF3；-S-CF3；或-CF3；并且R2是氫；或氟或氯；并且R3是氫；或備選地R1和R3是相鄰的并且與它們連接的苯環(huán)一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊環(huán)基部分，并且R2是氫；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其藥用鹽。
這樣的化合物是例如3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪；3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪；3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪；3-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪；和3-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪。
另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是氯；-O-CF3；或-CF3；并且R2是氫；或氟或氯；并且R3是氫；并且A是 本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是氟或氯；-SF5；-O-CF3；-OCHF2；-S(O)-CF3；-S(O)2-CF3；-S-CF3；或-CF3；并且R2是氫；或氟或氯；并且R3是氫；或備選地R1和R3是相鄰的并且與它們連接的苯環(huán)一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊環(huán)基部分，并且R2是氫；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其藥用鹽。
這樣的化合物是例如2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪；2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪；和2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪。
另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是氯；-O-CF3；或-CF3；并且R2是氫；或氟或氯；并且R3是氫；并且A是 本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是氟或氯；-SF5；-O-CF3；-OCHF2；-S(O)-CF3；-S(O)2-CF3；-S-CF3；或-CF3；并且R2是氫；或氟或氯；并且R3是氫；或備選地R1和R3是相鄰的并且與它們連接的苯環(huán)一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊環(huán)基部分，并且R2是氫；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其藥用鹽。
這樣的化合物是例如5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；2-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶；和2-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶。
另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是氯；-O-CF3；或-CF3；并且R2是氫；或氟或氯；并且R3是氫；并且A是
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是氟或氯；-SF5；-O-CF3；-OCHF2；-S(O)-CF3；-S(O)2-CF3；-S-CF3；或-CF3；并且R2是氫；或氟或氯；并且R3是氫；或備選地R1和R3是相鄰的并且與它們連接的苯環(huán)一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊環(huán)基部分，并且R2是氫；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其藥用鹽。
這樣的化合物是例如2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶。
另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是氯；-O-CF3；或-CF3；并且R2是氫；或氟或氯；并且R3是氫；并且
A是 本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案是制備式(I)化合物的方法，其中(a)式(XII)的化合物 式(XII)，其中A是 且X是溴或碘；與丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反應(yīng)， (b)如果需要，在(a)中得到的式(I)化合物(其中W是-C≡C-)再在還原步驟中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)化合物，其中W是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；(c)將所述的式(I)化合物從反應(yīng)混合物中分離；和(d)如果需要，轉(zhuǎn)變成藥用鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用適合于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何已知方法來(lái)制備通式(I)的二嗪衍生物或其藥用鹽。當(dāng)用于制備式(I)的二嗪衍生物或其藥用鹽時(shí)，這些方法作為本發(fā)明的另一個(gè)特征提供，且通過(guò)下列方案1至4的代表性實(shí)例加以說(shuō)明，其中，除非另有說(shuō)明，R1、R2、R3、A和W具有如上所給出的含義。必需的原料可商購(gòu)或可通過(guò)有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。在US 03/069419或WO 03/091247中，所附的非限制性實(shí)施例中描述了這些原料的制備。備選地，可以通過(guò)與所列舉的方法類似的方法獲得必需的原料，這屬于有機(jī)化學(xué)家的常規(guī)技能。
式(I)化合物的制備根據(jù)式(I)中“A”的性質(zhì)而改變。其中“A”是噠嗪的本發(fā)明化合物可以根據(jù)方案1制備，并且稱作(Ia)。
方案1合成式(Ia)化合物的一種優(yōu)選方法始于相應(yīng)的式(II)的苯甲醛，其中R1，R2和R3具有如上面對(duì)于式I給出的含義。反應(yīng)次序(方案1)的步驟1是與丙二酸的Knoevenagel縮合和伴隨的脫羧作用，得到式(III)的丙烯酸衍生物。該反應(yīng)典型地在溶劑如吡啶，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺及它們的混合物中，在高達(dá)140℃的溫度或在回流下進(jìn)行。典型使用的堿是哌啶，三乙胺和二異丙胺。
在方案1的步驟2中，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，將得到的式(III)化合物轉(zhuǎn)變成它們相應(yīng)的式(IV)的酰胺，例如，通過(guò)將所述式(III)化合物中的羧基用草酰氯在溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺及它們的混合物中在-30℃至40℃變化的溫度下活化。氨的加入得到式(IV)的酰胺。
由方案1的步驟3，使用公知方法合成式(V)的氯化物。式(IV)的酰胺與1，3-二氯丙酮進(jìn)行縮合/脫水程序，得到式(V)的化合物。用于這種反應(yīng)的典型溶劑是甲苯，苯，丙酮和氯仿。如果需要，該反應(yīng)可以在沒有溶劑的條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以在50℃至150℃變化。
在方案1的步驟4中，得到式(VI)的羥基甲基噁唑衍生物。該反應(yīng)典型地以兩步程序進(jìn)行，由式(V)的氯化物與乙酸鈉或鉀的反應(yīng)開始，該反應(yīng)典型地在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亞砜及它們的混合物中，在50℃和140℃之間的溫度下或在回流下進(jìn)行。在第二步中，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法實(shí)現(xiàn)得到的乙酸酯的水解。典型使用的堿是例如氫氧化鈉(NaOH)，氫氧化鉀(KOH)或氫氧化鋰(LiOH)，在溶劑如水，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，甲醇，乙醇或它們的混合物中，在0℃和150℃之間的溫度下，得到式(VI)的羥甲基衍生物。
方案1的步驟5是式(VI)的羥甲基衍生物和3-氯-6-碘噠嗪的加成-消去反應(yīng)，該反應(yīng)典型地在溶劑如四氫呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺及它們的混合物中，在-20℃和50℃之間的溫度下進(jìn)行，得到式(VII)的碘-噠嗪。該反應(yīng)在非親核堿如叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，N-乙基-N，N-二異丙胺，三乙胺等的存在下進(jìn)行。備選地，該反應(yīng)可以用3，6-二碘-噠嗪代替3-氯-6-碘噠嗪在類似的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
在方案1的步驟6中，在催化量的碘化亞銅和鈀配合物如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下，在Sonogashira交叉-偶合反應(yīng)中，得到的式(VII)的碘-噠嗪與1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反應(yīng)。該反應(yīng)在堿如三乙胺，二異丙胺，異丙胺，哌啶，嗎啉或吡咯烷并且在溶劑如四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物中，在20℃至100℃之間變化的溫度下進(jìn)行，得到式(Ia)的衍生物，其中W是-C≡C-(反應(yīng)a)，步驟6)。
在步驟6中由還原步驟b)進(jìn)一步進(jìn)行合成時(shí)，得到式(Ia)的化合物，其中W是-HC＝CH-或-CH2-CH2-。優(yōu)選地，對(duì)于還原反應(yīng)，使用不同的催化物質(zhì)如Lindlar催化劑或某些鎳硼化物(得到化合物，其中W是-HC＝CH-)，活性炭負(fù)載的鈀，鎳或鉑(得到化合物，其中W是-CH2-CH2-)，進(jìn)行催化氫化。該反應(yīng)典型地在0℃和50℃之間的溫度，在1至4atm的氫氣壓力下，在溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它們的混合物中進(jìn)行。備選地，采用在液氨中的鈉金屬將炔基(W是-C≡C-)氫化為鏈烯基(W是-HC＝CH-)。
備選地，方案1中的步驟5和6可以以相反的順序進(jìn)行，得到式(Ia)的產(chǎn)物。
方案2中描述了合成式(I)衍生物的一種優(yōu)選方案，式(I)中A是嘧啶，其通過(guò)在2位的氧原子和在5位的W基連接。式(I)的衍生物，其中A表示這樣的嘧啶，在方案2中稱作Ib。
方案2原料是相應(yīng)的方案1的式(VI)的羥基甲基衍生物，其中R1、R2和R3具有如上所給出的含義。反應(yīng)次序的方案2步驟1是式(VI)的羥甲基衍生物和5-溴-2-氯-嘧啶的加成-消去反應(yīng)，該反應(yīng)典型地在溶劑如四氫呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺及它們的混合物中，在0℃和50℃之間的溫度下進(jìn)行，得到式(VIII)的溴-噠嗪。該反應(yīng)在非親核堿如叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，N-乙基-N，N-二異丙胺，三乙胺等的存在下進(jìn)行。
在方案2的步驟2中，在催化量的碘化亞銅和鈀配合物如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下，在Sonogashira交叉-偶合反應(yīng)中，式(VIII)的溴-噠嗪與1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反應(yīng)。該反應(yīng)在堿如三乙胺，二異丙胺，異丙胺，哌啶，嗎啉或吡咯烷并且在溶劑如四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物中，在20℃至100℃之間變化的溫度下進(jìn)行，得到式(Ib)的衍生物，其中W是-C≡C-(反應(yīng)a)，步驟2)。
在步驟2中由還原反應(yīng)b)進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)，得到式(Ib)的化合物，其中W是-HC＝CH-或-CH2-CH2-。步驟2中的一種優(yōu)選還原反應(yīng)b)是催化氫化，所述的催化氫化使用不同的催化物質(zhì)如Lindlar催化劑或某些鎳硼化物(得到其中W是-HC＝CH-的化合物)，活性炭負(fù)載的鈀，鎳或鉑(得到其中W是-CH2-CH2-的化合物)進(jìn)行。該反應(yīng)典型地在0℃和50℃之間的溫度，在1至4atm的氫氣壓力下，在溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它們的混合物中進(jìn)行。備選地，采用在液氨中的鈉金屬將炔基(W是-C≡C-)氫化為鏈烯基(W是-HC＝CH-)。
備選地，方案2中的步驟1和2可以以相反的順序進(jìn)行，得到式(Ib)的產(chǎn)物。
方案3中描述了式(I)衍生物的合成，式(I)中A是嘧啶，其通過(guò)在5位的氧原子和在2位的W基連接。式(I)的衍生物，其中A表示這樣的嘧啶，其在方案3中稱作Ic。
方案3在反應(yīng)次序的方案3的步驟1中，在催化量的碘化亞銅和鈀配合物如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下，在Sonogashira交叉-偶合反應(yīng)中，5-溴-2-碘-嘧啶與1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反應(yīng)。該反應(yīng)在堿如三乙胺或二異丙胺并且在溶劑如四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物中，在20℃至80℃之間變化的溫度下進(jìn)行，得到式(IX)的化合物，其中W是-C≡C-(反應(yīng)a)，步驟1)。
在方案3的步驟1中，由還原反應(yīng)b)進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)，得到式(IX)的化合物，其中W是-HC＝CH-或-CH2-CH2-。步驟1中的一種優(yōu)選還原反應(yīng)b)是催化氫化，所述的催化氫化使用不同的催化物質(zhì)如Lindlar催化劑或某些鎳硼化物(得到其中W是-HC＝CH-的化合物)，活性炭負(fù)載的鈀，鎳或鉑(得到其中W是-CH2-CH2-的化合物)進(jìn)行。該反應(yīng)典型地在0℃和50℃之間的溫度，在1至4atm的氫氣壓力下，在溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它們的混合物中進(jìn)行。備選地，采用在液氨中的鈉金屬將炔基(W是-C≡C-)氫化為鏈烯基(W是-HC＝CH-)。
在方案3的步驟2中，得到式(X)的嘧啶-5-醇衍生物。該反應(yīng)典型地以兩步程序進(jìn)行，在催化量的鈀配合物和任選的各種膦或咪唑鎓配體存在下，開始于式(IX)的化合物與雙(頻哪醇根合)二硼的反應(yīng)，所述的鈀配合物如二氯[1，1′-雙-(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(PdCl2(dppf))，雙(二亞芐基-丙酮)-鈀(Pd(dba)2)，三(二亞芐基丙酮)-二鈀(Pd2(dba)3)或乙酸鈀(Pd(OAc)2)，所述的各種膦或咪唑鎓配體如三環(huán)己基膦，2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基-氨基)聯(lián)苯，1-丁基-3-甲基-1H-咪唑鎓四氟硼酸鹽，1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)-1H-咪唑鎓氯化物。該反應(yīng)典型地在溶劑如二甲亞砜，二噁烷，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，2-二甲氧基乙烷及它們的混合物中，在50℃和140℃之間的溫度下或在回流下，在堿如乙酸鉀、磷酸鉀或碳酸鉀的存在下進(jìn)行。備選地，使用正丁基鋰和各種有機(jī)硼酸酯如硼酸二異丙酯或硼酸三甲酯等，在-100℃和30℃之間的溫度下，在溶劑如甲苯，己烷和四氫呋喃以及它們的混合物中，得到所得到的硼酸衍生物。在第二步驟中，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，由標(biāo)準(zhǔn)方法實(shí)現(xiàn)所得到硼酸衍生物的氧化。典型使用的氧化劑是例如過(guò)氧化氫或過(guò)一硫酸鉀(2KHSO5 KHSO4 K2SO4)，在溶劑如水，四氫呋喃，丙酮或它們的混合物中，在0℃和80℃之間的溫度下，得到式(X)的嘧啶-5-醇衍生物。
可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的反應(yīng)得到式(Ic)的衍生物，例如根據(jù)方案3的反應(yīng)步驟3，通過(guò)用式(V)的氯化物烷基化式(X)的嘧啶-5-醇衍生物得到，在式(V)中，其中R1，R2和R3具有如上對(duì)于式I所給出的含義。典型地，烷基化在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中進(jìn)行。用于此反應(yīng)的典型堿是碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，甲醇鈉，氫化鈉，二異丙氨基化鋰。反應(yīng)溫度可以在50℃至150℃之間變化。
本發(fā)明的化合物，其中“A”是吡嗪，可以根據(jù)方案4制備，并且稱作(Id)。
方案4原料是相應(yīng)的方案1的式(V)的氯化物，其中R1，R2和R3具有如上給出的含義?？梢杂杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員周知的反應(yīng)得到式(XI)的噁唑衍生物，例如根據(jù)方案4的反應(yīng)步驟1的反應(yīng)，通過(guò)用所述式(V)的氯化物O-烷基化5-溴-吡嗪-2-醇得到，在式(V)中，R1，R2和R3具有如上對(duì)于式I所給出的含義。典型地，烷基化在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中進(jìn)行。用于此反應(yīng)的典型堿是碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，甲醇鈉，氫化鈉，二異丙氨基化鋰。反應(yīng)溫度可以在50℃至150℃之間變化。
在方案4的步驟2中，在催化量的碘化亞銅和鈀配合物如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下，在Sonogashira交叉-偶合反應(yīng)中，式(XI)的溴-吡嗪與1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反應(yīng)。該反應(yīng)在堿如三乙胺，二異丙胺，異丙胺，哌啶，嗎啉或吡咯烷并且在溶劑如四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物中，在20℃至120℃之間變化的溫度下進(jìn)行，得到式(Id)的衍生物，其中W是-C≡C-(反應(yīng)a)，步驟2)。
在步驟2中由還原反應(yīng)b)進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)，得到式(Id)的化合物，其中W是-HC＝CH-或-CH2-CH2-。步驟2中的一種優(yōu)選還原反應(yīng)b)是催化氫化，所述的催化氫化使用不同的催化物質(zhì)如Lindlar催化劑或某些鎳硼化物(得到其中W是-HC＝CH-的化合物)，活性炭負(fù)載的鈀，鎳或鉑(得到其中W是-CH2-CH2-的化合物)進(jìn)行。該反應(yīng)典型地在0℃和50℃之間的溫度，在1至4atm的氫氣壓力下，在溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它們的混合物中進(jìn)行。備選地，采用在液氨中的鈉金屬將炔基(W是-C≡C-)氫化為鏈烯基(W是-HC＝CH-)。
備選地，可以根據(jù)方案5制備式(Id)的吡嗪衍生物。
方案5方案5中，W，R1，R2和R1具有如上給出的含義。方案5中式Id的化合物的合成開始于相應(yīng)的5-溴-2-碘-吡嗪，所述的5-溴-2-碘-吡嗪可以根據(jù)WO 2004/000811，由5-氨基-2-碘-吡唑來(lái)制備。
在方案5的步驟1中，在催化量的碘化亞銅和鈀配合物如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下，在Sonogashira交叉-偶合反應(yīng)中，5-溴-2-碘-吡嗪與1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反應(yīng)。該反應(yīng)在堿如三乙胺，二異丙胺，異丙胺，哌啶，嗎啉或吡咯烷并且在溶劑如四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物中，在20℃至120℃之間變化的溫度下進(jìn)行，得到式(XII)的溴-吡嗪衍生物，其中W是-C≡C-(反應(yīng)a)，步驟1)。
在步驟1中由還原反應(yīng)b)進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)，得到式(XII)的化合物，其中W是-HC＝CH-或-CH2-CH2-。步驟2中的一種優(yōu)選還原反應(yīng)b)是催化氫化，所述的催化氫化使用不同的催化物質(zhì)如Lindlar催化劑或某些鎳硼化物(得到其中W是-HC＝CH-的化合物)，活性炭負(fù)載的鈀，鎳、鉑或鈀(IV)的氧化物(得到其中W是-CH2-CH2-的化合物)進(jìn)行。該反應(yīng)典型地在0℃和50℃之間的溫度，在1至4atm的氫氣壓力下，在溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它們的混合物中進(jìn)行。備選地，采用在液氨中的鈉金屬將炔基(W是-C≡C-)氫化為鏈烯基(W是-HC＝CH-)。
反應(yīng)次序的方案5的步驟2是式(VI)的羥甲基衍生物和式(XII)的溴-吡嗪衍生物的加成-消去反應(yīng)，該反應(yīng)典型地在溶劑如四氫呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺及它們的混合物中，在0℃和50℃之間的溫度下進(jìn)行，得到式(Id)的化合物。該反應(yīng)在非親核堿如叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，N-乙基-N，N-二異丙胺，三乙胺等的存在下進(jìn)行。
式VII，VIII，IX，X，XI和XII的化合物是新的，并且也是本發(fā)明的主題。
式(I)的化合物可以包含一個(gè)或幾個(gè)手性中心，然后可以以外消旋或光學(xué)活性形式存在?？梢愿鶕?jù)已知的方法將外消旋體分離成對(duì)映異構(gòu)體。例如，可以通過(guò)結(jié)晶分離的非對(duì)映異構(gòu)體鹽是從外消旋混合物通過(guò)和光學(xué)活性酸反應(yīng)而形成的，所述光學(xué)活性酸如D-或L-酒石酸，扁桃酸，蘋果酸，乳酸或樟腦磺酸。作為選擇，可以使用基于可商購(gòu)的手性HPLC相的色譜來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)映異構(gòu)體的分離。
式(I)化合物和它們的藥用鹽具有有價(jià)值的藥學(xué)性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述化合物抑制HER-信號(hào)途徑并且顯示出抗增殖活性。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防疾病，所述疾病具有已知的HER-家族的受體酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)的過(guò)度表達(dá)，特別是可用于治療和/或預(yù)防上述疾病。本發(fā)明化合物作為HER-信號(hào)途徑抑制劑的活性是通過(guò)如下生物試驗(yàn)證明的Calu3腫瘤細(xì)胞系中HER2磷酸化的抑制將每孔2×105Calu-3(ATTC HTB-55)細(xì)胞鋪平板在12-孔平板中。4天后，將細(xì)胞在Dulbecco′s改進(jìn)Eagle培養(yǎng)基(DMEM)/0.5％胎牛血清(FCS)/1％谷氨酰胺中饑餓16小時(shí)。在該16小時(shí)期間，將細(xì)胞與試驗(yàn)化合物在二甲亞砜(DMSO)中的溶液一起溫育，以使化合物的終濃度為1μM并且DMSO的終體積為0.5％。之后，細(xì)胞在裂解緩沖液中裂解，所述裂解緩沖液含有1％TritonX-100，10％甘油，1mM乙二醇-雙(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1.5mM MgCl2，150mM NaCl，50mM 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)緩沖液pH 7.5，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，10μg/mL抑酶肽(從牛肺中獲得和純化的天然存在的蛋白質(zhì))和0.4mm原釩酸鹽(Na3VO4)。在十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS PAGE)上分析細(xì)胞裂解物，在轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜以后，用特異性識(shí)別HER-2中的pY 1248(人表皮受體2的磷酸化酪氨酸殘基1248)的抗體檢測(cè)。在與POD(獲自Biorad，慕尼黑，德國(guó)的過(guò)氧化物酶)偶聯(lián)的抗兔抗體一起溫育后，通過(guò)化學(xué)發(fā)光(ECL，Amersham)檢測(cè)信號(hào)。HER-2磷酸化的抑制被計(jì)算為僅用DMSO處理的對(duì)照的百分比。抑制百分比按照下列公式計(jì)算抑制％＝100-(試驗(yàn)樣品的磷酸化-HER2-信號(hào)*100/磷酸化-HER2-信號(hào)DMSO-對(duì)照)。
檢測(cè)到所有化合物顯著抑制HER2-磷酸化，這是由表1中所示的化合物所示例的。此處所用的參照化合物是1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]-三唑(實(shí)施例4，第88頁(yè)，WO 01/77107)。
表1
腫瘤抑制的體內(nèi)測(cè)定為了產(chǎn)生原發(fā)腫瘤，將非小細(xì)胞肺癌(例如Calu-3(ATTC HTB-55)或A549(ATTC CCL-185))細(xì)胞(4-5.0×106，100μl體積)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重癥聯(lián)合免疫缺陷綜合征/米色鼠，獲自Charles River，Sulzfeld，德國(guó))或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自發(fā)突變鼠(純合子)，獲自Taconic Europe，Ry，丹麥)的左肋腹。在用于實(shí)驗(yàn)之前將細(xì)胞解凍并體外擴(kuò)展。在細(xì)胞注射后14-21天將小鼠指定為治療組。對(duì)于分組(n＝10-15只小鼠/組)，將動(dòng)物隨機(jī)化以獲得每組約100-150mm3的類似的平均原發(fā)腫瘤體積。將試驗(yàn)化合物每日口服施用一次，該試驗(yàn)化合物作為在7.5％明膠0.22％NaCl中的混懸液，施用體積基于實(shí)際體重為10ml/kg。在分級(jí)后一天開始治療，并進(jìn)行直至第20-50天，研究的最后一天。在隨機(jī)化之前開始，每周測(cè)量皮下原發(fā)腫瘤兩次，該測(cè)量是在兩個(gè)方向(長(zhǎng)度和寬度)上使用電子卡尺進(jìn)行的。原發(fā)腫瘤的體積使用下式計(jì)算V[mm3]＝(長(zhǎng)[mm]×寬[mm]×寬[mm])/2。另外，所有動(dòng)物的體重每周記錄至少兩次。最后，在研究結(jié)束時(shí)，分離腫瘤并稱重。
根據(jù)本發(fā)明的化合物及它們的藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物組合物的形式。藥物組合物可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥還可以例如以栓劑的形式通過(guò)直腸進(jìn)行，或者例如以注射液的形式腸胃外進(jìn)行。
上述藥物組合物可以通過(guò)用藥用惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體加工本發(fā)明的化合物來(lái)獲得。例如可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作這些用于片劑、包衣片劑、糖錠劑、和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當(dāng)載體有，例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中通常不需要載體。生產(chǎn)溶液和糖漿的適當(dāng)載體有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓劑的適當(dāng)載體有，例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
此外，藥物組合物可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖液，掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以還含有其它的在治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
優(yōu)選的藥物組合物包含下列各項(xiàng)
a)片劑制劑(濕法造粒)
制備方法1、混合第1、2、3和4項(xiàng)，并用純水造粒。
2、在50℃下干燥顆粒。
3、讓顆粒通過(guò)合適的研磨設(shè)備。
4、加入第5項(xiàng)并混合3分鐘；在合適的壓片機(jī)上壓片。
b)膠囊制劑
制備方法1、在合適的混合器中混合第1、2和3項(xiàng)30分鐘；2、加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘；3、填充到合適的膠囊中。
c)微混懸劑1.在定制的管GL 25中稱量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并渦旋。
3.加入2ml明膠溶液(珠粒重量∶明膠溶液＝2∶1)并渦旋。
4.加蓋并包裹在鋁箔中避光。
5.制備磨碎機(jī)的平衡重。
6.在Retsch磨碎機(jī)中研磨4小時(shí)，20/s(對(duì)于一些物質(zhì)，在30/s下可達(dá)24小時(shí))。
7.通過(guò)在400g下離心2分鐘，在濾器支架上用兩層濾器(100μm)從珠粒中提取混懸液，所述濾器與接收管偶聯(lián)。
8.將提取物轉(zhuǎn)移到量筒中。
9.用小體積(這里1ml步驟)重復(fù)洗滌直至達(dá)到終體積或提取物澄清。
10.用明膠填充至終體積并均化。
上述制劑產(chǎn)生式I-A化合物的微混懸劑，粒徑為1和10μm之間。該混懸劑也適合于口服施用并且可以用于上述體內(nèi)測(cè)定。
含有本發(fā)明的化合物或其藥用鹽和治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，它們的制備方法同樣也是，其制備方法包括將一種或多種本發(fā)明的化合物和/或藥用鹽以及(如果需要)一種或多種其它在治療上有價(jià)值的物質(zhì)，與一種或多種治療惰性載體一起形成蓋侖給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物及其藥用鹽可用于控制或預(yù)防疾病。基于它們的HER-信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于預(yù)防或治療人或動(dòng)物的癌癥，并且用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥劑。其劑量取決于各種因素而定，例如，給藥方式，物種，年齡和/或個(gè)體健康狀況。
提供如下實(shí)施例和參考文獻(xiàn)是為了有助于理解本發(fā)明，本發(fā)明的真正范圍由所附權(quán)利要求闡述。應(yīng)當(dāng)理解，可以在不偏離本發(fā)明精神的情況下對(duì)所述的方法進(jìn)行改進(jìn)。
實(shí)施例A原料3-氯-6-碘-噠嗪的制備于0℃向3，6-二氯-噠嗪(1.0g，6.71mmol)和NaI(1.35g，9.0mmol)在氯仿(2.5ml)中的懸浮液中，加入氫碘酸(57重量％)(2.85g，25.6mmol)。將混合物于室溫(r.t.)攪拌20小時(shí)，然后傾倒入100ml冰水和20ml 10N氫氧化鈉(NaOH)的混合物中。加入氯仿(50ml)，并且將混合物攪拌10分鐘(min)。分離有機(jī)相，并且用氯仿(1×50ml)萃取水層，并且合并的有機(jī)相用硫酸鎂(MgSO4)干燥，真空濃縮，得到3-氯-6-碘-噠嗪，為灰白色固體。產(chǎn)量1.16g(72％)MSM＝340.6(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.22(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)5-溴-2-氯-嘧啶的制備將2-嘧啶醇鹽酸鹽(13.26g，100mmol)溶解于2N NaOH(50ml)中，并且加入溴(17.98g，112.5mmol)，歷時(shí)15分鐘。將混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘，然后真空濃縮，得到淺褐色固體。
將該固體懸浮在磷酰氯(125ml)中，加入N，N-二甲基苯胺(9.35g，77mmol)，并且將混合物加熱回流3小時(shí)。在冷卻后，將反應(yīng)混合物在攪拌下慢慢地傾倒在1L冰水上，并且將得到的混合物用二乙醚(3×200ml)萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮，得到5-溴-2-氯-嘧啶，為淡黃色固體。產(chǎn)量10.85g(56％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.70(s，2H)5-溴-2-碘-嘧啶的制備于0℃向5-溴-2-氯-嘧啶(5.80g，30mmol)和碘化鈉(7.5g，50mmol)在氯仿(20ml)中的懸浮液中，加入氫碘酸(57重量％)(2.85g，25.6mmol)。在除去冷卻后，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后傾倒在200ml冰水和30ml 10N NaOH的混合物中。加入氯仿(150ml)，并且將混合物攪拌10分鐘。分離有機(jī)相，用氯仿(2×100ml)萃取水層，并且將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，真空濃縮，得到5-溴-2-碘-嘧啶，為淡黃色固體。產(chǎn)量6.29g(84％)
MSM＝284.8(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.54(s，2H)7.56(d，J＝16.4Hz，1H)，7.59-7.66(m，4H)。
1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑的制備在氮?dú)夥障拢瑢⒍?3-炔-1-醇(49.57g，707.2mmol)和三乙胺(107.7mL，777mmol，用KOH干燥)溶解于無(wú)水二氯甲烷(500mL)中，并且冷卻至0℃。在保持溫度低于5℃的同時(shí)，將溶解于500mL的無(wú)水二氯甲烷中的甲磺酰氯(54.8mL，708mmol)在90分鐘內(nèi)加入。將混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后傾倒在2.5L的冰水上。分離有機(jī)相，并且用2×500mL的水和1×250mL的鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。除去揮發(fā)物，得到94.18g的甲磺酸酯(631.2mmol，89.2％)，為黃色液體。
在惰性氣氛下，將NaOH(37.86g，946.5mmol)，碘化鈉(94.65g，631.5mmol)和1H-[1，2，3]三唑(61.03g，883.6mmol)在2-甲基-2-丁醇(750mL)中的懸浮液回流1小時(shí)。在冷卻至室溫后，在5分鐘內(nèi)加入所述的甲磺酸酯(94.18g，631.2mmol)。然后，將得到的懸浮液加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫，并且于45℃真空濃縮。
加入水(500mL)和二氯甲烷(1L)，分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，并且于30℃除去揮發(fā)物。將剩余物在1mm Hg下蒸餾。于20-70℃收集初餾物。主要餾分于123-129℃蒸餾，為無(wú)色、混濁液體。在用硅藻土過(guò)濾后，得到1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑，為無(wú)色液體(29.77g，38.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05(t，1H)，2.75(dt，2H)，4.5(t，2H)，7.65(s，1H)，7.7(s，1H){2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇的制備將4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.300g，0.99mmol)和乙酸鈉(0.162g，1.976mmol)在乙酸(5ml)中的溶液回流48小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，并且將得到的殘余物溶解于乙醇(2ml)和5M氫氧化鉀(KOH)(5ml)。將溶液回流5小時(shí)，并且冷卻至室溫。加入飽和氯化銨(NH4Cl)，并且將混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷1∶1)純化，得到{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，為無(wú)色固體。產(chǎn)量200mg(71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.64(s，2H，CH2-O)，6.85(d，1H，＝CH)，7.21(d，2H，Ph)，7.49-7.57(m，4H)。
{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇的制備將4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑(1.000g，3.27mmol)和乙酸鈉(0.536g，6.54mmol)在乙酸(10ml)中的溶液回流55小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，并且將得到的殘余物溶解于乙醇(5ml)和7M氫氧化鉀(KOH)(12ml)。將溶液回流5小時(shí)，并且冷卻至室溫。加入飽和氯化銨(NH4Cl)，并且將混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷1∶1)純化，得到{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，為無(wú)色固體。產(chǎn)量0.791g(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.65(s，2H，CH2-O)，7.09(d，1H，＝CH)，7.36(d，1H，Ph)，7.42(d，1H，Ph)，7.61(s，1H，噁唑)，7.63(d，1H，＝CH)，7.66(dd，1H，Ph)。
{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇的制備將2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-4-氯甲基-噁唑(0.800g，2.94mmol)和乙酸鈉(0.482g，5.88mmol)在乙酸(10ml)中的溶液回流55小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，并且將得到的殘余物溶解于乙醇(4ml)和5M氫氧化鉀(KOH)(15ml)。將溶液回流5小時(shí)，并且冷卻至室溫。加入飽和氯化銨(NH4Cl)，并且將混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷1∶1)純化，得到{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，為無(wú)色固體。產(chǎn)量0.582g(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.63(s，2H，CH2-O)，6.95(d，1H，＝CH)，7.11-7.15(m，2H，Ph)，7.47(t，1H，Ph)，7.57(d，1H，＝CH)，7.58(s，1H，噁唑)。
B.產(chǎn)品實(shí)施例13-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪將4-羥基甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.090g，0.33mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(THF)(3ml)中，接著加入叔丁醇鈉(NaOtBu)(0.048g，0.5mmol)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將混合物冷卻至0℃，在15分鐘的期限內(nèi)，慢慢地加入在THF(3ml)中的3-氯-6-碘-噠嗪(0.060g，0.33mmol)，并且于0℃再攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯(30ml)；將混合物用飽和氯化銨(NH4Cl)洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。在快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷1∶2-＞2∶3)后，可以分離出3-碘-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪，為淡黃色固體。產(chǎn)量0.12g(77％)。
MSM＝382.0(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.50(s，2H)，6.76(d，J＝9.1Hz，1H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，7.56(d，J＝16.4Hz，1H)，7.60-7.63(m，4H)，7.68(d，J＝9.1Hz，1H)，7.85(s，1H)。
將3-碘-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪(0.114g，0.25mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.040g，0.30mmol)和三乙胺(NEt3)(0.125ml)溶解于THF(1ml)，并且在攪拌下加入碘化亞銅(CuI)(0.0048g，0.025mmol)。在使氬的氣流通過(guò)混合物10分鐘后，加入雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(0.088g，0.0125mmol)，并且于室溫繼續(xù)攪拌3小時(shí)。加入乙酸乙酯(30ml)；將混合物用飽和氯化銨(NH4Cl)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷1∶3-＞乙酸乙酯(100％))純化，得到3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量93mg(64％)。
MSM＝467.1(ESI+)實(shí)施例23-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪將3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪(0.047g，0.1mmol)溶解于乙酸乙酯(3ml)，并且在炭載鈀(10％，20mg)存在下，于室溫氫化3小時(shí)。在過(guò)濾和真空濃縮后，將剩余物由快速柱色譜(乙酸乙酯/甲醇19∶1)純化，得到3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪，為灰白色固體。產(chǎn)量30mg(63％)MSM＝471.2(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.76-1.87(m，2H)，1.89-1.97(m，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，5.52(s，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝16.4Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.56(d，J＝16.4Hz，1H)，7.63(m，4H)，7.70(s，1H)，7.87(s，1H)。
實(shí)施例2a3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪將3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪(0.047g，0.1mmol)溶解于乙酸乙酯(3ml)，并且在炭載鈀(10％，5mg)存在下，于室溫氫化1小時(shí)。在過(guò)濾和真空濃縮剩余物后，得到3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪，為灰白色固體。粗產(chǎn)品含有60％的產(chǎn)品和40％離析物。該比率由HPLC-MS(高效液相色譜-質(zhì)譜；洗脫液H2O/CH3CN，梯度在20分鐘從0％(體積比體積(v/v))至5％(v/v)CH3CN，于226nm UV-檢測(cè))檢測(cè)。
MSM＝469.2(ESI+)
實(shí)施例35-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶將4-羥基甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.538g，2.0mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(THF)(10ml)，接著加入NaOtBu(0.231g，2.4mmol)。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，將在THF(5ml)中的5-溴-2-氯-嘧啶(0.426g，2.2mmol)在10分鐘的期限內(nèi)慢慢地加入，并且于室溫再攪拌30分鐘。加入氯仿(25ml)；將混合物用0.5N鹽酸(HCl)和水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。在快速柱色譜(100％氯仿)后，可以分離出5-溴-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-嘧啶，為灰白色固體。產(chǎn)量0.60g(71％)。
MSM＝426.0(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.40(s，2H)，7.00(d，J＝16.4Hz，1H)，7.54(d，J＝16.4Hz，1H)，7.60-7.66(m，4H)，7.74(s，1H)，8.57(s，2H)。
向5-溴-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶(0.213g，0.50mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.067g，0.55mmol)和二異丙胺(iPr2NH)(2ml)在DMF(4ml)和THF(2ml)的溶液中，在攪拌下加入碘化亞銅(CuI)(0.0048g，0.025mmol)。在使氬的氣流通過(guò)混合物10分鐘后，加入四(三苯膦)鈀(0.029g，0.025mmol)，并且將混合物于80℃加熱3小時(shí)。加入乙酸乙酯(150ml)，將得到的混合物用氯化銨(NH4Cl)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物由快速柱色譜(氯仿(100％)-＞乙酸乙酯(100％))純化，得到5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶，為淡黃色固體。產(chǎn)量138mg(59％)。
MSM＝467.1(ESI+)實(shí)施例45-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶將5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶(0.047g，0.1mmol)溶解于乙酸乙酯(3ml)，并且在炭載鈀(10％，20mg)存在于，于室溫氫化1小時(shí)。在過(guò)濾和真空濃縮后，粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷1∶3-＞乙酸乙酯(100％))純化，得到5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶，為白色固體。產(chǎn)量35mg(74％)MSM＝471.0(API+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.60-1.70(m，2H)，1.98-2.11(m，2H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，4.46(t，J＝7.2Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.04(d，J＝16.4Hz，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.61-7.67(m，4H)，7.76(s，1H)，7.79(s，1H)，8.39(s，2H)。
實(shí)施例52-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶將5-溴-2-碘-嘧啶(1.14g，4.0mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.533g，4.4mmol)和三乙胺(NEt3)(2ml)溶解于DMF(1ml)，并且在攪拌下加入碘化亞銅(CuI)(0.38g，0.2mmol)。在使氬的氣流通過(guò)混合物10分鐘后，加入雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(0.140g，0.2mmol)，并且于室溫繼續(xù)攪拌3小時(shí)。加入氯仿(300ml)；將混合物用1N HCl和水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。將剩余物由快速柱色譜(氯仿(100％)-＞乙酸乙酯(100％))純化，得到5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶，為米色固體。產(chǎn)量0.96g(86％)。
MSM＝277.9(ESI+)將5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶(0.350g，1.26mmol)溶解于乙酸乙酯(3ml)，并且在炭載鈀(10％，175mg)存在下，于室溫氫化2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且真空濃縮，得到5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，為米色固體。產(chǎn)量290mg(82％)MSM＝281.8(ESI+)
向三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.027g，0.03mmol)的二噁烷(6ml)溶液中，加入三環(huán)己基膦(0.084g，0.30mmol)，并且將混合物在氬氣下攪拌30分鐘。加入5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶(0.282g，1.0mmol)，雙(頻哪醇根合)二硼(0.279g，1.1mmol)和乙酸鉀(0.147g，1.5mmol)的溶液，并且將混合物于80℃加熱5小時(shí)。冷卻后，將混合物真空濃縮，并且粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯(100％)-＞乙酸乙酯/四氫呋喃1∶1)純化，得到2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶-5-硼酸，為米色固體。產(chǎn)量140mg(57％)。
MSM＝248.2(ESI+)將2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶-5-硼酸(0.099g，0.40mmol)溶解于THF(0.5ml)和水(0.5ml)，并且加入過(guò)氧化氫(30重量％)(0.054g，0.48mmol)。在將溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入鹽水(3ml)，并且將混合物用THF(2×10ml)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且真空濃縮，得到2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶-5-醇，為灰白色固體。產(chǎn)量85mg(97％)。
MSM＝219.9(ESI+)將4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.144g，0.50mmol)，2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶-5-醇(0.078g，0.357mmol)和碳酸銫(Cs2CO3)(0.175g，0.536mmol)在DMF(10ml)中的混合物于80℃保持2小時(shí)。在冷卻后，加入乙酸乙酯(25ml)，并且將混合物用飽和NH4Cl和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯(100％)-＞乙酸乙酯/甲醇9∶1)純化，可以分離出2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶，為白色固體。產(chǎn)量40mg(24％)。
MSM＝471.1(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.82-1.92(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，5.12(s，2H)，7.02(d，J＝16.4Hz，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.65-7.69(m，4H)，7.71(s，1H)，7.76(s，1H)，8.47(s，2H)。
實(shí)施例62-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪將4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.345g，1.2mmol)，5-溴-吡嗪-2-醇(0.175g，1.0mmol)和碳酸銫(Cs2CO3)(0.489g，1.5mmol)在DMF(4ml)中的混合物于80℃保持1小時(shí)。冷卻后，加入乙酸乙酯(40ml)，將混合物用飽和NH4Cl和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷1∶9-＞乙酸乙酯/己烷1∶2)純化，得到2-溴-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-吡嗪，為白色固體。產(chǎn)量122mg(29％)。
MSM＝425.9(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.34(s，2H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.60-7.63(m，4H)，7.73(s，1H)，8.09(d，J＝1.2Hz，1H)，8.21(d，J＝1.2Hz，1H)。
將2-溴-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪(0.128g，0.30mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.044g，0.36mmol)和三乙胺(NEt3)(0.60ml)溶解于THF(1.5ml)和DMF(1.5ml)，并且在攪拌下加入碘化亞銅(CuI)(0.006g，0.03mmol)。在使氬的氣流通過(guò)混合物10分鐘后，加入四(三苯膦)鈀(0.017g，0.015mmol)，并且將混合物于80℃加熱1.5小時(shí)。冷卻后，加入乙酸乙酯(40ml)，將混合物用飽和HCl和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷1∶1-＞乙酸乙酯(100％))純化，得到2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-5-{2-[2-(4-三氟-甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪，為淡黃色固體。產(chǎn)量134mg(96％)。
MSM＝467.1(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，4.47(t，J＝7.2Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.63-7.68(m，4H)，7.74-7.77(m，3H)，8.16(s，1H)，8.23(s，1H)。
實(shí)施例7
2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪將2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪(0.060g，0.129mmol)溶解于乙酸乙酯(30ml)，并且在炭載鈀(10％，30mg)存在下，于室溫氫化30分鐘。在過(guò)濾和真空濃縮后，將剩余物由制備型HPLC純化，得到3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪，為灰白色固體。產(chǎn)量38mg(63％)MSM＝471.1(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.71-1.81(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.64-7.67(m，4H)，7.73(s，1H)，7.80(s，1H)，7.98(d，J＝1.1Hz，1H)，8.23(d，J＝1.1Hz，1H)。
實(shí)施例85-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶將5-溴-2-氯-嘧啶(0.500g，2.53mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.368g，3.03mmol)和三乙胺(NEt3)(5.0ml)溶解于DMF(10ml)，并且在攪拌下加入碘化亞銅(CuI)(0.052g，0.27mmol)。在使氬的氣流通過(guò)混合物10分鐘后，加入四(三苯膦)鈀(O)(0.149g，0.13mmol)，并且于80℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)。加入二氯甲烷(125ml)，將混合物用0.5N鹽酸(HCl)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷4∶1)純化，得到2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶，為無(wú)色固體。產(chǎn)量373mg(63％)。
MSM＝234(API+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.10(t，2H，CH2-C≡)，4.63(t，2H，CH2-N)，7.64(s，1H，三唑)，7.72(s，1H，三唑)8.54(s，2H，嘧啶)。
將2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶(2.52g，10.8mmol)溶解于乙酸乙酯(210ml)，并且在碳酸鈣載鈀(10％，2.55g)存在下，于室溫氫化2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并且真空濃縮，得到2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，為無(wú)色固體。產(chǎn)量2.15g(84％)MSM＝236.2，238.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60-1.68(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.94-2.02(m，2H，CH2-CH2-N)，2.62(t，2H，CH2-C＝)，4.42(t，2H，CH2-N)，7.50(s，1H，三唑)，7.70(s，1H，三唑)，8.41(s，2H，嘧啶)。
將{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.097g，0.34mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(THF)(4ml)，接著加入叔丁醇鈉(NaOtBu)(0.040g，0.41mmol)。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，慢慢地加入2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶(0.090g，0.38mmol)，并且于室溫再攪拌1.5小時(shí)。加入乙酸乙酯(20ml)；將混合物用飽和氯化銨(NH4Cl)洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。在快速柱色譜(乙酸乙酯)后，得到5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶，為無(wú)色固體。產(chǎn)量0.104g(63％)。
MSM＝487.5(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.58-1.65(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.93-2.00(m，2H，CH2-CH2-N)，2.57(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.41(t，2H，CH2-N)，5.37(s，2H，CH2-O)，6.88(d，1H，＝CH)，7.21(d，2H，Ph)，7.48(d，1H，＝CH)，7.50-7.53(m，3H)，7.69-7.71(m，2H)，8.32(s，2H，嘧啶)。
實(shí)施例92-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶將{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.100g，0.35mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(THF)(3ml)，接著加入叔丁醇鈉(NaOtBu)(0.041g，0.42mmol)。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，慢慢地加入2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶(0.075g，0.32mmol)，并且于室溫再攪拌3小時(shí)。加入乙酸乙酯(20ml)，將混合物用飽和氯化銨(NH4Cl)洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。在快速柱色譜(乙酸乙酯/甲醇97∶3)后，得到2-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，為無(wú)色固體。產(chǎn)量0.104g(75％)。
MSM＝489.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.58-1.65(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.93-2.02(m，2H，CH2-CH2-N)，2.58(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.42(t，2H，CH2-N)，5.39(s，2H，CH2-O)，7.07(d，1H，＝CH)，7.35(d，1H，Ph)，7.41(d，1H，Ph)，7.51(s，1H，三唑)，7.61(d，1H，＝CH)，7.65(dd，1H，Ph)，7.71(s，1H)，7.74(s，1H)，8.33(s，2H，嘧啶)。
實(shí)施例102-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶將{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.100g，0.39mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(THF)(3ml)，接著加入叔丁醇鈉(NaOtBu)(0.046g，0.47mmol)。于室溫?cái)嚢?5分鐘后，慢慢地加入2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶(0.085g，0.36mmol)，并且于室溫再攪拌3小時(shí)。加入乙酸乙酯(20ml)，將混合物用飽和氯化銨(NH4Cl)洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。在快速柱色譜(乙酸乙酯/甲醇98∶2)后，得到2-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，為無(wú)色固體。產(chǎn)量0.125g(77％)。
MSM＝455.2，457.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60-1.66(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.95-2.02(m，2H，CH2-CH2-N)，2.59(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.44(t，2H，CH2-N)，5.40(s，2H，CH2-O)，7.02(d，1H，＝CH)，7.12-7.18(m，2H，Ph)，7.46(t，1H，Ph)，7.53(s，1H，三唑)，7.57(d，1H，＝CH)，7.72-7.74(m，2H，三唑，噁唑)，8.35(s，2H，嘧啶)。
實(shí)施例113-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪將3-氯-6-碘-噠嗪(11.56g，48.1mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(6.99g，57.7mmol)和三乙胺(NEt3)(94ml)溶解于DMF(188ml)，并且在攪拌下加入碘化亞銅(CuI)(0.981g，5.15mmol)。在使氬的氣流通過(guò)混合物10分鐘后，加入四(三苯膦)鈀(O)(2.836g，2.43mmol)，并且于室溫繼續(xù)攪拌6小時(shí)。加入二氯甲烷(300ml)，將混合物用0.5N鹽酸(HCl)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯)純化，得到3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-噠嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量9.52g(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.12(t，2H，CH2-C≡)，4.67(t，2H，CH2-N)，7.39(d，1H，噠嗪)，7.45(d，1H，噠嗪)，7.70(s，1H，三唑)，7.73(s，1H，三唑)。
將3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-噠嗪(2.50g，10.7mmol)溶解于乙酸乙酯(450ml)，并且在炭載鈀(10％，2.50g)存在于，于室溫氫化3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且真空濃縮。將剩余物溶解于THF(10ml)中，并且加入至芐醇(0.94ml，9.0mmol)和叔丁醇鈉(NaOtBu)(0.842g，8.76mmol)的THF(80ml)溶液中。在攪拌2小時(shí)后，加入乙酸乙酯(100ml)，將混合物用飽和氯化銨(NH4Cl)洗滌，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。在快速柱色譜(乙酸乙酯)后，得到3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量1.14g(45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.76-1.84(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.97-2.05(m，2H，CH2-CH2-N)，2.98(t，2H，CH2-C＝)，4.43(t，2H，CH2-N)，7.25(d，1H，噠嗪)，7.40(d，1H，噠嗪)，7.52(s，1H，三唑)，7.68(s，1H，三唑)。
將{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.050g，0.17mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(THF)(2ml)，接著加入叔丁醇鈉(NaOtBu)(0.019g，0.19mmol)。于室溫?cái)嚢?5分鐘后，慢慢地加入3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪(0.035g，0.15mmol)，并且于60℃再攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯(20ml)，將混合物用飽和氯化銨(NH4Cl)洗滌，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。在快速柱色譜(乙酸乙酯/甲醇97∶3)后，分離出3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量0.049g(69％)。
MSM＝487.5(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.76-1.84(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.98-2.05(m，2H，CH2-CH2-N)，2.96(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.44(t，2H，CH2-N)，5.49(s，2H，CH2-O)，6.89(d，1H，＝CH)，7.02(d，1H，噠嗪)，7.20-7.26(m，3H)，7.48-7.54(m，4H)，7.68(s，1H)，7.76(s，1H)。
實(shí)施例123-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪將{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.114g，0.40mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(THF)(3ml)，接著加入叔丁醇鈉(NaOtBu)(0.043g，0.43mmol)。于室溫?cái)嚢?5分鐘后，慢慢地加入3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪(0.075g，0.32mmol)，并且于60℃再攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯(20ml)；將混合物用飽和氯化銨(NH4Cl)洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。在快速柱色譜(乙酸乙酯/甲醇98∶2)后，得到3-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量0.115g(75％)。
MSM＝489.1(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.76-1.84(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.98-2.08(m，2H，CH2-CH2-N)，2.95(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.44(t，2H，CH2-N)，5.50(s，2H，CH2-O)，6.99(d，1H，噠嗪)，7.11(d，1H，＝CH)，7.24(d，1H，噠嗪)，7.36(d，1H，Ph)，7.42(d，1H，Ph)，7.53(s，1H，三唑)，7.63(d，1H，＝CH)，7.64(dd，1H，Ph)，7.68(s，1H)，7.80(s，1H)。
實(shí)施例133-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪將{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.100g，0.40mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(THF)(3ml)，接著加入叔丁醇鈉(NaOtBu)(0.043g，0.43mmol)。于室溫?cái)嚢?5分鐘后，慢慢地加入3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪(0.075g，0.32mmol)，并且于60℃再攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯(20ml)，將混合物用飽和氯化銨(NH4Cl)洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。在快速柱色譜(乙酸乙酯/甲醇98∶2)后，分離出3-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量0.105g(73％)。
MSM＝455.02，457.01(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.76-1.84(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.97-2.04(m，2H，CH2-CH2-N)，2.93(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.43(t，2H，CH2-N)，5.49(s，2H，CH2-O)，6.98(d，1H，噠嗪)，7.00(d，1H，＝CH)，7.11-7.15(m，2H，Ph)，7.21(d，1H，噠嗪)，7.43(t，1H，Ph)，7.53(s，1H，三唑)，7.56(d，1H，＝CH)，7.68(s，1H)，7.77(s，1H)。
實(shí)施例142-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪將2-溴-5-碘-吡嗪(13.69g，48.0mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(7.01g，57.9mmol)和三乙胺(NEt3)(94ml)溶解于DMF(188ml)，并且在攪拌下加入碘化亞銅(CuI)(0.984g，5.17mmol)。在使氬的氣流通過(guò)混合物10分鐘后，加入四(三苯膦)鈀(O)(2.844g，2.46mmol)，并且于室溫繼續(xù)攪拌5小時(shí)。加入二氯甲烷(300ml)；將混合物用0.5N鹽酸(HCl)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷7∶3)純化，得到2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量9.99g(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.10(t，2H，CH2-C≡)，4.66(t，2H，CH2-N)，7.70(s，1H，三唑)，7.72(s，1H，三唑)，8.31(d，1H，吡嗪)，8.60(d，1H，吡嗪)。
將2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪(2.50g，9.0mmol)溶解于甲醇(700ml)，并且在氧化鉑(IV)×H2O(0.840g，3.40mmol)的存在下，于室溫氫化2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且真空濃縮，得到2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量1.63g(64％)MSM＝282.1，284.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.72-1.80(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.94-2.01(m，2H，CH2-CH2-N)，2.79(t，2H，CH2-C＝)，4.42(t，2H，CH2-N)，7.51(s，1H，三唑)，7.69(s，1H，三唑)，8.17(d，1H，吡嗪)，8.57(d，1H，吡嗪)。
將{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.067g，0.23mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(THF)(3ml)，接著加入叔丁醇鈉(NaOtBu)(0.025g，0.25mmol)。于室溫?cái)嚢?5分鐘后，慢慢地加入2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪(0.055g，0.19mmol)，并且于60℃再攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯(20ml)；將混合物用飽和氯化銨(NH4Cl)洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。在快速柱色譜(乙酸乙酯/甲醇98∶2)后，得到3-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量0.079g(83％)。
MSM＝487.4(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.71-1.78(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.93-2.01(m，2H，CH2-CH2-N)，2.76(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.41(t，2H，CH2-N)，5.31(s，2H，CH2-O)，6.89(d，1H，＝CH)，7.21(d，2H，Ph)，7.50(d，1H，＝CH)，7.51-7.53(m，3H)，7.68-7.70(m，2H)，7.92(s，1H)，8.20(s，1H，吡嗪)。
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權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 式(I)，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基，-SF5；-NH-烷基；或烷基，所有的烷基任選被鹵素取代一次或數(shù)次；并且R2是氫；或鹵素；并且R3是氫；或備選地R1和R3是相鄰的，并且與它們連接的苯環(huán)的碳原子一起形成5元或6元雜環(huán)；并且A是 或 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氟或氯；-SF5；-O-CF3；-OCHF2；-S(O)-CF3；-S(O)2-CF3；-S-CF3；或-CF3；并且R2是氫，或氟或氯，R3是氫；或備選地R1和R3是相鄰的，并且與它們連接的苯環(huán)一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊環(huán)基部分，并且R2是氫；并且A和W具有如權(quán)利要求1中所定義的含義；和其藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任何一項(xiàng)的化合物，其中A是 和其藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪；3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪；3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-噠嗪；3-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪；和3-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任何一項(xiàng)的化合物，其中A是 和其藥用鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪；2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪；和2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任何一項(xiàng)的化合物，其中A是 和其藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；2-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶；和2-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任何一項(xiàng)的化合物，其中A是 和其藥用鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其中(a)式(XII)的化合物 式(XII)，其中A是 或 X是溴或碘；并且R1，R2和R3具有權(quán)利要求1中給出的含義；與丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反應(yīng)， 得到相應(yīng)的式(I)化合物，其中W是-C≡C-；(b)如果需要，在(a)中得到的式(I)化合物(其中W是-C≡C-)再在還原步驟中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)化合物，其中W是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；(c)將所述的式(I)化合物從反應(yīng)混合物中分離；和(d)如果需要，轉(zhuǎn)變成藥用鹽。
12.一種藥物組合物，其含有一種或多種如權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物，以及藥用賦形劑。
13.用于抑制腫瘤生長(zhǎng)的按照權(quán)利要求8的藥物組合物。
14.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物在治療癌癥中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制腫瘤生長(zhǎng)的相應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的目的是式(I)的化合物，它們的藥用鹽，其對(duì)映體形式，非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防諸如癌癥的疾病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/422GK1934106SQ200580009529
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月2日
發(fā)明者B·博森梅爾, W-G·弗里貝, W·珍妮, M·呂特, E·福斯 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司