專利名稱：包含質(zhì)子泵抑制劑和抗酸劑的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及尤其適用于預(yù)防和治療胃腸道疾病的新型口服藥物制劑。本發(fā)明制劑包含質(zhì)子泵抑制劑和抗酸劑的組合、在口中崩解的片劑劑型。
此外，本發(fā)明還涉及這種片劑的制備方法及其在治療胃腸道疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
和現(xiàn)有技術(shù)已用各種方法和藥物治療和/或根除胃腸道疾病。這些方法包括特殊的飲食、控制某些食物的攝入、運動、冥想以及給予各種藥物如抗酸藥、H2拮抗藥和抗微生物藥。當(dāng)前主要的治療方法之一包括稱為質(zhì)子泵抑制劑、開發(fā)用來治療胃腸道疾病的藥物類。質(zhì)子泵抑制劑是通過不可逆地抑制壁細(xì)胞內(nèi)的H+/K+-ATP酶系統(tǒng)來抑制胃酸分泌的藥物。
然而，已知胃腸道疾病之流行和高發(fā)病率、治療許多患有這類疾病的患者之困難以及抵抗包含抗生素的方案的潛力，不斷需要有安全有效的療法，該療法需方便、具有良好患者順應(yīng)性并且提供給患者以減輕他們的不適。
同時但單獨給予質(zhì)子泵抑制劑和抗酸藥混合物描述于專利申請WO98/23272。所述抗酸藥混合物是一種抗酸劑和一種藻酸鹽化合物的組合。更準(zhǔn)確的描述是每天給予40mg奧美拉唑大約28天并且每天給予四次每次一片Gaviscon大約28天，即每天共給予1280mg氫氧化鋁和320mg硅酸鎂。由于每日劑量大，這種療法提供了一種顯示患者順應(yīng)性差的療法。此外，當(dāng)質(zhì)子泵抑制劑和抗酸藥混合物以不同的時期給予并且由不同蓋侖制劑(galenic formulation)構(gòu)成時，出現(xiàn)了其它順應(yīng)性問題。給予患者兩種或者甚至更多種不同的片劑不方便且難以達(dá)到最佳效果。
WO97/25066公開了一種口服多單位片劑劑型，該劑型包含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑和一種或多種抗酸劑或藻酸鹽的固定聯(lián)合制劑，其中所述質(zhì)子泵抑制劑為獨立腸溶包衣層單位形式。所述單位還可以在質(zhì)子泵抑制劑和腸溶包衣層之間包含任選的隔離層。所述抗酸劑例如是氫氧化鎂和碳酸鈣的混合物或者是氫氧化鋁和碳酸鈣的混合物。
遮蓋所述敏感性質(zhì)子泵抑制劑獨立單位的腸溶包衣層具有這樣的特性將各單位壓制成片劑時，并不顯著影響?yīng)毩⒛c溶包衣分層單位的抗酸性。
WO97/25030也描述了一種片劑化多單位泡騰劑型。將含活性物質(zhì)的腸溶包衣分層單位與泡騰片劑組分混合。壓片不會顯著影響所述腸溶包衣分層微型藥片的抗酸性，并且所述腸溶包衣分層微型藥片可進(jìn)一步用一種或多種防護(hù)層包裹。所述防護(hù)層在成片期間增強可壓性。
口服崩解多顆粒片劑已描述于EP548356、EP1003484、WO00/27357和WO00/51568，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。所述有效成分為包衣微晶或包衣微顆粒的形式。
奧美拉唑、更一般地說苯并咪唑型質(zhì)子泵抑制劑必須用抗胃液聚合物(腸溶包衣層)保護(hù)。腸溶性薄膜衣沒有表現(xiàn)出高柔性，所以壓縮應(yīng)力能使所述薄膜衣破裂。因此，使用一種在壓片后保證壓縮應(yīng)變并且維持制劑抗酸性的成片技術(shù)是必要的。這種制藥技術(shù)描述于WO96/01623，其通過引用結(jié)合到本文中。就口服崩解多顆粒片劑而論，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)防止由于唾液透入薄膜衣中致使腸溶性薄膜衣降解也是必要的。這就引出高穩(wěn)定性問題。還發(fā)現(xiàn)所述片劑在口中崩解并吞咽后，抗酸劑能使胃內(nèi)容物的pH值升高至足夠引起所述腸溶性薄膜包衣的增溶。為解決上述問題，本發(fā)明提供一種屏蔽層，以覆蓋所述腸溶性薄膜衣。
發(fā)明概要本發(fā)明的第一個目的是提供一種在口中崩解并提供良好口感的多顆粒片劑，該片劑包含質(zhì)子泵抑制劑和抗酸劑。
本發(fā)明的另一個目的是確保所述腸溶性薄膜衣在包含抗酸劑和包腸衣質(zhì)子泵抑制劑微顆粒的口服崩解片劑中在儲藏期間的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的再一個目的是確保所述質(zhì)子泵抑制劑微顆粒的腸溶性薄膜衣在使用期間的完整性。該片劑抗酸劑部分的局部pH大約是9。應(yīng)用屏蔽包衣保護(hù)所述腸溶包衣在將所述微顆粒運送到小腸之前在口中和/或胃中不被溶解和/或崩解。根據(jù)本發(fā)明的片劑還必須顯示出令人滿意的腸溶性微顆粒的腸溶特性，并提供所述質(zhì)子泵抑制劑在小腸中的快速溶解。
本發(fā)明尤其涉及一種多顆粒片劑，該片劑在口中崩解而且包含i)一種質(zhì)子泵抑制劑，特別是苯并咪唑型質(zhì)子泵抑制劑，其為腸溶包衣分層微顆粒形式并且在其表面再包裹上至少一層屏蔽包衣，所述屏蔽包衣保護(hù)所述腸溶包衣在將所述微顆粒運送到小腸期間不被溶解和/或崩解；ii)至少一種顆粒形式的抗酸劑；和iii)一種賦形劑混合物，該混合物包含至少一種崩解劑、一種稀釋劑和一種潤滑劑，所述多顆粒片劑任選包含溶脹劑、滲透劑、甜味劑、矯味劑、冷凝劑和著色劑。
本文所用的術(shù)語“質(zhì)子泵抑制劑”是指抑制分泌化合物類中的任何制劑，該制劑通過不可逆地抑制胃壁細(xì)胞分泌表面的H+/K+ATP酶系統(tǒng)而抑制胃酸分泌。
這些制劑阻斷與刺激物無關(guān)而與基礎(chǔ)分泌和受刺激的酸分泌有關(guān)的產(chǎn)酸的最后步驟。苯并咪唑型質(zhì)子泵抑制劑在RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，第II卷，第19版，892-3(1995)中有更詳細(xì)的描述，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。質(zhì)子泵抑制劑在酸性反應(yīng)和中性介質(zhì)中對降解和/或轉(zhuǎn)化敏感，因此必須用腸溶包衣層進(jìn)行保護(hù)以避免與酸性胃液接觸。
奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、來明拉唑及它們的混合物是本發(fā)明中優(yōu)選使用的質(zhì)子泵抑制劑。所述質(zhì)子泵抑制劑可以以其外消旋體或單一對映體的非鹽形式，或以其外消旋體或其一種單一對映體的堿性鹽形式使用。最優(yōu)選奧美拉唑、特別是其鎂鹽或奧美拉唑的(S)-異構(gòu)體的鎂鹽形式。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，所述質(zhì)子泵抑制劑制備成腸溶包衣分層微顆粒形式，該微顆粒由一個含有任選地與堿性反應(yīng)化合物混合的所述制劑的核心組成。該核心用隔離層和腸溶衣層包裹，并且所述包腸衣微顆粒的表面再包裹上屏蔽包衣，例如包裹上基于甲基丙烯酸共聚物的薄膜衣。
腸溶包衣分層微顆粒的粒度分布為100-800μm，優(yōu)選200-500μm，最優(yōu)選約500μm。此外，所述屏蔽包衣最好是基于甲基丙烯酸共聚物的薄膜。這個屏蔽薄膜最好從所述共聚物顆粒的包衣液中獲得，該共聚物顆粒中至少90％的顆粒的粒度小于315μm。所制備的包衣液或者是以水為稀釋劑或用有機溶劑制得，由于環(huán)境關(guān)系優(yōu)選基于水的分散體。這種包衣液也應(yīng)該能用常規(guī)噴霧分層設(shè)備噴霧。
所述基于甲基丙烯酸共聚物的屏蔽包衣最好包含甲基丙烯酸丁酯/(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)的共聚物。
一種依賴pH的聚合物EudragitE-PO優(yōu)選用作屏蔽包衣。包含EudragitE-PO的屏蔽包衣可以制成具機械柔韌性，并在應(yīng)用于增加了數(shù)量的腸溶包衣分層質(zhì)子泵抑制劑微顆粒中時，提供相應(yīng)的增強屏蔽包衣的延遲釋放(溶解)。因此，可以獲得所述屏蔽包衣在堿性pH介質(zhì)中不同時間的延遲溶解，同時保持所述奧美拉唑微顆粒的腸溶包衣特性，即USP專論中在pH6.8的緩沖級測試中的良好抗酸性以及快速溶解。EudragitE-PO是從EudragitE100經(jīng)碾磨制得的具有細(xì)粉外形的甲基丙烯酸酯共聚物。所述屏蔽包衣也可包含甲基丙烯酸共聚物的組合，例如EudragitL30與EudragitFS30D等的共聚物。
例如EudragitNE30D、EudragitRL30D、EudragitRS30D等不溶性丙烯酸聚合物也可單獨使用、聯(lián)合使用或者與依賴pH的聚合物混合使用，以形成一種有效的屏蔽包衣。
屏蔽包衣的量最好在腸溶包衣分層質(zhì)子泵抑制劑微顆粒重量的5％至60％之間。
優(yōu)選的基于EudragitE-PO的定性配方包含相當(dāng)于20mg奧美拉唑/片的包腸衣微型藥片、作為屏蔽包衣聚合物的EudragitE-PO、作為所述屏蔽包衣的增塑劑的癸二酸二丁酯、作為添加劑用于E-PO在水性溶劑中分散的十二烷基硫酸鈉以及作為潤滑劑和包衣薄膜的無機電荷的硬脂酸鎂。
計算這種化合物的單位含量，以便獲得EudragitE-PO在包屏蔽衣的和包腸衣的奧美拉唑微型藥片中的不同相對量-10％，作為最低量以提供約10分鐘的最小延遲釋放時間，-30％，以提供約30分鐘的中等延遲釋放時間，-60％，作為用于60分鐘延遲釋放時間的最大值。
所述屏蔽包衣還可任選包含一種遮光劑，優(yōu)選二氧化鈦。
一種任選的在酸性條件下可溶的最后聚合物包衣，例如基于羥丙基甲基纖維素的薄膜衣，供所述基于甲基丙烯酸共聚物的屏蔽包衣用。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，所述基于甲基丙烯酸共聚物的屏蔽包衣從包含下列組分的組合物中獲得●EudragitEPO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯
●十二烷基硫酸鈉●硬脂酸鎂●二氧化鈦●純凈水。
本發(fā)明包含至少一種顆粒形式的抗酸劑。
本文所用的術(shù)語“抗酸劑”是指任何與鹽酸反應(yīng)生成鹽和水的化合物。下列出版物對抗酸劑作了全面描述Fielding等的G.B.925,001，1963年5月1日出版；和RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy，第II卷，第19版，886-890(1995)，所述文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。
本文有用的抗酸劑包括但不限制于碳酸鋁、氫氧化鋁、磷酸鋁、羥基碳酸鋁、二羥基碳酸鋁鈉、甘氨酸鋁鎂、二羥基氨基醋酸鋁、二羥基氨基乙酸鋁、碳酸鈣、磷酸鈣、水合硫酸鋁鎂、鋁酸鎂、鋁硅酸鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、硅酸鎂、硫糖鋁、碳酸氫鈉和它們的混合物。
典型的粉末級的抗酸劑顯示了較差的成片特性以及較差的感官特性，尤其是關(guān)于口感和味覺。因此，優(yōu)選使用顆粒形式的抗酸劑。所述抗酸劑可方便地經(jīng)碳酸鈣和/或氫氧化鎂和/或氫氧化鋁與甘露醇干法制粒，接著用木糖醇和/或山梨醇的溶液通過濕法制粒而獲得?？顾釀╊w粒可任選地包括崩解劑和/或滲透劑。
根據(jù)本發(fā)明的抗酸劑顆粒的粒度分布優(yōu)選在150μm-710μm之間，最好在355μm-710μm之間，以致所述顆粒的至少50％、優(yōu)選至少70％的粒度范圍在150μm-710μm之間，而小于20％的顆粒的粒度小于150μm。按照常規(guī)方法，優(yōu)選使用篩分法，來測定粒度。
本發(fā)明的片劑還包含一種賦形劑混合物。
所述稀釋劑可以選自水溶性和/或水不溶性壓片填充劑。所述水溶性稀釋劑由少于13個碳原子的多元醇組成，以直接可壓縮的材料(平均粒度在100-500μm之間)，粉末(平均粒度小于100μm)或它們的混合物形式存在。所述多元醇優(yōu)選自甘露醇、木糖醇、山梨醇和麥芽糖醇。所述水不溶性稀釋劑是纖維素衍生物，優(yōu)選微晶纖維素。
所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和它們的混合物。該崩解劑的一部分最好用來制備抗酸劑顆粒。
所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、聚乙二醇6000和它們的混合物。該潤滑劑的一部分用作體內(nèi)的固體潤滑劑，另一部分最好噴灑在片劑的外表面。
所述溶脹劑選自淀粉、改性淀粉或微晶纖維素。
所述滲透劑選自具有與水性溶劑有高親和力的二氧化硅如Syloid、麥芽糖糊精、β-環(huán)糊精和它們的混合物。該滲透劑能創(chuàng)造一個親水網(wǎng)絡(luò)來加強唾液的穿透力和所述片劑的崩解。滲透劑的一部分最好用來制備抗酸劑顆粒。
所述甜味劑可以選自阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、糖精鈉、二氫查耳酮新橙皮苷和它們的混合物。
最好選擇所述矯味劑以給出快速起效和長效甜味的組合，并且由于不同的結(jié)構(gòu)或添加劑在口中獲得“球形感覺”。
乙酰舒泛鉀和阿司帕坦的組合尤其優(yōu)選作為甜味劑。
還可以加入冷凝劑來提高口感并提供一種與矯味劑及甜味劑的協(xié)同作用。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，所述片劑具有下列組成i)包屏蔽衣奧美拉唑微顆粒●腸溶包衣分層奧美拉唑鎂微顆粒●EudragitEPO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯●十二烷基硫酸鈉●硬脂酸鎂●純凈水并且任選●二氧化鈦●羥丙基甲基纖維素●滑石粉ii)抗酸劑顆?！裉妓徕}●氫氧化鎂●甘露醇●山梨醇●純凈水并且任選●交聯(lián)聚維酮●二氧化硅iii)用干配制所述片劑的賦形劑●甘露醇或微晶纖維素●交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素●阿司帕坦●矯味劑●二氧化硅●硬脂酸鎂水用作溶劑并在包衣和制粒過程中除去。
在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明的片劑是一種口內(nèi)分散多顆粒片劑，該片劑與唾液接觸時不用咀嚼在60秒內(nèi)崩解，最好在40秒內(nèi)崩解。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，所述口內(nèi)分散片劑具有下列組成i)包屏蔽衣奧美拉唑微顆?！衲c溶包衣分層奧美拉唑鎂微顆粒
●EudragitEPO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯●十二烷基硫酸鈉●硬脂酸鎂●純凈水并且任選●二氧化鈦●羥丙基甲基纖維素●滑石粉ii)抗酸劑顆粒●碳酸鈣●氫氧化鎂●甘露醇●山梨醇●純凈水并且任選●交聯(lián)聚維酮●二氧化硅iii)用于配制所述片劑的賦形劑●甘露醇●交聯(lián)聚維酮●阿司帕坦●矯味劑●二氧化硅●硬脂酸鎂并且任選●冷凝劑根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，所述口內(nèi)分散片劑具有下列組成i)包屏蔽衣奧美拉唑微顆?！衲c溶包衣分層奧美拉唑鎂微顆?！馝udragitEPO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯●十二烷基硫酸鈉●硬脂酸鎂●純凈水并且任選●二氧化鈦●羥丙基甲基纖維素●滑石粉ii)抗酸劑顆粒●碳酸鈣●氫氧化鎂●甘露醇●山梨醇●純凈水并且任選●交聯(lián)聚維酮●二氧化硅iii)用于配制所述片劑的賦形劑●微晶纖維素●交聯(lián)聚維酮●阿司帕坦●矯味劑●二氧化硅●硬脂酸鎂并且任選●冷凝劑在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明是一種咀嚼多顆粒片劑。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，所述咀嚼片劑具有下列組成i)包屏蔽衣奧美拉唑微顆粒●腸溶包衣分層奧美拉唑鎂微顆?！馝udragitEPO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯●十二烷基硫酸鈉●硬脂酸鎂●純凈水并且任選●二氧化鈦●羥丙基甲基纖維素●滑石粉ii)抗酸劑顆?！裉妓徕}●氫氧化鎂●甘露醇●山梨醇●純凈水并且任選●交聯(lián)聚維酮●二氧化硅iii)用于配制所述片劑的賦形劑●微晶纖維素●交聯(lián)羧甲基纖維素
●阿司帕坦●矯味劑●二氧化硅●硬脂酸鎂并且任選●冷凝劑根據(jù)一個最優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的片劑即口內(nèi)分散片劑或咀嚼片劑具有下列組成i)包屏蔽衣奧美拉唑微顆?！衲c溶包衣分層奧美拉唑微顆粒約100mg/相當(dāng)于20mg奧美拉唑●EudragitEPO10-60mg●癸二酸二丁酯 1-10mg●十二烷基硫酸鈉0.5-5mg●硬脂酸鎂 2.5-15mg●純凈水-ii)抗酸劑顆?！裉妓徕}350-900mg●氫氧化鎂 100-250mg●甘露醇70-330mg●山梨醇30-90mg●交聯(lián)聚維酮0-50mg●二氧化硅 0-10mg●純凈水-iii)用于配制所述片劑的賦形劑●稀釋劑200-600mg●崩解劑50-300mg●阿司帕坦 10-40mg
●矯味劑 10-30mg●二氧化硅5-15mg●硬脂酸鎂5-30mg水用作溶劑并在包衣和制粒過程中除去。
根據(jù)本發(fā)明的片劑最好顯示其酸結(jié)合能力大于10mEq/片，并且在給予患者后胃內(nèi)pH值快速開始升高。優(yōu)選酸結(jié)合能力在10-25mEq/片之間。所述質(zhì)子泵抑制劑微顆粒的腸溶包衣符合《美國藥典》(USP)對包腸衣顆粒的要求。所述質(zhì)子泵抑制劑在緩沖級試驗(pH6.8)中的釋放顯示在30分鐘內(nèi)釋放不少于80％。此外，所述片劑優(yōu)選直徑小于20mm的圓片?；蛘?，所述片劑可以是橢圓形的。
當(dāng)用歐洲藥典(2.9.8)的測試方法測量時，根據(jù)本發(fā)明的片劑的硬度不小于15N，最好在20-70N之間。
本發(fā)明還涉及上述片劑在制備一種用于治療胃腸道疾病的藥物中的應(yīng)用。
本文所用的術(shù)語“胃腸道疾病”包括上消化道的任何感染、疾病或其它障礙。這類疾病包括例如胃灼熱、胸口作嘔、酸攝取、肚子痛和/或與胃灼熱、胸口作嘔及酸攝取有關(guān)的疼痛、胃氣脹、發(fā)脹、消化不良、食管裂孔疝、食管炎、夜間胃灼熱、侵蝕性食管炎，不能由胃黏膜上存在的潰瘍來證明的疾病包括慢性活動性或萎縮性胃炎、佐林格-埃利森綜合癥(Zollinger-Ellison syndrome)、非潰瘍性消化不良，食管反流疾病和胃動力障礙、消化性潰瘍性疾病即幽門前部、邊緣、和/或胃內(nèi)、十二指腸的潰瘍、以及它們的組合。本發(fā)明優(yōu)選治療的疾病包括有和沒有胃痛的胃灼熱、消化不良、食管炎、慢性活動性或萎縮性胃炎以及食管反流疾病。
所述片劑每日給予一次至數(shù)次，優(yōu)選每日給予一次或兩次。所述活性物質(zhì)的典型日劑量是可變的并將取決于多種因素，例如患者的個體需要和疾病。一般而言，每片包含10-80mg質(zhì)子泵抑制劑和200-1500mg抗酸劑。優(yōu)選每片包含10-40mg質(zhì)子泵抑制劑和300-1000mg抗酸劑。
下面的實施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
實施例1有和沒有屏蔽包衣層的配方試驗已經(jīng)對下列樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗-沒有任何屏蔽包衣的包含奧美拉唑鎂的包腸衣微型藥片的多單位片劑，-用EudragitE-PO(甲基丙烯酸共聚物)屏蔽包衣保護(hù)的包含奧美拉唑鎂的包腸衣微型藥片的多單位片劑，-用EudragitL30D和FS30D屏蔽包衣的包含奧美拉唑鎂的包腸衣微型藥片的多單位片劑。
這些穩(wěn)定性試驗在鋁/鋁冷成型泡罩中于經(jīng)典I.C.H.條件(25℃/60％RH-30℃/60％RH-40℃/75％RH)下進(jìn)行。
結(jié)果沒有任何屏蔽包衣的包腸衣奧美拉唑微型藥片顯示出不能令人滿意的腸溶抗性，證明了屏蔽包衣的必要性。
奧美拉唑在這些初步片劑中的穩(wěn)定性是令人滿意的。
實施例2為促進(jìn)酸結(jié)合能力≥10mEq/片并考慮到片劑良好物理特性(成片行為、感官特性和短崩解時間)，已研究了抗酸劑的不同配方。優(yōu)選所述抗酸劑化合物顆粒?？梢赃M(jìn)行簡單制?；蛘咴谥屏：蟊“?，以便獲得所述顆粒的更好的味覺和物理特性。
此外，加入填充劑為在抗酸劑的干混合物中的良好味覺和物理特性創(chuàng)造條件。用不同的粘合劑水溶液濕法制?？蛇M(jìn)一步加強這些特性。在干混合物中混合12％甘露醇，接著用木糖醇或山梨醇溶液制粒，可以獲得最佳結(jié)果。
-最優(yōu)選的抗酸劑配方或其倍數(shù)如下
另一優(yōu)選的組合物包含其含量相當(dāng)于20mg奧美拉唑的奧美拉唑鎂、770mg碳酸鈣和220mg氫氧化鎂。
實施例3制備以下制劑
E.C.O.P.＝包含奧美拉唑鎂的包腸衣微顆粒。
所得的具有特殊雙凸外形、17mm圓片就其在口中快速分散特性而論是令人滿意的在口中的崩解時間為25-35秒，口中沒有白堊味道也沒有顆粒感覺，良好的矯味劑在口中給出愉快的清涼作用。
實施例4根據(jù)所述配方制備下列批次
(1)20％E.C.O.P.奧美拉唑的理論含量(2)水用作溶劑，在包衣和制粒過程中除去(3)調(diào)節(jié)甘露醇的量使片劑單位重量至1400mg(4)E.C.O.P.包含奧美拉唑鎂的包腸衣微型藥片制備上述配方的過程-包腸衣奧美拉唑微型藥片(E.C.O.P.)。根據(jù)WO96/01623制備包含奧美拉唑鎂的微型藥片，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。按照WO96/01623的實施例2制備所述微型藥片。
-包腸衣奧美拉唑微型藥片的屏蔽包衣。
2000g包腸衣奧美拉唑微型藥片在流化床中進(jìn)行包衣，包衣后的產(chǎn)品在該流化床中干燥。
-抗酸劑的制粒批量投入1.650kg，相當(dāng)于3000單位350+100mg。
在旋轉(zhuǎn)式混合制粒機中干法預(yù)混合抗酸劑+甘露醇。
用山梨醇水溶液潤濕所述干混合物。
潤濕結(jié)束后進(jìn)行制粒。
將所述濕混合物轉(zhuǎn)移至流化床中并進(jìn)行干燥。
-壓片包屏蔽衣奧美拉唑微型藥片、抗酸劑顆粒和片劑賦形劑在一個立方型混合機中混合。
在配有特殊形狀、直徑17mm(適合1400mg單位重量)的3沖頭實驗室規(guī)模旋轉(zhuǎn)機器上壓片。
轉(zhuǎn)速25rpm。
-包裝操作在鋁/鋁冷成型泡罩上進(jìn)行批號的壓花。
結(jié)果
根據(jù)《(美國藥典》(USP)24方法測定總的酸結(jié)合能力(酸中和能力)。所有結(jié)果都符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，即數(shù)值≥10mEq/片。
實施例5制備具有以下單位配方的下列制劑
制備下列制劑E.C.O.P.＝包含奧美拉唑鎂的包腸衣微顆粒所得的分別為可以和不可以咀嚼的、具平面形狀的18mm圓片就其在口中的快速分散特性而論是令人滿意的可接受的顆粒口感，片劑單位重量和大小適于在口中崩解。
實施例6根據(jù)下列配方制備以下批次
(1)20％E.C.O.P.奧美拉唑的理論含量(2)水用作溶劑，在包衣和制粒過程中除去(3)使微晶纖維素的量適應(yīng)E.C.O.P.奧美拉唑的實際含量變化，以調(diào)節(jié)片劑單位重量為2000mg(4)E.C.O.P.包含奧美拉唑鎂的包腸衣微型藥片制備上述配方的過程-第一步包腸衣奧美拉唑微型藥片(E.C.O.P.)的制備。
根據(jù)WO96/01623制備包含奧美拉唑鎂的微型藥片，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。按照WO96/01623的實施例2制備所述微型藥片。
-第二步包腸衣奧美拉唑微型藥片的屏蔽包衣。
1000g包腸衣奧美拉唑微型藥片在流化床中進(jìn)行包衣，包衣后的產(chǎn)品在該流化床中干燥。
-第三步抗酸劑的制粒批量投入2,450kg，相當(dāng)于1800單位770+220mg。
在旋轉(zhuǎn)式混合制粒機中干法預(yù)混合抗酸劑+甘露醇。
用山梨醇水溶液潤濕所述干混合物。
潤濕結(jié)束后進(jìn)行制粒。
將所述濕混合物轉(zhuǎn)移至流化床中并進(jìn)行干燥。
-第四步壓片包屏蔽衣奧美拉唑微型藥片、抗酸劑顆粒和片劑賦形劑在一個立方型混合機中混合。
在配有特殊形狀、直徑18mm(適合2000mg單位重量)的3沖頭實驗室規(guī)模旋轉(zhuǎn)機器上壓片。
轉(zhuǎn)速25rpm。
-包裝操作在鋁/鋁冷成型泡罩上進(jìn)行批號的壓花。
結(jié)果
根據(jù)《美國藥典》(USP)24的方法測定總的酸結(jié)合能力(酸中和能力)。所有結(jié)果符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，即數(shù)值≥10mEq/片。
實施例7在實施例6描述的過程中的步驟1-3之后，制備包含包屏蔽衣E.C.O.P.(相當(dāng)于10mg奧美拉唑)和抗酸劑顆粒(相當(dāng)于495mg抗酸劑)以及占總量一半的全部其它成分的片劑。
-第四步壓片包屏蔽衣奧美拉唑微型藥片、抗酸劑顆粒和片劑賦形劑在一個立方型混合機中混合。
在配有特殊形狀、直徑14mm(適合1000mg單位重量)的3沖頭實驗室規(guī)模旋轉(zhuǎn)機器上壓片。
轉(zhuǎn)速25rpm。
在本發(fā)明實施例中所使用的分析方法1.奧美拉唑的釋放進(jìn)行幾個測試以跟蹤奧美拉唑從制劑ECOP、受保護(hù)的ECOP和Flashtab中的釋放。
1.1.在pH6.8中分散5分鐘后的抗酸性儀器2(攪拌器)轉(zhuǎn)速100±4rpm介質(zhì)在10mL pH6.8緩沖液中放5分鐘，然后加入740mL 0.1N鹽酸pH6.8緩沖液75mL 0.1N鹽酸，25mL0.2M磷酸三鈉，用2N鹽酸調(diào)pH至6.8；5分鐘模擬入口時和剛在入口之后的轉(zhuǎn)換時間溫度37±0.5℃樣品1粒片劑或過程中數(shù)量相當(dāng)于20mg奧美拉唑的材料時間加入鹽酸鹽后2小時(總計2小時5分鐘)分析用HPLC描述的方法測定由介質(zhì)過濾回收到的不溶物1.2.耐酸階段后在pH6.8緩沖液中的溶出度儀器2(攪拌器)轉(zhuǎn)速100±4rpm介質(zhì)在10mL pH6.8緩沖液(如上)中放5分鐘，加入740mL 0.1N鹽酸，攪拌2小時并加入250mL 0.2M磷酸三鈉溫度37±0.5℃樣品1粒片劑或過程中數(shù)量相當(dāng)于20mg奧美拉唑的材料時間加入磷酸三鈉后30分鐘(總計2小時35分鐘)分析用HPLC描述的方法測定1等份介質(zhì)13.在pH6.8中屏蔽-包衣評價儀器2(攪拌器)轉(zhuǎn)速100±4rpm介質(zhì)500mL pH6.8緩沖液(如上)溫度37±0.5℃樣品1粒片劑或過程中數(shù)量相當(dāng)于20mg奧美拉唑的材料時間10分鐘、30分鐘和60分鐘分析300nm紫外分光光度在線檢測2.1.酸中和能力(實施例4)
有關(guān)不添加乙醇的不可咀嚼片劑的方法描述于《美國藥典》(USP)24，第1863頁<301>。
2.2.酸中和能力(實施例6)用Karl Fischer滴定儀在恒定pH下進(jìn)行測定。在10分鐘和30分鐘后測定消耗的酸。
一粒片劑的等價物放于含5ml酸化水(pH3.0)的燒杯中，置于37℃恒溫水浴中15分鐘。
37℃下加入30ml酸化水。
用1M鹽酸滴定，并且滴定儀置于pH-狀態(tài)為3.0。
3.奧美拉唑分析HPLC方法條件描述如下柱C18-250×4.6mm-5μ，有一個3mm預(yù)裝柱柱溫 40℃流動相乙腈、2％v/v三乙醇胺溶液(50∶50)混合物，用磷酸調(diào)pH8.50±0.05流速 0.7mL/分鐘注射 20μL檢測 300nm萃取溶劑 乙腈、2％v/v三乙醇胺溶液(50∶50)混合物濃度水平 0.01mg/mL
權(quán)利要求
1.一種多顆粒片劑，該片劑在口中崩解而且包含i)一種質(zhì)子泵抑制劑，特別是苯并咪唑型質(zhì)子泵抑制劑，該質(zhì)子泵抑制劑為腸溶包衣分層微顆粒形式并且在其表面再包裹上至少一層屏蔽包衣，所述屏蔽包衣保護(hù)所述腸溶包衣在將所述微顆粒運送到小腸期間不被溶解和/或崩解；ii)至少一種顆粒形式的抗酸劑；和iii)一種賦形劑混合物，該賦形劑混合物包含至少一種崩解劑、一種稀釋劑和一種潤滑劑。
2.權(quán)利要求1中任一項的片劑，其特征在于所述質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑或其堿性鹽。
3.權(quán)利要求2的片劑，其特征在于所述質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑的(S)-異構(gòu)體或其堿性鹽。
4.權(quán)利要求2和3中任一項的片劑，其特征在于所述質(zhì)子泵抑制劑或者是奧美拉唑的鎂鹽，或者是奧美拉唑的S-異構(gòu)體的鎂鹽。
5.權(quán)利要求1-2中任一項的片劑，其特征在于所述質(zhì)子泵抑制劑是蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑或來明拉唑或這些化合物之一的堿性鹽或它們的單一對映體。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的片劑，其特征在于所述質(zhì)子泵抑制劑為腸溶包衣分層微顆粒形式，該微顆粒由一個含有任選地與堿性反應(yīng)化合物混合的所述質(zhì)子泵抑制劑或其堿性鹽的核心組成，該核心用隔離層和腸溶衣層包裹，并且所述包腸衣微顆粒的表面再包裹上所述屏蔽層。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的片劑，其特征在于所述包腸衣微顆粒的粒度范圍在100-800μm之間，最好在200-500μm之間。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的片劑，其特征在于所述屏蔽包衣是基于甲基丙烯酸共聚物的薄膜。
9.權(quán)利要求8的片劑，其特征在于所述屏蔽層由具有至少90％的共聚物粒度小于315μm的甲基丙烯酸共聚物制備。
10.權(quán)利要求8-9中任一項的片劑，其特征在于所述屏蔽層由甲基丙烯酸共聚物在基于水的分散體中制備。
11.權(quán)利要求8-10中任一項的片劑，其特征在于所述基于甲基丙烯酸共聚物類的保護(hù)膜的屏蔽包衣層包含甲基丙烯酸丁酯/(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)的共聚物。
12.權(quán)利要求8-11中任一項的片劑，其特征在于屏蔽包衣的量為所述包腸衣微顆粒重量的5-60％。
13.權(quán)利要求8-12中任一項的片劑，其特征在于所述基于甲基丙烯酸共聚物的屏蔽層得自包含下列組分的組合物●EudragitE PO(甲基丙烯酸共聚物)，●癸二酸二丁酯，●十二烷基硫酸鈉，●硬脂酸鎂，●二氧化鈦，●純凈水。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的片劑，其特征在于所述抗酸劑基于碳酸鈣和/或氫氧化鎂和/或氫氧化鋁。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的片劑，其特征在于所述抗酸劑顆粒包含崩解劑和/或滲透劑。
16.權(quán)利要求1-15中任一項的片劑，其特征在于至少50％、優(yōu)選至少70％的抗酸劑顆粒的粒度范圍在150-710μm之間，并且小于20％的所述顆粒的粒度小于150μm。
17.權(quán)利要求1-16中任一項的片劑，其特征在于所述稀釋劑是少于13個碳原子的多元醇或纖維素衍生物。
18.權(quán)利要求17的片劑，其特征在于所述少于13個碳原子的多元醇是甘露醇、木糖醇、山梨醇和/或麥芽糖醇。
19.權(quán)利要求17的片劑，其特征在于所述纖維素衍生物是微晶纖維素。
20.權(quán)利要求1-19中任一項的片劑，其特征在于崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和它們的混合物。
21.權(quán)利要求1-20中任一項的片劑，其特征在于該片劑包含作為潤滑劑的硬脂酸鎂。
22.權(quán)利要求1-21中任一項的片劑，其特征在于該片劑還包含一種或多種賦形劑，該賦形劑選自溶脹劑、滲透劑、甜味劑、矯味劑、冷凝劑和著色劑。
23.權(quán)利要求1-22中任一項的片劑，其特征在于該片劑包含10-80mg奧美拉唑或其堿性鹽及200-1500mg抗酸劑。
24.權(quán)利要求1-23中任一項的片劑，其特征在于該片劑包含其含量相當(dāng)于20mg奧美拉唑的奧美拉唑鎂、450mg的抗酸劑、優(yōu)選350mg碳酸鈣和100mg氫氧化鎂。
25.權(quán)利要求1-23中任一項的片劑，其特征在于該片劑包含其含量相當(dāng)于20mg奧美拉唑的奧美拉唑鎂、990mg的抗酸劑、優(yōu)選770mg碳酸鈣和220mg氫氧化鎂。
26.權(quán)利要求1-23中任一項的片劑，其特征在于該片劑包含其含量相當(dāng)于10mg奧美拉唑的奧美拉唑鎂、495mg的抗酸劑、優(yōu)選385mg碳酸鈣和110mg氫氧化鎂。
27.權(quán)利要求1-26中任一項的片劑，其特征在于該片劑的硬度不小于15N，最好在20-70N之間。
28.權(quán)利要求1-27中任一項的片劑，其特征在于該片劑是一種口內(nèi)分散片劑并且在與唾液接觸時不用咀嚼在60秒內(nèi)崩解。
29.權(quán)利要求28的口內(nèi)分散片劑，其特征在于該片劑具有下列組成i)包屏蔽衣奧美拉唑微顆?！衲c溶包衣分層奧美拉唑鎂微顆?！馝udragitE PO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯●十二烷基硫酸鈉●硬脂酸鎂●純凈水并且任選●二氧化鈦●羥丙基甲基纖維素●滑石粉ii)抗酸劑顆?！裉妓徕}●氫氧化鎂●甘露醇●山梨醇●純凈水并且任選●交聯(lián)聚維酮●二氧化硅iii)用于配制所述片劑的賦形劑●維晶纖維素●交聯(lián)聚維酮●阿司帕坦●矯味劑●二氧化硅●硬脂酸鎂并且任選●冷凝劑。
30.權(quán)利要求28-29中任一項的口內(nèi)分散多顆粒片劑，其特征在于該片劑在40秒內(nèi)崩解。
31.權(quán)利要求1-27中任一項的片劑，其特征在于該片劑是咀嚼片劑。
32.權(quán)利要求31的咀嚼片劑，其特征在于該片劑具有下列組成i)包屏蔽衣奧美拉唑微顆粒●腸溶包衣分層奧美拉唑鎂微顆?！馝udragitE PO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯●十二烷基硫酸鈉●硬脂酸鎂●純凈水并且任選●二氧化鈦●羥丙基甲基纖維素●滑石粉ii)抗酸劑顆粒●碳酸鈣●氫氧化鎂●甘露醇●山梨醇●純凈水并且任選●交聯(lián)聚維酮●二氧化硅iii)用于配制所述片劑的賦形劑●微晶纖維素●交聯(lián)聚維酮●阿司帕坦●矯味劑●二氧化硅●硬脂酸鎂并且任選●冷凝劑。
33.一種用于制備權(quán)利要求1-32中任一項的片劑的方法，其特征在于所述質(zhì)子泵抑制劑制備成包腸衣微顆粒的形式，該微顆粒的表面用噴霧法包裹上一層屏蔽層并且與所述抗酸劑顆粒以及崩解劑、稀釋劑和潤滑劑的混合物混合。
34.權(quán)利要求33的方法，其特征在于將潤滑劑噴灑在所述片劑的外表面。
35.權(quán)利要求33-34的方法，其特征在于所述抗酸劑通過碳酸鈣和/或氫氧化鎂或氫氧化鋁與甘露醇的干法制粒，接著用木糖醇和/或山梨醇的溶液通過濕法制粒而制得。
36.權(quán)利要求1-32中任一項的片劑在制備一種用于治療胃腸道疾病的藥物中的應(yīng)用。
37.一種治療胃腸道疾病的方法，該方法包括將權(quán)利要求1-32中任一項限定的片劑給予患有胃腸道疾病的患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多顆粒片劑，該片劑在口中崩解而且包含i)一種質(zhì)子泵抑制劑，特別是苯并咪唑型質(zhì)子泵抑制劑，該質(zhì)子泵抑制劑為包腸衣微顆粒的形式，并且所述包腸衣顆粒的表面再包裹上至少一層屏蔽包衣，例如基于甲基丙酸烯共聚物的保護(hù)膜；ii)至少一種顆粒形式的抗酸劑，例如基于碳酸鈣和/或氫氧化鎂和/或氫氧化鋁的抗酸劑顆粒；和iii)一種賦形劑混合物，該賦形劑混合物包含至少一種崩解劑、一種稀釋劑、一種潤滑劑和任選一種溶脹劑、一種滲透劑、甜味劑、矯味劑和著色劑。此外，本發(fā)明涉及所述片劑的制備方法及其在治療胃腸道疾病中的應(yīng)用。
文檔編號A61K9/50GK1555256SQ02818013
公開日2004年12月15日 申請日期2002年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月16日
發(fā)明者B·克里雷, N·諾里, A·皮爾布蘭特, P·舒普利, J·-M·祖卡雷利, B 克里雷, ぷ嬋 桌, 祭繼, 綻 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司