專利名稱：三味檀香滴丸及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制劑領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種用于制備治療冠心病之心肌缺血、心絞痛以及心肌缺血導致的某些癥狀藥物及其制備方法和用途。
心血管系統(tǒng)疾病在世界范圍內(nèi)屬多發(fā)病、常見病，特別是冠狀動脈粥樣硬化造成的心肌缺血、心絞痛以及心絞痛帶來的心律不齊等，常常危及生命。冠心病的基本病變是供應心肌營養(yǎng)的血管——冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化，血管管腔狹窄，心肌血液和氧的供需之間失去平衡，出現(xiàn)供不應求的現(xiàn)象。病變達到一定的程度，便會發(fā)生心絞痛。
人類從開始描述心絞痛至今已有兩個世紀了，采用硝酸甘油治療心絞痛(因為制造火藥的人很少發(fā)生心絞痛而得的啟示)也已有100多年。冠心病心絞痛藥物治療的目的主要有兩方面一是通過擴張冠狀動脈或者減少心肌血氧的消耗，達到終止心絞痛的目的；二是長期緩慢地擴張冠狀動脈，使發(fā)生狹窄的血管周圍動脈擴張、增粗，逐漸建立側(cè)支循環(huán)，以便改善心肌缺血狀態(tài)。
目前常用抗心絞痛藥物可分為以下幾類(1)硝酸酯制劑硝酸酯是最早最多用于治療心絞痛的藥物，但此類藥物最常引起的副反應為因擴張血管所致的波動性頭痛，偶有體位性低血壓及暈厥。眼內(nèi)血管擴張可導致眼壓升高。
(2)鈣離子拮抗劑對變異性心絞痛療效較好，但不同的藥各有缺點。如常用的異搏定(停)用于治療心絞痛時易出現(xiàn)心動過緩，心功能不全病人無法使用。心痛定雖有較強的擴張血管作用，但由于反射性興奮交感神經(jīng)，在整體上對心肌收縮影響很小，只使用于心肌缺血伴心衰的患者。
(3)β-受體阻斷劑用于減少發(fā)作次數(shù)和增加運動耐力，并能減少硝酸甘油用量。但因此類藥的吸收與排泄有較大的種族和個體差異，中國人的用量不易掌握，需從小劑量開始，而臨床上則以休息時的心率55-60次/min作為足量標準。
臨床經(jīng)驗證明中藥和民族醫(yī)藥如蒙藥在醫(yī)治心血管疾病方面有悠久的歷史，但由于傳統(tǒng)工藝落后，使產(chǎn)品不能最大限度地發(fā)揮功效，取得應有的治療效果。傳統(tǒng)中藥散劑的生產(chǎn)只是機械粉碎而成，由于藥材的有效成分沒有提取，藥粉的細度又大多不能達到迅速滲透細胞膜的程度，因此使得藥效不能得到充分發(fā)揮。從而使心肌缺血的治療藥物一直未能在高效、速效、長效的結(jié)合上達到相應的統(tǒng)一。例如西藥在急救方面雖效果顯著，但長期服用后帶來各種副作用，很多也并無治療作用；在長效方面，中藥的一些藥物功力不凡，但卻不能速效急救。
本發(fā)明人長期從事中藥研究，對傳統(tǒng)蒙藥“三味檀香湯散”進行了深度研究和開發(fā)，將其開發(fā)制成現(xiàn)代滴丸劑型。本發(fā)明的原處方為傳統(tǒng)蒙藥在《(四部醫(yī)典》早有記載，原方由三味藥組成，制成粗粉，以湯劑(相當中藥散劑)用于治療心熱心悸等。原為散劑，煎煮后服用，不僅服用不便，攜帶也不方便，而且有效成分溶出慢，生物利用度低。通過拆方、有效成份篩選、重新組方及藥理作用研究確認其主要成分總黃酮及多酚類對心血管有多方面的生理活性。本發(fā)明采用先進工藝提取中藥有效成分，再制成滴丸，可大幅度提高藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度，由于有效成分集中，可用較小藥量即可達到所需的功效。本工藝還可以使有效成分更精確，使傳統(tǒng)中藥與國際接軌，有利于中藥更大規(guī)模的走向世界。此滴丸可以用于制備治療冠心病之心肌缺血、心絞痛以及心肌缺血導致的某些癥狀的藥物。
本發(fā)明的目的是提供一種三味檀香滴丸劑；本發(fā)明的另一目的是提供了含有三味檀香滴丸劑的藥物組合物；本發(fā)明的另一目的是提供了三味檀香滴丸劑用于制備治療心絞痛和心肌缺血等疾病的藥物的用途。
本發(fā)明三味檀香滴丸劑可以通過下列步驟制成a.取一定量廣棗粉成粗粉，乙醇提取1-3次，提取的濾液合并、濃縮成浸膏，干燥備用；b.取一定量的檀香、肉豆蔻分別粉成粗粉、分別水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，并收集后混合備用；或二者混合(1∶1～3的比例混合)在一起以水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油備用；c.將步驟b中留存的所有檀香和肉豆蔻的藥液和藥渣加水煎煮，合并濾液，濃縮，醇沉，濾液濃縮成浸膏，干燥，備用；
d.將占滴丸劑總重量7-40％的步驟a中得到的干燥提取物或浸膏和占滴丸劑總重量3-15％的步驟c中得到的干燥提取物或浸膏加水混合，攪拌均勻，然后加入已成熔融狀態(tài)的占滴丸劑總重量的40-80％的聚乙二醇4000至20000或者它們的混合物，攪拌的同時加入占滴丸劑總重量2-10％的步驟b中收集的揮發(fā)油，混勻，保溫加入滴丸機，再滴入冷凝劑甲基硅油或液體石蠟或植物油中，靠表面張力自然形成滴丸。
本發(fā)明的滴丸劑優(yōu)選可以由下列步驟制成a’.取廣棗粗粉，用40-80％乙醇提取1-3次，每次加4-12倍量乙醇，每次回流1-3小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮成膏，真空干燥，備用；b’.取一定量的檀香、肉豆蔻分別粉成粗粉、分置燒瓶中，各加6-15倍量水，浸泡30-120分鐘，分別以水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，各提取4-12小時并收集后混合備用；或二者混合(1∶1-3的比例混合)再以水蒸氣蒸餾法提取4-12小時，收集揮發(fā)油，備用；c’.合并步驟b’的所有藥液與藥渣，加2-8倍量水煎煮30-90分鐘，煎煮1-3次，過濾、合并濾液、減壓濃縮，加乙醇使含醇量為50-75％，冷藏或室溫放置24-48小時，過濾、濾液濃，。將此濃縮液再次加乙醇使含醇量為75％-90％，冷藏或室溫放置24-48小時，過濾，濾液濃縮成浸膏，真空干燥，備用；d’.將占滴丸劑總重量7-40％，優(yōu)選15-25％的步驟a’中得到的干燥提取物或浸膏和占滴丸劑總重量3-15％，優(yōu)選7-10％的步驟c’中得到的干燥提取物或浸膏加水混合，攪拌均勻，然后加入已成熔融狀態(tài)的占滴丸劑總重量的40-80％，優(yōu)選50-60％的聚乙二醇4000-10000或者它們的混合物，優(yōu)選聚乙二醇6000，聚乙二醇的溫度為攝氏80-120度，攪拌均勻，攪拌的同時加入占滴丸劑總重量2-10％，優(yōu)選4-6％的步驟b’中收集的揮發(fā)油，攪拌均勻，保溫加到滴丸機中，以每分鐘20-120滴的速度滴入冷凝劑甲基硅油或液體石臘或植物油中，冷凝劑粘度為20-200mm2/s，溫度為0-25度，滴頭距冷凝劑液面距離為2-15cm，冷凝劑高度為50-200cm，丸重10-100毫克，滴丸溶散時間小于3分鐘，靠表面張力自然形成滴丸。
本發(fā)明的滴丸劑可以與可藥用載體結(jié)合制成各種藥物組合物，這些藥物組合物可以是滴丸劑、膠囊、片劑或顆粒劑。
本發(fā)明的藥物組合物及其各種制劑可以用于治療冠心病之心肌缺血、心絞痛以及心肌缺血導致的疾病。
本發(fā)明采用先進工藝提取蒙藥的有效成分按比例配成組合物并制成滴丸，可大幅度提高藥物的溶出速度，提高藥物的生物利用度。
本發(fā)明采用的制備方法所產(chǎn)生的產(chǎn)品與以前的湯散劑相比，由于有效成分集中，可用較小藥量即可達到所需的藥效；相同藥量的藥效明顯提高，而且見效快；本發(fā)明采用的制備方法所產(chǎn)生的產(chǎn)品服用、攜帶方便，容易被廣大患者接受；本發(fā)明采用的制備方法所產(chǎn)生的產(chǎn)品，因密封保存，故可以防潮，使保質(zhì)期延長。
下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。應該理解的是，本發(fā)明的實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)對本發(fā)明進行的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分數(shù)是重量百分數(shù)。
實施例1制備三味檀香滴丸劑I取廣棗300g，粉成粗粉，用50％乙醇提取2次，每次加8倍量乙醇，每次回流2小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮成膏，真空干燥，備用。取檀香、肉豆蔻各300g，分置燒瓶中，各加8倍量水，浸泡30分鐘，然后分別用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提5小時，分別收集揮發(fā)油并混合，備用。合并藥液與藥渣，加水3倍量，煎煮30分鐘，煎煮2次，過濾，合并濾液，減壓濃縮。再加乙醇使含醇量為70％，冷藏24小時，過濾，濾液濃縮；然后，加乙醇使含醇量為85％，冷藏24小時，過濾，濾液濃縮成膏，真空干燥，備用。
取上述提取干燥物加入少量水中，攪拌均勻，然后加入已成熔融狀態(tài)的聚乙二醇6000中，聚乙二醇6000溫度為90度，攪拌均勻，加入揮發(fā)油，攪拌均勻，保溫在90度置滴丸機中，以每分鐘50滴的速度滴入粘度為50mm2/s的甲基硅油中，甲基硅油溫度為10度，滴頭至甲基硅油液面為5cm.，甲基硅油液高度為100cm，得成型丸粒。丸重約35毫克，滴丸溶散時間小于3分鐘。
該滴丸中各成分所占比例廣棗提取物20％
揮發(fā)油6％或各占3％檀香和肉豆蔻提取物8％水11％聚乙二醇6000 55％實施例2制備三味檀香滴丸劑II取廣棗600g，粉成粗粉，用50％乙醇提取2次，每次加8倍量醇，每次回流2小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮成膏，真空干燥，備用。取檀香，肉豆蔻各300g，分置燒瓶中，各加8倍量水，浸泡30分鐘，然后用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提5小時，收集揮發(fā)油，備用。合并藥液與藥渣，加水3倍量，煎煮30分鐘，煎煮2次，過濾，合并濾液，減壓濃縮。再加乙醇使含醇量為70％，冷藏24小時，過濾，濾液濃縮，加乙醇使含醇量為85％，冷藏24小時，過濾，濾液濃縮成膏，真空干燥，備用。
取上述提取干燥物加入少量水中，攪拌均勻，然后加入已成熔融狀態(tài)的聚乙二醇6000與4000的混合物中，聚乙二醇溫度為90度，攪拌均勻，加入揮發(fā)油，攪拌均勻，保溫90度置滴丸機中，以每分鐘50滴的速度滴入粘度為50mm2/s的甲基硅油中，甲基硅油溫度為10度，滴頭至甲基硅油液面為5cm，甲基硅油液高度為100cm，得成型丸粒。丸重約35毫克，滴丸溶散時間小于3分鐘。
該實施例中各成分所占比例廣棗提取物30％揮發(fā)油3％或各占1.5％檀香和肉豆蔻提取物4％水11％聚乙二醇6000 40％聚乙二醇4000 12％實施例3.本發(fā)明制備的組合物的藥理學作用用本發(fā)明的實施例1或2制備的滴丸劑I或II和空白組進行藥理試驗對比。
動物試驗過程體重164-300g大鼠，腹腔戊巴比妥鈉(30mg/kg)麻醉，以下指標記錄于多導生理記錄儀上，并記錄左胸導聯(lián)心電圖。實驗采用前后自身對照法，第一次單純由股靜脈注射垂體后葉素1.0u/kg，給藥后15、30秒和1、10(或15)分鐘后各記錄心電圖，觀察ST-T和心率的變化。間隔7日后，將三味檀香滴丸粉碎水懸浮液分別給大鼠口服(40mg/kg)，3分鐘后再從股靜脈注射垂體后葉素，給藥后同樣在15、30秒和1、10(或15)分鐘后各記錄心電圖一次，觀察ST-T和心率的變化。
(1)1.ST-T變化15只大鼠心電圖的變化表明，垂體后葉素可使大鼠心電圖產(chǎn)生因急性心肌缺血而致典型的ST-T變化。第一期10-30秒，出現(xiàn)明顯的ST段抬高，T波高聳連成單向曲線。第二期從1分鐘開始，持續(xù)至10分鐘，呈明顯的ST段下移、T波低平或倒置。兩期ST-T異常變化的發(fā)生率為100％。
表1 三味檀香滴丸(40mg/kg)對垂體后葉素所致大鼠心電圖ST段位移和心律失常的影響ST段位移變化(mV) 正常值15秒 30秒 1分 10分心律失常(％)給藥前0.089±0.011 0.192+0.034 0.194±0.019 -0.040+0.013 -0.041+0.015100給藥后0.092+0.090.063±0.020 0.060+0.017 0.010±0.003 0.047±0.00420.6P ＞0.05＜0.05＜0.001 ＜0.001 ＜0.00 1＜0.001(2)心律的改變單純給垂體后葉素后，心律失常的發(fā)生率為100％，出現(xiàn)時間從30秒開始至10分鐘。II、III度房室傳導阻滯的發(fā)生率為32.5％，室性早搏的發(fā)生率為83.3％，室速及其它多源性室性節(jié)律的發(fā)生率為17.6％。給三味檀香滴丸后心律失常的發(fā)生率明顯降低為17.6％，心律失常發(fā)生的時間亦明顯縮短，多在5分鐘內(nèi)，其類型以室性早搏多見。
(3)心率的變化垂體后葉素可使大鼠心率明顯降低，為正常心率的10-58％，持續(xù)時間從30秒至15分鐘時，仍未恢復至原初水平。三味檀香滴丸能顯著對抗垂體后葉素所引起的心率降低，比單純給垂體后葉素增加9-27％。心率恢復的時間亦較對照組明顯縮短，15分鐘時已接近正常值，二者無明顯差異(P＞0.05)。
表2三味檀香滴丸(40mg/kg)對垂體后葉素所致大鼠心率變化的影響心率變化 正常值15秒 30秒 1分 10分 15分給藥前 410±15 377±14 350±13 301±13 295±16292±15給藥后 424±14 410±16 385±14 345±20 381±14409±12P ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.001 ＜0.001＜0.001以上這些結(jié)果說明三味檀香滴丸具有顯著提高大鼠耐缺氧的能力，對抗垂體后葉素引起的ST-T變化、第一期ST段抬高和T波高聳，第二期ST段下移，T波低平或倒置的程度明顯減輕等心電圖改變。三味檀香滴丸還能抗垂體后葉素所致的嚴重心律失常和心率減慢，為該藥治療胸痹心痛、冠心病提供了有力的實驗依據(jù)。
權(quán)利要求
1.一種三味檀香滴丸劑，由下列步驟制成a.取一定量廣棗粉成粗粉，乙醇提取1-3次，提取的濾液合并、濃縮成浸膏，干燥備用；b.取一定量的檀香、肉豆蔻分別粉成粗粉、分別以水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，并收集后混合備用；或二者混合(1∶1～3的比例混合)在一起以水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油備用；c.將步驟b中留存的所有檀香和肉豆蔻的藥液和藥渣加水煎煮，合并濾液，濃縮，醇沉，濾液濃縮成浸膏，干燥，備用；d.將占滴丸劑總重量7-40％的步驟a中得到的干燥提取物或浸膏和占滴丸劑總重量3-15％的步驟c中得到的干燥提取物或浸膏加水混合，攪拌均勻，然后加入已成熔融狀態(tài)的占滴丸劑總重量的40-80％的聚乙二醇4000-20000或者它們的混合物，攪拌的同時加入占滴丸劑總重量2-10％的步驟b中收集的揮發(fā)油，混勻，保溫加入滴丸機，再滴入冷凝劑甲基硅油或液體石蠟或植物油中，靠表面張力自然形成滴丸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1滴丸劑，由下列步驟制成a’.取廣棗粗粉，用40-80％乙醇提取1-3次，每次加4-12倍量乙醇，每次回流1-3小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮成膏，真空干燥，備用；b’.取一定量的檀香、肉豆蔻分別粉成粗粉、分置燒瓶中，各加6-15倍量水，浸泡30-120分鐘，分別以水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，并收集后混合備用；或二者混合(1∶1～3的比例混合)提取4-12小時，收集揮發(fā)油，備用；c’.合并步驟b’的所有藥液與藥渣，加2-8倍量水煎煮30-90分鐘，煎煮1-3次，過濾、合并濾液、減壓濃縮，加乙醇使含醇量為50-75％，冷藏或室溫放置24-48小時，過濾、濾液濃縮。將此濃縮液再次加乙醇使含醇量為75％-90％，冷藏或室溫放置24-48小時，過濾，濾液濃縮成浸膏，真空干燥，備用；d’.將占滴丸劑總重量7-40％的步驟a’中得到的干燥提取物或浸膏和占滴丸劑總重量3-15％的步驟c’中得到的干燥提取物或浸膏加水混合，攪拌均勻，然后加入已成熔融狀態(tài)的占滴丸劑總重量的40-80％聚乙二醇4000-10000或者它們的混合物，聚乙二醇的溫度為攝氏80-120度，攪拌均勻，攪拌的同時加入占滴丸劑總重量2-10％的步驟b’中收集的揮發(fā)油，攪拌均勻，保溫加到滴丸機中，以每分鐘20-120滴的速度滴入冷凝劑甲基硅油或液體石臘或植物油中，冷凝劑粘度為20-200mm2/s，溫度為0-25度，滴頭距甲基硅油液面距離為2-15cm，冷凝劑高度為50-200cm，丸重10-100毫克，滴丸溶散時間小于30分鐘，靠表面張力自然形成滴丸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2滴丸劑，其中，步驟d’中使用占滴丸劑總重量15-25％的步驟a’中得到的干燥提取物或浸膏和占滴丸劑總重量7-10％的步驟c’中得到的干燥提取物或浸膏加水溶解混合，攪拌均勻，然后加入已成熔融狀態(tài)的占滴丸劑總重量的50-60％的聚乙二醇4000-10000或者它們的混合物，攪拌均勻，攪拌的同時加入占滴丸劑總重量4-6％的步驟b’中收集的揮發(fā)油。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的滴丸劑，其中，使用的聚乙二醇是聚乙二醇6000。
5.一種用于治療心絞痛和心肌缺血的藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-4的滴丸劑和可藥用載體。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其可以是滴丸劑、膠囊、片劑或顆粒劑。
7.權(quán)利要求1-4的滴丸劑用于制備治療心絞痛和心肌缺血疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的新藥——三味檀香滴丸。它是將廣棗、檀香、肉豆蔻中的有效成分提取、分離、精制后，以適當?shù)幕|(zhì)聚乙二醇6000或聚乙二醇4000－20000的混合物與其有效成分制成熔融狀態(tài)。然后以甲基硅油或液體石蠟或植物油中作為低溫冷凝劑，制成滴丸。滴丸的重量為10－100mg/丸。本滴丸對冠心病心絞痛、心肌缺血有明顯的保護作用，從而使因心肌缺血而發(fā)生的心律失常和心律減慢現(xiàn)象得以糾正。本滴丸服用方便，見效快，治愈周期短。
文檔編號A61P9/00GK1506104SQ0215540
公開日2004年6月23日 申請日期2002年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月12日
發(fā)明者范扶民, 王曉民, 李志紅, 馮軍 申請人:北京海銀科醫(yī)藥技術(shù)有限公司