專(zhuān)利名稱(chēng)：(r)-氨氯地平對(duì)平滑肌細(xì)胞移行的抑制的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用具有已批準(zhǔn)的非專(zhuān)有名稱(chēng)“氨氯地平”的化合物3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸酯(或鹽)的R(+)異構(gòu)體治療涉及平滑肌細(xì)胞移行的醫(yī)學(xué)病癥。
氨氯地平是一種已知的具有血管舒張活性的鈣通道阻斷劑，現(xiàn)通常以可藥用鹽形式如其馬來(lái)酸鹽或苯甲酸鹽用于治療高血壓和心絞痛。該化合物及其制備描述在歐洲專(zhuān)利0089167B1中。由于氨氯地平在二氫吡啶環(huán)4位處的對(duì)稱(chēng)性，所以它是一種外消旋化合物，其R-和S-對(duì)映體可以通過(guò)J.Med.Chem.1986 29 1696(Arrowsmith等人)和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0331315A中所述的方法制備。早先人們相信，兩個(gè)拆分出的異構(gòu)體為R(-)和S-(+)異構(gòu)體，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)事實(shí)上它們分別是S(-)和R(+)異構(gòu)體(參見(jiàn)J.Med.Chem.，35，3341-3344(1992)，Goldmann等人)。已知氨氯地平的鈣通道阻斷活性基本上限于S(-)形式以及R(+)和S(-)形式的外消旋混合物；R(+)異構(gòu)體具有很小或沒(méi)有鈣通道阻斷活性，所以當(dāng)讓病人服用后不可能具有顯著的心血管作用。
已知鈣通道阻斷劑一般往往會(huì)抑制平滑肌細(xì)胞移行。因此，已發(fā)現(xiàn)它們阻止動(dòng)脈粥樣硬化的各種動(dòng)物模型中的損害發(fā)展(參見(jiàn)ArterioSclerosis 5，250(1985)，Willis等人；Arteriosclerosis 6，237(1986)，Sugano等人)；一種叫伊拉地平的鈣通道阻斷劑也降低由氣囊血管成形術(shù)引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷后發(fā)生的各種平滑肌細(xì)胞增殖損害(參見(jiàn)Am.J.Pathol 124，88-93(1986)Handley等人)。在氣囊血管成形術(shù)后再狹窄和動(dòng)脈粥樣化形成期間，心管平滑肌細(xì)胞從血管中層向內(nèi)膜移行，在那兒它們?cè)鲋?。?jù)信氣囊血管成形術(shù)后的再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型中鈣通道阻斷劑的效能是由于抑制了血管平滑肌細(xì)胞移行以及隨后減少了平滑肌細(xì)胞增殖和新內(nèi)膜形成。
因此，預(yù)期鈣通道阻斷劑可用于治療平滑肌細(xì)胞移行的病癥，包括動(dòng)脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后的再狹窄和子宮內(nèi)膜異位。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，與所有現(xiàn)有的理論相反，盡管氨氯地平的R(+)異構(gòu)體缺乏鈣通道阻斷活性，但它是有效的平滑肌細(xì)胞移行抑制劑并且其在此方面的效力大于氨氯地平的S(-)異構(gòu)體和一些其他已知的鈣通道阻斷劑的效力。因此，所述的R(+)異構(gòu)體提供了一種治療涉及平滑肌細(xì)胞移行的病癥而不伴發(fā)任何心血管效應(yīng)的手段。
因此，它適用于不希望降低血壓的病人。
這樣，本發(fā)明的一個(gè)方面包括用于治療需要抑制血管平滑肌細(xì)胞移行的病癥的氨氯地平的R(+)異構(gòu)體或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了氨氯地平的R(+)異構(gòu)體或其可藥用的鹽用于制備治療需要抑制平滑肌細(xì)胞移行的病癥的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，它包含氨氯地平的R(+)異構(gòu)體或其可藥用的鹽以及可藥用的載體或稀釋劑，所述組合物基本上沒(méi)有鈣通道阻斷活性。
本發(fā)明還提供了一種治療需要抑制平滑肌細(xì)胞移行的病癥的方法，它包括給予病人有效量的氨氯地平的R(+)異構(gòu)體或其可藥周的鹽。
氨氯地平的可藥用的鹽包括馬來(lái)酸鹽和苯甲酸鹽。所治療的病癥包括動(dòng)脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后初發(fā)的再狹窄以及子宮內(nèi)膜異位。氨氯地平的R(+)異構(gòu)體可在沒(méi)有S(-)異構(gòu)體和任何其他起鈣通道阻斷劑作用的化合物的情況下使用。
氨氯地平的R(+)異構(gòu)體對(duì)平滑肌細(xì)胞移行的效果用如在Atherosclerosis 86，227-237(1191)中所述的主動(dòng)脈移植試驗(yàn)方法來(lái)說(shuō)明，其中用兔主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的初級(jí)培養(yǎng)物來(lái)評(píng)估平滑肌細(xì)胞的調(diào)整、移行和增殖。在該方法中，將來(lái)自兔主動(dòng)脈的內(nèi)膜/中層組織的各均勻片狀物在一個(gè)孔板的各孔中培養(yǎng)。通過(guò)向培養(yǎng)物中加入血小板衍生的生長(zhǎng)因子來(lái)誘導(dǎo)移行。數(shù)天遲滯期后，平滑肌細(xì)胞從移植的組織移行并增殖。
測(cè)量長(zhǎng)出的平滑肌細(xì)胞所覆蓋的距離。
通過(guò)改變加到培養(yǎng)物中的試驗(yàn)化合物的濃度進(jìn)行該試驗(yàn)，試驗(yàn)化合物是R(+)和S(-)氨氯地平的外消旋混合物的馬來(lái)酸鹽、R(+)和S(-)氨氯地平各自的馬來(lái)酸鹽以及已知的鈣通道阻斷劑尼群地平和異搏定。
所得結(jié)果示于表1中，其中記載了lnM和0.1M試驗(yàn)化合物濃度對(duì)平滑肌細(xì)胞移行的百分抑制。
也通過(guò)Burges等人J.Cardiovasc Pharmacol 9(1)，110-9所述的方法測(cè)試了氨氯地平馬來(lái)酸鹽的外消旋體、R(+)和S(-)形式對(duì)K+誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈收縮的抑制；表1也記載了用nM表示的IC50(50％抑制濃度)值，它對(duì)鈣通道阻斷活性提供了一種量度。
表1SMC從外植體K+誘導(dǎo)的大鼠主移行的抑制 動(dòng)脈收縮的抑制化合物 1nM 0.1nMIC50(nM)氨氯地平(外消旋體) 3339 2氨氯地平R(+)39361000氨氯地平S(-)3021 1尼群地平2814異搏定 2213
從這些結(jié)果很明顯看出，氨氯地平的R(+)對(duì)映體雖然其作為鈣通道阻斷劑的活性可忽略，但它可有效地抑制平滑肌細(xì)胞移行。
對(duì)于人們服用R(+)氨氯地平或其鹽來(lái)治療或預(yù)防涉及平滑肌細(xì)胞移行的病癥，對(duì)于平均成年人(體重70kg)來(lái)說(shuō)口服劑量可以為每天2-10mg，該范圍相似于用氨氯地平治療高血壓的劑量。然而，由于沒(méi)有心血管效應(yīng)，所以允許服用遠(yuǎn)大于對(duì)鈣通道阻斷S(-)異構(gòu)體或外消旋體推薦的劑量，由此相應(yīng)增強(qiáng)對(duì)細(xì)胞移行的作用。這樣對(duì)于平均成年人來(lái)說(shuō)R(+)氨氯地平或其鹽的口服劑量可以為20mg或更高及最高達(dá)100mg/天，或甚至更高。所用的實(shí)際劑量將由主治醫(yī)生考慮了病人的年齡、體重、狀況或病史后確定。對(duì)于一般成年病人，各片劑或膠囊可能在合適的藥物媒介物或載體中含有1-100mg活性化合物。靜脈給藥的劑量如所要求的就每個(gè)單劑量而言可為1-20mg活性化合物。這樣，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了基本上沒(méi)有鈣通道阻斷活性的藥物組合物的單位劑量，它含有(對(duì)于口服來(lái)說(shuō))1-100mg、優(yōu)選20-100mg氨氯地平的R(+)異構(gòu)體或其可藥用的鹽。本發(fā)明的另一方面提供了對(duì)于靜脈給藥的這樣一種單位劑量，它含有1-20mg氨氯地平的R(+)異構(gòu)體或其鹽。
權(quán)利要求
1.用于治療需要抑制血管平滑肌細(xì)胞移行的病癥的氨氯地平的R(+)異構(gòu)體或其可藥用的鹽。
2.氨氯地平的R(+)異構(gòu)體或其可藥用的鹽用于制備治療需要抑制平滑肌細(xì)胞移行的病癥的藥物的應(yīng)用。
3.一種治療需要抑制平滑肌細(xì)胞移行的病癥的方法，其中包括給予病人有效量的氨氯地平的R(+)異構(gòu)體或其可藥用的鹽。
4.一種藥物組合物，它包含氨氯地平的R(+)異構(gòu)體或其可藥用的鹽和可藥用的載體或稀釋劑，所述組合物基本上沒(méi)有鈣通道阻斷活性。
5.用于口服的權(quán)利要求4的組合物的單位劑量，它含有1-100mg氨氯地平的R(+)異構(gòu)體或其可藥用的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的單位劑量，它含有至少20mg氨氯地平的R(+)異構(gòu)體或其可藥用的鹽。
7.用于靜脈給藥的權(quán)利要求4的組合物的單位劑量，它包含1-20mg氨氯地平的R(+)異構(gòu)體或其可藥用的鹽。
全文摘要
雖然氨氯地平的R(+)異構(gòu)體缺乏鈣通道阻斷活性，但它是有效的平滑肌細(xì)胞移行抑制劑。它可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、血管成型術(shù)后再狹窄和子宮內(nèi)膜異位。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1129907SQ94193173
公開(kāi)日1996年8月28日 申請(qǐng)日期1994年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月26日
發(fā)明者S·B·查瓦拉, D·P·溫斯勞 申請(qǐng)人:輝瑞研究及發(fā)展公司