專利名稱：吡咯化合物，其生產(chǎn)及應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作殺真菌治療劑的吡咯化合物，其生產(chǎn)方法及應用。
已報導了多種表現(xiàn)有殺真菌活性的吡咯化化合物(如參見EPO123056A1，EPO332389A1和EPO122693A1)。
然而，就抗真菌活性，抗真菌譜，付作用及藥物動力學來說，這些吡咯化合物是不能令人滿意的。
客觀要求生產(chǎn)出作為抗真菌治療化合物的表現(xiàn)有更高安全性、更好體內(nèi)吸收并且有更高殺真菌活性的這類化合物。
本發(fā)明涉及(1)由下列式(Ⅰ)代表的化合物 (Ⅰ)
其中Ar是被取代或未被取代的苯基基團;R1和R2相同或不同，且各自是氫原子或低級烷基基團，或者R1與R2一起結(jié)合成低級亞烷基基團;R3是氫原子或?；鶊F;Y是氮原子或次甲基;且A是通過第一個氮原子連接的被取代或未被取代的飽和環(huán)酰胺基團，或其鹽，(2)上文(1)中所述的化合物，其中R1和R2中的一個是氫原子且另一個是低級烷基基團;
(3)上文(1)中所述的化合物，其中Y是氮原子;
(4)上文(1)中所述的化合物，其中Ar是鹵素取代的苯基基團;
(5)上文(1)中所述的化合物，其中Ar是由1個或2個氟原子取代的苯基基團;
(6)上文(1)中所述的化合物，其中A是五元或六元飽和環(huán)酰胺基團，(7)上文(1)中所述的化合物，其中A是環(huán)中有第二個氮原子的飽和環(huán)酰胺基團，(8)上文(1)中所述的化合物，其中飽和環(huán)酰胺基團的第二個氮原子連接到取代基上，(9)上文(1)中所述的化合物，其中A是右下列結(jié)構(gòu)式的3位取代的苯基-2-氧代-1-咪唑烷基基團
(10)上文(1)中所述的化合物，其中A是有下列結(jié)構(gòu)式的4位取代的苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基基團 其中R5具有R4的同樣意義。
(11)上文(1)中所述的化合物，其中A是由具有1個或2個選自鹵原子、鹵化C1-6烷基和鹵代C1-6烷氧基基團被取代的苯基基團取代的飽和環(huán)酰胺基團，(12)上文(1)中所述的化合物，其中被取代之苯基基團的取代基是氟原子、氟化低級烷基基團或氟代低級烷氧基基團，(13)制備上文(1)中所述式(1)化合物或其鹽的方法，該方法包括使式(Ⅱ)代表的化合物
(Ⅱ)其中Ar是被取代或未被取代的苯基基團;R1和R2相同或不同且各自是氫原子或低級烷基基團，或R1與R2一起結(jié)合成低級亞烷基;A是被取代或未被取代的通過第一個氮原子連接的飽和環(huán)酰胺基團，與由下列式(Ⅲ)代表的化合物 (Ⅲ)其中Y是氮原子或次甲基，或其鹽反應，以得到其中R3是氫原子的式(Ⅰ)化合物，必要時再與?；瘎┓磻缘玫狡渲蠷3是?；鶊F的式(Ⅰ)化合物。
(14)制備上文(9)中所述式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法，該方法包括還原由式(Ⅰ′)代表的化合物
(Ⅰ′)其中Ar是被取代或未被取代的苯基基團;R1和R2相同或不同且各自是氫原子或低級烷基基團，或R1與R2可結(jié)合一起形成低級亞烷基基團;R3是氫原子或?；鶊F;Y是氮原子或亞甲基基團;A″是3位取代的苯基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基基團，或其鹽，以及(15)包含上文(1)中所述化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的鹽，賦形劑和/或載體的抗真菌劑。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅰ′)中由Ar代表的可被取代或未被取代的苯基基團之取代基的例子是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、鹵代的低級(C1-4)烷基基團、鹵代的低級(C1-4)烷氧基基團、低級(C1-4)烷基磺?；鶊F和鹵代的低級(C1-4)烷基磺酰基團。該取代基較好是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，且最好是氟。取代基的數(shù)目較好是1至3個，更好是1或2個。
Ar的例子是鹵代苯基基團、鹵代低級(C1-4)烷基苯基基團、鹵代低級(C1-4)烷氧基基團，低級(C1-4)烷基磺酰苯基基團與鹵代低級(C1-4)烷基磺酰苯基基團。
上述基團的，鹵代苯基基團的例子是2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4，6-三氟苯基和4-溴苯基。
鹵代低級(C1-4)烷基苯基基團的例子是4-三氟甲基苯基等。
鹵代低級(C1-4)烷基苯基基團的例子是4-三氟甲氧基苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基和4-(2，2，3，3，3-五氧丙氧基)苯基。
鹵代低級(C1-4)烷基磺酰苯基基團的例子是4-(2，2，2-三氟乙磺酰)苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙磺酰)苯基和4-(2，2，3，3，3-五氟丙磺酰)苯基。
優(yōu)選的Ar是被1個或2個鹵素取代的苯基基團，如2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基和4-溴苯基，且其特別優(yōu)選的是4-氟苯基、2-氟苯基和2，4-二氟苯基。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅰ′)中由R1和R2代表的低級烷基基團的例子是有1到4個碳原子的直鏈或分支烷基基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基和叔丁基，且其中優(yōu)選的是甲基。R1和R2的優(yōu)選組合是氫和氫;氫和甲基;或甲基和甲基。由R1和R2組合形成的低級亞烷基的例子是直鏈低級(C2-4)亞烷基基團如乙烯基、丙烯基和丁烯基，其中優(yōu)選的是乙烯基。
其中，R1和R2之一較好是氫原子且另一個是甲基。
式(Ⅰ)和(Ⅰ′)中由R3代表的酰基基團的例子是由有機羧酸衍生的?；鶊F，例如烷?；鶊F，較好有1-7個碳原子(如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、異丁酰、戊酰、己?；蚋?，最好是有1-3個碳原子;芳基碳?；鶊F，較好有7-15個碳原子(如苯甲酰或萘碳酰)，最好有7-11個碳原子;烷氧基碳酰基團，較好有2-7個碳原子(如甲氧基碳酰、乙氧基碳酰、丙氧基碳酰、異丙氧基碳酰、丁氧基碳酰、異丁氧基碳酰、仲丁氧基碳酰或叔丁氧基碳酰)，最好有2-4個碳原子;芳氧基碳?；鶊F，較好有7-15個碳原子(如苯氧基碳酰)，最好有7-11個碳原子;芳烷基碳?；鶊F，較好有8-20個碳原子(如芐基碳酰、苯乙基碳酰、苯基丙基碳?；蜉烈一减?，最好有8-14個碳原子。那些基團可以被1個至3個適當?shù)娜〈〈＿m當?shù)娜〈睦邮躯u代或非鹵代的低級烷基基團，芳基基團和鹵素。
上述芳基基團較好是可在體內(nèi)被水解的。其特定例子是甲酰、乙酰、苯甲酰和芐基碳酰。
式(Ⅰ)和(Ⅱ)中由A代表的通過氮原子結(jié)合的可被取代或未取代的飽和環(huán)酰胺基團中的飽和環(huán)酰胺基團，較好是由下式代表的環(huán)中具有1至3個氮原子并可具有1個氧或硫原子的飽和雜環(huán)基團
上述飽和環(huán)酰胺基團是4至8元環(huán)基團，且較好是5或6之環(huán)基團。這些飽和環(huán)酰胺基團的例子是2-氧代-1-咪唑烷基、5-氧代-1-咪唑烷基、2-氧代-1-哌嗪基、2-氧代-1-哌啶基、3-氧代嗎啉代和2-氧代-1-全氫化啶基。
特別優(yōu)選的是飽和環(huán)酰胺基團的環(huán)中有2個氮原子。這些飽和環(huán)酰胺基團的例子是2-氧代-1-咪唑烷基、2-氧代-1-哌嗪基和2-氧代-1-全氫代嘧啶基。
由A代表的飽和環(huán)酰胺基團中取代基的例子是橋氧基、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、可被取代的脂族烴基團、可被取代的芳族烴基團和可被取代的芳族雜環(huán)基團。飽和環(huán)酰胺基團中取代基的數(shù)目是1至3，較好是1或2。
在由A代表的飽和環(huán)酰胺基團中取代基是被取代或未被取代的脂族烴基團的情況下，脂族烴基團的例子是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基和炔基。
這種烷基基團的例子是有1至12個碳原子的直鏈或分支烷基基團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基，其中優(yōu)選的是有1至4個碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)。
環(huán)烷基基團的例子是有3到8個碳原子的環(huán)烷基基團如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，其中優(yōu)選的是有3至6個碳原子的環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)。
鏈烯基基團的例子是有2至4個碳原子的烯基基團如乙烯基、丙烯基和丁烯基，其中優(yōu)選的是有2至3個碳原子的烯基基團(如乙烯基和丙烯基)。
炔基基團的例子是有2至4個碳原子的炔基如乙炔基、丙炔基和丁炔基，其中優(yōu)選的是有2至3個碳原子的炔基(如乙炔基和丙炔基)。
在由A代表的飽和環(huán)酰胺基團中的取代基是被取代或未被取代的芳族烴基團的情況下，芳族烴基團的例子是有6到14個碳原子的芳基基團。芳基基團的例子是苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基和茚基，其中優(yōu)選的是有6到10個碳原子的芳基基團(如苯基或萘基)。
在由A代表的飽和環(huán)酰胺基團中的取代基是被取代或未被取代的芳族雜環(huán)基團的情況下，芳族雜環(huán)基團的例子是至少有1個選自氮原子、硫原子和氧原子之雜原子的芳族雜環(huán)基團。芳族雜環(huán)基團可與苯環(huán)、五元雜環(huán)或六元雜環(huán)縮合。芳族雜環(huán)基團的例子是如咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基和異噁唑基等芳族雜環(huán)基團，以及苯并咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基和吲哚基等縮芳族雜環(huán)基團，其中優(yōu)選的是有1至3個可選自氮原子、硫原和氧原子之雜原子五元或六元芳族雜環(huán)基團(如咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基)。
可被取代或未被取代的脂族或芳族烴基團或可被取代或未被取代的芳族雜環(huán)基團中取代基的例子是羥基，可被酯化或未酯化的羧基基團(例如有1至6個碳原子的烷氧基碳?；鶊F，如羧基、甲氧基碳酰、乙氧基碳酰和丁氧基碳酰)、硝基基團、氨基基團、芳氨基基團(例如有1到10個碳原子的烷?；被鶊F，如乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基)、被有1至10個碳原子的烷基基團單取代或二取代的烷基氨基基團(例如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或二丁基氨基)、可被取代或未被取代的五元或六元雜環(huán)基團(如吡咯烷基、嗎啉代、哌啶子基、吡唑烷基、全氫化氮雜卓基、哌嗪基、4-芐基哌嗪基、4-乙酰哌嗪基、4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-哌嗪基、4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-1-哌嗪基、4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1-哌嗪基、4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1-哌嗪基、4-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-1-哌嗪基或4-(4-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基)、有1至6個碳原子的烷氧基基團(如甲氧基、乙氧基或丁氧基)、鹵原子(如氟、氯或溴)、鹵代C1-6烷基基團(如三氟甲基、二氯甲基或三氟乙基)、鹵代C1-6烷氧基基團(如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基或2-氟乙氧基)、橋氧基團、硫代基團、巰基基團、有1至6個碳原子的烷基硫代基團(如甲硫基、乙硫基或丁硫基)、有1至6個碳原子的烷基磺酰基團(如甲磺酰、乙磺酰或丁磺酰)，以及有1至6個碳原子的烷?；鶊F(如乙酰基甲?；?、丙?；蚨□；?。
在由A代表的飽和環(huán)酰胺基團中的各取代基中，可被取代或未被取代的脂族烴基團、被取代或未被取代的芳族烴基團和被取代或未被取代的芳族雜環(huán)基團較好連接到構(gòu)成上述飽和環(huán)酰胺基團之環(huán)中的破拆線部分的氮原子上。
A的優(yōu)選例子是未被取代的飽和環(huán)酰胺基團、被橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團、被鹵代苯基基團的飽和環(huán)酰胺基團、被鹵代苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團、被鹵代(C1-6)烷基苯基取代的飽和環(huán)酰胺基團、被鹵代(C1-6)烷基苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團、被鹵代(C1-6)烷氧基苯基取代的飽和環(huán)酰胺基團，以及被鹵代(C1-6)烷氧基苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團。
上述未被取代的飽和環(huán)酰胺基團的例子是2-氧代-1-咪唑烷基、5-氧代-1-咪唑烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡唑烷基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-1-哌啶基、3-氧嗎啉代和2-氧代-1-全氫化嘧啶基。
被橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團的例子是2，4-二氧代-1-咪唑烷基、2，5-二氧代-1-咪唑烷基、2，4-二氧代-1-吡咯烷基、3，5-二氧代-2-吡唑烷基、2，3-二氧代-1-哌嗪基、2，5-二氧代-1-哌嗪基和2，3-二氧代-1-哌啶基。
上述未被取代的飽和環(huán)酰胺基團和被橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團，除了結(jié)合到攜帶R1和R2之碳原子上的氮原子外，環(huán)中還含有一個氮原子。如下所述，這個附加氮原子較好結(jié)合到如鹵代苯基、鹵代C1-6烷基苯基及鹵代C1-6烷氧基苯基等取代基上。
被鹵代苯基基團取代的飽和環(huán)酰胺基團的例子是3-鹵代苯基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-鹵代苯基-2-氧代-1-吡咯烷基、4-鹵代苯基-2-氧代-1-哌嗪基和4-鹵代苯基-2-氧代-1-哌啶基，其中較好是3-鹵代苯基-2-氧代-1-咪唑烷基。
被鹵代苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團的例子是3-鹵代苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、3-鹵代苯基-2，4-二氧代-1-吡咯烷基、4-鹵代苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基、4-鹵代苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基和4-鹵代苯基-2，3-二氧代-1-哌啶基，其中優(yōu)選的是3-鹵代苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、4-鹵代苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基和4-鹵代苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基。
被鹵代(C1-6)烷基苯基取代的飽和環(huán)酰胺基團的例子是3-鹵代(C1-6)烷基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-鹵代(C1-6)烷基苯基-2-氧代-1-吡咯烷基、4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2-氧代-1-哌嗪基和4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2-氧代-1-哌啶基，其中優(yōu)選的是3-鹵代(C1-6)烷基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基。
被鹵代(C1-6)烷基苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團的例子是3-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、3-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，4-二氧代-1-吡咯烷基、4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基、4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基和4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，3-二氧代-1-哌啶基，其中優(yōu)選的是3-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基和4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基。
被鹵代(C1-6)烷氧基苯基取代的飽和環(huán)酰胺基團的例子是3-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2-氧代-1-吡咯烷基、4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2-氧代-1-哌嗪基和4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2-氧代-1-哌啶基，其中優(yōu)選的是3-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基。
被鹵代(C1-6)烷氧基苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團的例子是3-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、3-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，4-二氧代-1-吡咯烷基、4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，4-二氧代-1-哌嗪基、4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基、4-鹵代(C1-6)烷氧基-2，3-二氧代-1-哌嗪基和4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，其中優(yōu)選的是3-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基和4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基。
A的更優(yōu)選的例子是被鹵代苯基基團取代的飽和環(huán)酰胺基團、被鹵代苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團、被鹵代(C1-6)烷基苯基取代的飽和環(huán)酰胺基團、被鹵代(C1-6)烷基苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團、被鹵代(C1-6)烷氧基苯基取代的飽和環(huán)酰胺基團以及被鹵代(C1-6)烷氧基苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團。
A的最優(yōu)選的例子是3-鹵代苯基-2-氧代-1-咪唑烷基(如3-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基或3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)、3-鹵代低級(C1-4)烷基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基(如3-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)、3-鹵代低級(C1-4)烷基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基(如3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基、3-[4-(2，2，3，3-四氟甲丙氧基)苯基]-2-氧代-1-咪唑烷基、3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-氧代-1-咪唑烷基、3-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-2-氧代-1-咪唑烷基或3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-2-氧代-1-咪唑烷基)。
通過氮原子結(jié)合的被取代或未被取代的飽和環(huán)酰胺基團的特別優(yōu)選的例子是有下列結(jié)構(gòu)式的3位取代的苯基-2-氧代-1-咪唑烷基 其中R4是被取代的苯基基團，或由下列代表的4位取代的苯基-2，4-二氧代-1-哌嗪基 其中R5具有與R4相同的定義。
由R4和R5代表的被取代的苯基基團的例子是鹵代苯基、鹵代(C1-6)烷基苯基、鹵代(C1-6)烷氧基苯基，這些基團是作為飽和環(huán)酰胺基團中的取代基被提到的。
化合物(Ⅰ)也可以作為其鹽來使用，這些鹽的例子是藥學上可接受的鹽如與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)形成的鹽和與有機酸(如乙酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、甲苯磺酸或甲磺酸)形成的鹽。
由式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽(以下稱為本發(fā)明的化合物)在其分子中具有1個或多個不對稱碳，因此有兩種或多種立體異構(gòu)體。這些立體異構(gòu)體及其混合物均在本發(fā)明范圍內(nèi)。其中，特別優(yōu)選的是當R1為氫原子且R2為甲基基團時，與由Ar代表的被取代或未被取代的苯基基團連接的碳原子和與R2連接的另一個碳原子是呈(R)構(gòu)型的旋光物。
本發(fā)明的化合物例如可使式(Ⅱ)的化合物 其中各符號具有如上限定的意義，與式(Ⅲ)的化合物 其中各符號具有如上限定的意義，或其鹽反應，必要時再與?；瘎┓磻频?。
該反應通常在并不阻礙反應的溶劑中進行。并不阻礙反應的溶劑的例子是水、酮和丙酮，亞砜如二甲基亞砜，醚如二乙醚、四氫呋喃和二噁烷，腈如乙腈，芳族烴如苯、甲苯和二甲苯，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，亞脲基如1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮等。它們可以單一使用或作為適當混合比例的混合物使用。
此外，上述反應較好在堿如金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉)、堿金屬氫化物(如氫化鉀或氫化鈉)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉)、有機酸鹽(如乙酸鈉)、堿金屬乙醇化物(如甲醇鈉或叔丁醇鉀)、氟化四丁銨和雙(三正丁基甲錫烷基)氧化物存在下進行。
或者，可使用化合物(Ⅲ)的鹽與金屬(例如鈉和鉀等堿金屬)在上述溶劑中反應，代替化合物(Ⅲ)制造所需化合物。
所用堿的量通常約為化合物(Ⅲ)的0.001至100當量，較好約0.01至50當量。
化合物(Ⅲ)或其鹽的量約為化合物(Ⅱ)的1至100當量，較好約1至50當量。
對反應溫度沒有特別限制，但通常約為0至150℃，較好約10至120℃。
反應時間通常約幾分鐘到幾十小時(例如使5分鐘到50小時)。
為制備本發(fā)明的化合物，例如可使下列式(Ⅳ)的化合物 (Ⅳ)其中各符號具有如上限定的意義-或其鹽，與下列式(Ⅴ)的化合物
其中各符號具有如上限定的意義-或其鹽反應，以得到其中R3是氫原子的式(Ⅰ)化合物。
上述反應通?？稍诓蛔璧K反應的溶劑中進行。這類溶劑的例子是水，酮如丙酮，亞砜如二甲基亞砜，醚如二乙醚、四氫呋喃和二惡烷，腈如乙腈，芳族烴如苯、甲苯和二甲苯，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮;亞脲基如1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮等。
此外，上述反應較好在堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉)、堿金屬氫化物(如氫化鉀或氫化鈉)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉)、有機酸鹽(如乙酸鈉)、堿金屬醇化物(如甲醇鈉或叔丁醇鉀)、氟化四丁銨和雙(三正丁基甲錫烷基)氧化物等存在下進行，其中較好氟化四丁銨。
或者，可使用化合物(Ⅴ)的鹽與金屬(如堿金屬鈉和鉀)代替化合物(Ⅴ)在上述溶劑中反應而制造所需化合物。
所用堿的量通常改為式(Ⅴ)化合物的0.001至100當量，較好約為0.01至50當量。
化合物(Ⅴ)或其鹽量約為化合物(Ⅳ)的0.1至100當量，較好約0.1到50當量。
對反應溫度沒有特別限制，但通常約為0至150℃，較好約10對120℃。
反應時間通常為幾分鐘至幾十小時(如5分鐘到50小時)。
為生產(chǎn)其中A是被取代或未被取代的2-氧代-1-咪唑烷基的式(Ⅰ)化合物或其鹽，例如可以對式(Ⅵ)的化合物 (Ⅵ)
其中A′是任意取代的2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基基團且其他符號具有如前限定的意義，或其鹽進行催化還原反應。
上述反應通常在水或不阻礙反應的有機溶劑例如酮(如丙酮或甲乙基酮)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇)、酯(如乙酸乙酯)、烴(如苯、甲苯、己烷或二甲苯)、有機羧酸(如乙酸或丙酸)等的存在下進行，這些溶劑可以單一使用或作為其混合物使用。該反應通常在催化劑存在下進行。就催化劑來說，可使用適當?shù)慕饘俅呋瘎┤玮Z-碳。該還原反應可在從室溫到約100℃溫度下，在大氣壓到約150kg/cm2的壓力下進行。
上述起始化合物(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅵ)的鹽的例子與化合物(Ⅰ)的鹽相同。
當經(jīng)上述反應得到其中R3是氫原子的式(Ⅰ)化合物時，可使之與R3X的適當酰化劑(其中R3是脂族或芳族烴殘基如乙?；⒈；?、丁?；?、乙氧基碳酰、苯甲基和被取代的苯甲基;且X是離去基團如鹵原子，如氯或溴或活化的酯基團)反應，得到其中R3是芳基的另一種式(Ⅰ)化合物。
上述反應通常在不存在或存在不阻礙反應的有機溶劑時進行。這些溶劑的例子是酮如丙酮;亞砜如二甲基亞砜;醚如二乙醚、四氫呋喃和二噁烷;腈如乙腈;芳族烴如苯、甲苯和二甲苯;鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷;酯如乙酸乙酯;酰胺如二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲基乙酰胺;亞脲基如1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮等。為加速反應速率，可向反應體系中加入堿(如二甲基氨基吡啶、吡啶、甲基吡啶或三乙胺)。
可用已知方法如提取、濃縮、中和、過濾、重結(jié)晶、柱層析和薄層層析等方法從反應混合物中分離并純化本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物至少有兩種立體異構(gòu)體。各異構(gòu)體和其各混合物均包括在本發(fā)明的概念中，并且必要時可以分離制取這些異構(gòu)體。例如，可從起始化合物(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅵ)的各單一異構(gòu)體開始進行上述反應而制得本發(fā)明化合物的單個異構(gòu)體。當產(chǎn)物是兩種或多種異構(gòu)體的混合物時，可用常規(guī)分離方法如與旋光酸(如樟腦磺酸或酒石酸)產(chǎn)生鹽的方法或各種類型的層析法、分級重結(jié)晶法等分離開各異構(gòu)體。
可用已知的方法，如向化合物(Ⅰ)中加入上述無機或有機酸的方法制造化合物(Ⅰ)的鹽。
可按下列反應程序制造其中R1是氫原子、R2是甲基、Ar與之結(jié)合的碳呈(S)構(gòu)型且R2與之結(jié)合的碳呈(R)構(gòu)型(即化合物(Ⅶ))的本發(fā)明的起始化合物(Ⅱ)。

其中Me是甲基基團、Et是乙基基團、Pr是丙基基團、Ph是苯基基團、DMF是二甲基甲酰胺，且其他符合具有如上限定的意義。
可用下列流程中給出的方法制造流程中的起始化合物(Ⅷ)。

其中THP是四氫吡喃基團，DMSO是二甲基亞砜，其他符號具有如前限定的意義。
例如可用下列流程中給出的方法制造其中R1是氫原子、R2是甲基、R3是氫原子且Ar所結(jié)合的碳和R2所結(jié)合的碳均呈(R)均型(即化合物(ⅩⅦ))的本發(fā)明中的起始化合物(Ⅵ)。
其中各符號均具有如前限定的意義。
可用EPO548553A或EPO421210A中公開的方法合成流程中的起始化合物(ⅩⅩ)。
例如可用下列流程中給出的方法制造其中A′是3位取代的2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基基團(即化合物(ⅩⅪ))的本發(fā)明中的起始化合物(ⅩⅧ)。
其中R4′是上述A中的取代基，且其他符號具有如上限定的同樣意義。
例如可用下列流程中給出的方法制造其中A是3-取代的-2-氧代-1-咪唑烷基(即化合物(ⅩⅩⅣ))的化合物(Ⅴ)。

其中各符號具有如上文限定的意義。
例如可用下列反應流程中給出的方法制造其中A是4-取代的-2，5-二氧代-1-哌嗪基(即化合物(ⅩⅩⅤ))的化合物(Ⅴ)。
其中R5′是上述A中的取代基，且其他符號具有如上限定的同樣意義。
可用下列反應流程中給出的方法制造其中A是4-取代的-2，3-二氧代-1-哌嗪基(即化合物(ⅩⅩⅧ))的化合物(Ⅴ)。
其中各符號均具有如上限定的同樣意義。
此外，例如可用下列反應流程中給出的方法制造本發(fā)明中的中間體化合物(Ⅸ)。

其中各符號均具有如上文限定的同樣意義。
可用提取、濃縮、中和、過濾、重結(jié)晶、柱層析、薄層層析等已知方法從反應混合物中分離并純化上述起始化合物。
本發(fā)明的化合物具有低的毒性并表現(xiàn)有廣譜抗真菌活性，例如可抗假絲酵母層(如白假絲酵母、產(chǎn)朊假絲酵母、Candidagrabrat等)、曲霉屬(如黑曲霉、煙曲霉等)、隱球酵母屬(如微莢膜新隱球酵母等)，發(fā)癬菌屬(如紅色發(fā)癬菌、須發(fā)癬菌等)、微孢菌屬(如石膏狀小孢霉等)等菌屬的微生物，因此可用于預防和治療哺乳動物(如人、家畜、家禽等真菌感染(如念球菌疫、肺組織細胞漿菌病、曲霉菌病、陷球菌病、發(fā)癬菌病、微孢菌病等)。另外，本發(fā)明的化合物還可用作農(nóng)用的抗真菌制劑。
作為生產(chǎn)其中R3為氫原子之本發(fā)明化合物(Ⅰ)的起始化合物(Ⅵ)，也具有抗上述微生物的抗真菌活性。
當給人使用本發(fā)明是的化合物時，其可以藥物組合的形式經(jīng)口服或胃腸道外途徑給藥，如制成口服給藥制劑(如粉末、顆粒、片劑、膠囊等)、胃腸道給藥制劑[如注射液、外用制劑(如滴鼻或皮膚外用劑)、栓劑(如直腸或陰道用制劑)]，并可單獨或與適當?shù)乃幱幂d體、賦形劑、稀釋劑混合使用。
可按已知的并且制藥業(yè)常用的方法生產(chǎn)這些制劑。
例如，可與分散劑(如吐溫80[Altas Powder，USA)]、HCO60[Nikko Chemicals，Japan]，羧甲基纖維素、海藻酸鈉等)、防腐劑(如羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯丁醇等)、等滲劑(如氯化鈉、甘油、山梨醇、葡萄糖等)等一起將本發(fā)明的化合物制成注射液如含水注射液，或者在植物油(如橄欖油、花生油、芝麻油、棉子油、玉米油等)、丙二醇等中分散、懸浮或乳化制成油狀注射液。
在制造口服給藥制劑中，將本發(fā)明的化合物例如與賦形劑(如乳糖、糖、淀粉等)、崩解劑(如淀粉、碳酸鈣等)、粘結(jié)劑(如淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等)、潤滑劑(如滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二聚6000等)一起加壓模制成型，然后必要時為校正味道或為提供緩解制劑的目的，可按已知方法進行包衣。包衣劑的例子有羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙烯乙二醇、吐溫80、PluronicF68、鄰苯二甲酸甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羧丙基甲基纖維素、乙酸羥甲基纖維素琥珀酸酯、Eudragit(Rohm，West Germany;異丁烯酸與丙烯酸的共聚物)和色素如氧化鈦及氧化鐵等。
在制備外用制劑的情況下，也可將本發(fā)明的化合物制成固體、半固體或液體制劑。例如，制備固體制劑時，可使用本發(fā)明化合物原始物質(zhì)或者與賦形劑(如葡萄糖、山梨醇、淀粉、微晶纖維素等)、增稠劑(如天然膠姆、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物等)等混合制成粉末組合物。最好是含水或含油凝膠制劑，或者軟膏。制備液體制劑的方法大致與制備注射液相同，得到油狀或含水懸浮液。上述固體、半固體或液體制劑內(nèi)可加入pH調(diào)節(jié)劑(如碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉等)、抗菌劑(如對位羥基苯甲酸、氯丁醇、氯化羥烷胺等)等。更具體地說，其作為例如使用凡士林或羊毛脂作為基質(zhì)材料并且每克含有約0.1至100mg本發(fā)明的化合物的軟膏，用于皮膚或粘膜滅菌或消毒。
在制備栓劑時，可將本發(fā)明的化合物制成固體、半固體或液體含油或含水栓劑。其中所用油性基質(zhì)材料的例子是高級脂肪酸甘油酯(如可可脂，Witepsols[Dynamite-Nobel]等)、中級脂肪酸(如Migriols[Dynamite-Nobel]等)、植物油(如芝麻油、豆油、棉子油等)等。液體基質(zhì)材料的例子是聚乙二醇、丙二醇等，而含水凝膠基質(zhì)材料則可以是天然樹膠、纖維素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物等。
本發(fā)明化合物的劑量可根據(jù)感染的狀態(tài)、給藥途徑等而不同，并且在為治療念球菌病給成年病人(體重50kg)用藥的情況下，例如口服劑量約為0.01至100mg/kg/天，較好約0.1至50mg/kg/天，更好約0.1至20mg/kg/天。
當使用本發(fā)明的化合物作為農(nóng)用抗真菌劑時，可將其溶解或分散于適當?shù)囊后w載體(如溶劑)中或與適當?shù)墓腆w載體(如稀釋劑或填充劑)混合或吸附之，然后必要時加入乳化劑、懸浮劑、分散劑、穿透劑、潤濕劑、增稠劑、穩(wěn)定劑等，以分別得到乳液、水合劑、粉劑、顆粒劑等?？捎靡阎椒ㄖ苽溥@些制劑。例如在防治水稻稻瘟病時，本發(fā)明化合物的用量約為每公頃稻田25至150g，較好約40至80g。
所用液體載體可以是水、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇等)、醚(如二噁烷、四氫呋喃等)、脂族烴(如煤油、燈油、燃料油等)、芳族烴(如苯、甲苯等)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿等)、酰胺(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)、酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、腈(如乙腈、丙腈等)等等。它們可單獨使用，亦可作為有適當混合比例的混合物使用。
固體載體可以是植物粉末(如大豆粉、煙草粉、麥粉等)、礦物粉末(如高嶺土、皂土等)、鋁粉、硫粉、活性炭等。它們可單獨使用或作為有適當混合比例的混合物使用。
實施例現(xiàn)將借助下列參考實施例、工作實施例和制備實施例進一步舉例描述本發(fā)明。但這些實施例并不是限制本發(fā)明的范圍。
使用四甲基硅烷作為內(nèi)部標準品，用Varian Gemini200型(200MHZ)光譜儀檢測1H-NMR譜。所有δ值均以ppm為單位給出。在混合溶劑中，圖中括號內(nèi)為各溶劑的混合比例(體積比)。除特別指出者外，%均指重量百分數(shù)。在硅膠層析中，溶劑的比例是混合溶劑的體積比。
實施例中所用符號具有下列意義s單一峰;d雙重峰;t三重峰;q四重峰;dd雙雙重峰;tt三三重峰;m多重峰;quintet五重峰;septet七重峰;br寬峰;j偶合常數(shù)。
參考實施例1將2-(2，4-二氟苯基)-2-[(1R)-1-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基)氧乙基]環(huán)氧乙烷(82g)(按日本后公開專利申請04/74168中所述方法合成)和6.3g對位甲苯磺酸吡啶鎓溶解在600ml乙醇中并于55℃攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液。將殘留物溶解在1升乙酸乙酯中并用水洗所得溶液(2×200ml)。合并有機層，在硫酸鎂上干燥并在減壓下蒸餾。用硅膠層析法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝10/1至8/1至3/1)純化殘留物，得到31.5g淺黃色油狀(1R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14-1.23(3H，m)，1.77，2.22(1H)，2.80，2.92(1H)，3.27-3.32(1H)，4.00-4.20(1H，m)，6.75-6.94(2H，m)，7.36-7.48(1H，m).
參考實施例2將(1R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇(31.5g)和40g3，5-二硝基苯甲?；热芙庠?00ml二氯甲烷中，用冰冷卻后向其中逐漸加入24.1ml三乙胺。將反應溶液于室溫下攪拌3.5小時，用150ml水然后再用150ml5%碳酸氫鈉水溶液洗，在硫酸鎂上方干燥并可減壓下濃縮。過濾收集所分離出的結(jié)晶并用二氯甲烷洗。合并母液和洗液后干減壓下蒸餾，然后向殘留物中加入25ml乙酸乙酯和300ml甲醇并用冰冷卻混合物。過濾收集分離出的結(jié)晶并從25ml乙酸乙酯和250ml甲醇的混合物中重結(jié)晶，得到28.7g無色針狀晶體[(1R)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯。
mp＝104-107℃(從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶的)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(3H，dd，J＝6.6Hz，J＝1.2Hz)，3.01(1H，d，J＝4.6Hz)，3.23(1H，d，J＝4.6Hz)，5.33(1H，q，J＝6.6Hz)，6.85-7.07(2H，m)，7.54(1H，m)，9.13(2H，d，J＝2.2Hz)，9.25(1H，t，J＝2.2Hz).
參考實施例3將[(1R)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯(50g)溶解在2升甲醇中，并在室溫下向其中逐漸加入255ml1N氫氧化鈉。將反應溶液在室溫下攪拌1小時并用127ml1N鹽酸中和。減壓下蒸飽除去甲醇，然后向殘留物中加入1升乙酸乙酯和200ml水，并用乙酸乙酯提取該混合物。用200ml氯化鈉的飽和水溶液洗有機提取物，在硫酸鎂上方干燥并在減壓下蒸餾。用硅膠層析法純化殘留物(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到25g淺黃色油狀(1R)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，dd，J＝6.6Hz，1.2Hz)，2.05(1H，br)，2.80(1H，d，J＝5.2Hz)，3.30(1H，d，J＝5.2Hz)，4.01-4.17(1H，m)，6.75-6.93(2H，m)，7.36-7.48(1H，m).
參考實施例4在冰冷卻下，向16.1g(1R)-1-[(2R)-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇在320ml四氫呋喃中所成溶液內(nèi)加入63.3g三苯膦、29.5g苯甲酸和42.0g偶氮二甲酸二乙酯，并在氬氣環(huán)境下將混合物室溫攪拌6小時。向反應溶液中加入800ml乙酸乙酯和500ml水以使之分層，并用200ml乙酸乙酯提取水層。合并有機層，連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗有機層，然后在硫酸鎂上方干燥并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化殘留物(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝15/1至7/1)，得到19.2g無色油狀[(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]苯甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，2.90(1H，d，J＝5.2Hz)，3.28(1H，d，J＝5.2Hz)，5.36(1H，q，J＝6.6Hz)，6.74-6.94(2H，m)，7.38-7.60(4H，m)，7.94-8.01(2H，m).
IRνneatmaxcm-11725，1615，1600，1505，1450，1425.
將[(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]苯甲酸酯(15.9g)溶解在800ml甲醇中，并在冰冷卻下向其中逐漸加入12.9ml28%甲醇鈉的甲醇溶液。室溫下將反應混合物攪拌6小時。向反應溶液中加入63.2ml1N鹽酸并在減壓下蒸餾除去溶劑。經(jīng)硅膠層析純化殘留物(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝6/1至2/1)，得到9.6g無色油狀(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，dd，J＝6.4Hz，2.2Hz)，2.24(1H，d，J＝1Hz)，2.92(1H，d，J＝5Hz)，3.28(1H，d，J＝5Hz)，4.12(1H，q，J＝6.4Hz)，6.77-6.95(2H，m)，7.34(1H，m).
IRνneatmaxcm-13420，2980，1615，1600，1500，1425.
參考實施例5將2，4-二氟苯胺(25g)和25.2g吡啶溶解在200ml二氯甲烷中，并在用冰冷卻下向其中逐漸加入33.3g氯代甲酸苯酯。冰冷卻下將反應溶液攪拌30分鐘，用水洗并干燥。蒸餾除去溶劑后得到2，4-二氟苯基氨基甲酸苯酯和吡啶的混合物。向此混合物中加入30.7g2-(二乙氧基)乙胺，并于室溫下攪拌所得混合物。過濾收集分離出的結(jié)晶并用石油醚洗，得到37.8gN-(2R-二乙氧基乙基)-N′-(2，4-二氟苯基)脲的無色結(jié)晶。
將該脲化合物(37.5g)溶解在560ml甲醇和280ml水的混合物中，向其中加入300ml0.48M鹽酸并將此混合物室溫攪拌3天。減壓下濃縮反應混合物并用水和甲醇(5∶1)的混合物洗所分離出的結(jié)晶，得到22.8g1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H，3H)-咪唑啉酮的無色粉末。
mp＝192-194℃對C9H6F2N2O的元素分析計算值(%)C55.11，H3.08，N14.28實測值(%)C55.14，H3.29，N14.18參考實施例6-13按照實施例5的同樣方式，得到下列表1中所示的咪唑啉酮衍生物。

參考實施例14將2，4-二氟苯基氨基甲酸苯酯(5.0g)和4.2g直酸甘氨酸乙酯溶解在30ml吡啶中并將溶液于80℃加熱4小時。減壓下濃縮反應溶液并向殘留物中加入80ml乙酸乙酯和20ml水。用10ml氯化鈉水溶液洗乙酸乙酯層，在無水硫酸鎂上干燥并于減壓下濃縮。向殘留物中加入己烷(50ml)并過濾收集分離出的固體物，得到4.58gN-(2，4-二氟苯基)-N′-乙氧基碳酰甲基脲的無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，4.07(2H，d.J＝5.4Hz)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，5.57(1H，br)，6.75-6.90(3H，m)7.84-7.98(1H，m)。
將產(chǎn)物(4.1g)溶解在80ml甲醇中，向其中加入3.0g28%甲醇鈉的甲醇溶液，并在室溫攪拌混合物2.5小時。向反應溶液中加入15ml1N鹽酸，在減壓下濃縮混合物，然后向殘留物中加入20ml水。用80ml乙酸乙酯提取混合物。用20ml和20%氯化鈉飽和水溶液連續(xù)洗提取物并在無水硫酸鎂上方干燥，然后減壓下蒸餾除去溶劑。從乙醚中結(jié)晶殘留物，得到1.0g3-(2，4-二氟苯基)-2，4-咪唑啉酮無色粉末。
mp161-170℃1H-NMR(CDCl3)δ4.20(2H，s)，5.90(1H，br)，6.95-7.10(2H，m)，7.25-7.40(1H，m)。
參考實施例15將1-[(4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-2-咪唑啉酮(2.0g)溶解在10ml乙酸中，向其中加入0.5g10%鈀-碳并在氫氣環(huán)境中將混合物攪拌7.5小時。濾除催化劑，并用乙酸洗催化劑。合并濾液和洗出液并于減壓下蒸餾。向殘留物中加入40ml水和乙酸乙酯以分離之，干燥乙酸乙酯層(用NgSO4)并在減壓下蒸餾除去溶劑。用異丙醚洗所得無色結(jié)晶得到1.86g1-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮無色結(jié)晶。
mp180-181℃1H-NMR(CDCl3)δ3.53-3.61(2H，m)，3.87-3.95(2H，m)，4.32(2H，tt，J＝11.8Hz，1.6Hz)，4.97(1H，brs)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5.0Hz)，6.91(2H，d，J＝9.2Hz)，7.47(2H，d，J＝9.2Hz).
IR(KBr)νmax3250，1705，1680，1515，1485(cm-1).
C12H12F4N2O2的元素分析計算值(%)C49.32，H4.14，N9.59測定值(%)C49.24，H3.96，N9.59參考實施例16-19以參考實施例15的同樣方式，制得表2中給出的咪唑啉酮。
表2
參考實施例20在-78℃氮氣下向535mg(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇在15ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入二異丙基乙胺(0.51ml)，然后經(jīng)3分鐘時間向其中逐漸加入0.49ml三氟甲磺酸酐。將混合物于-78℃攪拌20分鐘，再于-20℃攪拌20分鐘并在-10℃將反應溶液濃縮至大約9ml。使用硅膠柱(3.2×4cm)對濃縮的溶液進行快速柱層析并用二氯甲烷-乙烷(1∶1)洗脫。將含產(chǎn)物部分濃縮到約3ml。將殘留物于-10℃加到約606mg1-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮、3ml二甲基甲酰胺和85mg60%氫化鈉在油中制備的1-(4-三氟甲基苯基)-2-(1H，3H)-咪唑啉酮的鈉鹽溶液中，并將混合物攪拌10分鐘。將反應溶液于0℃攪拌20分鐘。向反應溶液中加入水(30ml)并用30ml乙酸乙酯將混合物提取4次。連續(xù)用20ml水(兩次)和飽和氯化鈉水溶液(1次)洗乙酸乙酯層，并在無水硫酸鎂上方干燥。減壓下蒸發(fā)除去溶劑得到無色油狀產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析純化該產(chǎn)物(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/1至2/1至1/1)，得到362mg1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮和209mg(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(1R)-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑氧基]乙基]環(huán)氧乙烷。
1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮無色棱形結(jié)晶。
mp135-136℃1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝7.2Hz)，2.72(1H，d，J＝4.4Hz)，2.82(1H，d，J＝4.4Hz)，5.09(1H，q，J＝7.2Hz)，6.50(1H，d，J＝3.2Hz)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz)，6.80-6.97(2H，m)，7.35-7.50(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz).
將油中(65mg)的60%氫化鈉分散于4ml二甲基甲酰胺中，冰冷卻下向其中加入118mg1，2，4-三唑。室溫下將所得混合物攪拌10分鐘。將362mg如上制備的1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮在2ml二甲基甲酰胺中的溶液加入其中并將所得混合物于50℃加熱5小時。冷卻后，向反應溶液中加入8ml冷水和40ml乙酸乙酯以分級分離之，然后用乙酸乙酯將水層提取2次。合并乙酸乙酯層，連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗，在無水硫酸鎂上方干燥并在減壓下蒸餾除去溶劑。經(jīng)硅凝膠層析純化殘留物(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/1至2/1至乙酸乙酯)，得到350mg1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，4.19(1H，d，J＝14.2Hz)，5.00(1H，q，J＝7.2Hz)，5.11(1H，d，J＝14.2Hz)，5.46(1H，s)，6.71(1H，d，J＝3.2Hz)，6.83(1H，d，J＝3.2Hz)，6.72-6.90(2H，m)，7.40-7.56(1H，m)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，s).
IRνneatmaxcm-13404，3383，3000，1693，1618，1599，1524，1500，1429，1327.
C22H18F5N5O2的元素分析計算值(%)C55.12，H3.78，N14.61測定值(%)C54.81，H3.97，N14.39參考實施例21-23按參考實施例20所述同樣方式制備下列化合物。
參考實施例211-[(1S，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮。
無色粉末狀結(jié)晶;產(chǎn)率416mg(66%)。
mp134-136℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7Hz)，4.19(1H，d，J＝14.4Hz)，4.95(1H，q，J＝7Hz)，5.11(1H，d，J＝14.4Hz)，5.52(1H，br)，6.52(1H，t，J＝2.6Hz)，6.70-6.86(3H，m)，6.92-7.06(2H，m)，7.40-7.68(2H，m)，7.74(1H，s)，7.85(1H，s).
參考實施例221-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(1H，3H)-咪唑啉酮。
無色粉末產(chǎn)率500mg(71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.19(1H，d，J＝14.4Hz)，4.97(1H，q，J＝7Hz)，5.10(1H，d，J＝14.4Hz)，5.51(1H，br)，6.39(1H，d，J＝3.2Hz)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz)，6.70-6.86(2H，m)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.38-7.54(1H，m)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，7.74(1H，s)，7.84(1H，s).
參考實施例231-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮。
無色粉末;產(chǎn)率971mg(74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.20(1H，d，J＝14.2Hz)，4.95(1H，q，J＝7Hz)，5.10(1H，d，J＝14.2Hz)，5.58(1H，br)，6.60(1H，d，J＝3.2Hz)，6.74(1H，d，J＝3.2Hz)，6.70-6.88(2H，m)，7.05-7.20(2H，m)，7.40-7.65(3H，m)，7.73(1H，s)，7.85(1H，s).
參考實施例24在-60℃氮氣環(huán)境下向1.36g(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇在30ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)逐漸加入1.31ml二異丙基乙胺，然后經(jīng)3分鐘時間向其中逐漸加入1.26ml三氟甲磺酸酐。將混合物于-60℃攪拌20分鐘，再于-20℃攪拌20分鐘。使用27g硅膠對反應混合物進行快速層析，并且220ml二氯甲烷-己烷(1∶1)洗脫。將含產(chǎn)物部分濃縮至約9ml，在-10℃下將殘留物加到1.15g3-(2，4-二氟苯基)-2，4-咪唑烷二酮、18ml二甲基甲酰胺和0.02g60%氫化鈉在油中制成的混合物內(nèi)。將所得混合物攪拌20分鐘，再于0℃攪拌20分鐘。向其中加入水(20ml)并用100ml乙酸乙酯提取混合物。用20ml飽合氯化鈉水溶液洗乙酸乙酯層，在無水硫酸鎂上方干燥并在減壓下蒸餾除去溶劑。經(jīng)硅膠層析純化殘留物(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到1.25g1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-2，4-咪唑烷二酮白色固體。
mp124-125℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶之)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d，J＝7.2Hz)，2.81(1H，d，J＝4.6Hz)，3.08(1H，d，J＝4.6Hz)，4.06(1H，d，J＝17.8Hz)，4.22(1H，d，J＝17.8Hz)，4.97(1H，q，J＝7.2Hz)，6.78-7.04(4H，m)，7.20-7.45(2H，m).
參考實施例25-29按參考實施例24所述同樣方式制備下列化合物。
參考實施例251-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑酮。無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，2.75(1H，d，J＝7.0Hz)，3.15(1H，d，J＝7.0Hz)，3.42-3.64(2H，m)，3.71-3.81(2H，m)，4.32(2H，tt，J＝12Hz，1.4Hz)，4.80(1H，q，J＝7.2Hz)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.76-6.9(2H，m)，6.91(2H，d，J＝9.2Hz)，7.35-7.5(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9.2Hz).
參考實施例261-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基苯基]-2-咪唑啉酮。無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝7.4Hz)，2.75(1H，d，J＝5Hz)，3.14(1H，d，J＝5Hz)，3.44-3.65(2H，m)，3.73-3.84(2H，m)，4.80(1H，q，J＝7.4Hz)，5.89(1H，tt，J＝53Hz，2.8Hz)，6.77-6.93(2H，m)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.46(1H，m)，7.55(2H，d，J＝9Hz).
IR(KBr)νmax1680，1615，1510，1485，1425(cm-1).
參考實施例27
1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮，為無色棱形結(jié)晶。
mp141-144℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝7Hz)，2.75(1H，d，J＝5.0Hz)，3.15(1H，d，J＝5.0Hz)，3.42-3.64(2H，m)，3.73-3.82(2H，m)，4.39(2H，dt，J＝12.4Hz，1.2Hz)，4.80(1H，q，J＝7Hz)，6.77-6.90(2H，m)，6.92(1H，d，J＝9.2Hz)，7.34-7.42(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9.2Hz).
C22H19F7N2O3的元素分析計算值(%)C53.66，H3.89，N5.69測定值(%)C53.37，H3.74，N5.62IR(KBr)νmax1700，1520，1485，1430，1265(cm-1).
參考實施例281-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮，無色針狀結(jié)晶。
mp131-132°(二乙醚)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，2.75(1H，d，J＝5Hz)，3.15(1H，d，J＝5Hz)，3.42-3.64(2H，m)，3.73-3.82(2H，m)，4.32(2H，q，J＝8.2Hz)，4.80(1H，q，J＝7.2Hz)，6.77-6.88(2H，m)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.44(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9Hz).
C21H19F5N2O3的元素分析計算值(%)C57.02，H4.33，N6.33測定值(%)C57.33，H4.06，N6.39IR(KBr)νmax1695，1515，1485，1425，1265，1240(cm-1).
參考實施例291-(4-氯苯基)-3-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-2-咪唑啉酮。
無色針狀結(jié)晶。
mp130-131℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝7Hz)，2.75(1H，d，J＝5Hz)，3.14(1H，d，J＝5Hz)，3.43-3.65(2H，m)，3.73-3.82(2H，m)，4.80(1H，q，J＝7Hz)，6.77-6.93(2H，m)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.54(1H，m)，7.49(2H，d，J＝9Hz).
C19H17ClF2N2O2的元素分析計算值(%)C60.24，H4.52，N7.40測定值(%)C60.45，H4.38，N7.45IR(KBr)νmax1700，1615，1600，1500，1425，1270(cm-1).
參考實施例30
將8.6g4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺、4.8g氯代乙酸乙酯、4.8g碳酸氫鈉、3.0g碘化鈉和300ml丙酮的混合物回流21小時。減壓下蒸餾除去溶劑并向殘留物中加入200ml冰水和200ml二氯甲烷以分層分離。用水洗二氯甲烷層，在無水硫酸鎂上方干燥并于減壓下蒸餾除去溶劑。經(jīng)硅凝膠柱層析純化殘留物(用乙酸乙酯∶己烷(1∶3V/V)洗脫)，得到9.4gN-乙氧基碳酰甲基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺的淺黃色結(jié)晶。
冰冷卻下向2.1g所得N-乙氧基碳酰甲基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺、1.1ml三乙胺和50ml二氯甲烷的混合物中逐漸加入0.6ml氯乙酰氯在6ml二氯甲烷中制成的溶液，并將所得混合物室溫攪拌5小時。向反應溶液中加入50ml二氯甲烷和100ml冰水以使之分層分離。用水洗二氯甲烷層并在無水硫酸鎂上方干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，經(jīng)硅凝膠柱層析純化殘留物(用乙酸乙酯∶己烷(1∶2V/V)洗脫)，得到2.4gN-氯乙酰-N-乙氧基碳酰甲基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺的黃色油狀物。
將所得N-氯乙酰-N-乙氧基碳酰甲基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺(1.9g)溶解在20ml10.5%氨水-乙醇中并將此溶液于60℃攪拌4小時。冷卻后，經(jīng)過濾收集從中分離出的結(jié)晶物并用冷己醇洗，得到1.5g1-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，5-哌嗪二酮的無色結(jié)晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ3.95(2H，s)，4.20(2H，s)，4.60(2H，t，J＝14Hz)，6.67(1H，tt，J＝52Hz，5.4Hz)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，8.27(1H，brs).
C13H12F4N2O3的元素分析計算值(%)C48.76，H3.78，N8.75測定值(%)C48.99，H3.65，N8.88SIMS(MH+)321.
IR(KBr)νmax3440，3250，1670，1650，1510，1330(cm-1).
參考實施例31按參考實施例24的同樣方法制得1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，5-哌嗪二酮。
無色粉末結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，2.85(1H，d，J＝5Hz)，3.10(1H，d，J＝5Hz)，4.07(1H，d，J＝17Hz)，4.21(1H，d，J＝17Hz)，4.23(1H，d，J＝16Hz)，4.34(1H，d，J＝16Hz)，4.36(2H，t，J＝12Hz)，5.37(1H，q，J＝7.2Hz)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，4.8Hz)，6.78-6.95(2H，m)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.35-7.47(1H，m).
mp155-156℃(乙酸乙酯-己烷)。
C23H20F6N2O4的元素分析計算值(%)C54.99，H4.01，N5.58
測定值(%)C54.77，H4.03，N5.36參考實施例32將1-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮(1.15g)溶解在20ml乙酸中。向其中加入10%鈀-碳(0.3g)并在氫氣流下將混合物攪拌6小時。過濾除去催化劑，蒸餾除去溶劑并從乙酸乙酯-二異丙醚中重結(jié)晶殘留物，再得到0.95g1-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑啉酮無色梭形結(jié)晶。
mp169-171℃(乙酸乙酯-二異丙醚)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.63(2H，t，J＝8Hz)，3.99(2H，t，J＝8Hz)，4.95(1H，br)，7.59(2H，d，J＝9Hz)，7.68(2H，d，J＝9Hz).
C10H9F3N2O的元素分析計算值(%)C52.18，H3.94，N12.17測定值(%)C51.94，H3.98，N12.23參考實施例33按參考實施例24中所述同樣方法制得1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑啉酮的無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，2.76(1H，d，J＝4.8Hz)，3.14(1H，d，J＝4.8Hz)，3.48-3.70(2H，m)，3.78-3.90(2H，m)，4.83(1H，q，J＝7.2Hz)，6.78-6.95(2H，m)，7.35-7.48(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz).
參考實施例34
以參考實施例30所述同樣方法，從4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯胺開始，制得1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，5-二哌嗪二酮無色結(jié)晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.97(2H，s)，4.27(2H，s)，6.81(1H，tt，J＝52Hz，3Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，8.31(1H，br).
mp＞250℃C12H10F4N2O3的元素分析計算值(%)C47.07，H3.29，N9.15測定值(%)C46.89，H3.26，N9.08參考實施例35以參考實施例24中所述同樣方法制得1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，5-哌嗪二酮。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝7Hz)，2.85(1H，d，J＝5Hz)，3.09(1H，d，J＝5Hz)，4.08(1H，d，J＝17Hz)，4.22(1H，d，J＝17Hz)，4.26(1H，d，J＝16Hz)，4.37(1H，d，J＝16Hz)，5.36(1H，q，J＝7Hz)，5.92(1H，tt，J＝53Hz，3Hz)，6.78-6.95(2H，m)，7.29(4H，s)，7.30-7.47(1H，m).
mp168-170℃
C22H18F6N2O4的元素分析計算值(%)C54.11，H3.71，N5.74測定值(%)C54.08，H3.75，N5.64參考實施例36將4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺(7.4g)、N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺(9.0g)、碳酸氫鉀(6.9g)、碘化鉀(5.5g)和N，N-二甲基甲酰胺(80ml)的混合物回流22小時。減壓下蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入冰水(200ml和乙酸乙酯(200ml)使之分層分離。用水洗乙酸乙酯層，在無水硫酸鎂上方干燥后減壓一下蒸除溶劑。經(jīng)硅膠層析純化殘留物(洗脫劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶2V/V)并從乙酸乙酯-二異丙醚中重結(jié)晶后得到N-(2-苯二酰亞氨基)乙基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺(5.4g)的白色結(jié)晶。
于-65℃向所得N-(2-苯二酰亞氨基)乙基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺(3.2g)、三乙胺(1.2ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物中逐滴加入氯代乙醛酸乙酯(0.9ml)在二氯甲烷(10ml)中制成的溶液。于-40℃將反應溶液攪拌1小時，然后向其中加入冰水(50ml)的分層分離。用水洗二氯甲烷層并在無水硫酸鎂上方干燥。減壓下蒸餾除去溶劑。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶殘留物，得到N-乙草酰基-N-(2-苯二酰亞氨基)乙基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺(3.1g)無色粉末狀結(jié)晶。
將所得N-乙草酰基-N-(2-苯二酰亞氨基)乙基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺(3.4g)、hydradine hydrate(0.7ml)和乙醇(80ml)的混合物回流9小時。過濾收集分離出的結(jié)晶后冷卻并于減壓下蒸除濾液中的溶劑。向殘留物中加入水(150ml)和乙酸乙酯(300ml)以分層分離。用5%碳酸氫鈉水溶液洗乙酸乙酯層后再用飽和氯化鈉水溶液洗，并在無水硫酸鎂上方干燥之。減壓下蒸餾除去溶劑。經(jīng)硅凝膠層析純化殘留物(洗脫劑∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝7∶7∶1V/V)，得到1-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮(0.8g)無色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.44-3.55(2H，m)，3.83-3.89(2H，m)，4.61(2H，t，J＝13Hz)，6.68(1H，tt，J＝52Hz，6Hz)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，8.73(1H，br).
C13H12F4N2O3的元素分析計算值(%)C48.76，H3.78，N8.75測定值(%)C48.44，H3.62，N8.73SIMS(MH+)321參考實施例37按參考實施例24的同樣方法制得1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝7Hz)，2.81(1H，d，J＝5Hz)，3.13(1H，d，J＝5Hz)，3.61-3.81(3H，m)，3.90-4.04(1H，m)，4.36(2H，t，J＝12Hz)，5.40(1H，q，J＝7Hz)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.80-6.95(2H，m)，6.97(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.35-7.47(1H，m).
C23H20F6N2O4的元素分析計算值(%)C54.99，H4.01，N5.58測定值(%)C54.61，H4.01，N5.65mp197-201℃參考實施例38按參考實施例36的同樣方法，從4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯胺開始制得1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.46-3.53(2H，m)，3.90-3.96(2H，m)，6.81(1H，tt，J＝52Hz，3Hz)，7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，8.78(1H，br).
C12H10F4N2O3的元素分析計算值(%)C47.07，H3.29，N9.15測定值(%)C46.86，H3.24，N9.11mp240-242℃參考實施例39按參考實施例24的同樣方法制得1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝7Hz)，2.80(1H，d，J＝5Hz)，3.13(1H，d，J＝5Hz)，3.60-3.85(3H，m)，3.95-4.08(1H，m)，5.37(1H，q，J＝7Hz)，5.92(1H，tt，J＝53Hz，3Hz)，6.81-6.93(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.34-7.45(3H，m).
mp214-215℃C22H18F6N2O4的元素分析計算值(%)C54.11，H3.71，N5.74測定值(%)C53.88，H3.68，N5.72參考實施例40按參考實施例1的同樣方法，從2-(2-氟苯基)-2-[(1R)-1-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基)乙氧基]環(huán)氧乙烷(按EP 0548553A中所述的方法合成)開始，制得[(1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯。
無色梭形結(jié)晶(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)mp183-184℃1H-NMR(CDCl3)δ1.47(3H，dd，J＝6.6Hz，1.6Hz)，3.03(1H，d，J＝4.7Hz)，3.23(1H，d，J＝4.7Hz)，5.35(1H，q，J＝6.6Hz)，7.09-7.59(4H，m)，9.13(2H，t，J＝2.2Hz)，9.23(1H，t，J＝2.2Hz).D23-24.7℃(C＝1.0，CHCl3)
C17H13FN2O7的元素分析計算值(%)C54.26，H3.48，N7.44測定值(%)C54.23，H3.25，N7.41參考實施例41按參考實施例3所述的同樣方法從[(1R)-1[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯開始，制得(1R)-1[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇。
無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，dd，J＝6.6Hz，1.0Hz)，1.78(1H，d，J＝8.2Hz)，2.81(1H，d，J＝5.3Hz)，3.32(1H，d，J＝5.3Hz)，4.15(1H，m)，6.99-7.47(4H，m).
參考實施例42按參考實施例4中所述的同樣方法，從(1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯開始，制得(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇。
無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7Hz)，2.27(1H，d，J＝2Hz)，2.96(1H，d，J＝5Hz)，3.30(1H，d，J＝5Hz)，4.16(1H，dd，J＝7Hz，2Hz)，7.03-7.44(4H，m).
參考實施例43按參考實施例24所述的同樣方法制得1-[(1R，2S)-2，3-環(huán)氧-2-(2-氟苯基)-1-甲基丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮。
無色粉末狀結(jié)晶(從二異丙醚中重結(jié)晶)mp148-149℃1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，2.78(1H，d，J＝5.0Hz)，3.15(1H，d，J＝5.0Hz)，3.45-3.84(4H，m)，4.85(1H，q，J＝7.2Hz)，5.90(1H，tt，J＝53.2Hz，2.8Hz)，7.02-7.60(8H，m).
C21H19F5N2O3的元素分析計算值(%)C57.02，H4.33，N6.33測定值(%)C56.90，H4.36，N6.31參考實施例44按參考實施例24中所述的同樣方法制得1-[(1R，2S)-2，3-環(huán)氧-2-(2-氟苯基)-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮。
無色粉末狀結(jié)晶(從二異丙醚中重結(jié)晶)mp144-145℃1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝7.4Hz)，2.77(1H，d，J＝5.0Hz)，3.16(1H，d，J＝5.0Hz)，3.47-3.77(4H，m)，4.32(2H，tt，J＝12Hz，1.6Hz)，4.85(1H，q，J＝7.4Hz)，6.07(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.89-7.52(8H，m).
C22H21F5N2O3的元素分析計算值(%)C57.90，H4.64，N6.14測定值(%)C57.94，H4.60，N6.19參考實施例45將(2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(1.5g)、2.66g 1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-(1H，3H)-咪唑啉酮和6.3g碳酸銫加到25mlN，N，-二甲基甲酰胺中。將混合物于80℃攪拌5小時。冷卻后，用100ml乙酸乙酯稀釋反應溶液，相繼用水洗(100ml×2)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗。在無水硫酸鎂上方干燥乙酸乙酯層并在減壓下蒸除溶劑。經(jīng)硅膠層析純化殘留物(洗脫劑∶己烷/乙酸乙酯＝2/3)，得到1.21g 1-[(1R，2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，4.19(1H，d，J＝14Hz)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝7.2Hz)，5.34-5.39(1H，bs)，5.92(1H，tt，J＝2.8Hz，53Hz)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，d，J＝3Hz)，6.94-7.03(2H，m)，7.28-7.39(4H，m)，7.66(2H，d，J＝9Hz)，7.69(1H，s)，7.78(1H，s).
參考實施例46
按參考實施例45中所述的同樣方法制得1-[(1R，2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.20(1H，d，J＝14Hz)，4.41(2H，t，J＝12Hz)，4.68-4.80(2H，m)，5.42-5.48(1H，bs)，6.07(1H，tt，J＝5Hz，53Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，d，J＝3Hz)，6.92-7.04(2H，m)，7.30-7.39(4H，m)，7.58(2H，d，J＝9Hz)，7.66(1H，s)，7.78(1H，s).
參考實施例47按照參考實施例45中所述的同樣方法制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.19(1H，d，J＝14Hz)，4.97(1H，d，J＝7Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，5.41-5.59(1H，br)，5.93(1H，tt，J＝53Hz，2.8Hz)，6.64(1H，d，J＝3Hz)，6.77(1H，d，J＝3Hz)，6.74-6.87(2H，m)，7.30(2H，d，J＝9Hz7.40-7.56(1H，m)，7.66(2H，d，9Hz)，7.74(1H，s)，7.85(1H，s).
參考實施例48按照參考實施例45中所述的同樣方法制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.20(1H，d，J＝14Hz)，4.37(2H，t，J＝12Hz)，4.94(1H，q，J＝7Hz)，5.09(1H，d，J＝14Hz)，5.54-5.75(1H，br)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.72(1H，d，J＝3Hz)，6.74-6.86(2H，m)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，7.42-7.55(1H，m)，7.57(2H，d，9Hz)，7.72(1H，s)，7.85(1H，s).
參考實施例49將(2R，3R)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(1.5g)、2.66g 1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮和0.386g 60%氫化鈉在油中的混合物加到25mlN，N-二甲基甲酰胺中。將混合物于80℃攪拌20小時。冷卻后將反應混合物加到100ml水中并用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水洗提取物，在無水硫酸鎂上方干燥后于減壓下蒸餾除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到0.27g 1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮無色粉末。
C23H20F5N5O3的元素分析計算值(%)C54.23，H3.96，N13.75測定值(%)C53.83，H3.99，N13.561H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.20(1H，d，J＝14Hz)，5.05(1H，d，J＝7Hz)，5.16(1H，d，J＝14Hz)，5.30-5.41(1H，br)，5.93(1H，tt，J＝53Hz，2.8Hz)，6.65(1H，d，J＝3Hz)，6.81(1H，d，J＝3Hz)，6.98-7.08(2H，m)，7.18-7.51(2H，m)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，7.70(2H，d，J＝9Hz)，7.73(1H，s)，7.81(1H，s).
參考實施例50按照參考實施例20中所述的同樣方法從(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇開始制得下列化合物。
1-[(1R，2S)-2-(2-氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮無色粉末狀結(jié)晶(從二異丙醚中重結(jié)晶)mp118-119℃1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝7Hz)，2.72(1H，d，J＝5Hz)，2.81(1H，d，J＝5Hz)，4.36(2H，tt，J＝12Hz，2Hz)，5.12(1H，q，J＝7Hz)，6.07(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.45(1H，d，J＝3Hz)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.04-7.19(2H，m)，7.28-7.47(2H，m)，7.57(2H，d，J＝9Hz).
1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮無色粉末狀結(jié)晶C24H22F5N5O3的元素分析計算值(%)C55.07，H4.24，N13.38測定值(%)C54.98，H4.18，N13.251H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.21(1H，d，J＝14Hz)，4.37(2H，t，J＝12Hz)，4.95-5.11(1H，m)，5.15(1H，d，J＝14Hz)，5.34-5.56(1H，br)，6.07(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，d，J＝3Hz)，6.97-7.07(2H，m)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，7.17-7.29(1H，m)，7.44-7.52(1H，m)，7.59(2H，d，J＝9Hz)，7.72(1H，s)，7.82(1H，s).
參考實施例51按照參考實施例1中所述同樣方法，從2-(2-氟苯基)-2-[(1R)-1-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基)乙氧基]環(huán)氧乙烷(按EP0548553A中所述方法合成)制得(1R)-1-[2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇。冷卻下向該產(chǎn)物(34.77g)在四氫呋喃(600ml)中形成的溶液內(nèi)加入127.21g磷酸三苯酯、102.88g 3，5-二硝基苯甲酸和84.47g偶氮二甲酸二乙酯，并在氬氣環(huán)境下將所得混合物室溫攪拌7小時。向反應溶液中加入600ml乙酸乙酯、100ml二異丙醚和800ml水以分層分離，然后用乙酸乙酯(600ml，400ml)提取水層。合并有機層，相繼用水和飽和氯化鈉水溶液洗，然后干無水硫酸鎂上方干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化后得到23.15g[(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基)乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯無色針狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(3H，d，J＝7Hz)，2.97(1H，d，J＝5Hz)，3.29(1H，d，J＝5Hz)，5.43(1H，q，J＝7Hz)，7.02-7.56(4H，m)，9.06(2H，d，J＝2Hz)，9.21(1H，t，J＝2Hz).
將該產(chǎn)物(22.91g)溶解在700ml甲醇中，并在冰冷卻下向其中加入146.5ml1N氫氧化鈉。將反應溶液室溫攪拌1小時。向反應溶液中加入85.5ml1N鹽酸并在減壓下蒸除溶劑。向殘留物中加入乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)以分層分離。相繼用水和飽和氯化鈉水溶液洗有機層，然后在無水硫酸鎂上方干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化后得到10.76g(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇無色油狀物。該產(chǎn)物與參考實施例42中制得的化合物完全相同。
參考實施例52將油中的60%氫化鈉(2.4g)分次加入攪拌的1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮(16.6g)溶液中，并將所得混合物于室溫下攪拌30分鐘。加入(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(10g)并將混合物于80℃下攪拌20小時。冷卻后在減壓下將混合物濃縮到約50ml并用冰水(400ml)和乙酸乙酯(500ml)稀釋之。分離乙酸乙酯層，相繼用10%磷酸水溶液(400ml)和氯化鈉水溶液(400ml×2)洗，然后在無水硫酸鎂上方干燥。減壓下蒸除溶劑并經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1至2/1)純化殘留物，得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮(7.56g)油狀物。該產(chǎn)物與參考實施例47中制得的化合物完全相同。
工作實施例1將參考實施例22中制得的1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮(100mg)溶解在10ml乙酸中，向其中加入50mg10%鈀-碳并在室溫和氫氣環(huán)境下將混合物攪拌8小時。濾出催化劑并濃縮濾液。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/5)純化殘留物后得到66mg1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-咪唑啉酮(化合物1)。
4.53(1H，d，J＝14.2Hz)，4.60-4.80(1H，m)，5.10(1H，d，J＝14.2Hz)，5.40(1H，br)，6.68-6.85(2H，m)7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.32-7.48(1H，m)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，s)，7.88(1H，s).
工作實施例2按工作實施例1中所述的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-2-咪唑啉酮(化合物2)。
無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，3.65-4.05(4H，m)，4.55(1H，d，J＝14.2Hz)，4.45-4.65(1H，m)，5.10(1H，d，J＝14.2Hz)，5.60(1H，br)，6.68-7.02(4H，m)，7.36-7.68(2H，m)，7.76(1H，s)，7.93(1H，s).
工作實施例3將0.41g1H-1，2，4-三唑、0.19g在油中的60%氫化鈉和12ml二甲基甲酰胺的混合物于室溫下攪拌20分鐘，向其中加入0.85g參考實施例24中制得的1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-2，4-咪唑烷二酮并將混合物于60℃加熱4小時。冷卻后，向反應溶液中加入20ml水并用80ml乙酸乙酯提取混合物。用20ml飽和氯化鈉水溶液洗提取物，在無水硫酸鎂上方干燥并在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/2至1/5)純化殘留物，得到0.12g1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-2，4-咪唑烷二酮(化合物3)的無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝7Hz)，4.25(1H，d，J＝18Hz)，4.41(1H，d，J＝14.2Hz)，4.67(1H，d，J＝18Hz)，4.94(1H，dq，J＝1.6Hz，J＝7Hz)，5.15(1H，d，J＝14.2Hz)，5.35(1H，d，J＝1.6Hz)，6.70-6.84(2H，m)，6.94-7.06(2H，m)，7.27-7.44(2H，m)，7.80(1H，s)，7.82(1H，s).
工作實施例4(方法A)按工作實施例1的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑啉酮(化合物4)。
(方法B)使用參考實施例33中制得的1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑啉酮進行如工作實施例3所述的同樣反應，得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)]-3-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑啉酮(化合物4)的無色粉末。
C22H20F5N5O2的元素分析計算值(%)C54.89，H4.19，N14.55測定值(%)C54.72，N4.19，N14.291H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，3.60-4.12(4H，m)，4.49(1H，d，J＝14.2Hz)，4.60-4.80(1H，m)，5.11(1H，d，J＝14.2Hz)，5.36(1H，br)，6.70-6.85(2H，m)，7.32-7.48(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，s)，7.85(1H，s).
工作實施例5按工作實施例1的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-咪唑啉酮(化合物5)。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，3.65-3.73(1H，m)，3.79-4.00(3H，m)，4.51(1H，d，J＝14Hz)，4.60(1H，m)，5.07(1H，d，J＝14Hz)，5.3-5.7(1H，br)，6.71-6.82(2H，m)，6.99-7.11(2H，m)，7.36-7.56(3H，m)，7.74(1H，s)，7.87(1H，s).
IR(KBr)νmax3420，1690，1615，1510，1480，1420(cm-1)工作實施例6(方法A)按工作實施例所述的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物6)。
(方法B)按工作實施例3中所述同樣方法，從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物6)。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，3.66-3.73(1H，m)，3.80-3.95(3H，m)，4.33(2H，tt，J＝12Hz，1.6Hz)，4.52(1H，d，J＝14.4Hz)，4.5-4.65(1H，m)，5.08(1H，d，J＝14.4Hz)，5.45-5.65(1H，br)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，4.8Hz)，6.70-6.83(2H，m)，6.94(2H，d，J＝9.2Hz)，7.39-7.54(1H，m)，7.50(2H，d，J＝9.2Hz)，7.74(1H，s)，7.88(1H，s).
C24H23F6N5O3的元素分析計算值(%)C53.04，H4.27，N12.89測定值(%)C53.04，H4.50，N12.82IR(KBr)νmax3380，1690，1665，1510，1485，1440(cm-1).
工作實施例7(方法A)按工作實施例中所述的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物7)。
(方法B)按工作實施例3中所述同樣方法，從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物7)。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，3.67-3.75(1H，m)，3.82-4.01(3H，m)，4.50(1H，d，J＝15Hz)，4.65(1H，m)，5.10(1H，d，J＝15Hz)，5.3-5.6(1H，br)，5.91(1H，tt，J＝53Hz，3.0Hz)，6.72-6.83(2H，m)，7.21(2H，d，J＝9.2Hz)，7.36-7.49(1H，m)，7.58(2H，d，J＝9.2Hz)，7.75(1H，s)，7.86(1H，s).
C23H21F6N5O3的元素分析計算值(%)C52.18，N4.00，N13.23測定值(%)C52.30，H3.95，N13.28IR(KBr)νmax3380，1680，1615，1510，1480，1425(cm-1).
工作實施例8-14按工作實施例3的同樣方法制得下列化合物。
工作實施例8從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-苯基]-2-咪唑開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物8)。
無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.2Hz)，3.66-3.73(1H，m)，3.79-4.01(3H，m)，4.41(2H，t，J＝12.4Hz)，4.52(1H，d，J＝14Hz)，4.51-4.68(1H，m)，5.08(1H，d，J＝14Hz)，5.3-5.8(1H，br)，6.71-6.82(2H，m)，6.96(2H，d，J＝9.2Hz)，7.37-7.5(1H，m)，7.51(2H，d，J＝9.2Hz)，7.74(1H，s)，7.88(1H，s).
C24H22F7N5O3的元素分析計算值(%)C51.34，H3.95，N12.47測定值(%)C51.14，H3.95，N12.32IR(KBr)νmax3420，1690，1610，1510，1480，1425(cm-1).
工作實施例9從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物9)。
無色粉末狀晶體。
mp80-83℃(二乙醚)
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.2Hz)，3.65-3.74(1H，m)，3.79-3.95(3H，m)，4.34(2H，q，J＝8Hz)，4.52(1H，d，J＝14Hz)，4.5-4.65(1H，m)，5.08(1H，d，J＝14Hz)，5.4-5.7(1H，br)，6.71-6.81(2H，m)，6.96(2H，d，J＝9.2Hz)，7.38-7.5(1H，m)，7.50(2H，d，J＝9.2Hz)，7.74(1H，s)，7.88(1H，s).
C23H22F5N5O3的元素分析計算值(%)C54.01，H4.34，N13.69測定值(%)C53.67，H4.27，N13.79IR(KBr)νmax3410，1690，1610，1510，1480，1420(cm-1).
工作實施例10從1-(4-氯苯基)-3-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-2-咪唑啉酮開始，制得1-(4-氯苯基)-3-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-2-咪唑啉酮(化合物10)。
無色粉末狀結(jié)晶體。
mp138-139℃(二乙醚-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，3.64-3.75(1H，m)，3.80-4.03(3H，m)，4.50(1H，d，J＝15Hz)，4.54-4.72(1H，m)，5.09(1H，d，J＝15Hz)，5.3-5.6(1H，br)，6.73-6.83(2H，m)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.35-7.45(1H，m)，7.52(2H，d，J＝9Hz)，7.75(1H，s)，7.86(1H，s).
C21H20ClF2N5O2的元素分析計算值(%)C56.32，H4.50，N15.64測定值(%)C56.35，H4.36，N15.93IR(KBr)νmax3400，1695，1660，1618，1500，1420，1270(cm-1).
工作實施例11從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-苯基]-2，5-哌嗪二酮開始制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，5-哌嗪二酮(化合物11)。
無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，4.24-4.52(6H，m)，4.74(1H，d，J＝18Hz)，5.16(1H，d，J＝14Hz)，5.29(1H，s)，5.36(1H，q，J＝7Hz)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.74-6.83(2H，m)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)，7.31-7.47(1H，m)，7.80(1H，s)，7.82(1H，s).
IR(KBr)νmax3410，1660，1610，1505，1450，1315(cm-1).
工作實施例12
從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]-2，5-哌嗪二酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，5-哌嗪二酮(化合物12)。
白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，4.25-4.38(2H，m)，4.45(2H，s)，4.74(1H，d，J＝17Hz)，5.15(1H，d，J＝14Hz)，5.30-5.41(2H，m)，5.92(1H，tt，J＝53Hz，3Hz)，6.73-6.82(2H，m)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.30-7.45(3H，m)，7.79(1H，s)，7.82(1H，s).
C24H21F6N5O4的元素分析計算值(%)C51.71，H3.80，N12.56測定值(%)C51.54，H3.79，N12.56工作實施例13從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮(化合物14)。
白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，3.79-3.90(2H，m)，4.04-4.27(2H，m)，4.36(2H，t，J＝12Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，5.24(1H，d，J＝13Hz)，5.27-5.40(2H，m)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.72-6.83(2H，m)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.31-7.44(3H，m)，7.78(1H，s)，7.82(1H，s).
C25H23F6N5O4的元素分析計算值(%)C52.54，H4.06，N12.25測定值(%)C52.34，H4.12，N12.10工作實施例14從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H，1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮(化合物15)。
無色粉末狀結(jié)晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，3.78-3.98(2H，m)，4.10-4.29(2H，m)，4.40(1H，d，J＝15Hz)，5.25(2H，d，J＝15Hz)，5.25-5.40(2H，m)，5.93(1H，tt，J＝53Hz，3Hz)，6.73-6.84(2H，m)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.30-7.42(1H，m)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.79(1H，s)，7.82(1H，s).
mp174-175℃C24H21F6N5O4·0.5H2O的元素分析計算值(%)C50.89，H3.91，N12.36
測定值(%)C51.13，H4.07，N12.45工作實施例15(方法A)按工作實施例1的相同方法，從1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物16)。
(方法B)按工作實施例3的同樣方法，從1-[(1R，2S)-2，3-環(huán)氧-2-(2-氟苯基)-1-甲基丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物16)。
無色針狀結(jié)晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，3.68-4.05(4H，m)，4.51(1H，d，J＝14.4Hz)，4.65-4.80(1H，m)，5.15(1H，d，J＝14.4Hz)，5.25(1H，br)，5.91(1H，tt，J＝53.2Hz，3Hz)，6.95-7.63(8H，m)，7.74(1H，s)，7.82(1H，s).
C23H22F5N5O3的元素分析計算值(%)C54.01，H4.34，N13.69測定值(%)C53.96，H4.48，N13.69工作實施例16(方法A)按工作實施例1的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物17)。
(方法B)按工作實施例3的同樣方法，從1-[(1R，2S)-2，3-環(huán)氧-2-(2-氟苯基)-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物17)。
無色粉末狀結(jié)晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，3.66-4.05(4H，m)，4.33(2H，tt，J＝12Hz，1.6Hz)，4.52(1H，d，J＝14Hz)，4.60-4.77(1H，m)，5.13(1H，d，J＝14Hz)，5.35(1H，br)，6.07(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.91-7.53(8H，m)，7.73(1H，s)，7.83(1H，s).
C24H24F5N5O3的元素分析計算值(%)C54.86，H4.60，N13.33測定值(%)C54.66，H4.57，N13.26工作實施例17按實施例1的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物18)。
無色粉末狀結(jié)晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.2Hz)，3.69-4.02(4H，m)，4.42(1H，q，J＝7.2Hz)，4.48(1H，d，J＝14Hz)，4.72(1H，d，J＝14Hz)，5.22-5.39(1H，bs)，5.91(1H，tt，J＝2.4Hz，53Hz)，6.93-7.01(2H，m)，7.20-7.34(4H，m)，7.58(2H，d，J＝9Hz)，7.65(1H，s)，7.80(1H，s).
C23H22F5N5O3的元素分析計算值(%)C54.01，H4.34，N13.69測定值(%)C53.82，H4.32，N13.66
工作實施例18按實施例1的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物19)。
無色粉末狀結(jié)晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.2Hz)，3.70-3.93(4H，m)，4.28-4.45(3H，m)，4.49(1H，d，J＝14Hz)，4.72(1H，d，J＝14Hz)，5.32-5.48(1H，bs)，6.07(1H，tt，J＝5Hz，53Hz)，6.93-7.00(4H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.66(1H，s)，7.80(1H，s).
C24H24F5N5O3的元素分析計算值(%)C54.86，H4.60，N13.33測定值(%)C54.86，H4.68，N12.94表3和表4中舉例給出的屬于本發(fā)明化合物(Ⅰ)的一組優(yōu)選化合物，但這些實例同樣并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。


制備1使用工作實施例7中制得的化合物7，混合下面列出的成分。將混合物裝入明膠膠本，中制成膠書劑，其中各膠束含有50mg化合物7。
化合物7(工作實施例7中制得的)50mg乳糖100mg玉米淀粉40mg硬脂酸鎂10mg總計200mg制劑2將工作實施例4中制得的化合物4和硬脂酸鎂加在可溶性淀粉的水溶液中制成顆粒。干燥所得產(chǎn)物，然后與乳糖和玉米淀粉混合。將混合物模壓成含有下列成分的片劑。
化合物4(工作實施例4中制得的)50mg乳糖65mg玉米淀粉30mg可溶性淀粉35mg硬脂酸鎂20mg總計200mg按下列方法估計本發(fā)明化合物的抗真菌活性將浸有加在甲醇中之1000μg/ml本發(fā)明化合物溶液的濾紙片(Toyo Seisakusho，直徑8mm)放在含有各種真菌的瓊脂板上，將其于28℃保溫2天，并測量環(huán)繞濾紙片之生長抑制帶的直徑。使用下列培養(yǎng)基A醇母氮基瓊脂培養(yǎng)基(pH7.0)B蛋白膠-酵母浸膏-葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(pH7.0)本發(fā)明化合物的抗真菌譜示于表5中。
表5
本發(fā)明化合物抗白色假絲菌的抗真菌活性示于表6中。
表6
下列表7和8中顯示了本發(fā)明化合物對抗小鼠實驗性感染的保護作用。
試驗方法用量小致死劑量的白色假絲菌TA經(jīng)靜脈內(nèi)注射接種5周齡CrjCDF1小鼠。將試驗化合物懸浮在0.2%或0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC)溶液中。于注射后立即給小鼠口服懸浮液1次。根據(jù)注射后7天小鼠存活率，按Reed和Muench方法計算ED50值，用以表示活性大小。
表7化合物序號 ED50(mg/kg)P.O.
11.432.040.6570.6582.090.65101.8P.O.口服表8化合物序號 ED50(mg/kg)P.O.
60.7170.35122.8142.8152.0160.35170.65180.35190.77
下列表9中顯示了作為本發(fā)明起始化合物的式(Ⅵ)化合物對小鼠實驗性感染的保護作用。
試驗方法用最小致死量白色假絲菌TA經(jīng)靜脈內(nèi)注射按種5周令CrjCDF1小鼠。將試驗化合物懸浮在5%羧甲基纖維素鈉(CMC)溶液中。注射后立即給小鼠口服懸浮液一次。根據(jù)注射后7天小鼠存活率，按Reed和Muench方法計算出ED50值，并以此值表示化合物活性。
表9
本發(fā)明的化合物及其鹽表現(xiàn)有極好的抗真菌活性。本發(fā)明的化合物及其鹽通常作為抗真菌劑用于預防和治療哺乳動物的感染。此外，本發(fā)明的化合物也可用作農(nóng)用的抗真菌劑。
權(quán)利要求
1.由式(Ⅰ)代表的化合物 -其中Ar是可被取代或未被取代的苯基基團；R1和R2是相同或不同的，各自為氫原子或低級烷基基團，或者R1與R2可一起結(jié)合成低級亞烷基基團；R3是氫原子或酰基基團；Y是氮原子或次甲基基團；且A是可被取代或未被取代的通過第一個氮原子結(jié)合的飽和環(huán)酰胺基團，或其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2是氫原子或另一個是低級烷基基團。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是氮原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是鹵素取代的苯基基團。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Ar是被1個或2個氟原子取代的苯基基團。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是五元或六元飽和環(huán)酯胺基團。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是環(huán)中有第二個氮原子的飽和環(huán)酰胺基團。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中飽和環(huán)酰胺基團的第二個氮原子連接到取代基上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是有下列結(jié)構(gòu)式的3-取代的苯基-2-氧代-1-咪唑烷基基團 -其中R4是被取代的苯基基團。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是4-取代的苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基基團 -其中R5具有R4的同樣意義。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是由具有1個或2個選自鹵原子、鹵代C1-6烷基基團和鹵代C1-6烷氧基基團的取代基之被取代的苯基基團取代的飽和環(huán)酰胺基團。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中被取代之苯基基團的取代基是氟原子、氟代低級烷基基團或氟代低級烷氧基基團。
13.制備如權(quán)利要求1限定的式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法，該方法包括使式(Ⅱ)代表的化合物 (Ⅱ)-其中Ar是可被取代或未取代的苯基基團;R1和R2是相同或不同的，各自是氫原子或低級烷基基團，或R1與R2可一起結(jié)合成低級亞烷基基團;且A是通過第一個氮原子結(jié)合的可被取代或未被取代的飽和環(huán)酰胺基團，與式(Ⅲ)代表的化合物 (Ⅲ)-其中Y是氮原子或次甲基基團-或其鹽反應，以得到其中R3是氫原子的式(Ⅰ)化合物，必要時再用酰化劑處理以得到其中R3是?；鶊F的式(Ⅰ)化合物。
14.制備如權(quán)利要求9中限定的式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法，該方法包括還原式(Ⅰ′)代表的化合物 (Ⅰ′)-其中Ar是可被取代或未取代的苯基基團;R1和R′相同或不同，各自是氫原子或低級烷基基團，或R1與R2可一起結(jié)合成低級亞烷基基團;R3是氫原子或?；鶊F;Y是氮原子或亞甲基;且A″是3-取代的苯基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基基團，或其鹽。
15.抗真菌劑，其包含如權(quán)利要求1或限定的式(Ⅰ)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、賦形劑和/或載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種由式(I)代表的吡咯化合物，其中Ar是可被取代或未被取代的苯基基團；R
文檔編號A61P31/10GK1106390SQ9411649
公開日1995年8月9日 申請日期1994年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月24日
發(fā)明者伊藤克己, 小此木研二, 田坂昭弘 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社