專利名稱：用作抗炎劑的二氫苯并呋喃和相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非類固醇抗炎劑，具體地涉及取代的二氫苯并呋喃和相關(guān)化合物。
背景技術(shù)：
已發(fā)現(xiàn)，某些二氫苯并呋喃化合物和結(jié)構(gòu)上與其相關(guān)的其它化合物具有重要的改變疾病的活性。這些化合物、其制備方法和用途公開于下列文獻(xiàn)中1987年6月2日授予Doria、Romeo和Como的美國專利No.4,670,457；1989年7月18日授予Dobson、Loomans、Matthews和Miller的美國專利NO 4,849,428；Yoshitomi Pharm.Ind.KK公司的，1978年1月1日出版的日本專利公開No.53-005178；Hammond,M.L.,I.E.Kopka,R.A.Zambias,C.G.Caldwell,J.Boger,F.Baker,T.Bach,S.Luell和D.E.Macintyre的“作為白三烯生物合成抗氧化劑型抑制劑的2,3-二氫-5-苯并呋喃醇”(2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-BasedInhibitors of Leukotriene Biosynthesis),《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.),Vol.32(1989),pp.1006-1020；Ortiz de Montellano,P.R.和M.A.Correia,＂在氧化藥物代謝中細(xì)胞色素P-450的自殺性破壞＂(Suicidal Destruction of Cytochrome P-450During Oxidative Drug Metabolism),藥理學(xué)毒理學(xué)年報(Ann.Rev.Pharmacol,Toxicol.),Vol.23(1983),pp.481-503；Chakrabarti,J.K.,R.J.Eggleton,P.T.Gallagher,J.Harvey,T.A.Hicks,E.A.Kitchen,和C.W.Smith,＂作為可能的抗炎劑的5-?；?3-取代-苯并呋喃-2(3H)-酮類化合物＂(5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents),《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.),Vol.30(1987),pp.1663-1668。
本發(fā)明的一個目的是提供具有有效抗炎、止痛和/或抗氧化劑活性的化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供不良副作用較少的這類化合物。
本發(fā)明的又一目的是提供用這些化合物治療炎癥和/或疼痛的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)如下

式中，(a)n為1-3；(b)X選自O(shè)、S、SO或SO2；(c)Y各自獨立地為氫，或1-4個碳原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基，或者兩個Y鍵合在一起形成具有3-7個原子的環(huán)烷烴基(alkanyl ring)；(d)Z是氫，或含3-10個非氫原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基；(e)R1是氫或直鏈烴基、支鏈烴基，環(huán)烴基，芳基或C(=N)-NHR4；以及(f)R2,R3和R4各自獨立地為氫，1-10個碳原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基，或芳基；R2和R3可以鍵合在一起形成5原子或6原子環(huán)。
發(fā)明詳述本文中，除非另外注明，“烴基”或“烷烴基(alkanyl)”指飽和或不飽和的、取代或非取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴鏈。較佳的烴基為C1-C10；更佳的是C1-C8；最佳的是C1-C4。優(yōu)選的烴基是直鏈的。優(yōu)選的支鏈烴基有一個或兩個分支，更佳的有一個分支。優(yōu)選的環(huán)烴基是單環(huán)的，或者是具有單環(huán)末端的直鏈。優(yōu)選的烴基是飽和的。不飽和烴基有一個或多個雙鍵或/和一個或多個三鍵。優(yōu)選的不飽和烴基有一個或兩個雙鍵或一個三鍵，更佳地具有一個雙鍵。優(yōu)選的烴基是未取代的。優(yōu)選的取代烴基是單取代、二取代、或三取代的，更佳地是單取代的。優(yōu)選的烴基取代基包括鹵原子、羥基、氧代基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、芐氧基苯氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、氨基甲酰氧基、羧基、巰基、烷硫基、酰硫基、芳硫基(如苯硫基、氯苯硫基、烷基苯硫基、烷氧基苯硫基、芐硫基、烷氧基羰基苯硫基)、芳基(如苯基、甲苯基、烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基、鹵代苯基)、雜環(huán)基、雜芳基、氨基(如氨基、一或二-C1-C3烷烴基氨基、甲基苯基氨基、甲基芐基氨基)、C1-C3烷烴基酰氨基、脲基、N′-烷基脲基、N′,N′-二烷基脲基、N′,N′,N-三烷基脲基、胍基、N′-烷基胍基、N′,N″-二烷基胍基或烷氧基羰基。
本文中，“芳基”指具有6-10個碳原子的未取代或取代的芳族環(huán)的部分。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基；最優(yōu)選的芳基是苯基。優(yōu)選的芳基是未取代的。優(yōu)選的取代芳基是單取代、二取代或三取代的，更佳地是單取代的。優(yōu)選的芳基取代基包括羥基、巰基、鹵原子、甲基、乙基和丙基。
本文中，“鹵原子”指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵原子是氟、氯和溴，較佳地是氯和溴，更佳地是氯。
化合物本發(fā)明包括具有如下結(jié)構(gòu)的化合物

其中(a)n為1至大約3；(b)X選自O(shè)、S、SO或SO2；(c)Y分別是氫，或有1至約4個碳原子的直鏈、支鏈烴基或環(huán)烴基；或者兩個Y鍵合在一起形成有3至約7個原子的環(huán)烷烴基；(d)Z是氫，或有3至約10個非氫原子的直鏈、支鏈烴基或環(huán)烴基；(e)R1是氫或直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基，芳基或C(=N)-NHR4；以及(f)R2,R3和R4各自獨立地為氫，1-10個碳原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基，或芳基；R2和R3可以鍵合在一起形成具有5個或6個非氫原子的環(huán)。
在上述結(jié)構(gòu)中，每個Y分別選自氫、有1至約4個碳原子的直鏈或支鏈烴基、和有約3個碳原子的環(huán)烴基，環(huán)丙基，或者兩個Y鍵合一起形成一個環(huán)中有3至約7個碳原子的環(huán)狀的環(huán)烷烴基。每個Y宜為氫、甲基、乙基或環(huán)丙基；氫或甲基更佳；甲基最佳。最好兩個Y是相同的。當(dāng)兩個Y鍵合在一起形成環(huán)時，環(huán)宜為環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，更佳的是環(huán)丙基。
在上述結(jié)構(gòu)中，Z最好是飽和的。Z宜為有約3至8個碳原子的支鏈烷烴基，有約4至6個碳原子更佳。Z宜為有2個或多個支鏈的支鏈烷烴基，更好是有兩個支鏈的。優(yōu)選的支鏈烷烴基Z包括叔丁基、新戊基、異丙基；最好是叔丁基。優(yōu)選的環(huán)烷基Z包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。未取代的苯基或芐基也是較好的Z。
在上述結(jié)構(gòu)中，R1是氫，直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基，芳基或C(=N)-NHR4。
在上述結(jié)構(gòu)中，R2,R3和R4各自獨立地為氫，1-10個碳原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基。R2和R3可以鍵合在一起形成含5個或6個非氫原子的環(huán)。其它較好的R2和R3基團(tuán)包括芳基和芳烷基(araalkyl)。
本發(fā)明中較佳的化合物包括在下列表中

化合物編號R1

2

為了測定和評價藥理學(xué)活性，用各種該領(lǐng)域技術(shù)人員已知的測定方法來測試本發(fā)明化合物在動物體內(nèi)的活性。通過測試本發(fā)明化合物拮抗局部水腫(炎癥反應(yīng)的一個特征)的能力，就可方便地證明本發(fā)明化合物的抗炎活性。這種已知的測試?yán)影ù笫蠼遣娌四z致腫試驗、噁唑酮誘導(dǎo)的小鼠耳炎癥試驗和二十碳四烯酸(arachadonic aeid)誘導(dǎo)的小鼠耳炎癥試驗。鎮(zhèn)痛活性可在該領(lǐng)域已知的模型中測得，如苯基苯醌引起的小鼠扭體試驗(writhing test)和大鼠的Randall&Selitto試驗。該領(lǐng)域中已知的另一有用的測試方法是大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎試驗，它是在慢性模型而非急性模型中評價抗炎活性、抗關(guān)節(jié)炎和抗吸收活性的一種有用的模型。
這些以及其它測試藥理學(xué)活性的合適方法公開在和/或引用在美國專利No.4,130,666(Moore,1978年12月19日授予)；美國專利No.4,431,656(Katsumi等人，1984年2月14日授予)；美國專利No.4,440,784(Katsumi等人，1984年4月3日授予)；日本專利申請85/54315(Katsumi等人，1985年3月28日公開)；歐洲專利申請?zhí)朜o.0,059,090(Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.,1982年9月1日公開)；Opas,E.V.,R.J.Bonney&J.L.Humes在《皮膚病學(xué)研究雜志》84卷第4期253-256頁的“二十碳四烯酸致炎的小鼠耳中的前列腺素和白三烯的合成”(＂Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed bvArachadonic Acid＂,The Journal of Investigative Dermatology,Vol.84,No.4(1985),pp.253-256)；Swingle,K.F.,R.L.Bell&G.G.I.Moore在《抗炎和抗風(fēng)濕病藥物》第Ⅲ卷第4章105-126頁中的“抗氧化劑的抗炎活性”(＂Anti-inflammatory Activityof Antioxidants＂,Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs,Vol.Ⅲ,Chapter 4.K.D.Rainsford,ed.,CRC Press,Inc.,(1985),pp.105-126)；Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice&J.D.McColl在《加拿大生物化學(xué)和生理學(xué)雜志》第33卷332-339頁中的“胰蛋白酶在正常和切除腎上腺的大鼠中的消炎作用”(＂Antiphlogistic Effect ofTrypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats＂,Canadian Journal of Biochemistry&Physiology,Vol.33(1955),pp.332-339)；Sellye,H.在《英國醫(yī)學(xué)雜志》第2卷1129-1135頁中的“關(guān)于腎上腺皮質(zhì)參與關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理的進(jìn)一步研究”(＂FurtherStudies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis ofArthritis＂,British Medical Journal,Vol.2(1949),pp.1129-1135)；和Winter,C.A.,E.A.Risley&G.W.Nuss在《實驗生物學(xué)和醫(yī)學(xué)會會志》第111卷544-547頁的“角叉菜膠引起大鼠后足水腫以評價抗炎藥物”(＂Carrageenan-Induced Edema in HindPaw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs＂,Proceedings of Society ofExperimental Biology and Medicine,Vol.111(1962),pp.544-547)；Otterness,I.,&M.L.Bliven在《非甾體類抗炎藥物》第3章111-252頁中的“測試非甾體類抗炎藥物的實驗室方法”(＂Laboratory Methods for Testing NonsteroidalAntiinflammatory Drugs＂,Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,Chapter 3,J.G.Lombardino,ed.,John Wiley&Sons,Inc.(1985),pp.111-252)；Hitchens,J.T.,S.Goldstein,L.Shemano&J.M.Beiler在《國際藥效學(xué)文獻(xiàn)》第169卷第2期384-393頁的“刺激物在三種實驗誘導(dǎo)的疼痛模型中的鎮(zhèn)痛作用”(＂Analgesic Effects ofIrritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain＂,Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.169,No.2(1967)pp.384-393)；Milne,G.M.&T.M.Twomey在《試劑及作用》第10卷第1/2期31-37頁中的“吡羅昔康在動物體內(nèi)的鎮(zhèn)痛性能及其與實驗測得的血漿濃度的相互關(guān)系”(＂The Analgetic Properties of Piroxicam in Animalsand Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels＂,Agents and Actions,Vol.10,No.1/2(1980).pp.31-37)；Randall,L.O.&J.J.Selitto在《國際藥效學(xué)文獻(xiàn)》第111卷第4期409-419頁中的“對炎癥組織鎮(zhèn)痛活性的測定方法”(A Methodfor Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue＂,Arch.Int.Pharmacodyn..Vol.111,No.4(1957),pp.409-419)；Winter,C.A.&L.Faltaker在《藥理學(xué)和實驗治療學(xué)雜志》第148卷第3期373-379頁的“受致類劑和各種抗傷害感受藥物非腸道給藥影響的傷害感受閾值”(＂Nociceptive Thresholds as Affected by ParenteralAdministration ofirritants and of Various Antinociceptive Drugs＂.J.Pharmacol.Exp.Ther.,Vol.148,No.3(1965),pp.373-379)中，所有這些對比文獻(xiàn)的公開內(nèi)容均在本文中引用參考。
許多抗炎藥物，特別是非甾族抗炎藥(NSAID)會引起不希望的胃腸副作用，尤其在口服時；這種副作用可包括潰瘍和糜爛。這些通常無癥狀的副作用會變得嚴(yán)重到需要住院，甚至?xí)旅Ｅc其它NSAID相比，本發(fā)明的化合物通常只較少引起這種胃腸副作用。本發(fā)明的一些化合物甚至有胃保護(hù)作用，它可防止胃腸潰瘍和糜爛，特別是那些由乙醇或其它NSAID引起的潰瘍和糜爛。
某些NSAID在全身給藥時，會引起某些肝臟酶在全身水平的不合需要的增加。本發(fā)明的化合物通常只引起極少的或不引起肝臟酶副作用。
本發(fā)明所用的化合物可用以下的反應(yīng)方案制造胍可以用對應(yīng)的苯胺與所需的脒基磺酸反應(yīng)而在一個步驟中制得所需的胍。這方法一般給出所需的胍，雖然有時先形成的胍會與磺酸試劑反應(yīng)而在苯胺氮上加上另一個脒。

合成實施例下述非限制性的實施例進(jìn)一步提供了有關(guān)本發(fā)明化合物合成的資料。
實施例12-(N-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃-5-基)-氨基)脒唑啉室溫下向0.3克(1.3mmol)5-氨基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃在10毫升乙腈中的溶液加入0-2克(1.3mmol)咪唑啉-2-磺酸，(Maryanoff et al.,J.Org.Chem.,1986,51,1882)。然后讓反應(yīng)回流過夜。冷卻至室溫時，從溶液中沉淀出純胍，將其從溶液中濾出得到120毫克(32％)產(chǎn)物，其熔點(分解溫度)為264℃。
實施例2N-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-苯并[b]呋喃-5-基)-N-(N-乙基脒基)-N′-乙基胍將5-氨基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(2.2g,10.2mmol)、N-乙氨基亞氨基磺酸(10.2mmol,1.55g)(Maryanoff et al.,J.Org.Chem.,1986,51,1882)和異丙醇(75ml)的溶液回流四天。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，異丙醇被蒸發(fā)掉，用快速色譜法將粗材料純化(15％MeOH/CHCl3，產(chǎn)品用Dragendorf’s噴顯劑著色)，得到(210mg,5％)灰白色的固體產(chǎn)品，其熔點＞290℃.
實施例32-(N-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]噻吩-5-基)-氨基)咪唑啉室溫下向0.33克(1.3mmol)5-氨基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]噻吩在10毫升乙腈中的溶液加入0.2克(1.3mmol)咪唑啉-2-磺酸，(Maryanoff et al.,J.Org.Chem.,1986,51,1882)。然后讓反應(yīng)回流過夜。冷卻至室溫時，從溶液中沉淀出純胍，將其從溶液中濾出得到155毫克(40％)產(chǎn)物。
組合物本發(fā)明組合物包含安全有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體。“安全有效量”在本文中指，在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)，化合物的量足以明顯緩解被治療的病情，但不足以引起嚴(yán)重的副作用(有合理的療效/風(fēng)險比)?；衔锏陌踩行Я扛鶕?jù)接受治療的具體病情、接受治療的病人的年齡和身體情況、病情的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時間、同時進(jìn)行的療法的特點、具體使用的藥學(xué)上可接受的載體和醫(yī)師專業(yè)知識范圍內(nèi)的其它因素而不同。
本發(fā)明組合物宜包含約0.1％(重量)至約99.9％(重量)化合物，約20％至約80％更好，最好是約40％至約70％。
除化合物之外，本發(fā)明組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體?！八帉W(xué)上可接受的載體”在本文中指一種或多種相容性固體或液體填料稀釋劑或成膠囊物質(zhì)，它們適合給人或較低級動物使用?！跋嗳菪浴痹诖酥附M合物中各組份能夠與本發(fā)明化合物混合，它們彼此之間也可相互混合，而在一般使用情況下不發(fā)生明顯降低組合物藥效的相互作用。當(dāng)然，為了使它們適合給人或較低級的動物使用，藥學(xué)上可接受的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性。
可以用作藥學(xué)上可接受的載體或其組份的部分例子有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、纖維素乙酸酯；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如Tweens；潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；賦形劑；制片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水和磷酸鹽緩沖液。
選擇與本發(fā)明化合物合用的藥學(xué)上可接受的載體主要取決于化合物的給藥方法。
如果本發(fā)明化合物用于注射，宜采用非靜脈注射；較好的藥學(xué)上可接受的載體是含有可與血液相容的懸浮劑的無菌生理鹽水，其pH被調(diào)節(jié)至約7.4。這種可注射組合物宜包含約1％至約50％本發(fā)明化合物，約5％至約25％更好，此外，每劑約10mg至約600mg本發(fā)明化合物也較好。
適合局部使用的藥學(xué)上可接受的載體包括適合用在洗劑、霜劑、凝膠劑等中的那些載體。局部使用組合物宜包含約1％至約50％潤膚劑，約5％至約25％更好。這種局部使用組合物宜包含約0.1％至約50％本發(fā)明化合物，約0.5％至約10％更好，此外，每劑約5mg至約3500mg本發(fā)明化合物也較好。
使用本發(fā)明化合物較好的方式是口服。所以，較好的單位劑型是片劑、膠囊之類，其中包含安全有效量的化合物，該量以約5mg至約3500mg為宜，約10mg至約1000mg更好，最好是約25mg至約600mg。適合制備口服單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域是眾所周知的。它們的選用取決于對本發(fā)明目的來說非關(guān)鍵性的諸如口味、成本和儲存穩(wěn)定性之類次要考慮因素，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員能夠容易地作出選擇。
本發(fā)明化合物中許多是疏水性的。如果要提供一種水基組合物或可溶于水性介質(zhì)或與之混溶的組合物，組合物中可以包含加溶劑。這類加溶劑的非局限性例子包括聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
適用于本發(fā)明組合物的特別好的口服組合物用載體公開在1993年2月23日授予Kelm和Bruns的名稱為“Tebufelone藥物組合物”的美國專利5,189,066和1994年1月25日授予Kelm和Dobrozsi的名稱為“Tebufelone固體分散系組合物”的美國專利5,281,420中。
方法本發(fā)明另一方面的內(nèi)容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防以炎癥為特征的疾病的方法?！耙匝装Y為特征的疾病”在此指已知與炎癥相關(guān)聯(lián)的那些病癥，可以包括例如關(guān)節(jié)炎之類的病癥(例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎性牛皮癬、青少年性關(guān)節(jié)炎、賴特爾(Reiter)綜合征、感染性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、紅斑和痛風(fēng))以及與可確診疾病相關(guān)聯(lián)或不相關(guān)聯(lián)的炎癥。以炎癥為特征的疾病還包括口腔炎癥(例如與牙齦炎或牙周病相關(guān)聯(lián)的炎癥)；胃腸道炎癥(例如與潰瘍和腹部刺激性疾病相關(guān)聯(lián)的炎癥)；與皮膚病相關(guān)聯(lián)的炎癥(例如牛皮癬、粉刺和其它皮膚炎癥)；呼吸道炎癥(例如哮喘、支氣管炎和變應(yīng)性疾病)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥(例如阿爾茨海默(Alzheimer)病)。
本發(fā)明另一方面的內(nèi)容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防疼痛的方法?？梢酝ㄟ^服用本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防的疼痛包括末梢性疼痛(peripheral pain)、痛經(jīng)、牙痛和低位背痛。
本發(fā)明另一方面內(nèi)容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來預(yù)防發(fā)炎部位的氧化性損傷的方法。雖然具體機(jī)制不只一種，但是據(jù)信，本發(fā)明化合物抑制白三烯的合成，因而能夠減少嗜中性白細(xì)胞在炎癥位置的積聚。
本發(fā)明另一方面內(nèi)容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防胃或十二指腸潰瘍或糜爛的方法。具體地說，通過給予優(yōu)選的本發(fā)明化合物可以治療和/或預(yù)防因乙醇或非甾體類抗炎藥(NSAID)引起的這類潰瘍或糜爛。
測定本發(fā)明化合物的胃腸道安全性或胃保護(hù)性或胃治愈性的相應(yīng)方法是本領(lǐng)域所公知的。
在下列參考文獻(xiàn)中揭示和/或提到了測定急性胃腸道安全性的方法Unangst,P.C.,G.P.Shrum,D.T.Connor,R.D.Dyer和D.J.Schrier,“作為5-脂肪氧合酶和環(huán)氧合酶雙重抑制劑的新穎的1,2,4-噁二唑和1,2,4-噻二唑”，醫(yī)學(xué)與化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),35卷(1992),pp.3691-3698；Segawa,Y.O.Ohya,T.Abe,T.Omata等，“新的抗炎藥1-(對-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}-氨基甲酰基甲硫基}乙酯的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用及其胃腸道毒性”，Arzneim.-Forsch./Drug Res.,42卷(1992),pp.954-992。在該文揭示的方法中，典型的是在給藥后2小時檢查動物的胃部。下列參考文獻(xiàn)揭示和/或提到了測定亞急性胃腸道安全性的方法Melarange,R.,C.Gentry等，“Nabumetone或其活性代謝物，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的抗炎和胃腸道作用”Dig.Dis.Sci.,37卷(1992),pp.1847-1852；Wong,S.,S.J.Lee等，“BF-389種不易致潰瘍的新穎的抗炎劑-的抗關(guān)節(jié)炎特性”Agents Actions,37卷(1992),pp.90-91。
在下列參考文獻(xiàn)中揭示和/或提到了測定急性胃保護(hù)的方法Playford,R.J.,D.A.Versey,S.Haldane,M.R.Alison和J.Calan,“芬它尼對消炎痛所致胃損害的劑量依賴作用(Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced GastricDamage)”消化(Digestion)49卷(1991)pp.198-203。在該文揭示的方法中，在給予胃損傷劑量消炎痛前2小時和緊接在給藥之前用主題化合物(40毫克/千克，一天兩次)或賦形劑給雌性Lewis大鼠(130-175克)口服。4小時后用CO2窒息處死大鼠。通過數(shù)字化成像來測量胃體部的損傷(出血損傷的毫米數(shù))。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的給藥方式是口服，但其它已知的給藥方法，如經(jīng)皮膚粘膜(如經(jīng)皮膚、直腸等)和非胃腸道(如通過皮下注射、肌內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射等)也是可行的。也包括眼睛給藥和吸入給藥。這樣，具體給藥方式包括，但不限于，口服、透皮、經(jīng)粘膜、舌下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下給藥和局部給藥。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的劑量范圍為約0.2mg/kg到約70mg/kg，更好的是約0.5mg/kg到約12mg/kg。優(yōu)選的注射劑量包括約0.1mg/kg到約10mg/kg本發(fā)明化合物。優(yōu)選的局部給藥劑量包括約lmg/cm2到約200mg/cm2施用于皮膚表面的本發(fā)明化合物。優(yōu)選的口服劑量包括約0.5mg/kg到約50mg/kg，更好的是約1mg/kg到約20mg/kg，最好的是約2mg/kg到約10mg/kg本發(fā)明化合物。這樣的劑量以每天給藥約一次到約六次為宜，更好的是每天給藥約兩次到約四次。這種每天給藥的劑量以給藥至少持續(xù)一周為宜，較好地是持續(xù)至少兩周，更好是持續(xù)至少一個月，更為優(yōu)選的是持續(xù)至少2個月，最好是持續(xù)至少6個月、1年、2年或更長的時間。
組合物和方法的實施例下面的非限制性實施例說明了本發(fā)明。
實施例A通過常規(guī)方法，如混合和直接沖壓，按如下配方來制備呈片劑形式的藥物組合物組份用量(毫克/片)化合物1 200微晶纖維素100淀粉乙醇酸鈉 30硬脂酸鎂 3每天口服給藥兩次時，上述組合物能明顯減少患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的炎癥。該組合物每天兩次對患有骨關(guān)節(jié)炎的病人給藥也能得到明顯的效果。
實施例B通過常規(guī)的方法，按如下配方制備呈膠囊形式的藥物組合物組分用量(毫克/膠囊)化合物2 200乳糖填滿膠囊體積上述膠囊每天口服一次可明顯減少患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎病人的癥狀。
實施例C通過常規(guī)的方法，按如下配方制備呈液體形式的藥物組合物組分用量化合物2200毫克乙醇 4毫升甲基纖維素 0.4毫克蒸餾水 76毫升Tween 80 1.6毫升每天一次口服50毫升上面的藥物明顯減輕患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎病人的癥狀。
實施例D通過常規(guī)的方法，按如下配方制備液體形式的藥物組合物組分 用量微晶(微晶化的)化合物1200毫克Avicel(微晶纖維素) 50毫克Tween 80 1.6毫升甲基纖維素 0.4毫克去離子水 80毫升上述組合物口服50毫升，每天兩次可明顯減少患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎病人的癥狀。
雖然本發(fā)明揭示了特定的技術(shù)方案，但對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，對本文揭示的組合物可作出各種變化和修改而不背離本發(fā)明的精神和范圍。所附的權(quán)利要求書旨在覆蓋本發(fā)明范圍里的所有這類修改。
權(quán)利要求
1．一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
其中(a)n為1-3；(b)X選自O(shè)、S、SO或SO2；(c)Y各自獨立地為氫，或1-4個碳原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基，或者兩個Y鍵合在一起形成具有3-7個原子的環(huán)烷烴基；(d)Z是氫，或3-10個非氫原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基；(e)R1是氫或直鏈烴基、支鏈烴基，環(huán)烴基，芳基或C(=N)-NHR4；以及(f)R2,R3和R4各自獨立地為氫，1-10個碳原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基，或芳基；R2和R3可以鍵合在一起形成非氫5原子或6原子環(huán)。
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征還在于X是氧或硫，R1是氫或C(=N)-NHR4。
3．如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征還在于每個Y獨立地選自氫、甲基和乙基，Z選自有兩個支鏈的、未取代的C4-C6的支鏈烷烴基、未取代的C3-C6的環(huán)烷烴基和苯基。
4．如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征還在于其中的兩個Y都是甲基，并且Z是叔-丁基。
5．如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征還在于其中的R2和R3分別選自C1-C6直鏈烴基、單支鏈烴基或鍵合在一起形成5員或6員環(huán)。
6．如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征還在于其中的X為氧，R1為氫。
7．如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征還在于其中的兩個Y都是甲基，并且Z是叔-丁基。
8．如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征還在于其中的R2和R3鍵合在一起形成5員環(huán)。
9．如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征還在于其中的R1是氫或C(=N)-NHR4，R4為甲基或乙基，而R2和R3選自氫、甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基，1-甲基丁基，乙氧基、芐基或苯乙基。
10．如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征還在于其中的兩個Y都是甲基，并且Z是叔-丁基。
11．如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征還在于其中的X為氧，R1為氫。
12．如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征還在于其中的R1為C(=N)-NHR4，R2和R4為乙基且R3為氫。
13．一種組合物，其特征在于它包括了權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
14．一種治療炎癥或疼痛的方法，它包括給需要作這種治療的人或較低級動物使用安全有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
15．一種治療關(guān)節(jié)炎的方法，它包括給需要作這種治療的人每日口服約1-20毫克/公斤的如權(quán)利要求1所述的化合物。
16．一種組合物，其特征在于它包括如權(quán)利要求8所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
17．一種治療炎癥或疼痛的方法，它包括給需要作這種治療的人或較低級動物使用安全有效量的如權(quán)利要求8所述的化合物。
18．一種治療關(guān)節(jié)炎的方法，它包括給需要作這種治療的人每日口服約1-20毫克/公斤的如權(quán)利要求8所述的化合物。
19．一種組合物，其特征在于它包括如權(quán)利要求12所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
20．一種治療炎癥或疼痛的方法，它包括給需要作這種治療的人或較低級動物使用安全有效量的如權(quán)利要求12所述的化合物。
21．一種治療關(guān)節(jié)炎的方法，它包括給需要作這種治療的人每日口服約1-20毫克/公斤的如權(quán)利要求12所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物,其中(a)n為1—3;(b)X選自:O、S、SO或SO
文檔編號A61K31/4178GK1210532SQ97192020
公開日1999年3月10日 申請日期1997年1月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月1日
發(fā)明者J·M·里奇韋Ⅲ, J·M·雅努什 申請人:普羅克特和甘保爾公司