專利名稱：Mek的雜環(huán)抑制劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列用于治療哺乳動(dòng)物中的過度增殖性疾病如癌癥和炎癥的新的雜環(huán)化合物。本發(fā)明還涉及使用這樣的化合物治療哺乳動(dòng)物，特別是人類中的過度增殖性疾病的方法，以及涉及包含這樣的化合物的藥物組合物?，F(xiàn)有技術(shù)狀況描述通過生長因子受體和蛋白激酶進(jìn)行的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)是細(xì)胞生長、增殖和分化的重要調(diào)節(jié)因素。在正常的細(xì)胞生長中，生長因子(即PDGF或EGF及其他)通過受體活化激活 MAP激酶途徑。在參與正常及非受控細(xì)胞生長的最重要且了解最充分的MAP激酶途徑之一是Ras/Raf激酶途徑?；钚訥TP-結(jié)合Ras導(dǎo)致Raf激酶的激活和間接磷酸化。然后，Raf在兩個(gè)絲氨酸殘基(MEK 1的S218和S222，MEK2的S222和S226)上磷酸化MEKl和MEK2 (Ahn 等人，Methods in Enzymology，2001，332，417-431)。接著，激活的MEK使其唯一的已知底物 MAP激酶ERKl和ERK2磷酸化。經(jīng)由MEK的ERK磷酸化，對(duì)于ERKl而言發(fā)生在Y204和T202 上，對(duì)于 ERK2 而言發(fā)生在 Y185 和 T183 上(Ahn 等人，Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431)。磷酸化的ERK進(jìn)行二聚，然后易位至細(xì)胞核，在細(xì)胞核處積蓄(Khokhlatchev等人，Cell, 1998，93，605-615)。在細(xì)胞核中，ERK參與數(shù)種重要的細(xì)胞功能，包括但不限于核轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA修復(fù)、核小體裝配和易位，以及mRNA加工和翻譯(Ahn等人，Molecular Cell, 2000，6，1343-1354)?？傊?，用生長因子處理細(xì)胞導(dǎo)致ERKl及ERK2的激活，ERKl及 ERK2的激活導(dǎo)致增殖以及在一些情況下導(dǎo)致分化(Lewis等人，Adv. Cancer Res.，1998， 74，49-139)。在增殖性疾病中，參與ERK激酶途徑的生長因子受體、下游信號(hào)蛋白或者蛋白激酶的基因突變和/或過表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞非受控的增殖，并最終形成腫瘤。例如一些癌癥含有突變，該突變由于生長因子持續(xù)產(chǎn)生而導(dǎo)致該途徑的持續(xù)激活。其他突變可導(dǎo)致激活的 GTP-結(jié)合Ras復(fù)合物失活中的缺陷，其又導(dǎo)致MAP激酶途徑的激活。在50%的結(jié)腸癌和超過90%的胰腺癌以及許多其他類型的癌癥中均發(fā)現(xiàn)了 Ras的突變的、致癌的形式(Kohl等人，Science，1993，260，1834-1837)。最近，已在超過60%的惡性黑素瘤中鑒別出bRaf突變 (Davies，H.等人，Nature，2002，417，949-954)。在bRaf中的這些突變導(dǎo)致組成性激活的 MAP激酶級(jí)聯(lián)。原發(fā)性腫瘤樣品及細(xì)胞系的研究也顯示MAP激酶途徑在胰腺、結(jié)腸、肺、卵巢和腎的癌癥中的組成性激活或過度激活(Hoshino，R.等人，Oncogene, 1999，18，813-822)。 因此，在癌癥和由于基因突變導(dǎo)致的MAP激酶途徑過度激活之間存在密切的關(guān)聯(lián)性。由于組成性的或過度激活的MAP激酶級(jí)聯(lián)在細(xì)胞增殖和分化中起非常重要的作用，因此認(rèn)為抑制該途徑對(duì)于過度增殖性疾病是有益的。在該途徑中，MEK是關(guān)鍵角色， 因?yàn)樗赗as和Raf的下游。此外，它是引人注目的治療靶，因?yàn)镸EK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶，ERKl和ERK2。在一些研究中，已表明抑制MEK具有潛在的治療價(jià)值。 例如已顯示小分子MEK抑制劑抑制裸鼠異種移植中的人類腫瘤生長(Sebo 1 t-Leopo 1 d 等 A, Nature-Medicine,1999,5(7) ,810-816 ；Trachet ^ 人，AACR April 6-10,2002, Poster#5426 ；Tecle, H. , IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10，2002)、阻滯動(dòng)物的靜態(tài)異常性疼痛(W0 01/05390)以及抑制急性髓性白血病細(xì)胞的生長(Milella 等人，J. Clin. Invest.，2001，108 (6)，851-859)。MEK的小分子抑制劑已在包括美國專利公布2003/0232869、2004/0116710和 2003/0216460以及美國專利申請(qǐng)10/654，580和10/929，295中公開，這些文獻(xiàn)的每一篇均引入本文作為參考。在最近幾年中，至少出現(xiàn)了 15項(xiàng)另外的專利申請(qǐng)。參見例如美國專利 5，525，625 ;W0 98/43960、W099/01421、WO 99/01426、WO 00/41505、WO 00/42002、 WO 00/42003、W000/41994、WO 00/42022、WO 00/42029、WO 00/68201、WO 01/68619、 W002/06213.W0 03/077914 和 WO 03/077855。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于治療過度增殖性疾病的新的雜環(huán)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文所述的具有特定取代基的6-氧代-1，6- 二氫噠嗪和6-氧代-1，6- 二氫吡啶化合物是MEK酶的有效抑制劑。更具體地，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了化合物，包括其互變異構(gòu)體、代謝物、拆分的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物具有式I
權(quán)利要求
1. 一種具有式V的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羥基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺；(S) -2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羥基丙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1， 6-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺；(S) -5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羥基丙氧基)-1-甲基_6_氧代-1， 6-二氫吡啶-3-甲酰胺；和(S) -5-氯-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羥基丙氧基)-1-甲基_6_氧代-1， 6-二氫吡啶-3-甲酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其用作藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其用作用于治療過度增殖性疾病或炎性病癥的藥物。
5.權(quán)利要求1或2的化合物在制備用于治療過度增殖性疾病或炎性病癥的藥物中的用途。
6.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或2的化合物以及藥學(xué)可接受的載體。
7.一種制備其中R9為Me的權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括 (a)將具有式105的化合物溴化，從》O其中R為烷基，以提供化合物106從》O106(b)在鈀催化劑和配體的存在下，并任選地在堿的存在下，將化合物106與Si(Me)2反應(yīng)，以提供化合物107Xk》o107(C)在酰胺堿的存在下，將化合物107與具有下式的苯胺反應(yīng)，以提供化合物108H2NSMeSMe108(d)任選地在堿性條件下水解化合物108，以提供化合物109H0、》0SMe；和109(e)在偶聯(lián)試劑或酰胺堿的存在下，將化合物108或化合物109與其中R3如權(quán)利要求1中所定義的R3NH2反應(yīng)，以提供所述權(quán)利要求1的化合物。
8. 一種制備其中R9為Cl的權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括 (a)在酰胺堿的存在下，將式112的化合物與具有下式的苯胺反應(yīng)，
9. 一種制備其中R9為H或F的權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括 (a)用NaOH水溶液處理其中R9為H或F的式140的化合物，以提供化合物141，
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的方法，其中所述偶聯(lián)試劑為1-(3_ 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑-6-磺酰氨基甲基鹽酸鹽或苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷并磷鐺六氟磷酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及MEK的雜環(huán)抑制劑及其使用方法。本發(fā)明公開了用于治療哺乳動(dòng)物中的過度增殖性疾病如癌癥和炎癥以及炎性病癥的MEK抑制劑。本發(fā)明還公開了使用這樣的化合物治療哺乳動(dòng)物中的過度增殖性疾病的方法和包含這樣的化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102304086SQ20111022423
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2006年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月18日
發(fā)明者A·L·馬洛, E·華萊士, J·D·皮泰姆, J·P·利西卡圖斯, J·倫納德, J·布萊克, M·R·菲爾丁, R·A·斯托里, R·J·布思, 徐廷法, 楊鴻云 申請(qǐng)人:陣列生物制藥公司, 阿斯利康公司