專(zhuān)利名稱(chēng)：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，我國(guó)每年心腦血管病死亡約400萬(wàn)人，占死亡人數(shù)的3/5以上，已成為威脅人類(lèi)健康的首要因素。盡管目前有大量中西藥面試，但隨著疾病譜的不斷變化及老齡化年齡的到來(lái)，目前藥物不斷顯示出它的局限性，為此，研究開(kāi)發(fā)治療心腦血管這一重大疾病的藥物就始終成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)。
黨參，具有補(bǔ)中益氣，健脾益肺的功效，用于脾肺虛弱、氣短心悸、食少便溏、虛喘咳嗽，內(nèi)熱消渴等癥狀，研究表明，黨參中苷類(lèi)成分為主的有效部位具有補(bǔ)氣強(qiáng)心、緩解心肌缺血、活血化瘀等作用，藥效學(xué)和現(xiàn)代臨床顯示，黨參對(duì)于氣虛、脾虛導(dǎo)致的心臟疾患、休克等癥有良好的療效；雙嘧達(dá)莫，為抗血小板聚集和冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥，在心腦血管疾病的治療方面被廣泛應(yīng)用，但臨床發(fā)現(xiàn)，黨參制劑多為純中藥制劑，起效慢，療程長(zhǎng)，生物利用度不高，療效波動(dòng)性大；而雙嘧達(dá)莫有一定的毒副作用，不適用于長(zhǎng)期服用，臨床應(yīng)用也受到一定限制。檢索文獻(xiàn)和專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)，未發(fā)現(xiàn)有黨參有效部位與雙嘧達(dá)莫配伍組方的制劑。為此，本發(fā)明人采用黨參有效部位黨參總苷與雙嘧達(dá)莫配伍組方，考查其成型工藝及藥效作用，同時(shí)深入研究黨參總苷與雙嘧達(dá)莫配伍的最佳比例范圍，進(jìn)而為患者提供一種更加安全有效，療效波動(dòng)范圍小，毒副作用小的藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于以上情況，本發(fā)明人開(kāi)發(fā)出一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，由黨參總苷與雙嘧達(dá)莫組方。黨參總苷具有緩解心肌缺血、抑制血小板聚集，增加血流量等功能，雙嘧達(dá)莫具有抗血小板聚集，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈增加其血流量，改善心肌的供血及供氧等功能，單獨(dú)制劑已廣泛用于心腦血管疾病的治療，但迄今為止，沒(méi)有兩者配伍制劑的技術(shù)。為此，本發(fā)明的目的在于公開(kāi)這種主要由雙嘧達(dá)莫與黨參總苷組方的藥物組合物，該藥物組合物成分明確，質(zhì)量可控，標(biāo)本兼治，療效明顯提高；本發(fā)明的目的還在于提供該藥物組合物不同劑型的制備方法和質(zhì)控方法；在實(shí)驗(yàn)篩選的基礎(chǔ)上，優(yōu)選出二者的最佳的組方及工藝，得到的產(chǎn)品，經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)表明，協(xié)同增效，較單獨(dú)的黨參制劑，雙嘧達(dá)莫制劑，療效均有顯著提高。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和黨參總苷0.1～50份組成。準(zhǔn)確地說(shuō)，按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和黨參總苷0.5～20份組成。優(yōu)選的組方是按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和黨參總苷1～15份組成。
所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
所述的組合物制劑可以在將黨參總苷和雙嘧達(dá)莫中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
黨參總苷有效部位是市售的或采用如下方法制備的取黨參藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過(guò)濾，濾液濃縮得黨參粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得黨參總苷有效部位。
以重量百分比計(jì)算，口服制劑中苷類(lèi)成分的含量不低于制劑中扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中苷類(lèi)成分的含量不低于扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；雙嘧達(dá)莫含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
注射用無(wú)菌塊狀物這樣制備取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸或枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取黨參總苷加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過(guò)，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過(guò)濾，濾液調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過(guò)夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過(guò)，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開(kāi)始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
所述的組合物主要用于治療脾虛型、氣虛型之冠心病、肺心病、腦缺血、神經(jīng)衰弱、更年期綜合癥等疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測(cè)試，包括以黨參苷類(lèi)成分特征為主的指紋圖譜；(2)黨參藥材、黨參炔苷、黨參苷I、蒼術(shù)內(nèi)酯III、雙嘧達(dá)莫中全部或部分的鑒別測(cè)試方法；(3)黨參炔苷、黨參苷I、蒼術(shù)內(nèi)酯III、總苷、雙嘧達(dá)莫中全部或部分成分的含量測(cè)試方法。
現(xiàn)有技術(shù)中，黨參和雙嘧達(dá)莫均是治療心腦血管疾病的有效藥物，但以黨參入藥的制劑，存在起效較慢，生物利用度低，療效波動(dòng)大等弊端，而雙嘧達(dá)莫靜脈給藥雖然起效較快，但有不良反應(yīng)，不適于長(zhǎng)期服用；所以，本申請(qǐng)人將黨參總苷與雙嘧達(dá)莫組合成新制劑進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究，通過(guò)配伍發(fā)揮兩者在冠心病心絞痛、心律失常、肺心病、腦血栓等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究黨參總苷與雙嘧達(dá)莫配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過(guò)心肌缺血模型試驗(yàn)和血小板聚集試驗(yàn)，對(duì)這兩種藥物進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黨參總苷∶雙嘧達(dá)莫＝1～15∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。本發(fā)明的藥物制劑，純度高、成分明確，質(zhì)量可控，同時(shí)克服了純中藥制劑療效波動(dòng)大，西藥不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)，能確保臨床療效穩(wěn)定和用藥安全，相對(duì)于黨參、雙嘧達(dá)莫的單獨(dú)制劑不僅療效更好，標(biāo)本兼治，協(xié)同增效減毒，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來(lái)的不利。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)例1對(duì)不同配比藥效學(xué)比較研究1、藥物法所致心肌缺血模型試驗(yàn)健康SD大鼠162只，體重200～250g，雌雄兼用，分為9組，分組見(jiàn)下表，每組18只，雌雄各半，按下表所示給予相應(yīng)藥物，連續(xù)7天，末次給藥后1小時(shí)，經(jīng)用戊巴比妥納30mg/kg靜脈麻醉，背位固定后用泰盟BL-420型生物機(jī)能信號(hào)系統(tǒng)記錄一段正常II導(dǎo)聯(lián)ECG，然后iv垂體后葉素1μg/kg，在給藥后15s、30s、1min、2min、3min、4min、5min、10min、15min、20min分別記錄II導(dǎo)聯(lián)ECG，并以其中任何一時(shí)間的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mv作為心肌缺血陽(yáng)性動(dòng)物數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1對(duì)大鼠垂體后葉素誘發(fā)急性心肌缺血的影響

由表1可知，黨參總苷和雙嘧達(dá)莫不同配比的藥物均能明顯對(duì)抗垂體后葉素所致的心肌缺血，其中以黨參總苷∶雙嘧達(dá)莫＝1～15∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低。
2、對(duì)兔血小板聚集性的影響取家兔45只，體重3～5kg，雄性，分為9組，分組見(jiàn)下表，每組5只，按下表所示給予相應(yīng)藥物，給藥前自心臟取血測(cè)定血小板表面活性和聚集性，于耳緣靜脈注射相應(yīng)藥物或等量生理鹽水，1小時(shí)后復(fù)查血小板表面活性或聚集性。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2對(duì)血小板聚集性的影響

由表2可知，黨參總苷和雙嘧達(dá)莫不同配比的藥物能顯著降低血小板表面活性或聚集性作用，該作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)。
表1、表2表明黨參總苷配伍雙嘧達(dá)莫能夠產(chǎn)生協(xié)同增效作用，藥效比單用同劑量雙嘧達(dá)莫或黨參總苷均有明顯提高，雙嘧達(dá)莫和黨參總苷不同配比的藥物均能顯著增加療效，但作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)；從實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，黨參總苷和雙嘧達(dá)莫的最佳配比為雙嘧達(dá)莫1份，黨參總苷1～15份。
實(shí)驗(yàn)例2注射劑成型工藝研究2.1pH值對(duì)注射液的影響本申請(qǐng)人在研制中發(fā)現(xiàn)，適宜的酸堿度是藥品穩(wěn)定的重要因素，為適應(yīng)人體生理需要，同時(shí)還要考慮藥液中各類(lèi)成分的性質(zhì)，在配液時(shí)需要對(duì)藥液的pH值進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。本申請(qǐng)人對(duì)不同pH值的注射液40℃放置3個(gè)月，分別考察其穩(wěn)定性。

結(jié)果表明，本發(fā)明合理的pH值范圍為5.5～7.0。
2.2活性炭用量對(duì)注射液影響注射劑在生產(chǎn)過(guò)程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質(zhì)，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過(guò)程中需要清除熱原性物質(zhì)。本申請(qǐng)人采用活性炭吸附法，一方面吸附熱原性成分，同時(shí)助濾和脫色，還可改善制劑的外觀性狀，因活性炭對(duì)其用量進(jìn)行了考察。
活性炭用量考察表

由表可知，三者均可以滿(mǎn)足注射劑的相關(guān)要求，但從藥液外觀來(lái)看，選擇活性炭用量為0.5％和1.0％的比較合適；從轉(zhuǎn)移率來(lái)判斷，0.1％用量和0.5％用量略好一點(diǎn)，綜合考慮以上因素，以使用藥液體積0.5％的活性炭脫色為佳。
2.3凍干工藝考查2.3.1支架劑種類(lèi)的篩選支架劑種類(lèi)篩選

由表可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度綜合考察，單獨(dú)使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，即可滿(mǎn)足注射劑各項(xiàng)要求，同時(shí)盡量減少添加過(guò)多輔料。
2.3.2支架劑用量篩選將不同濃度的甘露醇溶液(60mg/ml、120mg/ml和150mg/ml)與藥液以不同比例進(jìn)行混合，過(guò)濾，每支西林瓶裝量為3ml，冷凍干燥。凍干條件-45℃，預(yù)凍8h后，開(kāi)始抽真空，并升溫至-40℃，保持10h；升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持10h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至15℃，保持2h；升溫至30℃，保持2h，結(jié)果如表。
甘露醇用量篩選

由表可知，當(dāng)支架劑用量與藥液的比例為2∶1時(shí)，樣品性狀以甘露醇濃度為120mg/ml和150mg/ml的樣品比較好，60mg/ml的樣品有部分塌陷，但是大部分還是成型的，但綜合考慮輔料的用量和臨床服用量，最佳選擇甘露醇濃度為120mg/ml，甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1。
2.4噴霧干燥條件篩選噴霧干燥技術(shù)可以使樣品在霧化的情況下迅速干燥，保護(hù)有效成分，同時(shí)可以使樣品的含水量降低，有利于制劑的穩(wěn)定性。但是噴霧干燥的效果受進(jìn)出口的溫度和氣流速度影響較大，因此我們以有效成分的損失率為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)這三個(gè)因素進(jìn)行考察。
噴霧干燥條件考察表

從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，三種條件均可以得到較好的物料，但是相比之下以進(jìn)口溫度為160℃，出口溫度為60℃，氣流速度為16m·s-1的條件為最佳。
實(shí)驗(yàn)例3分散片崩解劑篩選分散片中崩解劑的種類(lèi)、數(shù)量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質(zhì)量的主要指標(biāo)，因此我們選用崩解時(shí)間為考核指標(biāo)對(duì)不同的崩解劑進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)下表。
崩解劑考核表

從上述試驗(yàn)的結(jié)果可以看出，大部分崩解劑都可以改善分散片的崩解時(shí)間，均可以達(dá)到分散片的要求。但是相比之下，采用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素組合后，崩解效果最佳。
實(shí)驗(yàn)例4滴丸基質(zhì)篩選本發(fā)明人通過(guò)大量的試驗(yàn)，對(duì)雙嘧達(dá)莫與黨參總苷混合藥粉制備成滴丸所需的基質(zhì)進(jìn)行考察，以滴丸外觀、主藥與基質(zhì)的融合情況、丸重差異等為考察指標(biāo)，優(yōu)化篩選了影響滴丸質(zhì)量的基質(zhì)，試驗(yàn)結(jié)果如表。
方法將基質(zhì)置小燒杯內(nèi)，加熱至70～80℃，待全部熔融后，加入雙嘧達(dá)莫和黨參總苷的混合物料，考察基質(zhì)與物料的融合情況，選擇融合情況較好的處方進(jìn)行滴制(滴制條件料溫80℃，冷卻劑為液體石蠟，滴距5cm，滴速30～40滴/分)。
基質(zhì)篩選試驗(yàn)

由表可以看出，大部分基質(zhì)都可以滿(mǎn)足制劑成型的需要，但是綜合考慮，以PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯以2∶1組合條件最優(yōu)，主藥與基質(zhì)1∶2的比例為較佳條件。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1雙嘧達(dá)莫1g黨參總苷50g取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸或枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取黨參總苷加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓瑸V過(guò)，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過(guò)濾，濾液調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過(guò)夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過(guò)，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開(kāi)始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得含有50份黨參總苷和1份雙嘧達(dá)莫的注射用無(wú)菌塊狀物。
本發(fā)明的實(shí)施例2雙嘧達(dá)莫2g黨參總苷30g取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸或枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取黨參總苷加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過(guò)，濾液備用；將上述兩藥液合并，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.0，加入0.5％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得含有15份黨參總苷和1份雙嘧達(dá)莫小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實(shí)施例3雙嘧達(dá)莫5g黨參總苷5g取雙嘧達(dá)莫加注射用水，加酒石酸攪拌使之溶解，藥液備用；取黨參總苷，加入適量注射用水溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入0.6％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，加注射用水至全量，分裝，滅菌，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和1份黨參總苷的葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實(shí)施例4雙嘧達(dá)莫1g黨參總苷20g取雙嘧達(dá)莫加注射用水，加枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取黨參總苷，加適量注射用水，攪拌使溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，調(diào)pH值至5.5～7.0，加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.6％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過(guò)，分裝到搪瓷盤(pán)中，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為1.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開(kāi)始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為12小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為14～16小時(shí)，保持35℃以上干燥1.5小時(shí)，在無(wú)菌條件下分裝到西林瓶中，即得含有雙嘧達(dá)莫1份和黨參總苷20份的凍干注射用無(wú)菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例5雙嘧達(dá)莫10g黨參總苷5g取雙嘧達(dá)莫加注射用水和枸櫞酸適量，攪拌使之溶解，藥液備用；取黨參總苷，加入適量注射用水溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，加注射用水至全量，粗濾、精濾，在進(jìn)口溫度為160℃，出口溫度為60℃，氣流速度為16m·s-1的條件下噴霧干燥，分裝，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和0.5份黨參總苷噴霧干燥無(wú)菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例6雙嘧達(dá)莫10g黨參總苷20g將雙嘧達(dá)莫與黨參總苷混合均勻，加入8％的聚乙烯吡咯烷酮、3％交聯(lián)聚維酮、適量檸檬黃，微粉硅膠，壓制成片，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和2份黨參總苷的口崩片。
本發(fā)明的實(shí)施例7雙嘧達(dá)莫10g黨參總苷1g將雙嘧達(dá)莫、黨參總苷、PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯(2∶1)混合均勻，置不銹鋼容器內(nèi)，混勻，加熱至全部熔融后，保溫30min，機(jī)械高速攪拌15min至均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液體石蠟，包裝，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和0.1份黨參總苷的滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例8雙嘧達(dá)莫4g黨參總苷20g將雙嘧達(dá)莫與黨參總苷混合均勻，按主藥∶輔料＝1∶1.5的比例加入碳酸氫鈣，按主藥∶輔料＝1.5∶1的比例加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素復(fù)合輔料混合均勻，70％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和5份黨參總苷分散片。
本發(fā)明的實(shí)施例9雙嘧達(dá)莫3g黨參總苷21g將雙嘧達(dá)莫與黨參總苷混合均勻，加入適量淀粉、糊精，制粒，干燥，加硬脂酸鎂，包衣，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和7份黨參總苷的片劑。
本發(fā)明的實(shí)施例10雙嘧達(dá)莫7g黨參總苷21g將雙嘧達(dá)莫與黨參總苷混合均勻，加入等量淀粉和等量糊精，混合均勻，制粒，干燥，整粒，裝膠囊，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和3份黨參總苷的膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例11雙嘧達(dá)莫2g黨參總苷40g將雙嘧達(dá)莫與黨參總苷混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.8加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶40g∶60g∶1g，配料化膠條件為稱(chēng)量配料，投入化膠罐中，保溫在60～70℃，攪拌5小時(shí)并同時(shí)抽真空脫氣，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中，保溫在65℃左右，將上述物料裝入膠囊機(jī)的藥料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，壓丸；干燥，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和20份黨參總苷軟膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例12雙嘧達(dá)莫15g黨參總苷30g將雙嘧達(dá)莫、黨參總苷混勻，加等量淀粉、等量糊精混勻，制粒，包裝，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和2份黨參總苷的顆粒劑。
本發(fā)明的實(shí)施例13雙嘧達(dá)莫2g黨參總苷8g將雙嘧達(dá)莫、黨參總苷混勻，干燥，加入適量淀粉，用65％的乙醇和1.8％大豆油制軟材，擠壓-滾圓制丸，選丸，干燥，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和4份黨參總苷的微丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例14雙嘧達(dá)莫1g黨參總苷15g將黨參總苷、雙嘧達(dá)莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質(zhì)體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過(guò)濾除菌，無(wú)菌分裝，即得脂質(zhì)體注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例15雙嘧達(dá)莫8g黨參總苷8g將黨參總苷、雙嘧達(dá)莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理8min，得脂質(zhì)體混懸液，低溫冷凍干燥后，過(guò)180目篩，無(wú)菌分裝，即得前體脂質(zhì)體粉針劑。
以上實(shí)施例中的雙嘧達(dá)莫是可直接購(gòu)買(mǎi)的市售商品，黨參總苷可以用市售的或是本發(fā)明提供的黨參醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超臨界萃取物等等，但是供口服的黨參總苷中苷類(lèi)成分的含量不低于50％，供注射用的黨參總苷中苷類(lèi)成分的含量不低于70％。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它主要是由雙嘧達(dá)莫1份和黨參總苷0.1～50份制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它含有雙嘧達(dá)莫1份和黨參總苷0.5～20份制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它含有雙嘧達(dá)莫1份和黨參總苷1～15份制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
6.按照權(quán)利要求4～5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的組合物制劑可以在將黨參總苷和雙嘧達(dá)莫中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
7.按照權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于黨參總苷有效部位是市售的或采用如下方法制備的取黨參藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過(guò)濾，濾液濃縮得黨參粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得黨參總菅有效部位。
8.按照權(quán)利要求4～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于以重量百分比計(jì)算，口服制劑中苷類(lèi)成分的含量不低于制劑中扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中苷類(lèi)成分的含量不低于扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；雙嘧達(dá)莫含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
9.按照權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于注射用無(wú)菌塊狀物這樣制備取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸或枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取黨參總苷加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過(guò)，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過(guò)濾，濾液調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過(guò)夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過(guò)，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開(kāi)始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
10.按照權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物用于在制備治療脾虛型、氣虛型之冠心病、肺心病、腦缺血、神經(jīng)衰弱、更年期綜合癥等疾病藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測(cè)試，包括以黨參苷類(lèi)成分特征為主的指紋圖譜；(2)黨參藥材、黨參炔苷、黨參苷I、蒼術(shù)內(nèi)酯III、雙嘧達(dá)莫中全部或部分的鑒別測(cè)試方法；(3)黨參炔苷、黨參苷I、蒼術(shù)內(nèi)酯III、總苷、雙嘧達(dá)莫中全部或部分成分的含量測(cè)試方法。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。它是主要由雙嘧達(dá)莫和黨參總苷組方，分別制成各種注射制劑及口服制劑劑型；本發(fā)明組合物制劑主要用于治療脾虛型、氣虛型之冠心病、肺心病、腦缺血、神經(jīng)衰弱、更年期綜合癥等疾病，本發(fā)明制劑純度高，成分明確，質(zhì)量可控，療效明顯提高，同時(shí)安全范圍大，療效波動(dòng)小。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1969927SQ20051011502
公開(kāi)日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所