專利名稱：一種鹽酸可樂定眼用即型凝膠的制作方法
一種鹽酸可樂定眼用即型凝膠
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸可樂定眼用即型凝膠。
背景技術(shù)：
眼用即型凝膠也叫眼用在位凝膠或眼用原位凝膠，其制劑在常溫放置時為液 態(tài)，當?shù)稳胙蹆?nèi)后，由于溫度、pH值以及離子強度的變化轉(zhuǎn)化為凝膠狀，能夠在較 長時間內(nèi)滯留在眼內(nèi)，從而達到延長治療時間，增強治療效果減少藥物損失的作用。
眼用即型凝膠目前而言還不是一種非常成熟的藥物制劑，依賴溫度、pH值以及 離子強度等原理的眼用即型凝膠在商業(yè)化上還尚未成熟，這是因為該劑型除了需要 精細的工藝，適當?shù)妮o料，還需要眼用即型凝膠中藥物與工藝和輔料的恰當匹配， 否則就不能達到常溫放置為液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為凝膠狀，這個領(lǐng)域工作仍然需 要大量的基礎(chǔ)研究，目前只有美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了一種馬來酸噻嗎洛爾 凝膠(Timolol Malaeate Ophthalmic Gel forming Solution)上巿,屬于離子強 度敏感型眼用即型凝膠，而其他眼科用藥尚無眼內(nèi)在位凝膠面世。
專利文獻CN1377706A公開了 一種具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑， 它融合利用不同型號泊洛沙姆的組合，制備了含有藥物和水溶性高分子輔料的眼用 原位凝膠制劑，制劑中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,還可加入濃度小于3% 的水溶性高分子輔料，該原位凝膠具有適宜的相轉(zhuǎn)變溫度，能夠在室溫條件下以液 體狀態(tài)給藥并在活體角膜表面形成凝膠。但是該專利使用泊洛沙姆407和188是非 常昂貴的藥用輔料，該發(fā)明的實施過程也比較復(fù)雜，因而還需要進一步研究開發(fā)新 的眼用即型凝膠的工藝方法。
鹽酸可樂定滴眼液是以傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)，采用科學(xué)方法對其進行深開發(fā)的 眼科用藥。激活a2-腎上腺素能受體，通過負反饋機理，抑制交感神經(jīng)，并減少房 水生成，增加房水流出，產(chǎn)生降眼壓效果，對瞳孔大小、視力及眼調(diào)節(jié)功能均無影 響。普通鹽酸可樂定滴眼液為無色澄明液體，適用于原發(fā)性開角青光眼及閉角青光 眼，尤適應(yīng)于不能耐受縮瞳藥的青光眼患者。
鹽酸可樂定滴眼液是一種常用的眼用制劑，但是臨床上存在滴入眼內(nèi)的眼藥水 損失大，滯留時間短，這些問題都限制了鹽酸可樂定滴眼液的療效和更加廣泛使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸可樂定眼用即型凝膠。 本發(fā)明的另一目的在于提供鹽酸可樂定眼用即型凝膠的制備方法。 具體地說，本發(fā)明所述1000亳升鹽酸可樂定眼用即型凝膠含有鹽酸可樂定
1-5克，防腐劑O. 05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1. 0-7. 5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量
為酸堿緩沖劑和注射用水。
上述1000亳升凝膠中含有鹽酸可樂定2.5克，防腐劑O. 05-1克，滲透壓調(diào) 節(jié)劑1.0-5. 5克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
上述酸堿緩沖劑將所述鹽酸可樂定眼用即型凝膠的pH值控制在4. 33-8. 71之間。
上述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或 多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧 化鈉、氫氧化鉀、梓檬酸鈉、杼檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。
上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.5-2。 上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。 上述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。 上述聚乙二醇選自PEG-400、 PEG-600、 PEG-IOOO、 PEG-1500、 PEG-4000、 PEG-6000、 PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。
上述聚乙二醇選自PEG-1500、 PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。 本發(fā)明的鹽酸可樂定眼用即型凝膠的制備方法為將注射用水加熱煮沸，冷卻 至8(TC,加入鹽酸可樂定，防腐劑溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并 加入酸堿緩沖劑后攪拌，過微孔濾膜濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入滲透壓調(diào) 節(jié)劑和凝膠基質(zhì)，攪拌至室溫，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形 成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強度敏感型，其中 溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝 膠實現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在 人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā) 明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝 膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。
本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進，豐富了鹽酸可樂定經(jīng)典方的藥物劑型， 大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應(yīng)。
具體實施方式
下面實施例和實驗例進一步描述本發(fā)明，但所述實施例和實驗例僅用于說明本 發(fā)明而不是限制本發(fā)明。發(fā)明中甲基纖維素中甲氧基含量為27-32 %。
實施例1
處方鹽酸可樂定2. 5克鹽酸(0. 05mol/L) 400毫升
檸檬酸鈉10. 5克 甲基纖維素5，0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5亳升 氯化鈉 l.O克 PEG-1000 20克PEG-400 5克 注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C,加入鹽酸可樂定，苯乙醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后 攪拌，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基 纖維素、PEG-1000和PEG-400,攪拌至室溫(18-25°C ),再加注射用水補足重量至 1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例2
處方鹽酸可樂定2. 5克 硫酸(0. 05mol/L) 200亳升
檸檬酸鈉10. 5克 甲基纖維素5.0克 苯甲醇 0.5克
乙醇 5亳升 氯化鈉 2. 0克 PEG-1000 70克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入鹽酸可樂定，苯甲醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后 攪拌，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基 纖維素和PEG-IOOO,攪拌至室溫(18-25°C ),再加注射用水補足重量至1000亳升， 攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例3
處方鹽酸可樂定2. 5克 氫氧化鈉(0. lmol/L) 200亳升
硼酸 5.6克 甲基纖維素5. 0克苯甲酸鈉 0.5克
乙醇 5亳升 氯化鈉5. 0克PEG-4000 100克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入鹽酸可樂定，并加入梓檬酸鈉、氫 氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22nim) 濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25 °C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即 得。
實施例4
處方鹽酸可樂定2.5克氫氧化鉀(0. lmol/L) 200亳升
硼酸 5.6克 甲基纖維素5.0克羥苯甲酯 0.5克
乙醇 5亳升 氯化鈉 7. 5. 0克 PEG-6000 100克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C,加入鹽酸可樂定，羥苯甲酯溶解于乙醇 中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過 微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素， 攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勾 的凝膠，無菌分裝即得。
實施例5
鹽酸可樂定2.5克 三乙醇胺 30克 乙醇 5亳升
PEG-400 5克
處方鹽酸可樂定2.5克氫氧化鉀(0. lmol/L) 200亳升
檸檬酸 14. 0克 甲基纖維素5. 0克羥苯乙酯 0.5克 乙醇 5亳升 氯化鈉 2. 5克PEG-6000 50克
PEG-20000 5克 注射用水 適量 制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入鹽酸可樂定，羥苯乙酯溶解于乙醇 中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入梓檬酸和氬氧化鉀，攪拌30分鐘以上， 過微孔濾膜(0. 22 ym)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-20000、 PEG-6000 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例6
處方鹽酸可樂定2. 5克 鹽酸(0. 05mol/L) 250毫升
甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 1.5克 PEG-1500 35克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入鹽酸可樂定，苯乙醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后 攪拌，過微孔濾膜(化22 p m )濾過，濾液再加熱至40°C ，趁熱加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例7
處方鹽酸可樂定2. 5克 鹽酸(0. 05mol/L ) 400亳升
甲基纖維素 5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 6. 0克 PEG-1000 20克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入鹽酸可樂定，苯乙醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后 攪拌，過微孔濾膜(0. 22 m m )濾過，濾液再加熱至4tTC,趁熱加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纖維素，攪拌至室溫U8-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例8
處方鹽酸可樂定2.5克 鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升
甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 5. 5克 PEG-1000 20克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸可樂定，苯乙醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪 拌，過微孔濾膜(O. 22um)濾過，濾液再加熱至40'C,趁熱加入PEG-400、 PEG-1000
鹽酸可樂定2. 5克 二乙醇胺38克 乙醇 5亳升
PEG-400 5克
鹽酸可樂定2. 5克 乙醇胺 13克 乙醇 '5毫升 PEG-400 5克
處方鹽酸可樂定2.5克 檸檬酸鈉10. 5克 乙醇 5亳升
PEG-400 5克
和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例9 鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升 甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉5. 5克 PEG-1000 20克
注射用水 適量
制法'.將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入鹽酸可樂定，苯乙醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入杼檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后 攪拌，過微孔濾膜(0.22|um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基 纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C )，再加注射用水補足重量至 1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例10 硫酸(0. 05mol/L) 200亳升 甲基纖維素5.0克 苯甲醇 0.5克
氯化鈉 5. 5克 PEG-1000 70克
處方:
鹽酸可樂定2.5克 檸檬酸鈉10. 5克 乙醇 5亳升
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C,加入鹽酸可樂定，苯甲醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后 攪拌，過微孔濾膜(0.22Mm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基 纖維素和PEG-IOOO，攪拌至室溫(18-25°C ),再加注射用水補足重量至1000亳升， 攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例11 氫氧化鈉(0. lmol/L) 200亳升 甲基纖維素5.0克苯甲醇 氯化鈉 2.5克 PEG-4000
處方:
0.5克 100克
鹽酸可樂定2.5克 硼酸 5. 6克
乙醇 5毫升 注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入鹽酸可樂定，苯甲醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧 化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22|am) 濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25 匸)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即 得。
實施例12
處方鹽酸可樂定2.5克氫氧化鉀(0. lmol/L) 200亳升
硼酸 5.6克 甲基纖維素5.0克羥苯甲酯 0.5克
乙醇 5毫升 氯化鈉 5.5克PEG-6000 100克 處方鹽酸可樂定2.5克 杼檬酸 14. 0克 乙醇 5毫升
PEG-20000 5克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C,加入鹽酸可樂定，羥苯甲酯溶解于乙醇 中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過 微孔濾膜(0.22jjm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素， 攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻 的凝膠，無菌分裝即得。
實施例13 5克氫氧化鉀(0. lmol/L) 200毫升 甲基纖維素5.0克羥苯乙酯 0.5克 氯化鈉 5. 2克PEG-6000 50克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入鹽酸可樂定，羥苯乙酯溶解于乙醇 中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上， 過微孔濾膜(0.22jum)濾過，濾液再加熱至40'C,趁熱加入PEG-20000、 PEG-6000 和甲基纖維素，攪拌至室溫U8-25'C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例14 '、
處方鹽酸可樂定2. 5克 0. 8克 鹽酸(0. 05mol/L ) 250毫升
甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 2. 5克 PEG-1500 35克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入鹽酸可樂定，苯乙醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后 攪拌，過微孔濾膜(0. 22jum)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、 PEG-1500 和曱基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例15
處方鹽酸可樂定2.5克鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升
甲基纖維素 5.0克 苯乙醇 0.5克 氯化鈉 2.8克 PEG-1000 20克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入鹽酸可樂定，苯乙醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后 攪拌，過微孔濾膜(0. 22 jn m )濾過，濾液再加熱至40°C,趁熱加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪 拌使其形成均勾的凝膠，無菌分裝即得。
實施例16
處方鹽酸可樂定2.5克 乙醇胺 12克 乙醇 5毫升
PEG-400 5克
鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升 甲基纖維素 5.0克 苯乙醇 氯化鈉 2. 5克 PEG-1000
注射用水 適量
0.5克 20克
處方:
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入鹽酸可樂定，苯乙醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪 拌，過微孔濾膜(O. 22jum)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、 PEG-1000 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例17 鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升 甲基纖維素5. 0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 2. 5克 PEG-1000 20克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入鹽酸可樂定，苯乙醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后 攪拌，過微孔濾膜(0.22]um)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基 纖維素、PEG-1000和PEG-400,攪拌至室溫(18-25°C )，再加注射用水補足重量至 1000毫升，攪拌使其形成均句的凝膠，無菌分裝即得。
實施例18 硫酸(0. 05mol/L) 200亳升 甲基纖維素5.0克 苯甲醇 0.5克
氯化鈉 5. 5克 PEG-1000 70克
鹽酸可樂定2.5克 檸檬酸鈉10. 5克 乙醇 5毫升
PEG-400 5克
處方:
鹽酸可樂定2. 5克 檸檬酸鈉10. 5克 乙醇 5亳升 注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C,加入鹽酸可樂定，苯甲醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后 攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基 纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000亳升， 攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例19
處方鹽酸可樂定2. 5克 氫氧化鈉(0. lmol/L) 200毫升
甲基纖維素5. 0克苯甲酸鈉 0.5克 氯化鈉 5.5克 PEG-4000 100克
鹽酸可樂定2.5克 硼酸 5. 6克
乙醇 5亳升
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸可樂定，并加入檸檬酸鈉、氫 氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22mm) 濾過，濾液再加熱至40'C,趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25
鹽酸可樂定2.5克 檸檬酸 14. 0克 乙醇 5亳升
PEG-20000 5克
°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勾的凝膠，無菌分裝即 得。
實施例20
處方鹽酸可樂定2. 5克氫氧化鉀(0. lmol/L) 200毫升
硼酸 5.6克 甲基纖維素5. 0克羥苯甲酯 0.5克
乙醇 5毫升 氯化鈉 5. 5克PEG-6000 100克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸可樂定，羥苯甲酯溶解于乙醇 中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過 微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素， 攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻 的凝膠，無菌分裝即得。
實施例21
處方鹽酸可樂定2.5克氫氧化鉀(0. lmol/L) 200亳升
甲基纖維素5.0克羥苯乙酯 0.5克 氯化鈉 5. 5克PEG-6000 50克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入鹽酸可樂定，羥苯乙酯溶解于乙醇 中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上， 過微孔濾膜(0. 22)um)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-20000、 PEG-6000 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例22
處方鹽酸可樂定2.5克 鹽酸(0. 05mol/L) 250亳升
甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 1.5克 PEG-1500 35克
注射用水 適量
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C,加入鹽酸可樂定，苯乙醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后 攪拌，過微孔濾膜(0. 22um)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-400、PEG-1500 和甲基纖維素，攪拌至室溫U8-25'C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例23 鹽酸(0. 05mol/L) 400毫升 甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化鈉 2. 0克 PEG-1000 20克
注射用水 適量
鹽酸可樂定2. 5克 三乙醇胺io克 乙醇 5亳升 PEG-400 5克
處方鹽酸可樂定2.5克 二乙醇胺12克 乙醇 5毫升 PEG-400 5克
制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸可樂定，苯乙醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后 攪拌，過微孔濾膜(0. 22 ju m )濾過，濾液再加熱至40°C ，趁熱加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實施例24
處方鹽酸可樂定2. 5克鹽酸(0. 05mol/L) 400亳升
乙醇胺 11克 甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5亳升 氯化鈉 2. 0克 PEG-10000 10克
PEG-400 5克 注射用水 適量 制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入鹽酸可樂定，苯乙醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪 拌，過微孔濾膜(O. 22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-10000 和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪 拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。
實驗例1-本發(fā)明凝膠的pH值測定
1方法提要
本方法以玻璃電極作指示電極，以飽和甘汞電極作參比電極，以pH4、 7或9 標準緩沖液定位，測定凝膠的PH值。 2儀器
2.1酸度計測量范圍0-14pH;讀數(shù)精度《0. 02pH。
2.2 pH玻璃電極，等電位點在pH7左右。
2. 3飽和甘汞電極。
2.4溫度計測量范圍0~100°C。
2. 5塑料杯50亳升。
2.6帶線性回歸方程的科學(xué)計算器。 3試劑
3. 1 pH4標準緩沖液
準確稱取IO. 21克鄰苯二甲酸氫鉀(KHC8H204)，溶于試劑水并定容至1L。由 于此溶液稀釋效應(yīng)小，稱量前不必干燥。此溶液放置幾周后會發(fā)霉，加入少許微 溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉劑即可防止此現(xiàn)象發(fā)生。 3.2 pH7標準緩沖液
分別準確稱取3. 5克經(jīng)120 ± l(TC干燥2h并冷卻至室溫的優(yōu)級純無水磷酸氬 二鈉(Na2HP04)，及3. 40克優(yōu)級純磷酸二氫鉀(KH2P04)， 一起溶于試劑水并定容至 1L。配好的溶液應(yīng)避免被大氣中的二氧化碳沾污。6周后應(yīng)重新制備。 3. 3 pH9標準緩沖液
準確稱取3.81克優(yōu)級純硼砂(Na2B407 ■ 10H20),溶于無二氧化碳的試劑水 并定容至1L。配好的溶液應(yīng)盡可能避免與大氣中的二氧化碳接觸。四周后應(yīng)重新 制備。
上述標準緩沖液在不同溫度條件下的PH值如表1所示。
表1標準緩沖液在不同溫度下的pH值
4分析步驟
4.1電極的準備
4.1.1新玻璃電極或久置不用的玻璃電極，應(yīng)預(yù)先置于pH4標準緩沖液中浸泡一晝 夜。使用完畢，亦應(yīng)放在上述緩沖液中浸泡，不要放在試劑水中長期浸泡。使用中 若發(fā)現(xiàn)有油漬污染，最好放在0. lmol/L鹽酸，0. lmol/L氫氧化鈉，0. lmol/L鹽酸 中循環(huán)浸泡各5分鐘。用試劑水洗凈后，再在pH4緩沖液中浸泡。
4.1.2飽和氯化鉀電極使用前最好浸泡在飽和氯化鉀溶液稀釋10倍的稀溶液中。 貯存時把上端的注入口塞緊，使用時則啟開。應(yīng)經(jīng)常注意從注入口注入氯化鉀飽 和溶液至一定液位。
4. 2儀器校正
儀器開啟半小時后，按儀器說明書的規(guī)定，進行調(diào)零、溫度補償和滿刻度校正 等操作步驟。
4. 3 pH定位
根據(jù)具體情況，選擇下列一種方法定位。
4.3.1單點定位
選用一種PH值與被測凝膠相接近的標準緩沖液。定位前先用試劑水沖洗電極 及塑料杯2次以上。然后用干凈濾紙將電極底部水滴輕輕地吸干(勿用濾紙去擦拭， 以免電極底部帶靜電導(dǎo)致讀數(shù)不穩(wěn)定)。將定位緩沖液倒入塑料杯內(nèi)，浸入電極，稍 搖動塑料杯數(shù)秒鐘。測量凝膠溫度(要求與定位緩沖液溫度一致)，查出該溫度下 定位緩沖液的pH值，將儀器定位至該pH值。重復(fù)調(diào)零、校正及定位1 2次，直 至穩(wěn)定為止。
4.3.2兩次定位
先取pH7標準緩沖液依上法定位。電極洗干凈后，將另 一定位標準緩沖液(若被 測凝膠為酸性，選pH4緩沖液；若為堿性，選pH9緩沖液)倒入塑料杯內(nèi)，電極底 部水滴用濾紙輕輕吸干后，把電極浸入杯內(nèi)，稍搖動數(shù)秒鐘，按下讀數(shù)開關(guān)。調(diào)整 斜率旋鈕使讀數(shù)指示或顯示該測試溫度下第二定位緩沖液的PH值。重復(fù)1 ~2次兩 點定位操作至穩(wěn)定為止。
4. 3. 3三點回歸定位
洗干凈三個塑料杯，分別置入pH4、 7、 9標準緩沖液。取其中一個先按4. 3. 1定 位后，再測定另兩個標準緩沖液的pH值。把三個標準緩沖液在測試溫度下的標準值 與相應(yīng)的pH值讀數(shù)值在計算器上進行回歸儲存。若由三個讀數(shù)值求出的回歸值與 標準值相差都不大于0. 02pH單位，可認為儀器及電極正常，可進行凝膠的pH測定。
4.4凝膠的測定
將塑料杯及電極用試劑水洗凈后，再用被測凝膠沖洗2次或以上。然后，浸入電 極并進行pH值測定。記下讀數(shù)。 5.本發(fā)明的凝膠的pH值數(shù)據(jù)見表1
表l本發(fā)明的凝膠的PH值
實施例pH值數(shù)據(jù)實施例pH值數(shù)據(jù)實施例pH值數(shù)據(jù)
實施例14. 33實施例94. 93實施例174. 36
實施例25. 83實施例105. 12實施例185. 35
實施例35. 03實施例115. 36實施例195. 27
實施例48. 13實施例126. 98實施例208. 47
實施例54. 63實施例134. 87實施例214. 87
實施例66. 77實施例146. 53實施例226. 50
實施例78. 71實施例158. 52實施例238. 34
實施例85. 67實施例165. 88實施例245. 42
由此實驗說明，本發(fā)明的凝膠pH值處于4. 33-8. 71之間。
實驗例2-本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度測定
相轉(zhuǎn)化溫度的測定方法參照專利文獻CN1377706A說明書第3頁實驗一的測試 方法，所得數(shù)據(jù)為溫度區(qū)間，見下表2
表2本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度
實施例相轉(zhuǎn)化溫度實施例相轉(zhuǎn)化溫度實施例相轉(zhuǎn)化溫度
實施例130-34實施例931-32實施例1731-32
實施例231-32實施例1028-34實施例1828-32
實施例329-32實施例1128-30實施例1926-29
實施例430-33實施例1230-34實施例20 .25-26
實施例531-32實施例1331-32實施例2127-29
實施例631-35實施例1429-32實施例2227-30
實施例732-36實施例1530-33實施例2328-31
實施例831-32實施例1631-32實施例2432-34
由此實驗說明，本發(fā)明的凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度介于25-36'C，能夠滿足在本發(fā)明 的即型凝膠常溫處于液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為固體狀凝膠，達到延長藥物滯留作用 的效果。
眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強度敏感型，其中 溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝 膠實現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在 人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人釆用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝 膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。
實驗例3-本發(fā)明眼用即型凝膠的眼部刺激的測試 將40只新西蘭白兔分為IO組，分別在各組兔眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入本發(fā)明的眼用即 型凝膠(實施例l、 4、 7、 9、 12、 16、 18、 20、 22和24),刺激實驗以內(nèi)高頻點左 眼，每45分鐘一次，每次1滴，并同時以生理鹽水點右眼為對照，連續(xù)4次。于 點眼后定時檢查各組動物結(jié)膜、虹膜及角膜組織，均未見充血、水腫、分泌物粘連 等反應(yīng)。這表明本發(fā)明眼用即型凝膠是安全的，對眼組織無刺激。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸可樂定眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有鹽酸可樂定1-5克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸可樂定眼用即型凝膠，其特征在于1000亳升所述凝膠 中含有鹽酸可樂定2.5克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝膠 基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述鹽酸可樂定眼用即型凝膠，其特征在于，所述酸堿緩沖劑將 所述鹽酸可樂定眼用即型凝膠的pH值控制在4. 33-8. 71之間。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3任一所述鹽酸可樂定眼用即型凝膠，其特征在于，所述防腐劑 選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透 壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì) 選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述鹽酸可樂定眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選 自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0. 5-2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述鹽酸可樂定眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自 鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述鹽酸可樂定眼用即型凝膠，其特征在于所述凝膠基質(zhì)選自聚 乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述鹽酸可樂定眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自 PEG-400、 PEG-600、 PEG-1000、 PEG-1500、 PEG-4謂、PEG-6000、 PEG-10000和 PEG-20000中的一種或多種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述鹽酸可樂定眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自 PEG-1500、 PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸可樂定眼用即型凝膠及其制備方法，本發(fā)明的1000毫升鹽酸可樂定眼用即型凝膠中含有鹽酸可樂定1-5克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進，豐富了鹽酸可樂定的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應(yīng)。
文檔編號A61K47/38GK101342171SQ20071012269
公開日2009年1月14日 申請日期2007年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月13日
發(fā)明者肖正連 申請人:肖正連