專利名稱：4-氨基-6-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其制備方法、包含這些衍生物的藥物組合物及其這些衍生物(單獨(dú)或與一種或多種其它藥物活性化合物聯(lián)合)在制備用于治療疾病(特別是增生性疾病，如腫瘤)的藥物組合物中的用途的用途。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物或它們的鹽
其中 R1和R2分別彼此獨(dú)立，為氫、未取代或取代的烷基或環(huán)烷基、通過一個環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基團(tuán)，或者為式R4-Y-(C＝Z)-的基團(tuán)，其中R4為未取代的、一或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y或者不存在或者為低級烷基，且Z為氧、硫或亞氨基，前提是R1和R2不全為氫；或者 R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)； R3為雜環(huán)基團(tuán)，或者為未取代或取代的芳族基團(tuán)； G為C1-C7-亞烷基、-C(＝O)-或C1-C6-亞烷基-C(＝O)-，其中羰基基團(tuán)與NR1R2部分相連； Q為-NH-或-O-，前提是如果G為-C(＝O)-或C1-C6-亞烷基-C(＝O)-，則Q為-O-；且 X或者不存在或者為C1-C7-亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過一個環(huán)碳原子連接。
除特別指明外，在本申請上下文中使用的常用術(shù)語優(yōu)選具有下文中公開的含義 在文中使用的化合物、鹽等的復(fù)數(shù)形式，也包括單個的化合物、鹽等。
當(dāng)文中提到的式I化合物可以形成互變異構(gòu)體時，它也可以包括這些式I化合物的互變異構(gòu)體。具體而言，如包含2-羥基-吡啶基基團(tuán)(參見如下文實(shí)施例115-120的基團(tuán)R3)的式I化合物存在互變異構(gòu)現(xiàn)象。在該類化合物中，2-羥基-吡啶基基團(tuán)也可以以吡啶-2(1H)-酮基的形式存在。
任選存在的式I化合物的不對稱碳原子可以以(R)、(S)或(R，S)構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)或(S)構(gòu)型存在。位于雙鍵或環(huán)上的取代基可以以順式-(＝Z-)或反式(＝E-)的形式存在。因此，該類化合物可以以異構(gòu)體的混合物形式存在，或者優(yōu)選以純異構(gòu)體的形式存在。
優(yōu)選的烷基包含多至20個碳原子，并且最優(yōu)選為低級烷基。
前綴“低級”意指多至并最多包括7個碳原子、特別是多至并最多包括4個碳原子的基團(tuán)，該類基團(tuán)可以為直鏈的或具有一個或多個分支的支鏈的。
低級烷基為，如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、n-己基或n-庚基。
烷基R1和R2分別獨(dú)立，優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基或叔丁基，特別是甲基或乙基。
低級烷基Y優(yōu)選為甲基、乙基或丙基。
低級烷氧基為如乙氧基或甲氧基，特別是甲氧基。
取代的烷基優(yōu)選為上文所述的低級烷基，其中存在一個或多個、優(yōu)選一個取代基，如氨基、N-低級烷氨基、N，N-二-低級烷氨基、N-低級烷?；被?、N，N-二-低級烷?；被⒘u基、低級烷氧基、低級烷?；?、低級烷?；趸⑶杌?、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低級烷基-氨基甲?；㈦呋㈦一㈦寤?、巰基、低基烷硫基、鹵素或雜環(huán)基團(tuán)。
取代的烷基R1和R2分別獨(dú)立，優(yōu)選為羥基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基或嗎啉基-低級烷基。
優(yōu)選的未取代或取代的環(huán)烷基R1或R2包含3-20個碳原子，特別是未取代或取代的C3-C6環(huán)烷基，其中所述取代基選自例如未取代或取代的低級烷基、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級烷?；被，N-二-低級烷?；被?、羥基、低級烷氧基、低級烷?；?、低級烷?；趸?、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基-氨基甲?；，N-二-低級烷基-氨基甲?；?、脒基、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基、鹵素或雜環(huán)基團(tuán)。
一或二取代的氨基為被一個或兩個彼此獨(dú)立地選自如未取代或取代的低級烷基取代的氨基。
二取代的氨基R4優(yōu)選為N，N-二-低級烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基。
雜環(huán)基團(tuán)包含多至20個碳原子，并優(yōu)選為具有4-8個環(huán)原子及1-3個雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)基團(tuán)(其中所述雜原子優(yōu)選選自氮、氧和硫)，或者為二-或三-環(huán)基團(tuán)，其中，例如，一個或二個碳環(huán)基團(tuán)(如苯基團(tuán))與所述單環(huán)基團(tuán)稠合。如果一個雜環(huán)基團(tuán)含有稠合的碳環(huán)基團(tuán)，則所述雜環(huán)基團(tuán)也可以與式I的分子其余部分通過稠合的碳環(huán)基團(tuán)的環(huán)原子連接。該雜環(huán)基團(tuán)(如果存在，也包括稠合的碳環(huán)基團(tuán))任選被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個基團(tuán)取代，該類取代基團(tuán)為例如未取代或取代的低級烷基、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級烷?；被?、N，N-二-低級烷?；被?、羥基、低級烷氧基、低級烷?；?、低級烷?；趸?、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低級烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基或鹵素。
最優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)為吡咯烷基、哌啶基、低級烷基-哌嗪基、二-低級烷基-哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、吡啶基、被羥基或低級烷氧基取代的吡啶基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，特別是吡咯烷基、哌啶基、低級烷基-哌嗪基、二-低級烷基-哌嗪基或嗎啉基。
雜環(huán)基團(tuán)R1或R2如上文雜環(huán)基團(tuán)的定義，前提是該雜環(huán)基團(tuán)通過一個環(huán)碳原子與式I分子的其余部分連接。優(yōu)選雜環(huán)基團(tuán)R1或R2為低級烷基-哌嗪基，特別優(yōu)選四氫吡喃基。如果兩個基團(tuán)R1和R2中的一個代表雜環(huán)基團(tuán)，則另一個優(yōu)選為氫。
雜環(huán)基團(tuán)R3如上文雜環(huán)基團(tuán)的定義，前提是如果X不存在，則該雜環(huán)基團(tuán)通過一個環(huán)碳原子與Q連接。優(yōu)選雜環(huán)基團(tuán)R3為苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、被羥基或低級烷氧基取代的吡啶基，特別優(yōu)選被鹵素和低級烷基取代的吲哚基。如果R3為被羥基取代的吡啶基，則該羥基基團(tuán)優(yōu)選與環(huán)氮原子相鄰的環(huán)碳原子連接。
雜環(huán)基團(tuán)R4如上文雜環(huán)基團(tuán)的定義，優(yōu)選為吡咯烷基、哌啶基、低級烷基-哌嗪基、嗎啉基或吡啶基。
如果R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)基團(tuán)，則該雜環(huán)基團(tuán)如上文雜環(huán)基團(tuán)的定義，并且優(yōu)選代表吡咯烷基、哌啶基、低級烷基-哌嗪基、二-低級烷基-哌嗪基或嗎啉基。
未取代或取代的芳族基團(tuán)R3具有多至20個碳原子，并且為未取代或取代的，例如在每一情況下分別為未取代或取代的苯基。
優(yōu)選的未取代的芳族基團(tuán)R3為苯基。取代的芳族基團(tuán)R3優(yōu)選為被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基彼此獨(dú)立，選自下列基團(tuán)未取代或取代的低級烷基、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級烷酰基氨基、N，N-二-低級烷?；被⒘u基、低級烷氧基、低級烷?；?、低級烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基-氨基甲?；?、N，N-二-低級烷基-氨基甲?；㈦呋?、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基和鹵素。最優(yōu)選的取代的芳族基團(tuán)R3為被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基低級烷基、氨基、羥基、低級烷氧基、鹵素和芐氧基。
鹵素主要指氟、氯、溴或碘，特別是氟、氯或溴。
C1-C7-亞烷基可以為直鏈或支鏈，特別是C1-C3-亞烷基。
C1-C7-亞烷基G優(yōu)選為C1-C3-亞烷基，最優(yōu)選亞甲基(-CH2-)。
如果G不為C1-C7-亞烷基，則優(yōu)選代表-C(＝O)-。
C1-C7-亞烷基X優(yōu)選為C1-C3-亞烷基，最優(yōu)選亞甲基(-CH2-)或乙-1，1-二基(-CH(CH3)-)。
Q優(yōu)選為-NH-。
Z優(yōu)選為氧或硫，最優(yōu)選氧。
優(yōu)選鹽是藥學(xué)上可接受的式I化合物的鹽。
可以得到此類鹽，例如，作為酸加成鹽，優(yōu)選與有機(jī)或無機(jī)酸，自式I化合物與堿性氮原子形成，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。
在存在帶負(fù)電荷的基團(tuán)如羧基或磺基時，也可以與堿形成鹽，如金屬或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，或與氨或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)胺(如叔單胺)形成銨鹽。
在同一分子中同時存在堿基團(tuán)和酸基團(tuán)的情況下，式I化合物也可以形成內(nèi)鹽。
為了進(jìn)行分離或純化，也可以采用藥學(xué)上不能接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。如果只有藥學(xué)上可接受的鹽或游離化合物(如果在藥物組合物中出現(xiàn)該種情況)可以達(dá)到治療效果，那么則優(yōu)選該種鹽或游離化合物。
由于新化合物的游離形式與它們的鹽(包括那些可以用作中間體的鹽)的形式之間存在緊密的聯(lián)系(例如在純化或鑒別新的化合物中)，所以在本申請的上下文中，所述的游離化合物也指其相應(yīng)的適當(dāng)和有用的鹽。
式I化合物具有有價值的藥理學(xué)上有用的性質(zhì)。特別是它們顯示出藥理學(xué)上重要的特定的抑制活性。它們作為蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑和/或(另外)作為絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶抑制劑特別有效；例如，它們顯示出對表皮生長因子受體(EGF-R)的酪氨酸激酶和ErbB-2激酶活性的強(qiáng)大的抑制性。這兩種蛋白質(zhì)酪氨酸激酶受體，與它們的家族成員ErbB-3和ErbB-4一起，在大量哺乳動物細(xì)胞(包括人類細(xì)胞)、特別是在上皮細(xì)胞、免疫系統(tǒng)細(xì)胞和中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的信號傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用。例如，在各種細(xì)胞類型中，EGF-誘導(dǎo)的受體關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的活化作用是細(xì)胞分裂的先決條件，因此引起了細(xì)胞數(shù)量的增加。最重要的，在大部分的人類腫瘤中，均觀察到了EGF-R(HER-1)和/或ErbB-2(HER-2)的過度表達(dá)。例如，EGF-R被發(fā)現(xiàn)在下列疾病中過度表達(dá)非小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌(頭和頸)、胸、胃、卵巢、結(jié)腸和前列腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。而ErbB-2則被發(fā)現(xiàn)在下列疾病中過度表達(dá)鱗狀細(xì)胞癌(頭和頸)、胸、胃和卵巢癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
除了抑制EGF-R酪氨酸激酶活性，式I化合物也可不同程度地抑制各種其他由營養(yǎng)因子(特別是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體家族(如KDR，F(xiàn)lt-1，F(xiàn)lt-3))介導(dǎo)的參與信號傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶以及abl激酶，特別是v-abl，Src家族的激酶，特別是c-Src、Lck和Fyn，EGF受體家族的其他成員如ErbB-3(HER-3)和ErbB-4(HER-4)、CSF-1、Kit、FGF受體和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK1和CDK2，所有這些激酶都在哺乳動物細(xì)胞(包括人類細(xì)胞)的生長調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化中起作用。
EGF-R酪氨酸激酶的活性抑制可以采用已知方法進(jìn)行測定，例如采用EGF-受體[EGF-R ICD；參見，例如，E.McGlynn等，Europ.J.Biochem.207，265-275(1992)]重組細(xì)胞內(nèi)域。與沒有抑制劑的對照組相比，式I化合物可抑制酶活性達(dá)50％(IC50)，例如在濃度為0.0005至0.5μM、特別是0.001至0.1μM時。
除了抑制EGF-R酪氨酸激酶活性外，式I化合物還可以抑制該受體家族的其他成員，如ErbB-2。抑制活性(IC50)約為0.001至0.5μM。ErbB-2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制測定可以采用例如類似于EGF-R蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的方法進(jìn)行[參見C.House等，Europ.J.Biochem.140，363-367(1984)]。可以分離ErbB-2激酶，并且它的活性可以采用已知的方法進(jìn)行測定，例如用T.Akiyama等，Science 232，1644(1986)中所述的測定方法進(jìn)行。
出人意料的是，式I化合物特別的也在抑制VEGF受體家族酪氨酸激酶活性中十分有效。因此，本發(fā)明化合物是EGF-和VEGF-受體家族成員的十分有效的雙重抑制劑。對于KDR和Flt-1以及生長因子-誘導(dǎo)的HUVECS增生的抑制作用，可參見J.Wood等，Cancer Res.60，2178-2189(2000)。式I化合物抑制如KDR酪氨酸激酶活性的IC50約為1nM至約1μM，特別是約5nM至約0.5μM。
式I化合物對EGF誘導(dǎo)的EGF-R的磷酸化作用可以在人類A431上皮癌細(xì)胞系中通過U.Trinks等在J.Med.Chem.377，1015-1027(1994)中描述的ELISA方式測定。在該試驗(yàn)(EGF-R ELISA)中，式I化合物呈現(xiàn)出的IC50約為0.001-1μM。
式I化合物可以有效抑制EGF-R過度表達(dá)的NCI-H596非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長[參見如W.Lei等，Anticancer Res.19(1A)，221-228(1999)]，IC50約為0.01至1μM。在相同的活性范圍，式I化合物也有效抑制ErbB-2過度表達(dá)的BT474人類乳腺癌細(xì)胞的生長。采用T.Meyer等在Int.J.Cancer 43，851(1989)中描述的試驗(yàn)方法。簡單地說，式I化合物的抑制活性是通過下述方法測定的將NCI-H596細(xì)胞(10000個細(xì)胞/微量測定板孔)轉(zhuǎn)移至96孔的微量測定板上。加入系列濃度(系列稀釋)的所述試驗(yàn)化合物[溶于二甲基亞砜(DMSO)]，使DMSO的終濃度不高于1％(v/v)。加入后，將該板培養(yǎng)3天，在此期間沒有加入測試化合物的對照組可以經(jīng)歷至少3個細(xì)胞分裂循環(huán)。NCI-H596細(xì)胞的生長可以采用亞甲基藍(lán)染色測定培養(yǎng)后，將該細(xì)胞用戊二醛固定，用水洗滌并用0.05％亞甲基藍(lán)染色。洗滌后，染色物用3％HCl洗脫，采用Titertek Multiskan(Titertek，Huntsville，AL，USA)，于665nm處，測定微量測定板的每孔的光密度(OD)。IC50值采用計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)運(yùn)用下列公式進(jìn)行計(jì)算確定 IC50＝[(OD測試-OD起始)/(OD對照-OD起始)]x100。
在這些試驗(yàn)中，IC50值以可使細(xì)胞數(shù)量比沒有使用抑制劑的對照組低50％的測試化合物的濃度表示。呈現(xiàn)抑制活性的式I化合物的IC50約為0.01至1μM。
式I化合物在體內(nèi)也呈現(xiàn)出對腫瘤細(xì)胞生長的抑制性，例如，通過下述試驗(yàn)可知該試驗(yàn)基于對人類鱗狀肺癌細(xì)胞系NCI-H596[ATCC HTB 178；美國典型培養(yǎng)物保藏中心，Rockville，Maryland，USA；見Santon，J.B.，等，Cancer Research 46，4701-4705(1986)和Ozawa，S.，等，Int.J.Cancer 40，706-710(1987)]的生長的抑制作用，該細(xì)胞系被植入雌性BALB/c裸鼠(Bomholtgard，Denmark)。該癌顯示了與EGF-R表達(dá)程度相關(guān)的生長。通過細(xì)胞的皮下(s.c.)注射[每100μl的磷酸鹽緩沖液(PBS)或培養(yǎng)液中最少2x106個細(xì)胞]在載體小鼠(4-8只小鼠)中形成腫瘤細(xì)胞。在小鼠左側(cè)腹尾部和頭部的中間部位進(jìn)行皮下注射。在治療之前，最少進(jìn)行3次連續(xù)植入使形成的腫瘤序列傳代。在此期間，腫瘤生長率趨于穩(wěn)定。腫瘤傳代不多于12次。為治療試驗(yàn)，采用

(Abbott，Schwitzerland)麻醉，用13號套管針皮下注射大約25mg腫瘤部分至該動物的左側(cè)腹。每周監(jiān)測腫瘤的生長和體重兩次。所有治療于腫瘤達(dá)到體積100至250mm3時開始。腫瘤體積采用下列已知公式進(jìn)行計(jì)算長度x直徑2xπ/6[見Evans，B.D.，等，Brit.J.Cancer 45，466-8(1982)]?？鼓[瘤活性以T/C％(治療組動物腫瘤體積增加平均值被對照組動物腫瘤體積增加平均值除、然后乘以100％)表示。申請人發(fā)現(xiàn)，在活性成分的劑量為3至100mg/kg時，腫瘤生長的抑制明顯(例如T/C％值為小于50)。
該式I化合物可以抑制其他由營養(yǎng)因子介導(dǎo)參與信號傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(例如abl激酶，特別是例如v-abl激酶(例如IC50為0.01至5μM))、sre激酶家族的激酶(例如，特別是c-src激酶(例如IC50為0.1至10μM))和絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如蛋白質(zhì)激酶C)，所有這些激酶均參與了哺乳動物(包括人類細(xì)胞)的生長調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化。
上文所述v-abl酪氨酸激酶的抑制采用N.Lydon等，OncogeneResearch 5，161-173(1990)和J.F.Geissler等，Cancer Research 52，4492-4498(1992)的方法測定。在這些方法中，[Val5]-血管緊張肽II和[γ-32P]-ATP用作底物。
所述抑制EGF-R或其它蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的酪氨酸激酶活性的式I化合物可用于，例如，治療良性或惡性腫瘤。式I化合物為如可以同時抑制不受控制的EGF-R和/或ErbB-2的活性來抑制腫瘤生長，也可以抑制VEGF引發(fā)的實(shí)體腫瘤的血管分布(vascularisation)。該種聯(lián)合活性可以提高抗腫瘤效果(也參見WO 02/41882)。另外，采用雙重抑制劑可以減少藥物-藥物交互作用的風(fēng)險并與聯(lián)合治療相比還可減少總投藥量。式I化合物可以減緩腫瘤生長或使腫瘤衰退并阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的形成和微小轉(zhuǎn)移的生成。它們可以用于治療特別是表皮過度增生(銀屑病)、上皮性質(zhì)的瘤形成，如乳腺癌和白血病。另外，式I化合物可以用于治療其中幾個或特別是單個蛋白質(zhì)酪氨酸激酶和/或(進(jìn)一步)絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶參與的免疫系統(tǒng)紊亂；式I化合物也可以用于治療其中由幾個或特別是單個蛋白質(zhì)酪氨酸激酶和/或(進(jìn)一步)絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶參與信號傳導(dǎo)的中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂。
總體來說，本發(fā)明也涉及式I化合物抑制所述蛋白質(zhì)激酶的用途，特別是它們對EGF-和VEGF-受體家族成員的雙重抑制的用途。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥，也可以與其它藥理活性化合物聯(lián)合給藥，例如與多胺合成酶抑制劑、蛋白質(zhì)激酶C抑制劑、其它酪氨酸激酶抑制劑、細(xì)胞因子、負(fù)生長調(diào)節(jié)劑例如TGF-β或IFN-β、芳香酶抑制劑、抗雌激素和/或抑制細(xì)胞生長的藥物聯(lián)合給藥。
上下文中提到的優(yōu)選式I化合物的基團(tuán)及上下文中提到的常用定義中的取代基的定義可以被合理使用，例如，用更具體的定義、特別是優(yōu)選的定義來代替更常用的定義。
優(yōu)選的式I化合物或其鹽定義如下，其中 R1和R2分別彼此獨(dú)立，為氫、未取代的或取代的烷基或環(huán)烷基、通過一個環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基團(tuán)，或者為式R4-Y-(C＝Z)-的基團(tuán)，其中R4為未取代的、一-或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y或者不存在或者為低級烷基且Z為氧、硫或亞氨基，前提是R1和R2不全為氫；或者 R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)； R3為雜環(huán)基團(tuán)，或者為未取代的或取代的芳族基團(tuán)； G為C1-C7-亞烷基； Q為-NH-或-O-；且 X或者不存在或者為C1-C7-亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過一個環(huán)碳原子連接。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物或其鹽定義如下，其中 R1和R2分別彼此獨(dú)立，為氫、未取代的或取代的烷基或環(huán)烷基、通過一個環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基團(tuán)，或者為式R4-Y-(C＝Z)-的基團(tuán)，其中R4為未取代的、一-或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y或者不存在或者為低級烷基且Z為氧、硫或亞氨基，前提是R1和R2不全為氫；或者 R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)； R3為雜環(huán)基團(tuán)，或者為未取代的或取代的芳族基團(tuán)； G為C1-C7-亞烷基； Q為-NH-；且 X或者不存在或者為C1-C7-亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過一個環(huán)碳原子連接。
特別優(yōu)選的式I化合物或其鹽定義如下，其中 R1和R2分別彼此獨(dú)立，為氫、未取代的或取代的低級烷基或C3-C6環(huán)烷基、通過一個環(huán)碳原子連接的且含有多至20個碳原子的雜環(huán)基團(tuán)，或者為式R4-Y-(C＝Z)-的基團(tuán)，其中R4為未取代的、一-或二取代的氨基或含有多至20個碳原子的雜環(huán)基團(tuán)，Y或者不存在或者為低級烷基且Z為氧，前提是R1和R2不全為氫；或者 R1和R2與它們連接的氮原子一起形成含有多至20個碳原子的雜環(huán)基團(tuán)； R3為含有多至20個碳原子的雜環(huán)基團(tuán)，或者為未取代的或取代的含有多至20個碳原子的芳族基團(tuán)； G為C1-C3-亞烷基； Q為-NH-；且 X或者不存在或者為C1-C3-亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過一個環(huán)碳原子連接。
進(jìn)一步特別優(yōu)選的式I化合物或其鹽如下，其中 R1和R2分別彼此獨(dú)立，為氫、低級烷基、羥基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、四氫吡喃基，或者為式R4-Y-(C＝Z)-基團(tuán)，其中R4為二-低級烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、低級烷基-哌嗪基、嗎啉基或吡啶基，Y或者不存在或者為低級烷基且Z為氧，前提是R1和R2不全為氫；或 R1和R2與它們連接的氮原子一起形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、哌啶基、低級烷基-哌嗪基、二-低級烷基-哌嗪基和嗎啉基； R3為苯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、被羥基或低級烷氧基取代的吡啶基、被鹵素和低級烷基取代的吲哚基或被一個或多個互相獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素和芐氧基； G為-CH2-或-C(＝O)-； Q為-NH-或-O-，前提是如果G為-C(＝O)-，則Q為-O-；且 X或者不存在或者為-CH2-或-CH(CH3)-，前提是如果X不存在，則取代的吡啶基或吲哚基R3通過一個環(huán)碳原子連接。
另外，進(jìn)一步特別優(yōu)選的式I化合物或其鹽定義如下，其中 R1和R2分別彼此獨(dú)立，為氫、低級烷基、羥基-低級烷基，或者為式R4-Y-(C＝Z)-的基團(tuán)，其中R4為二-低級烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、低級烷基-哌嗪基、嗎啉基或吡啶基，Y或者不存在或者為低級烷基且Z為氧，前提是R1和R2不全為氫；或者 R1和R2與它們連接的氮原子一起形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、哌啶基、低級烷基-哌嗪基、二-低級烷基-哌嗪基和嗎啉基； R3為苯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、被羥基或低級烷氧基取代的吡啶基或被一個或多個互相獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素和芐氧基； G為-CH2-； Q為-NH-；且 X或者不存在或者為-CH2-或-CH(CH3)-，前提是如果X不存在，則取代的吡啶基R3通過一個環(huán)碳原子連接。
也特別優(yōu)選的式I化合物定義如下，其中C1-C7-亞烷基G在3或4位與苯基相連，最優(yōu)選在4位。
進(jìn)一步十分特別優(yōu)選的式I化合物或其鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽將在下文實(shí)施例中提到。
還特別優(yōu)選的式I化合物或其鹽定義如下，其中依上文所述酪氨酸激酶抑制測定方法，所述化合物或其鹽可以抑制HER-1、HER-2和KDR，其IC50值小于300nM，最優(yōu)選小于100nM。
進(jìn)一步十分優(yōu)選的式I化合物定義如下，其中抑制至少一個EGF受體家族成員和至少一個VEGF受體家族成員的酪氨酸激酶活性(EGF-和VEGF-受體家族成員雙重抑制作用)的IC50值在0.5nM至0.5μM范圍內(nèi)，特別是在1nM至300nM范圍內(nèi)，基于上文所述的酪氨酸激酶測定。
另外，進(jìn)一步特別優(yōu)選的式I化合物定義如下，其中G為C1-C7-亞烷基，因?yàn)榇祟惢衔锏陌坊鶊F(tuán)能夠產(chǎn)生這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，并且通常引起溶解度增加及物理化學(xué)性質(zhì)的改善。
盡管之前沒有提及式I化合物的制備，但是式I化合物或它們的鹽可依據(jù)常規(guī)方法制備(也參見EP682027、WO 97/02266、WO 97/27199和WO98/07726)，但特別是下列方法 a)為制備式I化合物，其中G為C1-C7-亞烷基且其中R1和R2分別彼此獨(dú)立為氫、未取代的或取代的烷基或環(huán)烷基、或通過一個環(huán)碳原子相連的雜環(huán)基團(tuán)，前提是R1和R2不全為氫，或者其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，使式II化合物
其中Hal為鹵素，G為C1-C7-亞烷基且R3、Q和X如式I化合物定義，與式III化合物反應(yīng)
R1和R2分別彼此獨(dú)立為氫、未取代的或取代的烷基或環(huán)烷基、通過一個環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基團(tuán)，前提是R1和R2不全為氫，或者其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)； b)為制備式I化合物，其中G為C1-C7-亞烷基且其中R1為式R4-Y-(C＝Z)-的化合物，其中R4為未取代的、一-或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y或者不存在或者為低級烷基，且Z為氧或硫， (i)使式IV化合物
其中Hal為鹵素，G為C1-C7-亞烷基，Z為氧且其余的取代基和符號如權(quán)利要求1的式I化合物的定義，與式R4-H化合物反應(yīng)，其中R4為未取代的、一-或二取代的氨基或含有至少一個環(huán)氮原子的雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)通過一個環(huán)氮原子與R4-H中的氫原子連接，或者 (ii)使式V化合物
其中G為C1-C7-亞烷基且其余的取代基和符號如式I化合物的定義，與式VI化合物反應(yīng)
其中R4和Y如式I定義，且Z為氧， 由此自方法b)(i)或(ii)得來的式I化合物任選被轉(zhuǎn)化為各自的化合物，其中Z為硫； c)為制備式I化合物，其中G為-C(＝O)-或C1-C6-亞烷基-C(＝O)-(其中羰基基團(tuán)與NR1R2部分連接)，使式XI化合物
其中的取代基和符號如式I化合物定義，alkylene表示亞烷基，與式XII化合物反應(yīng)
其中R1和R2如式I化合物定義；或 d)為制備式I化合物，其中G為C1-C7-亞烷基，使式I化合物，其中G為-C(＝O)-或C1-C6-亞烷基-C(＝O)-(其中羰基基團(tuán)與NR1R2部分連接)，與還原劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的化合物，其中G為C1-C7-亞烷基； 并且，如果需要，方法a)-d)的起始化合物中存在的不參與此反應(yīng)的官能團(tuán)可以以保護(hù)形式存在，并且裂除存在的保護(hù)基團(tuán)，同時，所述起始化合物也可以以鹽的形式存在，只要存在形成鹽的基團(tuán)，并且可以以鹽形式參加反應(yīng)即可； 并且，如果需要，這樣得到的式I化合物也可以轉(zhuǎn)化為另一式I化合物，將游離的式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽，將得到的鹽形式的式I化合物轉(zhuǎn)化為游離的化合物或另一種鹽，和/或?qū)⑹絀的異構(gòu)體的混合物分離為單一的異構(gòu)體。
變通方法的說明 關(guān)于方法a) 式II化合物與式III化合物的反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲羞M(jìn)行，特別是在N，N-二甲基甲酰胺中、在堿如碳酸鉀存在下、于室溫(RT)至100℃進(jìn)行。另外，式II和式III化合物的反應(yīng)也可在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，例如低級醇(如乙醇)、在例如適當(dāng)?shù)拇呋瘎?如NaI)、優(yōu)選于使用的溶劑的回流溫度下進(jìn)行。在式II化合物中，Hal優(yōu)選為氯。
關(guān)于方法b) (i)式IV化合物和式R4-H化合物的反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇?特別是醇如低級醇(如n-丁醇))、于高溫下(優(yōu)選在接近所需溶劑的沸點(diǎn)下)進(jìn)行。在式IV化合物中，Hal優(yōu)選為氯。
(ii)式V和式VI化合物的反應(yīng)優(yōu)選在O-(1，2-二氫-2-氧-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-四氟硼酸鹽(TPTU)和N，N-二異丙基乙基胺存在下，或在(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-膦-六氟硼酸鹽(BOP)和N-甲基嗎啉存在下、于適當(dāng)?shù)亩栊匀軇?如N，N-二甲基甲酰胺)、優(yōu)選在RT下進(jìn)行。
自方法b)(i)或(ii)得到的式I化合物可以被轉(zhuǎn)化為各自的式I化合物，其中Z為硫，例如，通過采用適當(dāng)?shù)牧蚧衔?如Lawesson′s試劑(2，4-雙-(4-甲氧基苯基)2，4-二硫代-1，2，3，4-二噻-phosphetan))，在鹵化的碳水合物(如二氯甲烷)中或非質(zhì)子溶劑(如甲苯或二甲苯)中、于約30℃至回流溫度下反應(yīng)。
關(guān)于方法c) 式XI化合物與式XII化合物的反應(yīng)優(yōu)選在下述條件下進(jìn)行，于適當(dāng)?shù)亩栊匀軇?如N，N-二甲基甲酰胺)和惰性氣體(如氬或氮?dú)夥?下、在氰基膦酸二乙酯(diethyl-cyanphosphonate)中、優(yōu)選于約0℃下進(jìn)行。
關(guān)于方法d) 在方法d)中，采用的還原劑優(yōu)選為氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁。該反應(yīng)優(yōu)選分別在實(shí)施例79或141中所述的條件下進(jìn)行。
另外的方法步驟 在根據(jù)需要進(jìn)行的另外的方法步驟中，起始化合物中存在的不應(yīng)該參加反應(yīng)的官能團(tuán)可以以未保護(hù)的形式存在或被例如一個或多個保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。隨后，根據(jù)已知方法，完全或部分除去該保護(hù)基團(tuán)。
保護(hù)基團(tuán)以及導(dǎo)入和除去的方法在例如″Protective Groups in OrganicChemistry″(Plenum Press，倫敦，紐約1973)、″Methoden der organischenChemie″(Houben-Weyl，第4版，15/1卷，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart1974和Theodora W.Greene)和″Protective Groups in OrganicSynthesis″(John Wiley & Sons，紐約1981)中有所描述。保護(hù)基團(tuán)的特征是它們可以通過例如溶劑解、還原、光解或者在生理?xiàng)l件下被容易地除去，即沒有不需要的副反應(yīng)發(fā)生。
然而，式I的終產(chǎn)物也可包含在制備其它式I的終產(chǎn)物的起始原料中可用作保護(hù)基團(tuán)的取代基。因而，在本文范圍內(nèi)，只有那些不是特定的所需式I的終產(chǎn)物的構(gòu)成部分的可除去的基團(tuán)才被稱為″保護(hù)基團(tuán)″，除非本文中特別指出。
通用方法條件 此處所有的方法步驟可以以已知的反應(yīng)條件進(jìn)行，優(yōu)選在特別指出的條件下、不存在溶劑或稀釋劑或通常在存在溶劑或稀釋劑(優(yōu)選對所用的反應(yīng)物惰性的并且可溶解反應(yīng)物的那些)、存在或不存在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑、通常為陽離子交換劑，例如H+形式)下進(jìn)行，這取決于反應(yīng)的類型和/或還原反應(yīng)物是在降低、正常還是升高的溫度下進(jìn)行，例如-100℃至約190℃，優(yōu)選自約-80℃至約150℃(例如-80至-60℃)、室溫、-20至40℃、0至100℃或所用溶劑的沸點(diǎn)下、在大氣壓下或密封的容器中(如果需要壓力)，和/或在惰性氣體中(例如氬氣或氮?dú)?下進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明也涉及這些方法的具體實(shí)施方案，其中一個實(shí)施方案由作為中間體的任一狀態(tài)的可獲得的化合物為原料，并進(jìn)行所需的步驟，或于任一階段中斷，或在反應(yīng)條件下形成起始原料，或以反應(yīng)性衍生物或鹽的形式采用所述起始原始原料，或者根據(jù)本發(fā)明的方法，于這些方法的條件下，產(chǎn)生可獲得的化合物并進(jìn)一步就地處理所述化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，一個實(shí)施方案為由這些起始原料開始，制備上文所述優(yōu)選化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)實(shí)施例中的方法及方法步驟制備式I化合物。
式I化合物，包括它們的鹽，也可以以水合物的形式獲得，或它們的晶體中可以包括例如用于結(jié)晶的溶劑(以溶劑化物形式存在)。
起始原料 新的起始原料和/或中間體以及它們的制備方法同樣也是本發(fā)明的主題。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用這樣的起始原料并選擇反應(yīng)條件使獲得優(yōu)選的化合物成為可能。
在上文所述的方法a)至b)中使用的起始原料是已知的，可以根據(jù)已知方法制備(也參見EP 682027，WO 97/02266，WO 97/27199和WO98/07726)，或自商業(yè)獲得；特別是，它們可以采用實(shí)施例中所述的方法制備。
在制備起始原料的過程中，如果需要，可以對存在的不參與反應(yīng)的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)、它們的導(dǎo)入和脫除方法如上文或?qū)嵤├兴觥Ｋ鼈兊柠}也可以替代各自的起始原料和過渡產(chǎn)物用于該反應(yīng)中，前提是存在形成鹽的基團(tuán)，并且與鹽的反應(yīng)也是可能的。在上下文中使用的術(shù)語起始原料，通常包括它們的鹽，只要是合理的并且可能的。
例如使式VII化合物
其中G為C1-C7-亞烷基且R3、Q和X如式I化合物定義，與如亞硫酰鹵(優(yōu)選亞硫酰氯)反應(yīng)制備式II化合物，該反應(yīng)條件為在吡啶存在或不存在下、于惰性溶劑(如甲苯)或1∶1的乙腈和二噁烷的混合物中、優(yōu)選在-10至0℃或室溫下進(jìn)行。
如可以通過使式VIII化合物
其中R5為低級烷基，特別是甲基或乙基，alkylene為亞烷基，且R3、Q和X如式I化合物中定義，與氫化鋁鋰在惰性溶劑，特別是醚(例如環(huán)狀醚如四氫呋喃)，優(yōu)選在所用溶劑的回流溫度下反應(yīng)制備式VII化合物。另外，也可以優(yōu)選在室溫下、在惰性溶劑(例如四氫呋喃或1∶1的二氯甲烷和二噁烷)中，通過使式VIII化合物與二異丁基-氫化鋁反應(yīng)制備式VII化合物。
可以例如通過使式IX化合物
其中Hal為鹵素，優(yōu)選氯，alkylene為亞烷基，且R5如上文式VIII化合物定義，與式H2N-X-R3化合物(其中R3和X如式I化合物的定義)反應(yīng)來制備式VIII化合物(其中Q為-NH-)，(i)在適當(dāng)?shù)娜軇┤绱?，特別是低級醇(如n-丁醇)中，優(yōu)選在所用溶劑的沸點(diǎn)，或者(ii)在催化條件下，例如依據(jù)下文實(shí)施例133的步驟133.1中的Buchwald反應(yīng)條件下進(jìn)行該反應(yīng)。
可以通過例如使式IX化合物(該化合物優(yōu)選在吡咯并嘧啶部分是N-保護(hù)的)與式HO-X-R3化合物(其中R3和X如式I化合物的定義)反應(yīng)制備式VIII化合物(其中Q為-O-)，該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┤鏝，N-二甲基甲酰胺和堿如碳酸鉀存在下、于高溫(優(yōu)選在約100℃)進(jìn)行。
另外，式IX化合物的羧酸酯可以首先還原為相應(yīng)的醇(如以上文中制備式VII化合物的條件進(jìn)行)，隨后可以與式H2N-X-R3化合物反應(yīng)(如以上文中制備式VIII化合物的條件進(jìn)行，其中Q為-NH-)，也可以與式HO-X-R3化合物反應(yīng)(如以上文中制備式VIII化合物的反應(yīng)條件進(jìn)行，其中Q為-O-)。
可以例如通過使式V化合物與式X化合物反應(yīng)制備式IV化合物，式X如下
其中Hal為鹵素，優(yōu)選氯，Y如上文中式I定義，且Z為氧，該反應(yīng)在三乙胺存在下、于惰性溶劑如四氫呋喃中、優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
可以例如使式VIII化合物與LiOH反應(yīng)制備式XI化合物，該反應(yīng)優(yōu)選在二噁烷和水的混合物中、于高溫下、優(yōu)選在下文中實(shí)施例141的步驟141.4中的條件下進(jìn)行。
其余的起始原料是已知的，可以根據(jù)已知的方法制備或可以通過商業(yè)取得；或特別的，可以采用實(shí)施例中所述方法制備。
藥物組合物、方法和用途 本發(fā)明也涉及含有式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物，它們可用于治療特別是前述疾病。溫血動物特別是人的特別優(yōu)選的給藥形式為將該組合物腸內(nèi)給藥(例如鼻、口、直腸或特別是口服給藥)以及胃腸外給藥(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥)。該組合物含有單獨(dú)的活性成分，或者優(yōu)選還含有藥學(xué)上可接受的載體。該活性成分的劑量取決于所治療的疾病和種屬、年齡、體重和個體狀況、個體藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)和給藥方式。
本發(fā)明也涉及式I化合物的前藥，該前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式I化合物。文中涉及的任何式I化合物均被理解為同時也指適當(dāng)?shù)暮陀欣氖絀化合物的相應(yīng)的前藥。
本發(fā)明也涉及式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽本身或含有它們的藥物組合物，用于預(yù)防或特別是治療人類或動物體的方法以及它們的制備方法(特別是以組合物形式治療腫瘤)和治療增生性疾病、主要是腫瘤疾病(特別是上文中提到的那些)的方法。
本發(fā)明也涉及式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法以及它們在制備含有式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的的藥用組合物中的用途。
如果需要，所述藥用組合物也可以含有另外的活性成分，例如細(xì)胞抑制劑和/或可以用于與已知的治療方法聯(lián)合應(yīng)用，例如給予激素或進(jìn)行放療。
優(yōu)選的藥用組合物為這樣的藥物組合物，即該組合物適合給予溫血動物(特別是人類或有商業(yè)用途的哺乳動物)，這些動物患有應(yīng)答蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑(特別是EGF-和VEGF-受體家族成員的雙重抑制)的疾病(特別是腫瘤疾病)，所述藥物組合物含有有效量的用于抑制蛋白質(zhì)酪氨酸激酶、特別是EGF-和VEGF-受體家族成員的雙重抑制的式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
同樣還優(yōu)選用于預(yù)防或特別是治療需要此治療的(特別是受此類疾病困擾的)溫血動物(特別是人類或有商業(yè)用途的哺乳動物)腫瘤和其他增生性疾病的藥用組合物，該藥用組合物包含預(yù)防或特別是治療所述疾病有效量的式I化合物或優(yōu)選它們藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
該藥用組合物含有約1％至約95％活性成分，在優(yōu)選實(shí)施方案中，單一劑量給藥形式包含約20％至約90％活性成分，在優(yōu)選實(shí)施方案中，非單一劑量形式包含約5％至約20％活性成分。單位劑量的形式為，例如，包衣和無包衣片劑、安瓿、小瓶、栓劑或膠囊。示例為含有約0.05g至約1.0g活性物質(zhì)的膠囊。
本發(fā)明的藥物組合物可以以已知的方法制備，例如采用常規(guī)混合、?；?、包衣、溶解或凍干方法。
本發(fā)明也涉及治療一種上文中所述的病理癥狀、特別是應(yīng)答蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑的疾病、特別是EGF-和VEGF-受體家族成員的雙重抑制的疾病、更特別是相應(yīng)的腫瘤疾病的方法。式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽可以其本身給藥或以藥用組合物的形式給予需要此治療的溫血動物，例如人類，其量為用于預(yù)防或治療、優(yōu)選治療所述疾病的有效量，該化合物特別優(yōu)選以藥物組合物的形式使用。在約70kg體重的個體中，給藥劑量為約0.1g至約5g(優(yōu)選自約0.5g至約2g)的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明特別也涉及式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽本身的用途，特別是優(yōu)選的式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽本身的用途，及含有至少一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物形式的用途，用于治療和預(yù)防一種或多種上文所述疾病，優(yōu)選應(yīng)答蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑的疾病(特別是EGF-和VEGF-受體家族成員雙重抑制的疾病)，尤其是腫瘤疾病(特別是應(yīng)答蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑的疾病，尤其是EGF-和VEGF-受體家族成員雙重抑制的疾病)。
本發(fā)明特別也涉及式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽的用途，特別是所述優(yōu)選的式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備藥物組合物，所述藥物組合物用于治療和預(yù)防一種或多種上文所述疾病，特別是腫瘤疾病(特別是應(yīng)答蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑的疾病，尤其是EGF-和VEGF-受體家族成員雙重抑制的疾病)。
式I化合物也可以優(yōu)選與其他抗增生藥物聯(lián)合使用。所述抗增生藥物包括(但不限于)芳香酶抑制劑、抗雌激素、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、烷化劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗腫瘤抗代謝物、鉑化合物、降低蛋白質(zhì)激酶活性的化合物，以及抗-血管源化合物、戈那瑞林激動劑、抗-雄激素、bengamides、雙膦酸酯、抗增生抗體和替莫唑胺
此處使用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”意指抑制雌激素產(chǎn)生(即底物雄烯二酮和睪丸甾酮分別轉(zhuǎn)化為雌激素酮和雌二醇)的化合物。該術(shù)語包括(但不限于)類固醇(特別是依西美坦和福美司坦)，特別是非類固醇(特別是氨基苯乙哌啶酮、伏氯唑、法屈唑、阿那曲唑以及更特別是來曲唑)。依西美坦可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)AROMASINTM。福美司坦可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)LENTARONTM。法屈唑可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)AFEMATM。阿那曲唑可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)ARIMIDEXTM。來曲唑可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)FEMARATM或FEMARTM。氨基苯乙哌啶酮可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)ORIMETENTM。
包括抗腫瘤藥物的本發(fā)明的聯(lián)合特別是可用于治療激素受體陽性的乳腺腫瘤，其中所述抗腫瘤藥物為芳香酶抑制劑。
此處使用的術(shù)語“抗雌激素”意指在雌激素受體水平上拮抗雌激素的作用的化合物。該術(shù)語包括(但不限于)他莫昔芬、氟維司群、雷諾昔酚和雷諾昔酚鹽酸鹽。他莫昔芬可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)NOLVADEXTM。雷諾昔酚鹽酸鹽可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)EVISTATM。氟維司群可以以US 4,659,516中公開的方式配制或可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)FASLODEXTM。
此處使用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑”包括(但不限于)拓?fù)涮婵?、依立替康?-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿共軛物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。依立替康可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)CAMPTOSARTM。拓?fù)涮婵悼梢岳缤ㄟ^商業(yè)形式取得，如商標(biāo)HYCAMTINTM。
此處使用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括(但不限于)antracyclines阿霉素(包括脂質(zhì)體制劑，如CAELYXTM)、表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星，蒽醌類米托蒽醌和洛索蒽醌以及鬼臼毒素類依托泊甙和替尼泊甙。依托泊甙可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)ETOPOPHOSTM。替尼泊甙可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)VM 26-BRISTOLTM。阿霉素可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)ADRIBLASTINTM。表柔比星可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)FARMORUBICINTM。伊達(dá)比星可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)ZAVEDOSTM。米托蒽醌可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)NOVANTRONTM。
術(shù)語“微管活性劑”涉及微管穩(wěn)定和微管失穩(wěn)劑，包括(但不限于)紫杉烷類紫杉酚和泰索帝、長春花堿(如長春堿，特別是硫酸長春堿)、長春新堿(特別是硫酸長春新堿)和長春瑞賓、discodermolide和埃博霉素(例如埃博霉素B和D)。泰索帝可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)TAXOTERETM。硫酸長春堿可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)VINBLASTIN R.P.TM。硫酸長春新堿可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)FARMISTINTM。Discodermolide可以以US 5,010,099中公開的方式獲得。
此處使用的術(shù)語“烷化劑”包括(但不限于)環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和美法侖。環(huán)磷酰胺可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)CYCLOSTINTM。異環(huán)磷酰胺可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)HOLOXANTM。
術(shù)語“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”涉及抑制組蛋白脫乙酰酶并具有抗增生活性的化合物。
術(shù)語“法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”涉及抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶并具有抗增生活性的化合物。
術(shù)語“COX-2抑制劑”涉及抑制2型環(huán)加氧酶酶(COX-2)并具有抗增生活性的化合物，例如塞內(nèi)昔布

羅非昔布

和lumiracoxib(COX189)的化合物。
術(shù)語“MMP抑制劑”涉及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)并具有抗增生活性的化合物。
術(shù)語“mTOR抑制劑”涉及抑制雷帕霉素的哺乳動物靶(mTOR)并具有抗增生活性的化合物，例如西羅莫司

依維莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
術(shù)語“抗腫瘤抗代謝物”包括(但不限于)5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、磷酸氟達(dá)拉濱、氟尿苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤、羥基脲、甲氨蝶呤、依達(dá)曲沙及此類化合物的鹽，及ZD1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
此處使用的術(shù)語“鉑化合物”包括(但不限于)卡鉑、順式鉑和奧沙利鉑?？ㄣK可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)CARBOPLATTM。奧沙利鉑可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)ELOXATINTM。
此處使用的術(shù)語“降低蛋白質(zhì)激酶活性的化合物以及抗血管源化合物”包括(但不限于)降低例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、c-Src、蛋白質(zhì)激酶C、血小板衍生的生長因子(PDGF)、Bcr-Abl酪氨酸激酶、c-kit、Flt-3和胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)的活性的化合物，以及除降低蛋白質(zhì)激酶活性外還具有另外的作用機(jī)制的抗血管源化合物。
降低VEGF活性的化合物為特別是抑制VEGF受體(特別是VEGF受體酪氨酸激酶活性)的化合物和與VEGF結(jié)合的化合物，并且特別是這樣的化合物于WO 98/35958(描述了式I化合物)、WO 00/09495、WO00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947中作了一般的和特別的公開的化合物、蛋白質(zhì)和單克隆抗體；M.Prewett等在Cancer Research 59(1999)5209-5218、F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.93，pp.14765-14770，1996年12月、Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214和J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，vol.27，no.1，pp 14-21，1999中所描述的化合物；于WO 00/37502和WO 94/10202中公開的化合物；AngiostatinTM，M.S.O’Reilly等在Cell 79，1994，315-328中描述的化合物；和EndostatinTM，M.S.O’Reilly等在Cell 88，1997，277-285中描述的化合物； 降低EGF活性的化合物為特別是抑制EGF受體(特別是EGF受體酪氨酸激酶活性)的化合物和與EGF結(jié)合的化合物，并且特別是這樣的化合物公開于WO 97/02266(描述了式IV化合物)、EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO 98/10767、WO97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和特別是WO 96/33980的一般的和特別的化合物； 降低c-Src活性的化合物包括(但不限于)下文定義的抑制c-Src蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性的化合物和如在WO 97/07131和WO 97/08193中公開的與SH2相互作用的抑制劑； 抑制c-Src蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性的化合物包括(但不限于)屬于吡咯并嘧啶類結(jié)構(gòu)的化合物，特別是吡咯并[2，3-d]嘧啶、嘌呤、吡唑嘧啶(特別是吡唑[3，4-d]嘧啶)、吡唑并嘧啶(特別是吡唑并[3，4-d]嘧啶)和吡啶并嘧啶(特別是吡啶并[2，3-d]嘧啶)。優(yōu)選的，該術(shù)語指于WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中公開的化合物； 降低蛋白質(zhì)激酶C活性的化合物為特別是于EP 0296110(其藥物制劑描述于WO 00/48571)中公開的staurosporine衍生物，該類化合物為蛋白質(zhì)激酶C抑制劑； 降低蛋白質(zhì)激酶活性的并可以與本發(fā)明的化合物聯(lián)合給藥的另外的優(yōu)選的化合物為伊馬替尼

PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632和KRN-633； 除了降低蛋白質(zhì)激酶活性外，還具有另外的作用機(jī)制的抗-血管源化合物包括(但不限于)例如薩利多胺(THALOMID)、塞內(nèi)昔布(Celebrex)、SU5416和ZD6126。
此處使用的術(shù)語“戈那瑞林激動劑”包括(但不限于)阿巴瑞克、戈那瑞林和戈那瑞林乙酸鹽。戈那瑞林公開于US 4,100,274并且可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)ZOLADEXTM。
阿巴瑞克可以以公開于US 5,843,901中的方式配制。
此處使用的術(shù)語“抗-雄激素”包括(但不限于)比卡魯胺(CASODEXTM)，該化合物可以以US 4,636,505中公開的方法配制。
術(shù)語“bengamide”指bengamides及它們的具有抗增生性質(zhì)的衍生物。
此處使用的術(shù)語“雙膦酸酯”包括(但不限于)etridonic酸、氯屈磷酸、替魯羅酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸?！癊tridonic酸”可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)DIDRONELTM?！奥惹姿帷笨梢岳缤ㄟ^商業(yè)形式取得，如商標(biāo)BONEFOSTM。“替魯羅酸”可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)SKELIDTM?！芭撩嘴⑺帷笨梢岳缤ㄟ^商業(yè)形式取得，如商標(biāo)AREDIATM。“阿侖膦酸”可以例如通過商業(yè)形式取得，如商標(biāo)FOSAMAXTM?！耙涟囔⑺帷笨梢岳缤ㄟ^商業(yè)形式取得，如商標(biāo)BONDRANATTM?！袄⑺帷笨梢岳缤ㄟ^商業(yè)形式，取得如商標(biāo)ACTONELTM?！斑騺盱⑺帷笨梢岳缤ㄟ^商業(yè)形式取得，如商標(biāo)ZOMETATM。
此處使用的術(shù)語“抗增生抗體”包括(但不限于)曲妥珠單抗(HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、erlotinib(TarcevaTM)、貝伐單抗(AvastinTM)、利妥昔單抗

PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體。
為治療AML，式I化合物可以與標(biāo)準(zhǔn)白血病治療的方法聯(lián)合，特別是與用于AML治療的方法聯(lián)合。特別是，式I化合物可以與例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或其它用于治療AML的藥物(例如柔紅霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、伊達(dá)比星、卡鉑和PKC412)聯(lián)合給藥。
活性藥物的結(jié)構(gòu)通過編碼、種類或商品名來識別，這可以從標(biāo)準(zhǔn)目錄“The Merck Index”的現(xiàn)行版本或從資料庫例如Patents International(如IMS World Publications)中查到。
上文提到的可以與式I化合物聯(lián)合給藥的化合物，可以以本技術(shù)領(lǐng)域如上文提到的方法制備和給藥。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例 下述實(shí)施例是用于說明本發(fā)明，而不是用于限制其范圍。
溫度以攝氏度表示。除非特別指明，反應(yīng)于室溫下進(jìn)行。
Rf值指每一物質(zhì)移動的距離與洗脫液前沿移動的距離的比率，該值是通過采用薄層層析、用給出的溶劑進(jìn)行展開在硅膠薄層板(Merck，Darmstadt，德國)上測定的。
如果沒有指明，分析性HPLC的條件如下 柱(250×4.6mm)裝有反向?qū)游鑫镔|(zhì)C18-Nucleosi(5μm平均尺寸，填充有用十八基硅烷共價衍生的硅膠，Macherey & Nagel，Düren，德國)。于215nm處進(jìn)行UV吸收檢測。保留時間(tR)以分鐘表示。流速1ml/min。
梯度20％→100％a)在b)中的溶液14分鐘+5分鐘100％a)。a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA。
使用的短語和縮寫具有下述定義 conc.濃的 DMFN，N-二甲基甲酰胺 Elem.anal元素分析 Et乙基 EtOAc乙酸乙酯 MS-ES質(zhì)譜分析(電子噴霧) h小時 Me甲基 MeOH甲醇 min分鐘 m.p.熔點(diǎn) RT室溫 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃(經(jīng)Na/二苯甲酮蒸餾) TLC薄層層析 tR保留時間 實(shí)施例1(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 將200mg(0.5mmol)粗品(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺的15ml無水乙醇的混合物用0.8ml(5mmol)的33％的二甲基胺的乙醇溶液(Fluka，Buchs，瑞士)處理，隨后于回流下加熱1h。冷卻幾近澄清的溶液并蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于二氯甲烷和乙醇(95∶5)的混合物，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。將粗品物質(zhì)先用二氯甲烷/乙醇95∶5加1％濃氨水，隨后用二氯甲烷/乙醇9∶1加1％濃氨水快速層析純化得到目標(biāo)化合物；熔點(diǎn)274-276℃；MS-ES+(M+H)+＝396。
步驟1.14-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 將3.6g(12mmol)4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO97/02266)懸浮于80ml的n-丁醇，并用3.5g(24mmol)3-氯-4-氟-苯胺處理。攪拌下，將該混合物加熱至145℃。30分鐘后，得到澄清棕色溶液，2小時后轉(zhuǎn)化為濃懸浮液。總共3小時后，在冰浴上冷卻該反應(yīng)混合物，過濾收集產(chǎn)物；m.p.＞300℃；Rf(二氯甲烷/乙醇95∶5加1％濃氨水)＝0.29；HPLCtR＝11.66min。
步驟1.2{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 于室溫下，將570mg(15mmol)氫化鋁鋰懸浮于150ml無水THF。加入4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯(1.23g，3mmol)，并將得到的混合物加熱至回流1h。在冰浴上將混合物冷卻并順次用水(0.57ml)、15％氫氧化鈉溶液(0.57ml)和水(1.71ml)處理。過濾除去固體鋁復(fù)合物(Hyflo Super

Fluka，Buchs，瑞士)，經(jīng)硫酸鈉干燥濾液并蒸發(fā)溶劑。殘留物懸浮于水，過濾并干燥得到目標(biāo)化合物；m.p.＞300℃；HPLC tR＝9.14min。
步驟1.3(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 將184mg(0.5mmol)的{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇懸浮于15ml甲苯中。加入吡啶(44μl，0.55mmol)和亞硫酰氯(40μl，0.55mmol)，并于室溫下，將該混合物攪拌16h。隨后再加入一份相同量的吡啶和亞硫酰氯，并將該混合物再攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物懸浮于含有少量的碳酸氫鈉(pH～8)的水中。過濾后，產(chǎn)物用水和乙醚徹底洗滌，干燥得到粗品目標(biāo)化合物；m.p.＞300℃；Rf(二氯甲烷/乙醇95∶5加1％濃氨水)＝0.42；HPLC tR＝11.33min。
實(shí)施例2-8d 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例1類似的方法由(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺合成 a二氯甲烷/乙醇95∶5+1％濃氨水 b二氯甲烷/乙醇9∶1+1％濃氨水 c二氯甲烷/乙醇9∶1+2％濃氨水 d二氯甲烷/乙醇7∶3+1％濃氨水 實(shí)施例9{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺 將10.8g(30mmol)的[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺在450ml的DMF中的混合物用6.8ml(63mmol)N-甲基哌嗪和20.7g(150mmol)無水碳酸鉀處理，并將該混合物加熱至65℃1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻并過濾除去無機(jī)鹽(Hyflo Super

Fluka，Buchs，瑞士)。減壓蒸發(fā)DMF，殘留物先用二氯甲烷/乙醇9∶1，隨后用二氯甲烷/乙醇9∶1加1％濃氨水經(jīng)快速層析純化。自THF(20ml)和己烷(80ml)結(jié)晶純凈部分得到目標(biāo)化合物；m.p.248-250℃；MS-ES+(M+H)+＝427。
步驟9.14-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 將1.8g(6mmol)4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO97/02266)懸浮于40ml的n-丁醇中，并用1.5ml(12mmol)的(R)-苯乙胺處理。于攪拌下，將混合物加熱至145℃。3小時后，得到澄清棕色溶液，并將其再用一份(R)-苯乙胺(0.75ml，6mmol)處理。再攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻，過濾目標(biāo)化合物并用冷的n-丁醇和乙醚處理；m.p.288-290℃；MS-ES+(M+H)+＝387。
步驟9.2{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 于室溫下，將570mg(15mmol)氫化鋁鋰懸浮于150ml無水THF。加入1.23g(3mmol)4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯，并將該混合物加熱至回流1小時。在冰浴上冷卻該混合物并順次用水(0.57ml)、15％氫氧化鈉溶液(0.57ml)和水(1.71ml)處理。過濾除去固體鋁復(fù)合物(Hyflo Super

Fluka，Buchs，瑞士)，經(jīng)硫酸鈉蒸發(fā)干燥濾液。將殘留物懸浮于水，過濾并干燥得到目標(biāo)化合物；m.p.＞300℃；Rf(二氯甲烷/乙醇9∶1加1％濃氨水)＝0.43；HPLC tR＝8.71min。
步驟9.3[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺 將亞硫酰氯(25.7ml，0.328mol)在180ml的甲苯中的溶液冷卻至-10℃。在1小時內(nèi)，將固體{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇(11.3g，0.0328mol)分8份加入。使溫度緩慢升至0℃，并將混合物攪拌2小時。過濾固體反應(yīng)混合物并用甲苯和乙醚洗滌該固體。將粗品產(chǎn)物懸浮于水并用飽和的碳酸氫鈉溶液處理至該混合物呈堿性。將混合物充分?jǐn)嚢杓s10分鐘并過濾。用水徹底洗滌該固體并減壓干燥得到目標(biāo)化合物；m.p.＞320℃；Rf(二氯甲烷/乙醇9∶1)＝0.46；HPLC tR＝10.63min；MS-ES+(M+H)+＝363。
實(shí)施例10-16g 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例9類似的方法由[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺合成 a二氯甲烷/乙醇9∶1+1％濃氨水 b二氯甲烷/乙醇7∶3+2％濃氨水 c二氯甲烷/乙醇9∶1+2％濃氨水 實(shí)施例17(4-芐氧基-苯基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 將220mg(0.5mmol)粗品(4-芐氧基-苯基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺的15ml無水乙醇用0.8ml(5mmol)的33％的二甲基胺的乙醇溶液(Fluka，Buchs，瑞士)處理，隨后于回流下加熱1小時。冷卻得到的溶液并蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于二氯甲烷和乙醇(95∶5)的混合物，用水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。然后將該固體物質(zhì)懸浮于乙醚，攪拌5分鐘并過濾。將粗品物質(zhì)用二氯甲烷/乙醇9∶1加1％濃氨水經(jīng)快速層析純化得到目標(biāo)化合物；m.p.272-274℃；MS-ES+(M+H)+＝450。
步驟17.1(4-芐氧基-苯基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 該物質(zhì)用類似于步驟1.1至1.3的方法制備；m.p.＞300℃；HPLC tR＝12.19min；MS-ES+(M+H)+＝441。
實(shí)施例18-24 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例17的類似方法由(4-芐氧基-苯基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺合成 a二氯甲烷/乙醇95∶5+1％濃氨水 b二氯甲烷/乙醇9∶1+1％濃氨水 實(shí)施例25[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺 將240mg(0.5mmol)粗品[6-(3-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的15ml乙醇混合物用0.8ml(5mmo])33％的二甲基胺的乙醇溶液(Fluka，Buchs，瑞士)處理，并于回流下加熱1小時。冷卻澄清的溶液并蒸發(fā)溶劑。將殘留物用二氯甲烷/乙醇95∶5和二氯甲烷/乙醇9∶1加1％濃氨水快速層析純化得到目標(biāo)化合物；m.p.108-110℃；MS-ES+(M+H)+＝372。
步驟25.1{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 該物質(zhì)采用步驟9.1至9.2的類似方法制備；m.p.217-219℃；MS-ES+(M+H)+＝345。
步驟25.2[6-(3-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺 于0℃，將688mg(2mmol){3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇和578mg(2.2mmol)三苯膦的60ml二氯甲烷的混合物用293mg(2.2mmol)N-氯琥珀酰亞胺處理。于0℃，攪拌1小時后，所有物質(zhì)均溶于溶液。蒸發(fā)溶劑，將目標(biāo)化合物用二氯甲烷/乙醇95∶5經(jīng)快速層析純化(目標(biāo)化合物中含有少量的三苯膦氧化物)； Rf(二氯甲烷/乙醇95∶5)＝0.35；MS-ES+(M+H)+＝363。
實(shí)施例26-32 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例25的類似方法由[6-(3-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺合成 a二氯甲烷/乙醇95∶5+1％濃氨水 b二氯甲烷/乙醇9∶1+1％濃氨水 實(shí)施例33(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 目標(biāo)化合物采用與實(shí)施例1類似的方法由(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺合成；m.p.218-220℃；MS-ES+(M+H)+＝396。
步驟33.1(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 目標(biāo)化合物采用步驟1.1至1.3類似的方法制備；Rf(二氯甲烷/乙醇95∶5加1％濃氨水)＝0.45；MS-ES+(M+H)+＝387。
實(shí)施例34-39 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例33的類似方法由(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺合成 a二氯甲烷/乙醇95∶5+1％濃氨水 b二氯甲烷/乙醇9∶1+1％濃氨水 實(shí)施例40N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺 將80mg(0.19mmol)的2-氯-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺的1.5ml n-丁醇的混合物用47μl(0.48mmol)哌啶處理，然后加熱至100℃2小時。冷卻澄清溶液并蒸發(fā)溶劑。將殘留物用增加濃度的甲醇的乙酸乙酯/甲醇(開始于100∶2.5，結(jié)束于10∶1)混合物快速層析純化。得到為無色粉末的目標(biāo)化合物；m.p.194-196℃；MS-ES+(M+H)+＝469。
步驟40.12-氨基-5-(4-氰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯 于0-5℃，將42.53g(0.255mol)的亞氨基氨基甲?；?carbamimidoyl)-乙酸乙酯鹽酸鹽的70ml無水乙醇混合物用95.3ml的21％乙氧化鈉在乙醇中的溶液(0.255mol)處理，并于0至5℃攪拌5分鐘。然后于0-5℃，20分鐘內(nèi)，分份加入4-溴乙酰基-芐腈(28.6g，0.128mol)。并于此溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘，隨后除去冰浴，于室溫下，將黃色懸浮液攪拌過夜。濾出固體，用乙醇和乙醚洗滌，并再懸浮于450ml乙腈。于回流下，將該混合物加熱5分鐘，并趁熱過濾，然后在冰浴上冷卻。抽吸收集目標(biāo)化合物并干燥?？焖賹游?二氯甲烷/乙酸乙酯混合物)母液又得到目標(biāo)化合物，為黃色固體；m.p.228-229℃；MS-ES+(M+H)+＝254。
步驟40.24-(4-羥基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-芐腈 于150℃，將36.6g(0.143mol)2-氨基-5-(4-氰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯、140ml DMF、305ml甲酰胺和14.6ml 85％甲酸的混合物加熱16小時。得到的黃色懸浮液冷卻至10℃并過濾。用甲醇(120ml)和乙醚(150ml)洗滌并干燥。得到的目標(biāo)化合物為淡黃色晶體；m.p.＞410℃；MS-ES+(M+H)+＝254。
步驟40.34-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-芐腈 將4-(4-羥基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-芐腈(2.36g，0.01mol)懸浮于40ml乙腈和4.99ml(0.02mol)4N鹽酸的二噁烷溶液中。加入3.66ml(0.04mol)三氯氧化磷后，將該混合物于回流下加熱3天。濾出固體并蒸發(fā)母液。于60℃，將殘留物和固體溶于30ml的DMF，加入25ml濃碳酸氫鈉溶液和25ml水，冷卻得到的懸浮液，過濾并用水洗滌固體。于100℃，將目標(biāo)化合物減壓干燥6小時；m.p.296-297℃；HPLC tR＝11.59min。
步驟40.44-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐腈 于回流下，將1.27g(5mmol)4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-芐腈、1.4ml(10mol)三乙胺和0.955ml(7.5mmol)R(+)-1-苯基-乙基胺的25ml二噁烷混合物加熱24小時。加入第二份R(+)-1-苯基-乙基胺(0.32ml，2.5mmol)并繼續(xù)加熱24h。加入第三份R(+)-1-苯基-乙基胺(0.32ml，2.5mmol)后，再用24小時將反應(yīng)混合物冷卻至10℃，并將目標(biāo)化合物濾出并用二噁烷洗滌。濃縮溶液后，自母液中又得到產(chǎn)物；m.p.333-336℃；MS-ES+(M+H)+＝340。
步驟40.5[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺 在大氣壓下，經(jīng)阮內(nèi)鎳(0.1g)催化將0.206g(0.6mmol)4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐腈在5％氨的甲醇(20ml)和THF(4ml)的混合物中氫化6小時，隨后過濾并蒸發(fā)溶劑得到目標(biāo)化合物；m.p.253-256℃；MS-ES+(M+H)+＝344。
步驟40.62-氯-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺 于室溫下，將0.21g(0.6mmol)[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺和94μl(0.67mmol)三乙胺在5ml無水THF中的混合物通過滴加氯代乙酰氯(51μl，0.64mmol)的0.5ml無水THF溶液進(jìn)行處理。攪拌30分鐘后，過濾除去少量不溶物并蒸發(fā)濾液。將殘留物用乙酸乙酯/甲醇100∶2至100∶4作為洗脫劑快速層析純化。得到為淡棕色固體的目標(biāo)化合物；HPLC tR＝9.36min；MS-ES+(M+H)+＝420。
實(shí)施例41-45 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例40類似的方法由2-氯-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺合成 a二氯甲烷/甲醇9∶1 b二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1 實(shí)施例46N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-二甲基氨基-乙酰胺 將2-氯-N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺(100mg，0.225mmol)在2ml的n-丁醇和0.12ml(0.67mmol)5.6N二甲胺的乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)攪拌并加熱至100℃6小時。冷卻混合物，過濾并將固體再懸浮于3ml的熱乙醇中。冷卻后，過濾收集目標(biāo)化合物，用乙醇洗滌并干燥；m.p.278-282；Rf(乙酸乙酯/甲醇8∶2)＝0.14；HPLCtR＝8.04min；MS-ES+(M+H)+＝453。
步驟46.12-氯-N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺 該化合物采用與制備2-氯-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺(步驟40.4至40.6)類似的方法合成；m.p.320-325℃；Rf(二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1)＝0.39；MS-ES+(M+H)+＝444。
實(shí)施例47-50 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例46類似的方法由2-氯-N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺合成 a二氯甲烷/甲醇/濃氨水40∶10∶1 b乙酸乙酯/甲醇8∶2 實(shí)施例51N-{4-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-二甲基氨基-乙酰胺 將N-{4-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-氯-乙酰胺(0.2g，0.4mmol)在3ml的n-丁醇和0.215ml(1.2mmol)5.6N二甲胺的乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)攪拌并加熱至100℃6小時。加入另一份二甲胺溶液(0.3ml，1.68mmol)后，將該混合物再加熱6小時。然后將該混合物冷卻、過濾并將固體再懸浮于3ml溫?zé)岬亩燃淄?甲醇2∶1中。冷卻后，過濾收集目標(biāo)化合物，并進(jìn)一步用二氯甲烷/甲醇100∶2.5至10∶1梯度洗脫經(jīng)快速層析純化；m.p.233-235；MS-ES+(M+H)+＝507。
步驟51.1N-{4-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-氯-乙酰胺 該化合物采用與制備2-氯-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺(步驟40.4至40.6)的類似方法合成；Rf(二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1)＝0.40；MS-ES+(M+H)+＝498。
實(shí)施例52-53 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例51的類似方法由N-{4-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-氯-乙酰胺合成 a二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1 b二氯甲烷/甲醇85∶15 實(shí)施例54N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-3-哌啶-1-基-丙酰胺 于室溫下，在氮?dú)庵校?分鐘內(nèi)，將0.0865g(0.55mmol)3-哌啶-1-基-丙酸和0.117ml(0.68mmol)N，N-二異丙基乙基胺在DMF(5ml)中的混合物用0.163g(0.55mmol)O-(1，2-二氫-2-氧-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-四氟硼酸鹽(TPTU，F(xiàn)luka，Buchs，瑞士)在2mlDMF中的溶液處理。攪拌5分鐘后，于室溫下，將得到的溶液緩慢加入(1.5h)0.172g(0.5mmol)[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺(步驟40.5)在3ml DMF的溶液中。將DMF減壓蒸發(fā)后，將該反應(yīng)混合物存放過夜。將殘留物先用二氯甲烷/甲醇100∶2.5至10∶1然后用二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶0.5至40∶10∶1的混合物快速層析純化。得到目標(biāo)化合物，為淡黃色固體；m.p.140℃；MS-ES+(M+H)+＝483。
得到該反應(yīng)的另一產(chǎn)物N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-丙烯酰胺；m.p.249-250℃；MS-ES+(M+H)+＝398。
實(shí)施例55-57 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例54類似的方法由[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺(步驟40.5)制備 a二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1 實(shí)施例58N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-3-二乙基氨基-丙酰胺 該目標(biāo)化合物采用與實(shí)施例54類似的方法由[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-氯-4-氟-苯基)-胺制備。在該實(shí)施例中，羧酸的活化采用(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-膦-六氟硼酸鹽(BOP，F(xiàn)luka，Buchs，瑞士)和N-甲基嗎啉進(jìn)行；m.p.229-232；HPLC tR＝8.52min；MS-ES+(M+H)+＝495。
步驟58.1[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-氯-4-氟-苯基)-胺 該目標(biāo)化合物采用與步驟40.4至40.5的類似方法合成；m.p.350-351；MS-ES+(M+H)+＝368。
實(shí)施例59-61 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例58的類似方法由[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-氯-4-氟-苯基)-胺(步驟58.1)合成 a二氯甲烷/甲醇/濃氨水40∶10∶1 實(shí)施例622-二甲基氨基-N-{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺 將210mg(0.5mmol)2-氯-N-{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺在3ml無水二噁烷中的溶液用268μl(1.5mmol)的5.6N二甲胺的乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)溶液處理，并加熱至100℃6小時。冷卻澄清的黃色溶液并蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)快速層析純化，洗脫劑甲醇濃度逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合物(開始100∶2.5，結(jié)束100∶5)，然后轉(zhuǎn)化為二氯甲烷/甲醇/濃氨水(開始100∶5∶0.25，結(jié)束100∶10∶0.5)。得到目標(biāo)化合物，為無色泡沫；Rf(二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1)＝0.41；MS-ES+(M+H)+＝429。
步驟62.12-氯-N-{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺 該目標(biāo)化合物采用與步驟40.1至40.6的類似方法合成；m.p.300-310(分解)；Rf(二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1)＝0.54；MS-ES+(M+H)+＝420。
實(shí)施例632-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺 采用與實(shí)施例62的類似方法，得到目標(biāo)化合物，為棕色樹脂；Rf(二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1)＝0.20；HPLC tR＝7.77min；MS-ES+(M+H)+＝484。
實(shí)施例64N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-二甲基氨基-乙酰胺 將2-氯-N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺(120mg，0.222mmol)的2ml二噁烷和0.145ml(0.81mmol)5.6N二甲胺的乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)攪拌并加熱至100℃4.5小時。冷卻該混合物并蒸發(fā)溶劑。將殘留物與THF(5ml)、二氯甲烷(3ml)、甲醇(2ml)和飽和的碳酸氫鈉(2ml)一起搖晃。分離兩澄清層，有機(jī)層用1g硅膠處理。蒸發(fā)含有硅膠的溶液，將固體置于含有33g硅膠的快速層析柱頂部。將該柱洗脫，洗脫劑二氯甲烷/甲醇混合物，其中甲醇濃度逐漸增加(開始100∶2.5，結(jié)束100∶5)，然后轉(zhuǎn)化為二氯甲烷/甲醇/濃氨水(開始100∶5∶0.25，結(jié)束100∶10∶0.5)。得到目標(biāo)化合物，為無色晶體；m.p.272-273℃；MS-ES+(M+H)+＝453。
步驟64.12-氯-N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺 該目標(biāo)化合物采用與步驟40.1至40.6的類似方法合成；Rf(二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1)＝0.47；HPLC tR＝9.98min；MS-ES+(M+H)+＝444。
實(shí)施例65-66 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例64的類似方法由2-氯-N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺(步驟64.1)合成 a二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1 實(shí)施例67-78 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例1的類似方法合成。然而，需要采用改良的方案制備中間體于室溫下，通過用二異丁基-氫化鋁在1∶1的二氯甲烷和二噁烷中的混合物還原制備4-羥基甲基衍生物(實(shí)施例67-72和76-78)取代了用氫化鋁鋰的THF溶液還原乙基-酯(如步驟1.2所述)。為制備實(shí)施例73-75的中間體，于室溫下，采用二異丁基-氫化鋁的THF溶液還原4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯，得到[4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-甲醇(參見步驟108.3)。如步驟1.1所述，用2-甲氧基-5-氨基-苯酚取代了氯，得到5-[6-(4-羥基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚。
a HPLC 柱(250×4.6mm)裝有反向?qū)游鑫镔|(zhì)C18-Nucleosil(5μm平均尺寸，填充有用十八基硅烷共價衍生的硅膠，Macherey & Nagel，Düren，德國)。于215nm處進(jìn)行UV吸收檢測。保留時間(tR)以分鐘表示。流速1ml/min。
梯度20％→100％a)在b)中的溶液13min+5min 100％a)。a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA。
b二氯甲烷/乙醇4∶1+數(shù)滴濃氨水 cEtOAc/乙醇9∶1 d THF/甲醇9∶1+數(shù)滴濃氨水 實(shí)施例79(3-氯-苯基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺鹽酸鹽 在氮?dú)庀?，將氫化鋁鋰(72mg，1.9mmol)懸浮于無水THF(12ml)中。加入固體4-[4-(3-氯-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺(描述于WO 97/02266，140mg，0.37mmol)并將該混合物加熱至60℃1小時。于0℃，順次加入水(0.072ml)、15％氫氧化鈉(0.072ml)和水(0.21ml)水解該反應(yīng)混合物。過濾除去沉淀，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上濃縮濾液。將黃色晶體殘留物懸浮于甲醇，過濾，懸浮于甲苯，過濾，再懸浮于甲醇并過濾得到游離堿目標(biāo)化合物[Rf(二氯甲烷/甲醇9∶1加1滴濃氨水)＝0.36]。將其懸浮于甲醇(2ml)，并用1N鹽酸(0.2ml)處理。充分?jǐn)嚢柙搼腋∫翰⑦^濾。將晶體在甲醇/水9∶1中研磨，并再次過濾得到目標(biāo)化合物；m.p.280-283℃；MS-ES+(M+H)+＝378。
實(shí)施例80-81 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例79類似的方法自相應(yīng)的酰胺(WO 97/02266)合成 a游離堿，采用二氯甲烷/甲醇9∶1加1滴濃氨水 實(shí)施例822-((2-羥基-乙基)-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-氨基)-乙醇 將[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺(步驟40.5，0.5g，1.46mmol)溶于THF(7.5ml)和水(0.75ml)并冷卻至-10℃。然后，向該溶液中通入環(huán)氧乙烷約40分鐘(環(huán)氧乙烷吸收量約5至6g)。密封燒瓶，并于0℃，將混合物攪拌30分鐘，隨后于50℃攪拌16小時。冷卻澄清的黃色溶液，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)34g硅膠快速層析純化。將該柱洗脫，洗脫劑甲醇濃度逐漸增加(開始100∶1.25，結(jié)束100∶2.5)的二氯甲烷/甲醇混合物，然后轉(zhuǎn)化為二氯甲烷/甲醇/濃氨水(開始100∶2.5∶0.125，結(jié)束100∶10∶0.5)。合并含有目標(biāo)化合物的部分并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上濃縮。殘留物溶于少量的二氯甲烷，并過濾收集得到的固體；m.p.194-197℃；Rf(二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1)＝0.21；MS-ES+(M+H)+＝432。
實(shí)施例83(3-氯-芐基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺 將(3-氯-芐基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺(150mg，0.35mmol)懸浮于5ml二噁烷，并用N-乙基-哌嗪處理。將該混合物加熱至90℃7小時。蒸發(fā)溶劑并將殘留物經(jīng)34g硅膠快速層析純化。將該柱洗脫，洗脫劑甲醇濃度逐漸增加(開始100∶1.25，結(jié)束100∶5)的二氯甲烷/甲醇混合物，然后轉(zhuǎn)化為二氯甲烷/甲醇/濃氨水(開始100∶5∶0.25，結(jié)束100∶10∶0.5)。合并含有目標(biāo)化合物的部分并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上濃縮得到目標(biāo)化合物；m.p.241-243℃；MS-ES+(M+H)+＝461。
步驟83.14-[4-(3-氯-芐基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 該化合物采用與實(shí)施例1步驟1.1的類似方法由4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO 97/02266)和3-氯-芐基胺合成；m.p.305-306℃；MS-ES+(M+H)+＝407。
步驟83.2{4-[4-(3-氯-芐基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 于室溫下，將2.236g(0.059mol)氫化鋁鋰懸浮于600ml無水THF。用5分鐘，分份加入4-[4-(3-氯-芐基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯(4.8g，0.0118mol)，得到的混合物加熱至60℃1小時。將該混合物在冰浴上冷卻至約10℃，并順次用THF/水1∶1(2.24ml)、15％氫氧化鈉溶液(4.48ml)和水(6.72ml)處理。過濾除去固體鋁復(fù)合物(Hyflo Super

Fluka，Buchs，瑞士)，并用THF徹底洗滌。濃縮濾液至約50ml，用水/乙醇9∶1(50ml)處理得到的懸浮液。攪拌10分鐘后，過濾收集晶體并減壓干燥得到目標(biāo)化合物；m.p.296-298℃；MS-ES+(M+H)+＝365。
步驟83.3(3-氯-芐基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 將0.79ml(10mmol)亞硫酰氯在5.5ml甲苯中的溶液冷卻至-10℃。加入固體{4-[4-(3-氯-芐基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇，并于0℃攪拌該懸浮液2小時，并于室溫下攪拌17小時。濾出固體，用甲苯洗滌并懸浮于水(3ml)。將該混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液(3ml)處理并攪拌10分鐘。過濾收集晶體，用水、少量乙醇和乙醚洗滌，干燥得到目標(biāo)化合物；m.p.分解～300℃；Rf(二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1)＝0.61；MS-ES+(M+H)+＝383。
實(shí)施例84-107j 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例83的類似方法合成 a二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1 b二氯甲烷/乙醇/濃氨水92∶8∶1 c二氯甲烷/乙醇/濃氨水93∶7∶1 d二氯甲烷/乙醇/濃氨水90∶10∶1 e二氯甲烷/甲醇80∶20 f二氯甲烷/甲醇80∶20 實(shí)施例108苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺 在氮?dú)夥障?，?5℃，將200mg(0.53mmol)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺、0.59ml(5.3mmol)1-甲基-哌嗪和少量NaI的15ml乙醇的混合物攪拌4小時，并于80℃攪拌2小時。減壓濃縮橙色溶液，將殘留物用乙酸乙酯和NaHCO3溶液溶解。分離水層并用乙酸乙酯萃取兩次。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并部分濃縮。然后可濾出晶體目標(biāo)化合物；MS-ES+(M+H)+＝443；HPLC(條件見實(shí)施例67-78)tR＝7.1min。
步驟108.1[4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-甲醇 于10℃，N2-氣氛下，向30.0g(100mmol)4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO 97/02266)在450ml無水THF的懸浮液中，滴加入500ml二異丁基-氫化鋁(1M在THF中)。將得到的澄清溶液攪拌1小時，并用2.1l的無水THF稀釋。隨后加入98ml的乙酸乙酯，15分鐘后加入45ml水，1小時后加入22.5ml的4N氫氧化鈉。攪拌1小時，加入200gNa2SO4并繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物經(jīng)硅膠土過濾(Fluka，Buchs，瑞士)，殘留物用THF洗滌并丟棄。濃縮濾液至體積≈0.1l，加入0.3l的二氯甲烷并過濾得到目標(biāo)化合物；C13H10ClN3O分析計(jì)算值C 60.13％、H 3.88％、N 16.18％、Cl 13.65％；實(shí)測值C 60.23％、H 4.03％、N 16.51％、Cl 13.28％。
步驟108.2{4-[4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 于115℃，N2-氣氛下，將1.5g(5.8mmol)[4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-甲醇和1.58g(11.5mmol)3，4-亞甲二氧基-苯胺的30ml n-丁醇的混合物攪拌16小時。冷卻至室溫后，濾出目標(biāo)化合物并用n-丁醇洗滌；MS-ES+(M+H)+＝361；HPLC(條件見實(shí)施例67-78)tR＝8.7min。
步驟108.3苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 在N2-氣氛下，向1.83g{4-[4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇的56ml的二噁烷/乙腈1∶1的懸浮液中加入3.1ml亞硫酰氯。攪拌16小時后，用乙酸乙酯和NaHCO3溶液稀釋懸浮液。分離水層并用乙酸乙酯提取兩次。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到目標(biāo)化合物；MS-ES+(M+H)+＝379；HPLC(條件見實(shí)施例67-78)tR＝11.4min。
實(shí)施例108a-114 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例108類似的方法合成 a HPLC條件見實(shí)施例67-78 b二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1 cTHF/甲醇/濃氨水90∶10∶1 實(shí)施例1155-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1H-吡啶-2-酮 于氮?dú)夥障?，向在安瓿中?4mg(0.20mmol)的(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺和10ml氯仿中加入0.1ml(0.73mmol)Me3SiI。于70℃攪拌6小時后，于室溫下，向該懸浮液中加入稀NaHCO3溶液和EtOAc。攪拌、過濾并用水洗滌得到目標(biāo)化合物；TLC(THF/甲醇/濃氨水90∶10∶1)Rf＝0.23；MS-ES+(M+H)+＝403；HPLC(條件見實(shí)施例67-78)tR＝4.7min。
實(shí)施例116-118 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例115類似的方法合成(經(jīng)SiO2層析純化或反相中壓液體層析后Nucleosil C18，CH3CN/H2O+TFA) a HPLC溶劑體系a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA。
b梯度20％→100％a)在b)中的溶液13min+5min 100％a)。
c梯度5％→40％a)在b)中的溶液9min+7min 40％a)。
d THF/甲醇/濃氨水90∶10∶1 實(shí)施例119(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺 將(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺(400mg，1.05mMol)、1.34ml N-乙基-哌嗪和少量NaI的混合物在30ml沸騰的乙醇中攪拌2.5小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物再次溶于EtOAc和稀NaHCO3溶液中。分離的水層用EtOAc再提取并將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并于真空中部分濃縮。目標(biāo)化合物結(jié)晶并濾出；MS-ES+(M+H)+＝458；C、H和N的元素分析發(fā)現(xiàn)誤差在計(jì)算值的0.5％內(nèi)。
步驟119.14-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 將5.0g(16.6mMol)4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO 97/02266)和2.52g(18mMol)6-甲氧基-吡啶-3-基甲基胺(CAS262295-96-5；在含有NH3的甲醇中的阮內(nèi)鎳存在下，氫化6-甲氧基-煙堿-腈制備)在3.5ml(25mMol)的Et3N和100ml n-丁醇中的混合物加熱8小時至140℃。然后加入0.69g的6-甲氧基-吡啶-3-基甲基胺和1.2ml的Et3N。繼續(xù)加熱6小時和過濾熱的懸浮液并將殘留物用n-丁醇和己烷洗滌，得到目標(biāo)化合物；m.p.305℃；C、H和N的元素分析在計(jì)算值的0.5％內(nèi)。
步驟119.2{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 將5.0g(12mMol)的4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯在200ml的THF中的溶液冷卻至-10℃。然后滴入80ml的1N二-異丁基-氫化鋁在THF中的溶液。于室溫下，攪拌3小時，加入200ml THF和100ml的EtOAc，隨后加入10ml的10％的NH4Cl在水中的溶液。劇烈攪拌30分鐘后，加入20g的Na2SO4，然后將該混合物經(jīng)硅藻土過濾。濃縮濾液，在甲醇中攪拌并過濾，得到目標(biāo)化合物；MS-ES+(M+H)+＝362。
步驟119.3(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-(4-氨甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 于室溫下，將3.28g(9.1mMol)的{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇在40ml的乙腈、40ml的二噁烷和4ml的SOCl2中的懸浮液攪拌1小時。將該混合物溶于EtOAc和NaHCO3溶液，分離水層并用EtOAc提取。有機(jī)層用NaHCO3-溶液、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并部分濃縮。濾出結(jié)晶的目標(biāo)化合物；C、H和N的元素分析在計(jì)算值的0.4％內(nèi)。
實(shí)施例120-125 下列實(shí)施例以類似的方法合成 aHPLC溶劑體系a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA 梯度20％→100％a)在b)中的溶液13min+5min 100％a)。
b實(shí)測值在計(jì)算值的0.4％內(nèi) c采用2-甲氧基-吡啶-4-基甲基胺[制備參見J.Med.Chem.36(1993)，2362] 實(shí)施例126-132 上述化合物的甲基醚以類似于實(shí)施例115的方法裂解得到下列化合物 aHPLC溶劑體系a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA。
b梯度5％→40％a)在b)中的溶液9分鐘+7分鐘40％a)。
c梯度20％→100％a)在b)中的溶液13分鐘+5分鐘100％a)。
d實(shí)測值在計(jì)算值的0.4％內(nèi) 實(shí)施例133(2-甲氧基-吡啶-4-基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 將330mg(0.90mMol)(2-甲氧基-吡啶-4-基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺、0.81ml嗎啉和少量NaI在20ml沸騰的乙醇中攪拌2小時。冷卻至室溫，形成澄清的溶液，結(jié)晶出目標(biāo)化合物并濾出；TLC(CH2Cl2/甲醇9∶1)Rf＝0.33；MS-ES+(M+H)+＝417。
步驟133.1{4-[4-(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 在氮?dú)夥障?，向?0ml脫氣的DMF中的4.16g(16mMol)[4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-甲醇(見步驟108.3)和1.99g(16mMol)2-甲氧基-吡啶-4-基胺[見Rec.Trav.Chim.(1955)74，1160；在甲醇/THF中的阮內(nèi)鎳存在下，氫化2-甲氧基-4-硝基-吡啶-1-氧化物制備]中順次加入996mg R(+)-BINAP[R(+)-2，2’-雙-(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘)；1.6m Mol]、414mg Pd2(dba)3·CHCl3[三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿復(fù)合物；0.40mMol]和3.08g(32mMol)叔丁化鈉。于70℃，攪拌紅色溶液過夜，然后傾至0.5l的EtOAc和1l的緩沖液(7.8g NaH2PO4·2H2O、5gNa2HPO4·2H2O在1l水中)中。攪拌1小時，濾出目標(biāo)化合物并用水和EtOAc洗滌；HPLC(條件見實(shí)施例67-78)tR＝8.2min；MS-ES+(M+H)+＝348。
步驟133.2(2-甲氧基-吡啶-4-基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 于0℃，制備1.23g(3.5mMol){4-[4-(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇在18ml乙腈、18ml二噁烷和1.5ml SOCl2中的懸浮液并于室溫下攪拌4.5小時。用0.2l的EtOAc和0.1l的飽和NaHCO3溶液稀釋該混合物，攪拌并濾出目標(biāo)化合物；MS-ES+(M+H)+＝366。提取濾液得到更多產(chǎn)品。
實(shí)施例134-140 下列實(shí)施例采用與實(shí)施例133類似的方法通過制備相應(yīng)的甲氧基吡啶、然后如實(shí)施例115所述進(jìn)行脫甲基化得到相應(yīng)的吡啶酮來合成 aHPLC溶劑體系a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA。
梯度20％→100％a)在b)中的溶液13分鐘+5分鐘100％a)。
b實(shí)測值在計(jì)算值的0.4％內(nèi) cCH2Cl2/MeOH/NH3濃的80∶20∶1 dTHF/MeOH/NH3濃的90∶10∶0.3 實(shí)施例1416-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 于-15℃，氮?dú)夥障?，?30mg(0.26mMol)(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮在13ml THF中的溶液中加入1.56ml二異丁基-氫化鋁(1M在THF中)。3小時后，向溶液中加入4ml EtOAc，隨后加入0.2ml飽和的NH4Cl水溶液。加入固體Na2SO4后，經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物。與3g SiO2一起濃縮濾液。將產(chǎn)生的粉末置于層析柱上(SiO2)并先用EtOAc/甲醇4∶1再用EtOAc/甲醇/NEt3 80∶20∶1洗脫，得到目標(biāo)化合物；HPLC(條件見實(shí)施例67-78)tR＝10.5min；MS-ES+(M+H)+＝485。
步驟141.14-[4-氯-1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 于80℃，將3.0g(10mMol)4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO 97/02266)、2.4g(17mMol)K2CO3、0.32g(1mMol)四丁基溴化銨和2.0ml(15mMol)4-甲氧基-芐基氯在25ml的2-丁酮中的懸浮液攪拌18小時。然后過濾懸浮液，殘留物用2-丁酮洗滌并丟棄。用EtOAc和水稀釋濾液，分離水層并用EtOAc提取2次。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并加入13g的SiO2后濃縮。得到的粉末置于層析柱上(SiO2)并用己烷/EtOAc 2∶1洗脫。首先洗出4-[4-氯-7-(4-甲氧基-芐基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯[TLC(己烷/EtOAc 2∶1)Rf＝0.40；MS-ES+(M+H)+＝422]，隨后是目標(biāo)化合物；TLC(己烷/EtOAc 2∶1)Rf＝0.23；MS-ES+(M+H)+＝422。
步驟141.24-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 于95℃，將3.96g(9.4mMol)4-[4-氯-1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯、2.14g(13mMol)4-氟-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚(制備參見WO00/47212；Ex.237)和2.44(17.7mMol)K2CO3的90ml DMF的混合物加熱9小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶于EtOAc和水，分離水層并用EtOAc提取2次。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮。柱層析(SiO2，EtOAc/己烷1∶1)得到目標(biāo)化合物；TLC(EtOAc/己烷1∶1)Rf＝0.24；MS-ES+(M+H)+＝551。
步驟141.34-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 在0.2g Pd/C(10％；“Engelhard 5125”)存在下，將0.50g(0.91mMol)4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯在150ml THF和15ml 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮中的溶液氫化，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)品。在THF/水中攪拌、過濾并用水洗滌得到目標(biāo)化合物；MS-ES+(M+H)+＝431；C、H、N和F元素分析在計(jì)算值的0.4％內(nèi)。
步驟141.44-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸鋰鹽 于120℃，將2.87g(6.7mMol)4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯和520mg(12mMol)LiOH·H2O在240ml二噁烷和5ml水中的懸浮液攪拌24小時。固體首先溶解，隨后形成新的沉淀。于室溫下過濾并用二噁烷和乙醚洗滌得到目標(biāo)化合物；HPLC(條件見實(shí)施例67-78)tR＝13.5min；MS-ES+(M+H)+＝403。
步驟141.5(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮 于0℃，氮?dú)夥障?，?40mg(0.83mMol)4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸鋰鹽在5ml DMF中的溶液中加入0.38ml(3mMol)N-乙基哌嗪和0.31ml(95％；2mMol)氰基膦酸二乙酯。60分鐘后，用EtOAc稀釋并用飽和的NaHCO3-溶液、水和鹽水洗滌。水層用EtOAc再提取2次，干燥有機(jī)層(Na2SO4)，加入SiO2后濃縮。得到的粉末置于層析柱上(SiO2)，并將目標(biāo)化合物用EtOAc/甲醇/NH3(濃的)80∶20∶1洗脫；HPLC(條件見實(shí)施例67-78)tR＝10.4min；MS-ES+(M+H)+＝499。
實(shí)施例142-144 下列實(shí)施例以類似于實(shí)施例141的方法合成 a HPLC溶劑體系a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA。
梯度20％→100％a)在b)中的溶液13分鐘+5分鐘100％a)。
b實(shí)測值在計(jì)算值的0.4％內(nèi) cEtOAc/MeOH 19∶1 dEtOAc/MeOH/NEt3 80∶20∶1 實(shí)施例145干填充膠囊 以如下方式制備5000個膠囊，每個含有0.25g作為活性成分的在前述實(shí)施例中提到的式I的化合物之一 組成 活性成分1250g 滑石180g 小麥淀粉120g 硬脂酸鎂80g 乳糖20g 制備方法將所述活性物質(zhì)研磨成粉并過0.6mm網(wǎng)眼的篩子。用膠囊填充器將0.33g該混合物填充入各明膠膠囊中。
實(shí)施例146軟膠囊 以如下方式制備5000個軟明膠膠囊，每個含有0.05g作為活性成分的在前述實(shí)施例中提到的式I的化合物之一 組成 活性成分250g PEG 400 1升 Tween 801升 制備方法將所述活性物質(zhì)研磨成粉并懸浮于PEG400(Mr為約380至約420的聚乙二醇，F(xiàn)luka，瑞士)和

80(聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸脂，Atlas Chem.Ind.Inc.，USA，由Fluka，瑞士提供)中，并將其置于濕潤的研磨器中研磨為約1至3μm粒徑大小。然后用膠囊填充器將0.43g該混合物填充入各軟明膠膠囊中。
實(shí)施例147EGF-R(HER-1)、ErbB-2(HER-2)和VEGF受體(KDR)的酪氨酸激酶活性的抑制 抑制試驗(yàn)以上文所述方法進(jìn)行。一些式I化合物的IC50值如下所示 。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其鹽
其中
R1和R2分別彼此獨(dú)立，為氫、未取代或取代的烷基或環(huán)烷基、通過一個環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基團(tuán)，或者為式R4-Y-(C＝Z)-的基團(tuán)，其中R4為未取代的、一或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y或者不存在或者為低級烷基，且Z為氧、硫或亞氨基，前提是R1和R2不全為氫；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)；
R3為雜環(huán)基團(tuán)，或者為未取代或取代的芳族基團(tuán)；
G為C1-C7-亞烷基、-C(＝O)-或C1-C6-亞烷基-C(＝O)-，其中羰基基團(tuán)與NR1R2部分相連；
Q為-NH-或-O-，前提是如果G為-C(＝O)-或C1-C6-亞烷基-C(＝O)-，則Q為-O-；且
X或者不存在或者為C1-C7-亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過一個環(huán)碳原子連接。
2.權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中
R1和R2分別彼此獨(dú)立，為氫、未取代或取代的烷基或環(huán)烷基、通過一個環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基團(tuán)，或者為式R4-Y-(C＝Z)-的基團(tuán)，其中R4為未取代的、一或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y或者不存在或者為低級烷基，且Z為氧、硫或亞氨基，前提是R1和R2不全為氫；
或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)；
R3為雜環(huán)基團(tuán)，或者為未取代或取代的芳族基團(tuán)；
G為C1-C7-亞烷基；
Q為-NH-或-O-；且
X或者不存在或者為C1-C7-亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過一個環(huán)碳原子連接。
3.權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中
R1和R2分別彼此獨(dú)立，為氫、未取代或取代的烷基或環(huán)烷基、通過一個環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基團(tuán)，或者為式R4-Y-(C＝Z)-的基團(tuán)，其中R4為未取代的、一或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y或者不存在或者為低級烷基，且Z為氧、硫或亞氨基，前提是R1和R2不全為氫；
或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)；
R3為雜環(huán)基團(tuán)，或者為未取代或取代的芳族基團(tuán)；
G為C1-C7-亞烷基；
Q為-NH-；且
X或者不存在或者為C1-C7-亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過一個環(huán)碳原子連接。
4.權(quán)利要求3的式I化合物或其鹽，其中
R1和R2分別彼此獨(dú)立，為氫、未取代或取代的低級烷基或C3-C6環(huán)烷基、通過一個環(huán)碳原子連接且含有多至20個碳原子的雜環(huán)基團(tuán)，或者為式R4-Y-(C＝Z)-的基團(tuán)，其中R4為未取代的、一或二取代的氨基或含有至多20個碳原子的雜環(huán)基團(tuán)，Y或者不存在或者為低級烷基，且Z為氧，前提是R1和R2不全為氫；
或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成含有多至20個碳原子的雜環(huán)基團(tuán)；
R3為含有多至20個碳原子的雜環(huán)基團(tuán)或未取代或取代的含有多至20個碳原子的芳族基團(tuán)；
G為C1-C3-亞烷基；
Q為-NH-；且
X或者不存在或者為C1-C3-亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過一個環(huán)碳原子連接。
5.權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中
R1和R2分別彼此獨(dú)立，為氫、低級烷基、羥基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、四氫吡喃基，或者為式R4-Y-(C＝Z)-的基團(tuán)，其中R4為二-低級烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、低級烷基-哌嗪基、嗎啉基或吡啶基，Y或者不存在或者為低級烷基，且Z為氧，前提是R1和R2不全為氫；
或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、哌啶基、低級烷基-哌嗪基、二-低級烷基-哌嗪基和嗎啉基；
R3為苯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、被羥基或低級烷氧基取代的吡啶基、被鹵素和低級烷基取代的吲哚基或被一個或多個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素和芐氧基；
G為-CH2-或-C(＝O)-；
Q為-NH-或-O-，前提是如果G為-C(＝O)-，則Q為-O-；且
X或者不存在，或者為-CH2-或-CH(CH3)-，前提是如果X不存在，則取代的吡啶基或吲哚基R3通過一個環(huán)碳原子連接。
6.權(quán)利要求3的式I化合物或其鹽，其中
R1和R2分別彼此獨(dú)立，為氫、低級烷基、羥基-低級烷基，或者為式R4-Y-(C＝Z)-的基團(tuán)，其中R4為二-低級烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、低級烷基-哌嗪基、嗎啉基或吡啶基，Y或者不存在或者為低級烷基，且Z為氧，前提是R1和R2不全為氫；
或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、哌啶基、低級烷基-哌嗪基、二-低級烷基-哌嗪基和嗎啉基；
R3為苯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、被羥基或低級烷氧基取代的吡啶基或被一個或多個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素和芐氧基；
G為-CH2-；
Q為-NH-；且
X或者不存在，或者為-CH2-或-CH(CH3)-，前提是如果X不存在，則取代的吡啶基R3通過一個環(huán)碳原子連接。
7.權(quán)利要求1的式I化合物，選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
(3-氯-4-氟-苯基)-(6-{4-[(四氫-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-(6-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-N′，N′-二乙基-乙烷-1，2-二胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[4-(異丙基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(6-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
((R)-1-苯基-乙基)-(6-{4-[(四氫-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
N，N-二乙基-N′-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙烷-1，2-二胺；
{6-[4-(叔丁基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
{6-[4-(異丙基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
[6-(4-乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
[6-(4-甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
(3-甲氧基-芐基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-甲氧基-芐基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-(3-甲氧基-芐基)-胺；
(3-甲基-芐基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-甲基-芐基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲基-芐基)-胺；
[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲基-芐基)-胺；
(3-甲基-芐基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-甲基-芐基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-(3-甲基-芐基)-胺；
苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
5-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-1H-吡啶-2-酮；
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-[4-(嗎啉-4-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-[4-(二甲基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-{6-[4-(嗎啉-4-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-{6-[4-(二甲基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
5-({6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
5-({6-[(4-(二甲基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
5-({6-[4-(4-嗎啉-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
4-({6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
4-({6-[4-(4-嗎啉-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
4-({6-[(4-(二甲基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
4-({6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
(2-甲氧基-吡啶-4-基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
4-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-1H-吡啶-2-酮。
8.權(quán)利要求1的式I化合物，選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮；
{4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮；
4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺。
9.權(quán)利要求1的式I化合物，選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
{4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-二甲基-胺。
10.權(quán)利要求3的式I化合物，選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
((R)-1-苯基-乙基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
((R)-1-苯基-乙基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-基]-胺；
[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
{6-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
(4-芐氧基-苯基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(4-芐氧基-苯基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(4-芐氧基-苯基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(4-芐氧基-苯基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(4-芐氧基-苯基)-[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(4-芐氧基-苯基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(4-芐氧基-苯基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(4-芐氧基-苯基)-{6-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
[6-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
{6-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
((R)-1-苯基-乙基)-[6-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
((R)-1-苯基-乙基)-[6-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
[6-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
{6-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺；
N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺；
2-嗎啉-4-基-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺；
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺；
2-二甲基氨基-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺；
2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-二甲基氨基-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-嗎啉-4-基-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-二甲基氨基-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺；
N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-3-哌啶-1-基-丙酰胺；
3-二乙基氨基-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-丙酰胺；
4-二甲基氨基-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-丁酰胺；
吡啶-2-甲酸4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-3-二乙基氨基-丙酰胺；
吡啶-2-甲酸4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-4-二甲基氨基-丁酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-3-哌啶-1-基-丙酰胺；
2-二甲基氨基-N-{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺；
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-乙酰胺；
N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-二甲基氨基-乙酰胺；
N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺；
2-甲基-5-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-苯酚；
5-[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-苯酚；
2-甲氧基-5-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-苯酚；
5-[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚；
5-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-苯酚；
2-甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-苯酚；
5-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚；
2-甲氧基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-苯酚；
2-甲氧基-5-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-苯酚；
[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-苯基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺鹽酸鹽；
(3-氯-苯基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺二鹽酸鹽；
(3-氯-苯基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺鹽酸鹽；
2-((2-羥基-乙基)-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-氨基)-乙醇；
(3-氯-芐基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-芐基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-芐基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-芐基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-芐基)-[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-芐基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-芐基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-氯-芐基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2-氯-芐基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-氯-芐基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2-氯-芐基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2-氯-芐基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-氯-芐基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2-氯-芐基)-[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2，5-二氯-芐基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2，5-二氯-芐基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2，5-二氯-芐基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2，5-二氯-芐基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2，5-二氯-芐基)-[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2，5-二氯-芐基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2，5-二氯-芐基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲氧基-芐基)-胺；
[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲氧基-芐基)-胺；
(3-甲氧基-芐基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-甲氧基-芐基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-{6-[4-(二甲基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基)-{6-[4-(二甲基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
5-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
5-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-1H-吡啶-2-酮；
4-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
4-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-1H-吡啶-2-酮。
11.用于治療人或動物體疾病的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
13.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療疾病的藥物組合物中的用途。
14.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療響應(yīng)于蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制的疾病的藥物組合物中的用途。
15.制備權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽的方法，其特征在于
a)為制備式I化合物，其中G為C1-C7-亞烷基，R1和R2分別彼此獨(dú)立為氫、未取代的或取代的烷基或環(huán)烷基、或通過一個環(huán)碳原子相連的雜環(huán)基團(tuán)，前提是R1和R2不全為氫，或者其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，使式II化合物
其中Hal為鹵素，G為C1-C7-亞烷基且R3、Q和X如權(quán)利要求1的式I化合物的定義，與式III化合物反應(yīng)
其中R1和R2分別彼此獨(dú)立為氫、未取代的或取代的烷基或環(huán)烷基、通過一個環(huán)碳原子連接的雜環(huán)基團(tuán)，前提是R1和R2不全為氫，或者其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)；
b)為制備式I化合物，其中G為C1-C7-亞烷基，R1為式R4-Y-(C＝Z)-的基團(tuán)，其中R4為未取代的、一-或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y或者不存在或者為低級烷基，且Z為氧或硫，
(i)使式IV化合物
其中Hal為鹵素，G為C1-C7-亞烷基，Z為氧且其余的取代基和符號如權(quán)利要求1的式I化合物的定義，與式R4-H的化合物反應(yīng)，其中R4為未取代的、一-或二取代的氨基，或者為含有至少一個環(huán)氮原子的雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)通過一個環(huán)氮原子與R4-H中的氫原子連接，或
(ii)使式V化合物
其中G為C1-C7-亞烷基且其余的取代基和符號如權(quán)利要求1的式I化合物的定義，與式VI化合物反應(yīng)
其中R4和Y如權(quán)利要求1中式I化合物的定義，且Z為氧，
由方法b)(i)或(ii)得到的式I化合物任選被轉(zhuǎn)化為各自的化合物，其中Z為硫；
c)為制備式I化合物，其中G為-C(＝O)-或C1-C6-亞烷基-C(＝O)-，其中羰基基團(tuán)與NR1R2部分連接，使式XI化合物
其中的取代基和符號如式I化合物定義，alkylene為亞烷基，與式XII化合物反應(yīng)
其中R1和R2如式I化合物定義；或
d)為制備式I化合物，其中G為C1-C7-亞烷基，使式I化合物與還原劑反應(yīng)，在式I中，G為-C(＝O)-或C1-C6-亞烷基-C(＝O)-，其中羰基基團(tuán)與NR1R2部分連接，得到其中G為C1-C7-亞烷基的相應(yīng)的化合物；
如果需要，在方法a)-d)中的起始化合物中存在的不參與反應(yīng)的官能團(tuán)以保護(hù)形式存在，并且裂除存在的保護(hù)基團(tuán)，由此，所述起始化合物也可以以鹽的形式存在，前提是存在形成鹽的基團(tuán)并且以鹽形式進(jìn)行反應(yīng)是可能的；
并且，如果需要，也可以將這樣得到的式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物、將游離的式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽、將得到的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或者轉(zhuǎn)化為另一種鹽，和/或?qū)⑹絀化合物的異構(gòu)體混合物分離為單一的異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-氨基-6-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。本發(fā)明還涉及式I的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物(式I中的符號和取代基如說明書中定義)、它們的制備方法、含有此類衍生物的藥用組合物及此類衍生物單獨(dú)或與一種或多種其它藥學(xué)活性化合物聯(lián)合在制備用于治療特別是增生性疾病(如腫瘤)的藥物組合物中的用途。
文檔編號A61K31/5377GK101560214SQ20091013787
公開日2009年10月21日 申請日期2002年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月7日
發(fā)明者G·博爾德, H-G·卡普拉羅, G·卡拉瓦蒂, P·特拉克斯勒 申請人:諾瓦提斯公司