專利名稱：含氮的雜環(huán)衍生物、含有該衍生物的藥物組合物、其藥物應(yīng)用以及用于該衍生物制備的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含氮的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，它們可用作藥物，涉及含有以上化合物的藥物組合物，其藥物應(yīng)用以及它們的生產(chǎn)中間體。
更具體地，本發(fā)明涉及由以下通式代表的含氮的雜環(huán)衍生物 其中，X1和X3獨(dú)立地表示N或CH；X2表示N或CR2；X4表示N或CR3；條件是X1、X2、X3和X4的1個(gè)或2個(gè)表示N；R1表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基-取代的(低級烷基)、低級烷氧基-取代的(低級烷氧基)、低級烷氧基(低級烷氧基)-取代的(低級烷基)、環(huán)狀低級烷基、鹵代(低級烷基)或由通式HO-A-表示的基團(tuán)其中A表示低級亞烷基、低級亞烷氧基或低級亞烷硫基；R2表示氫原子、鹵原子、低級烷基、環(huán)狀低級烷基、低級烷氧基、氨基、(低級?；?氨基、單(低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基；R3表示氫原子或低級烷基；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，它們顯示對人SGLT2的抑制活性并可用作藥劑，用來預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病，如糖尿病、糖尿病并發(fā)癥或肥胖病，還涉及含有它們的藥物組合物，以及它們的藥學(xué)應(yīng)用和用來生產(chǎn)它們的中間體。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種由于飲食習(xí)慣的改變和缺少鍛煉而發(fā)生的與生活方式有關(guān)的疾病。而且，當(dāng)難以進(jìn)行充分而連續(xù)的控制時(shí)，就需要同時(shí)進(jìn)行藥物治療?，F(xiàn)在，縮雙胍、磺脲類和胰島素靈敏性增強(qiáng)劑已用作抗糖尿病藥劑。然而，縮雙胍和磺脲類有時(shí)分別表現(xiàn)副作用如乳酸中毒和低血糖癥。胰島素靈敏性增強(qiáng)劑有時(shí)表現(xiàn)如水腫的副作用，并且擔(dān)心發(fā)生進(jìn)行性肥胖。因此，為了解決這些問題，希望開發(fā)出具有新機(jī)理的抗糖尿病藥劑。
近年來，已經(jīng)進(jìn)行了新型的抗糖尿病藥劑的研究和開發(fā)，它們通過阻礙過量葡萄糖在腎臟中的再吸收來促進(jìn)尿葡萄糖排泄和降低血糖水平(J.Clin.Invest.，79卷，1510-1515頁(1987))。此外，有報(bào)道說，SGLT2(Na+/葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2)存在于腎近端小管的S1段并主要參與通過腎小球滲出的葡萄糖的再吸收(J.Clin.Invest.，93卷，397-404頁(1994))。因此，抑制人SGLT2的活性可阻礙過量葡萄糖在腎臟中的再吸收，因而促進(jìn)通過尿排泄過量的葡萄糖，并使血糖水平正?；?。所以，人們期待對人SGLT2具有強(qiáng)抑制活性并具有新機(jī)理的抗糖尿病藥劑的快速發(fā)展。此外，因?yàn)檫@樣的藥劑促進(jìn)過量葡萄糖通過尿以尿糖排泄物排泄，因此降低葡萄糖在體內(nèi)的積聚，人們也期待它們對肥胖病具有預(yù)防或減輕的效用并具有利尿作用。再者，還認(rèn)為這些藥劑對于各種由于高血糖癥而伴隨著糖尿病或肥胖病的進(jìn)程而發(fā)生的有關(guān)的疾病也是有用的。
發(fā)明概述為了發(fā)現(xiàn)具有人SGLT2抑制活性的化合物，本發(fā)明人進(jìn)行了認(rèn)真的研究。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了有以上通式(I)表示的化合物顯示了對人SGLT2的優(yōu)良抑制活性，據(jù)此形成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。
本發(fā)明提供以上含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，它們對人SGLT2具有抑制活性并通過排泄尿中的過量葡萄糖阻礙葡萄糖在腎臟中的再吸收而顯示優(yōu)良的降血糖作用，提供含有以上化合物的藥物組合物，以及它們的藥學(xué)應(yīng)用和它們的生產(chǎn)中間體。
即，本發(fā)明涉及由以下通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物 其中，X1和X3獨(dú)立地表示N或CH；X2表示N或CR2；X4表示N或CR3；條件是X1、X2、X3和X4的1個(gè)或2個(gè)表示N；R1表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基-取代的(低級烷基)、低級烷氧基-取代的(低級烷氧基)、低級烷氧基(低級烷氧基)-取代的(低級烷基)、環(huán)狀低級烷基、鹵代(低級烷基)或由通式HO-A-表示的基團(tuán)其中A表示低級亞烷基、低級亞烷氧基或低級亞烷硫基；R2表示氫原子、鹵原子、低級烷基、環(huán)狀低級烷基、低級烷氧基、氨基、(低級?；?氨基、單(低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基；R3表示氫原子或低級烷基；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的人SGLT2抑制劑和藥劑，它們包含作為活性成分的上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的方法，它包含給予有效量的上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
本發(fā)明涉及上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥用于制備用來預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及藥物組合，它包含(A)上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，和(B)選自以下的至少一個(gè)成員胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生抑制劑、D-手性肌醇(D-chiroinositol)、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、糊精、糊精類似物、糊精激動(dòng)劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥基-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝酸(fibric acid)衍生物、β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑、?；?輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三甘油酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強(qiáng)劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制劑、血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、內(nèi)皮素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、舒張血管的抗高血壓劑、交感神經(jīng)阻斷劑、中樞作用抗高血壓劑、α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、促尿酸尿劑和尿堿化劑。
本發(fā)明涉及預(yù)防和治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的方法，它包含給予有效量的(A)由上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，與(B)聯(lián)用，(B)為選自以下的至少一個(gè)成員胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、糊精、糊精類似物、糊精激動(dòng)劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥基-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝酸衍生物、β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑、?；?輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三甘油酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強(qiáng)劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制劑、血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、內(nèi)皮素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、舒張血管的抗高血壓劑、交感神經(jīng)阻斷劑、中樞作用抗高血壓劑、α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、促尿酸尿劑和尿堿化劑。
本發(fā)明涉及(A)和(B)在用于預(yù)防和治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。(A)為由上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。(B)為選自以下的至少一個(gè)成員胰島素靈敏性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、糊精、糊精類似物、糊精激動(dòng)劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑、N-乙酰化的-α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥基-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝酸衍生物、β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑、?；?輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三甘油酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強(qiáng)劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制劑、血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、內(nèi)皮素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、舒張血管的抗高血壓劑、交感神經(jīng)阻斷劑、中樞作用抗高血壓劑、α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、促尿酸尿劑和尿堿化劑。
而且，本發(fā)明涉及由以下通式(II)表示的含氮的雜環(huán)衍生物 其中，X1和X3獨(dú)立地表示N或CH；X4表示N或CR3；X5表示N或CR4；條件是X1、X3、X4和X5的1個(gè)或2個(gè)表示N；R0表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基-取代的(低級烷基)、低級烷氧基-取代的(低級烷氧基)、低級烷氧基(低級烷氧基)-取代的(低級烷基)、環(huán)狀低級烷基、鹵代(低級烷基)或由通式P10-O-A-表示的基團(tuán)其中P10表示氫原子或羥基保護(hù)基；A表示低級亞烷基、低級亞烷氧基或低級亞烷硫基；R3表示氫原子或低級烷基；R4表示氫原子、鹵原子、低級烷基、環(huán)狀低級烷基、低級烷氧基、(可有保護(hù)基的)氨基、(低級?；?氨基、(可有保護(hù)基的)單(低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基；或者其鹽，以及由以下通式(III)表示的含氮的雜環(huán)衍生物 其中，X1和X3獨(dú)立地表示N或CH；X4表示N或CR3；X5表示N或CR4；條件是X1、X3、X4和X5的1個(gè)或2個(gè)表示N；R0表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基-取代的(低級烷基)、低級烷氧基-取代的(低級烷氧基)、低級烷氧基(低級烷氧基)-取代的(低級烷基)、環(huán)狀低級烷基、鹵代(低級烷基)或由通式P10-O-A-表示的基團(tuán)其中P10表示氫原子或羥基保護(hù)基；A表示低級亞烷基、低級亞烷氧基或低級亞烷硫基；R3表示氫原子或低級烷基；R4表示氫原子、鹵原子、低級烷基、環(huán)狀低級烷基、低級烷氧基、(可有保護(hù)基的)氨基、(低級?；?氨基、(可有保護(hù)基的)單(低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基；或者其鹽。
在本發(fā)明中，術(shù)語“前藥”指在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為其活性形式的由上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物的化合物。作為由上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的前藥，例如，可以述及由以下通式(Ia)表示的化合物 其中，P表示氫原子或形成前藥的基團(tuán)；X1和X3獨(dú)立地表示N或CH；X2表示N或CR2；X4表示N或CR3；條件是X1、X3、X4和X5的1個(gè)或2個(gè)表示N；R2表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)狀低級烷基、氨基、(低級?；?氨基、單(低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基；R3表示氫原子或低級烷基；R11表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基-取代的(低級烷基)、低級烷氧基-取代的(低級烷氧基)、低級烷氧基(低級烷氧基)-取代的(低級烷基)、環(huán)狀低級烷基、鹵代(低級烷基)或由通式P1-O-A-表示的基團(tuán)其中P1表示氫原子或形成前藥的基團(tuán)；A表示低級亞烷基、低級亞烷氧基或低級亞烷硫基；條件是P和R11中的至少一個(gè)含有形成前藥的基團(tuán)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
作為形成前藥的基團(tuán)的例子，可述及一般用在前藥中的羥基保護(hù)基，諸如低級?；⒌图壨檠趸〈?低級?；?、低級烷氧基羰基-取代的(低級酰基)、低級烷氧基羰基和低級烷氧基取代的(低級(烷氧基羰基)。在本發(fā)明的化合物中，在前藥中，形成前藥的基團(tuán)可以在任何羥基上，2個(gè)或多個(gè)這樣的基團(tuán)是可以接受的。
在本發(fā)明中，術(shù)語“低級烷基”指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基等；術(shù)語“低級烷氧基”指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等；術(shù)語“低級烷硫基”指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、己硫基等。低級“亞烷基”指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、等；術(shù)語“低級亞烷氧基”指被上述的亞烷基取代的羥基；術(shù)語“亞烷硫基”指被上述亞烷基取代的硫醇基。術(shù)語“環(huán)狀低級烷基”指3-7元的環(huán)狀烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基環(huán)庚基等。術(shù)語“鹵原子”指氟原子‘氯原子、溴原子或碘原子。術(shù)語“鹵代(低級烷基)”只被1-3個(gè)不同的或相同的以上定義的鹵原子取代的低級烷基。術(shù)語“低級?；敝妇哂?-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；蚓哂?-8個(gè)碳原子的環(huán)狀酰基，如乙?；⒈；?、丁酰基、異丁?；?、新戊?；?、己?；?、環(huán)己基羰基等；術(shù)語“低級烷氧基取代的(低級酰基)”指被上述低級烷氧基取代的低級?；Ｐg(shù)語“低級烷氧基取代的(低級烷氧基)”指被上述低級烷氧基取代的上述低級烷氧基。術(shù)語“低級烷氧基(低級烷氧基)-取代的(低級烷基)”指被被上述低級烷氧基-取代的(低級烷氧基)取代的上述烷基。術(shù)語“低級烷氧基羰基”指具有2-7個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷氧基羰基或具有4-8個(gè)碳原子的環(huán)狀的烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基和環(huán)己氧基羰基；術(shù)語“低級烷氧基羰基-取代的(低級?；?”指被上述低級烷氧基羰基取代的上述低級?；?，如3-(乙氧基羰基)丙酰基；術(shù)語“低級烷氧基取代的(低級烷氧基羰基)”指被上述烷氧基取代的上述低級烷氧基羰基，如2-甲氧基乙氧基羰基。術(shù)語“單(低級烷基)氨基”指被上述低級烷基單取代的氨基；術(shù)語“二(低級烷基)氨基”指相同或不同的上述低級烷基二取代的氨基；術(shù)語“(低級?；?氨基”指被上述低級酰基取代的氨基。在各種生產(chǎn)中間體中，術(shù)語“羥基保護(hù)基”指除一般用于上述前藥的羥基保護(hù)基外，在一般有機(jī)合成中使用的羥基保護(hù)基，特別是芐基、甲基、甲氧基甲基、乙?；⒈郊柞；?、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等。在各種生產(chǎn)中間體中，術(shù)語“氨基保護(hù)基”指用于一般有機(jī)合成的氨基保護(hù)基，如芐基、對甲氧基芐基、低級?；⒌图壨檠趸驶取?br> 術(shù)語由上述通式(I)、(II)和(III)表示的“含氮的雜環(huán)衍生物”指3-芐基-2-羥基吡啶衍生物、4-芐基-3-羥基吡啶衍生物、3-芐基-4-羥基吡啶衍生物、2-芐基-3-羥基吡啶衍生物、4-芐基-3-羥基噠嗪衍生物、4-芐基-5-羥基噠嗪衍生物、3-芐基-4-羥基噠嗪衍生物、5-芐基-4-羥基嘧啶衍生物、4-芐基-5-羥基嘧啶衍生物或2-芐基-3-羥基吡嗪衍生物。在本發(fā)明化合物有互變異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)體。
本發(fā)明由上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物及其前藥可，例如，按照以下的流程1所敘述的反應(yīng)制備流程1
其中P0表示形成前藥的基團(tuán)；Y1表示離去基團(tuán)(如氯原子、溴原子等)；X1、X2、X3、X4、X5、R0、R1的意義同前。
過程1由上述通式(II)表示的相應(yīng)的化合物可如下制備在堿(如碳酸銀、氧化銀等銀鹽；碳酸鉀；氫化鈉等)存在下，在惰性溶劑中，用乙酰溴代-α-D-葡萄糖使醇化合物或其鹽糖苷化。作為用于糖苷化反應(yīng)中的溶劑，可提及，例如，乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺，它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常是從室溫到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是2小時(shí)到2天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
過程2由上述通式(I)表示的本發(fā)明含氮的雜環(huán)衍生物可如下制備用通常的方法使由上述通式(II)表示的化合物進(jìn)行堿水解。作為用于堿水解中的溶劑，可提及甲醇、乙醇、四氫呋喃、水和它們的混合溶劑等。作為所用的堿，可以提及氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等。反應(yīng)溫度通常是從0℃到室溫，反應(yīng)時(shí)間通常是從30分鐘到6小時(shí)，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
過程3由通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物的前藥[例如，由上述通式(Ia)表示的前藥]可如下制備以通常的方法，用例如由上述通式(IV)表示的引入羥基保護(hù)基的試劑，向由上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物的羥基引入一般能用于前藥的羥基保護(hù)基。
例如，在上述生產(chǎn)方法中(流程1)作為原料的由通式(III)表示的化合物，可按照以下流程2所述的反應(yīng)制備流程2 其中，M1表示羥基保護(hù)基；M2表示氫原子或羥基保護(hù)基；X6表示N或CR5；R5表示氫原子、鹵原子、低級烷基、環(huán)狀低級烷基或低級烷氧基；R12表示氫原子、低級烷基或氨基保護(hù)基；R13表示氫原子或低級烷基；X1、X3、X4、X5和R0的定義同上，條件是化合物(V)的X1、X3、X4和X6的1個(gè)或2個(gè)表示N。
過程4由上述通式(VII)表示的化合物可如下制備用Dess-Martin試劑在惰性溶劑中氧化由上述通式(V)表示的化合物，并任選地以通常的方法脫除保護(hù)基。作為用于氧化中的溶劑，例如可提及二氯甲烷、氯仿、它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常是從0℃到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從10分鐘到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。當(dāng)R5是鹵原子時(shí)，相應(yīng)的化合物可任選地如下被衍生用由通式(VI)表示的胺衍生物或其鹽在堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等)存在或不存在的條件下，在有或無溶劑的情況下，使該化合物發(fā)生取代反應(yīng)。作為用于取代反應(yīng)的溶劑，可提及N，N-二甲基甲酰胺、N，N-甲基乙酰胺、四氫呋喃、叔丁醇、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常是從室溫到150℃，反應(yīng)時(shí)間通常是從1小時(shí)到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
過程5由上述通式(III)表示的化合物可如下制備(1)使由上述通式(VII)表示的化合物在存在或不存在酸(如鹽酸)的條件下，用鈀催化劑(鈀碳粉等)在惰性溶劑中在氫氣氛下氫化；或(2)用還原劑還原由上述通式(VII)表示的化合物。作為用于(1)氫化中的溶劑，可例如提及甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、異丙醇、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常是從0℃到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從30分鐘到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。(2)用還原劑的還原可在路易斯酸如三氟硼酸等存在下在惰性溶劑如四氫呋喃等中用還原劑如氰基硼氫化鈉進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常是從室溫到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從1小時(shí)到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
在上述生產(chǎn)方法(流程1)中作為原料的由上述通式(III)表示的化合物中，由下述通式(IIIa)表示的化合物可例如按照以下的流程3所述的反應(yīng)制備流程3
其中M1、X1、X3、X4、X6和R0的意義同上。
過程6由通式(IIIa)表示的化合物可如下制備使由通式(V)表示的化合物在存在或不存在酸(如鹽酸)的條件下，在惰性溶劑中在氫氣氛下，用鈀催化劑(如鈀碳粉)氫化，并任選地用通常的方法脫除保護(hù)基。作為用于氫化中的溶劑，例如可提及甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、異丙醇極其混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常是從0℃到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從30分鐘到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
過程7由上述通式(VIII)表示的化合物可如下制備用通常的方法脫除由上述通式(V)表示的化合物的保護(hù)基M1。
過程8由上述通式(IIIa)表示的化合物可如下制備使由通式(VIII)表示的化合物在存在或不存在酸(如鹽酸)的條件下，在惰性溶劑中在氫氣氛下，用鈀催化劑(如鈀碳粉)氫化，并任選地用通常的方法脫除保護(hù)基。作為用于氫化中的溶劑，例如可提及甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、異丙醇極其混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常是從0℃到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從30分鐘到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和法反溫度而變化。
在上述生產(chǎn)方法中(流程1)作為原料的由通式(III)表示的化合物中，由下述通式(IIIb)表示的化合物可例如按照以下流程4所述的反應(yīng)制備流程4
其中Y2表示氯原子或溴原子；R0和R4的意義同上。
過程9由上述通式(XI)表示的化合物可如下制備將由上述通式(IX)表示的化合物溶解在惰性溶劑中，通常在-100℃到-50℃使該化合物與2，6，6，6-四甲基吡啶氨化鋰反映2通常10分鐘到2小時(shí)，讓所得產(chǎn)物與由上述通式(X)表示的化合物通常在-100℃到室溫反應(yīng)。作為所用的惰性溶劑，可提及四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、它們的混合溶劑等?？s合反應(yīng)的時(shí)間通常從30分鐘到6小時(shí)，根據(jù)所用的原料、溶劑和法應(yīng)溫度而變化。
過程10由上述通式(Va)表示的化合物可如下制備在三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的存在下，在溶劑(如甲苯、苯等)中，用堿(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等)使由上述通式(XI)表示的化合物與芐醇反應(yīng)。反應(yīng)溫度通常是從室溫到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從1小時(shí)到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
過程11由上述通式(IIIb)表示的化合物可如下制備以通常的方法任選地脫除由上述通式(Va)表示的化合物的保護(hù)基，然后在存在或不存在酸(如鹽酸)的條件下，在氫氣氛下，用鈀催化劑(如鈀碳粉)氫化。作為有年關(guān)于氫化的溶劑，可例如提及家村、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、異丙醇、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常是從室溫到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從1小時(shí)到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
在上述生產(chǎn)方法中(流程1)作為原料的由通式(III)表示的化合物中，由下述通式(IIIc)表示的化合物可例如按照以下流程5所述的反應(yīng)制備流程5 其中R6表示低級烷基；R7表示低級烷基、環(huán)狀低級烷基、低級烷氧基、(可具有保護(hù)基的)氨基、(低級?；?氨基、(可具有保護(hù)基的)單(低級低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基；Y3表示離去基團(tuán)(如鹵原子、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等)；R0和R3的意義同上。
過程12由上述通式(XIV)表示的化合物可如下制備(1)在堿(氫化鈉、叔丁醇鉀等)存在下，在溶劑(如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)中，使由上述通式(XII)表示的化合物與由上述通式(XIII)表示的芐基衍生物縮合；或(2)在存在或不存在溴化鋰或氯化鋰的條件下，在溶劑(如四氫呋喃、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)中，用堿(如二異丙基乙基胺、三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯等)使由上述通式(XII)表示的化合物與由上述通式(XIII)表示的芐基衍生物縮合。在反應(yīng)(1)中，反應(yīng)溫度通常是從室溫到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從1小時(shí)到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。此外，在反應(yīng)(2)中，反應(yīng)溫度通常是從室溫到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從1小時(shí)到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
過程13由上述通式(IIIc)表示的化合物可如下制備在存在或不存在堿(如甲醇鈉、乙醇鈉等)的條件下，在醇溶劑中，使由上述通式(XIV)表示的化合物與由上述通式(XV)表示的化合物或其鹽反應(yīng)。作為反應(yīng)中所用的醇溶劑，可提及例如見春、乙醇、丙醇、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常是從室溫到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從2小時(shí)到2天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
在上述生產(chǎn)方法中(流程1)作為原料的由通式(III)表示的化合物中，由下述通式(IIId)表示的化合物可例如按照以下流程6所述的反應(yīng)制備流程6 其中，R0、R3和R6的意義同上。
過程14由上述通式(XVII)表示的化合物可如下制備在惰性溶劑中，用還原劑(如硼烷-四氫呋喃復(fù)合物、硼烷-二甲基硫醚復(fù)合物等)在惰性溶劑中還原由上述通式(XVI)表示的化合物。作為有年關(guān)于還原反應(yīng)中的惰性溶劑，可提及例如四氫呋喃、乙醚、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常是從0℃到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從1小時(shí)到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。此外，由上述通式(XVI)表示的原料可以購得或或按照文獻(xiàn)敘述的方法或其類似的方法制備，例如，J.Org.Chem.，37卷，555-559頁(1972)；SYNLETT，137-138頁(1993)。
過程15由上述通式(XVIII)表示的化合物可如下制備是由上述通式(XVII)表示的化合物用Dess-Martin試劑氧化。作為用于氧化反應(yīng)的溶劑，可例如提及二氯甲烷、氯仿、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常是從0℃到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從30分鐘到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
過程16由上述通式(IIId)表示的化合物可如下制備在溶劑(如甲醇、乙醇、甲苯或苯、它們的混合溶劑等)中，使由上述通式(XVIII)表示的化合物與肼或其水合物或其鹽反應(yīng)而環(huán)化，然后在醇溶劑(如甲醇、乙醇等)中用二氧化硒等進(jìn)行氧化。在環(huán)化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常是從室溫到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從30分鐘到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。在氧化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常是從室溫到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從30分鐘到2天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
在上述生產(chǎn)方法中(流程2)作為原料的由通式(V)表示的化合物可例如按照以下流程7所述的反應(yīng)制備流程7 其中，X1、X3、X4、X6、R0和M1的意義同上。
過程17由上述通式(XX)表示的化合物可通過以通常的方法將保護(hù)基引入由上述通式(XIX)表示的化合物的羥基而制備。
過程18由上述通式(V)表示的化合物可如下制備將由上述通式(XX)表示的化合物溶解在惰性溶劑中，通常在-100到0使該化合物與有機(jī)鋰(如叔丁基鋰、正丁基鋰等)反應(yīng)通常10分鐘到2小時(shí)，然后通過將由上述通式(X)表示的化合物加入反應(yīng)混合物，使得到的化合物在-100到室溫與之反應(yīng)。作為用于該反應(yīng)的惰性溶劑，可例如提及四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、它們的混合溶劑等?？s合反應(yīng)的時(shí)間通常是從30分鐘到6小時(shí)，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
在上述生產(chǎn)方法中(流程2)作為原料的由通式(V)表示的化合物還可例如按照以下流程8所述的反應(yīng)制備流程8 其中，Z表示MgBr、MgCl、MgI或鋰原子；X1、X3、X4、X6、R0和M1的意義同上。
過程19由上述通式(V)表示的化合物可如下制備在惰性溶劑中，之由上述通式(XXI)的化合物與由上述通式(XXII)表示的化合物縮合。作為在縮合反應(yīng)中的溶劑，可例如提及四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常是從-100℃到室溫，反應(yīng)時(shí)間通常是從30分鐘到6小時(shí)，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
在上述生產(chǎn)方法中(流程8)作為原料的由通式(XXI)表示的化合物還可例如按照以下流程9所述的反應(yīng)制備流程9
其中X7表示N或CR8；R8表示氫原子、鹵原子、羥基、低級烷基、環(huán)狀低級烷基或低級烷氧基；R9表示低級烷基；Y4表示離去基團(tuán)(如鹵原子、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等)；X1、X4、X6、R6和M1意義同上，條件是在化合物(XXIII)和化合物(XXIV)中X1、X3、X4和X7的1個(gè)或2個(gè)是N。
過程20由上述通式(XXI)表示的化合物可如下制備將由通式(XX)表示的化合物溶解于惰性溶劑中，使該化合物在通常-100℃到0℃與有機(jī)鋰(如叔丁基鋰、正丁基鋰等)反應(yīng)通常10分鐘到2小時(shí)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，通常在-100℃到室溫讓混合物反應(yīng)通常30分鐘到1天，用酸性水溶液處理反應(yīng)混合物。作為所用的惰性溶劑，可提及例如四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷和它們的混合溶劑等，作為酸性水溶液，可提及例如乙酸、鹽酸、琥珀酸、草酸等的水溶液。在酸性水溶液中的處理時(shí)間通常是5分鐘到30分鐘，根據(jù)所用的酸性溶劑而變化。
過程21由上述通式(XXV)表示的化合物可通過用通常的方法，向由上述通式(XXIII)表示的化合物的羥基引入保護(hù)基M1而制備。此外，任選地在R8是羥基的情況下，相應(yīng)的化合物可用由上述通式(XXIV)表示的化合物通過O-烷化而被衍生。
過程22由上述通式(XXI)表示的化合物可如下制備用還原劑(如二異丁基氫化鋁等)使由上述通式(XXV)表示的化合物在惰性溶劑中發(fā)生還原反應(yīng)。作為用于該反應(yīng)中的溶劑，可提及例如四氫呋喃、二氯甲烷、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常是從-100℃到室溫，反應(yīng)時(shí)間通常是從1小時(shí)到6天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
過程23由上述通式(XXVII)表示的化合物可通過用通常的方法，向由上述通式(XXVI)表示的化合物的羥基引入保護(hù)基M1而制備。此外，任選地在R8是羥基的情況下，相應(yīng)的化合物可用由上述通式(XXIV)表示的化合物通過O-烷化而被衍生。
過程24由上述通式(XXI)表示的化合物可如下制備使由上述通式(XXVII)表示的化合物(1)用還原劑(如二異丁基氫化鋁等)在惰性溶劑中發(fā)生還原反應(yīng)，然后(2)用氧化劑(如Dess-Martin試劑)在惰性溶劑中發(fā)生氧化反應(yīng)。作為用于還原反應(yīng)反應(yīng)中的溶劑，可提及例如四氫呋喃、二氯甲烷、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常是從-10℃到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從1小時(shí)到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。作為用于氧化反應(yīng)反應(yīng)中的溶劑，可提及例如氯仿、二氯甲烷、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常是從0℃到回流溫度，反應(yīng)時(shí)間通常是從1小時(shí)到1天，根據(jù)所用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
通過上述生產(chǎn)過程得到的本發(fā)明由上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物及其前藥可用常規(guī)的分離手段分離和純化，如分步重結(jié)晶、用色譜法純化、溶劑萃取和固相萃取。
本發(fā)明由上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物及其前藥可用通常的方法轉(zhuǎn)化為它們的藥學(xué)上可接受的鹽。這種鹽的例子包括與無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)的酸加成鹽，與有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等)的酸加成鹽，以及與無機(jī)堿的鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)。
本發(fā)明由上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物及其前藥包括它們的與藥學(xué)上可接受的溶劑如乙醇和水的溶劑合物。
在本發(fā)明由上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物及其前藥中，在每個(gè)具有不對稱碳原子(不算葡萄吡喃糖基氧基部分)的化合物中，有2個(gè)光學(xué)異構(gòu)體(R-和S-異構(gòu)體)。在本發(fā)明中，R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體均可使用，2個(gè)異構(gòu)體的混合物也可使用。
本發(fā)明由上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物及其前藥通過對人SGLT2的優(yōu)異的抑制活性而顯示降低血糖水平的活性。因此，它們作為用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥物是極為有用的。這些疾病如糖尿病、糖尿病并發(fā)癥(如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、潰瘍、巨血管病)、肥胖癥、高胰島素血癥、葡萄糖代謝紊亂、高血脂癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂類代謝紊亂、動(dòng)脈硬化、高血壓、充血性心臟衰竭、水腫、高尿酸血癥和痛風(fēng)等。
而且，本發(fā)明化合物適當(dāng)?shù)嘏cSGLT2抑制劑以外的至少一種藥物聯(lián)用?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)用的藥物的例子包括胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、糊精、糊精類似物、糊精激動(dòng)劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑、N-乙酰化的-α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥基-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝酸衍生物、β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑、?；?輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三甘油酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強(qiáng)劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制劑、血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、內(nèi)皮素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、舒張血管的抗高血壓劑、交感神經(jīng)阻斷劑、中樞作用抗高血壓劑、α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、促尿酸尿劑和尿堿化劑。
在本發(fā)明化合物與以上一種或多種藥物聯(lián)合使用的情況下，本發(fā)明包括如下劑型的各種劑型作為單一制劑或以相同或不同的給藥途徑的分開的制劑同時(shí)給藥、作為以相同或不同的給藥途徑的分開的制劑在不同的投劑時(shí)間間隔給藥。包含本發(fā)明化合物和上述一種或多種藥物的藥物合劑包括用于上述聯(lián)用的作為單一制劑和分開的制劑的2種劑型。
當(dāng)合適地與以上藥物聯(lián)用時(shí)，本發(fā)明化合物在預(yù)防或治療上述疾病時(shí)能得到超過加和效應(yīng)的更有利的效應(yīng)。還有，與各種藥物單獨(dú)使用相比，給藥劑量可以降低；或者，與SGLT2抑制劑以外的藥物共同給藥可避免或降低副作用。
用于聯(lián)用的上述藥物的具體化合物和待治療的優(yōu)選疾病舉例如下。但是，本發(fā)明不受此限制，例如，具體的化合物包括它們的游離化合物和它們的或其它藥學(xué)上可接受的鹽。
作為胰島素敏感性增強(qiáng)劑，可提及過氧化物酶體增生蛋白-活化的受體-γ激動(dòng)劑(如曲格列酮、鹽酸吡格列酮、馬來酸rosiglitazone(rosiglitazone maleate)達(dá)格列酮鈉、GI-262570、isaglitazone、LG-100641、NC-2100、T-174、DRF-2189、CLX-0921、CS-011、GW-1929、環(huán)格列酮、恩格列酮鈉和NIP-221)、過氧化物酶體增生蛋白-活化的受體-α激動(dòng)劑(如GW-9578和BM-170744)、過氧化物酶體增生蛋白-活化的受體-α/γ激動(dòng)劑(如GW-409544、KRP-297、NN-622、CLX-0940、LR-90、SB-219994、DRF-MDX8)、視網(wǎng)膜樣的X受體激動(dòng)劑(如ALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754和bexarotene以及其它胰島素敏感性增強(qiáng)劑(如reglixane、ONO-5816、MBX-102、CRE-1625、FK-614、CLX-0901、CRE-1633、NN-2344、BM-13125、BM-501050、HQL-975、CLX-0900、MBX-668、MBX-675、S-15261、GW-544、AZ-242、LY-510929、AR-H049020和GW-501516)。胰島素敏感性增強(qiáng)劑優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、高胰島素血癥、葡萄糖代謝紊亂、高血脂癥、高膽固醇血癥、高三甘油酯血癥、脂類代謝紊亂或動(dòng)脈硬化，更優(yōu)選用于糖尿病、高胰島素血癥或葡萄糖代謝紊亂，因?yàn)樵谥車M織中改善了胰島素信號傳導(dǎo)的障礙和增強(qiáng)了葡萄糖從血液中攝入組織，從而降低了血糖水平。
作為葡萄糖吸收抑制劑，可提及α-葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、CKD-711、乙格列酯、MDL-25637、卡格列波糖和MDL-73945)和α-淀粉酶抑制劑(如AZM-127)。葡萄糖吸收抑制劑優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、高胰島素血癥或葡萄糖代謝失調(diào)，更優(yōu)選用于糖尿病或葡萄糖代謝紊亂，因?yàn)橐种屏撕谑澄镏械奶妓衔镌谖改c道中的酶促降解，抑制或延遲了葡萄糖吸收入體內(nèi)。
作為縮二胍，可提及苯乙福明、鹽酸丁福明、鹽酸甲福明等?？s二胍優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、高胰島素血癥或葡萄糖代謝紊亂，更優(yōu)選用于糖尿病高胰島素血癥或葡萄糖代謝紊亂，因?yàn)橥ㄟ^對肝臟糖原異生作用的抑制作用，對組織中的無氧糖酵解的加速作用或在周圍組織中對胰島素抗性的改善作用而降低了血糖水平。
作為胰島素分泌增強(qiáng)劑，可提及甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列本脲、格列齊特、1-丁基-3-間氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶鈉、格列平脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲、nateglinide、mitiglinide鈣水合物、瑞格列奈等。胰島素分泌增強(qiáng)劑優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥或葡萄糖代謝紊亂，更優(yōu)選用于糖尿病或葡萄糖代謝紊亂，因?yàn)橥ㄟ^作用于胰β-細(xì)胞并增強(qiáng)胰島素分泌而降低了血糖水平。
作為胰島素或胰島素類似物，可提及人胰島素、從動(dòng)物取得的胰島素和人胰島素類似物。這些藥劑優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥或葡萄糖代謝紊亂，更優(yōu)選用于糖尿病或葡萄糖代謝紊亂。
作為高血糖素受體拮抗劑，可提及BAY-27-9955、NNC-92-1687等；作為胰島素受體激酶興奮劑，可提及TER-17411、L-783281、KRX-613等；作為三肽基肽酶II抑制劑，可提及UCL1397等；作為二肽基肽酶IV抑制劑，可提及NVP-DPP728A、TSL-225、P-32/98等；作為蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，可提及PTP-112、OC-86839、PNU-177496等；作為糖原磷酸化酶抑制劑，可提及NN-4201、CP-368296等；作為果糖-二磷酸酶抑制劑，可提及R-132917等；作為丙酮酸脫氫酶抑制劑，可提及AZD-7545等；作為肝臟糖原異生作用抑制劑，可提及FR-225659等；作為高血糖素樣肽-1類似物，可提及exendin-4、CJC-1131等；作為作為高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑，可提及AZM-134、LY-315902等；作為淀粉酶、淀粉酶類似物或淀粉酶激動(dòng)劑，可提及乙酸pramlintide等。這些藥物，葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、高胰島素血癥或葡萄糖代謝紊亂，更優(yōu)選用于糖尿病或葡萄糖代謝紊亂。
作為醛糖還原酶抑制劑，可提及抗壞血酸全順十八碳-6，9，12-三烯酸酯、托瑞司他、依帕司他、AND-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN311、GP-1447、IDD-598、fidaresdat、索比尼爾、泊那司他、risarestat、zenastat、minalstat、methosorbini、lAL-1567、咪瑞司他、M-16209、TAT、AD-5467、唑泊司他、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、lindolrestat等。醛糖還原酶抑制劑優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥，因?yàn)橐种屏巳┨沁€原酶并在加速的多元醇通路中降低了細(xì)胞內(nèi)山梨糖醇的積聚，在糖尿病并發(fā)癥的組織中該通路處于連續(xù)的高血糖狀態(tài)中。
作為高級糖苷化終產(chǎn)物形成抑制劑，可提及吡多胺、OPB-9195、ALT-946、ALT-711、鹽酸匹馬吉定等。高級糖苷化終產(chǎn)物形成抑制劑優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥，因?yàn)橐种屏烁呒壧擒栈K產(chǎn)物的形成(在糖尿病的連續(xù)高血糖狀況中該終產(chǎn)物的形成是受到加速的)并降低了細(xì)胞損傷。
作為蛋白激酶C抑制劑，可提及LY-333531、midostaurin等。蛋白激酶C抑制劑優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥，因?yàn)橐种屏说鞍准っ窩的活性，在糖尿病的連續(xù)高血糖狀況中該終活性是受到提升的。
作為γ-氨基丁酸受體拮抗劑，可提及脫吡酯等；作為鈉通道拮抗劑，可提及鹽酸美西律、奧卡西平等；作為轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑，可提及dexlipotam等；作為脂類過氧化物酶抑制劑，可提及甲磺酸t(yī)irilazad等；作為N-乙酰化-α-連接的-酸-二肽酶抑制劑，可提及GPI-5693等；作為肉堿衍生物，可提及肉堿、鹽酸levacecarnine、氯化左卡尼汀、左卡尼汀、ST-261等。這些藥物，胰島素樣生長因子-I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)證章因子、尿苷、5-羥基-1-甲基-乙內(nèi)酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide和Y-128優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥。
作為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可提及西立伐他汀鈉、普伐他丁鈉、洛伐他丁、西伐他丁、氟伐他丁鈉、阿托伐他汀鈣水合物、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BAY-x-2678、BAY-10-2987、pitavastatin鈣、rosuvastatin鈣、考來酮、阿昔替酯、達(dá)爾伐他停、美伐他汀、克利伐他停、BMS-180431、BMY-21950、glenvastatinc、arvastatin、BMY-22089、柏伐他汀等。羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑優(yōu)選用于高血脂癥、高膽固醇血脂、高三甘油酯血癥、脂類代謝紊亂或動(dòng)脈硬化，因?yàn)橥ㄟ^抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶降低了血膽固醇水平。
作為貝酸衍生物，可提及苯扎貝特、芐氯貝特、比尼貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、氯貝特、氯貝特鋁、氯貝酸、依托貝特、非喏貝特、吉非貝齊、尼可貝特、吡貝特、氯煙貝特、雙貝特、theofibrate、AHL-157等。貝酸衍生物優(yōu)選用于高胰島素血癥、高血脂癥、高膽固醇血癥、高三甘油酯血癥、脂類代謝紊亂或動(dòng)脈硬化，更優(yōu)選用于高血脂癥或動(dòng)脈硬化，因?yàn)榛罨烁沃鞍字覆⒃鰪?qiáng)了脂肪酸氧化，因而降低了血三甘油酯水平。
作為β-腎上腺素受體激動(dòng)劑，可提及BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、BMS-194449、BRL37344、CP-331679、CP-114271、L-750355、BMS-187413、SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A CL316243、AJ-9677、GW-427353、N-5984、GW-2696、YM-178等。β-腎上腺素受體激動(dòng)劑優(yōu)選用于肥胖癥、高胰島素血癥、高血脂癥、高膽固醇血癥、高三甘油酯血癥或脂類代謝紊亂，更優(yōu)選用于肥胖癥或高胰島素血癥，因?yàn)榇碳ち酥窘M織中的β-腎上腺素受體并增強(qiáng)了脂肪酸氧化，因而誘導(dǎo)了能量的消耗。
作為?；?輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可提及NTE-122、MCC-147、PD-132201-2、DUP-129、U-73482、U-76807、RP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY-038、EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-28654、YIC-C8-434、avasimibe、CI-976、RP-64477、F-1394、eldacimibe、CS-505、CL-283546、YM-17E、lecimibide、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004、eflucimibe等。?；?輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑優(yōu)選用于高血脂癥、高膽固醇血癥、高三甘油酯血癥或脂類代謝紊亂，更優(yōu)選用于高血脂癥或高膽固醇血癥，因?yàn)橥ㄟ^抑制酰基-輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶降低了血膽固醇水平。
作為甲狀腺激素受體激動(dòng)劑，可提及碘塞羅寧鈉、左甲狀腺素鈉、KB-2611等；作為膽固醇吸收抑制劑，可提及ezetimibe、SCH-48461等；作為肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可提及乙莫克舍等；作為鯊烯合成酶抑制劑，可提及SDZ-268-198、BMS-188494、A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856等；作為煙酸衍生物，可提及煙酸、煙酰胺、尼可莫爾、戊四煙酯、阿西莫司、尼可第爾等；作為膽汁酸遮蔽劑，可提及考來烯胺、考來替蘭、鹽酸colesevelam、GT-102-279等；作為鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，可提及264W94、S-8921、SD-5613等；作為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑，可提及PNU-107368E、SC-795、JTT-705CP-529414等。這些藥物、probcol、微粒體三甘油酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑和低密度脂蛋白受體增強(qiáng)劑優(yōu)選用于高血脂癥、高膽固醇血癥、高三甘油酯血癥或脂類代謝紊亂。
作為食欲抑制劑，可提及單胺再攝取抑制劑、血清素再攝取抑制劑、血清素釋放興奮劑、血清素激動(dòng)劑(特別是5HT2C-激動(dòng)劑)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素釋放興奮劑、α1-腎上腺素受體激動(dòng)劑、β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑、大麻酚樣受體拮抗劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑H3-組胺拮抗劑、L-組氨酸、勒帕茄堿(leptin)、勒帕茄堿類似物、勒帕茄堿受體激動(dòng)劑、黑素皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑(MC3-R激動(dòng)劑、MC4-R激動(dòng)劑)、α-黑素細(xì)胞興奮激素、可卡因-和安非他明-調(diào)控的轉(zhuǎn)錄物、紅木蛋白、抑腸肽激動(dòng)劑、降鈣素、降鈣素-基因-有關(guān)的肽、鈴蟾肽、縮膽囊肽激動(dòng)劑(特別是CCK-A激動(dòng)劑)、促皮質(zhì)素-釋放激素、促皮質(zhì)素-釋放激素類似物、促皮質(zhì)素-釋放激素激動(dòng)劑、尿皮質(zhì)素、生長抑素、生長抑素類似物、生長抑素受體激動(dòng)劑、垂體腺苷酸環(huán)化酶-激活肽、腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子、睫狀體神經(jīng)營養(yǎng)因子、促甲狀腺激素-釋放激素、神經(jīng)降壓素、索瓦肽、神經(jīng)肽Y拮抗劑、鴉片樣肽拮抗劑、甘丙肽拮抗劑、黑色素-濃縮激素受體拮抗劑、刺鼠-相關(guān)的蛋白抑制劑和食欲肽受體拮抗劑。具體地，作為單胺再攝取抑制劑，可提及馬吲哚；作為血清素再攝取抑制劑，可提及鹽酸右酚氟拉明、酚氟拉明、鹽酸西布曲明、馬來酸氟佛沙明、鹽酸舍曲林等；作為血清素激動(dòng)劑，可提及inotriptan、(+)-去甲酚氟拉明等；作為去甲腎上腺素再攝取抑制劑，可提及安非他酮、GW-320659等；作為去甲腎上腺素釋放興奮劑，可提及咯利普蘭、YM-992等；作為β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，可提及苯丙胺、右旋苯丙胺、芬特明、芐非他明、去氧麻黃堿、苯甲曲秦、芬美曲秦、安非拉酮、苯丙醇胺、氯芐雷司等；作為多巴胺激動(dòng)劑，可提及ER-230、doprexin、馬來酸溴隱停等；作為大麻樣受體拮抗劑，可提及rimonabant等；作為γ-氨基丁酸受體拮抗劑，可提及托吡酯等；作為H3-組胺拮抗劑，可提及GT-2394等；作為勒帕茄堿、勒帕茄堿類似物或勒帕茄堿受體激動(dòng)劑，可提及LY-355101等；作為縮膽囊肽激動(dòng)劑(特別是CCK-A激動(dòng)劑)，可提及SR-146131、SSR-125180、BP-3.200、A-71623、FPL-15849、GI-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、A-71378等；作為神經(jīng)肽Y拮抗劑，可提及SR-120819-A、PD-160170、NGD-95-1、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814等；食欲抑制劑優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥肥胖癥、葡萄糖代謝紊亂、高血脂癥、高膽固醇血癥、高三甘油酯血癥、脂類代謝紊亂、動(dòng)脈硬化、高血壓、充血性心臟衰竭、水腫、高尿酸血癥或痛風(fēng)，更優(yōu)選用于肥胖癥，因?yàn)榇碳せ蛞种屏酥袠惺秤{(diào)節(jié)系統(tǒng)內(nèi)的腦內(nèi)單胺或生物活性肽的活性，并抑制了食欲，因而降低了能量的攝取。
作為血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可提及卡托普利、馬來酸依那普利、阿拉普利、鹽酸地拉普利、雷米樸利、賴喏樸利、鹽酸米達(dá)普利、鹽酸貝那普利、單水合塞羅普利、西拉普利、福辛普利鈉、培哚普利erbumine、莫維普利鈣、鹽酸喹那普利、鹽酸螺普利、鹽酸替莫普利、群多普利、佐芬普利鈣、鹽酸莫西普利、倫噻普利等。血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥或高血壓。
作為中性內(nèi)肽酶抑制劑，可提及omapatrilat、MDL-100240、法西多曲、山帕曲拉、GW-660511X、mixanpril、SA-7060、E-4030、SLV-306、依卡曲爾等。中性內(nèi)肽酶抑制劑優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥或高血壓。
作為血管緊張肽II受體拮抗劑，可提及坎地沙坦cilexetil、坎地沙坦cilexetil/羥氯噻嗪、氯沙坦鉀、馬來酸eprosatan、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、olmisartan、他索沙坦、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等。血管緊張肽II受體拮抗劑優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥或高血壓。
作為內(nèi)皮素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可提及CGS-31447、CGS-35066、SM-19712等；作為內(nèi)皮素受體拮抗劑，可提及L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、sitaxsentan鈉、BMS-193884、darusentan、TBC-3711、波生坦鈉、tezosentan、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、enlasentan、BMS-207940等。
這些藥物優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥或高血壓，更優(yōu)選用于高血壓。
作為利尿劑，可提及氯噻酮、美扎拉宗、環(huán)戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、芐氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、methylclothiazide、吲達(dá)帕胺、曲帕胺、美夫西特、阿唑塞米、依他尼酸、托拉塞米、吡咯他尼、呋塞米、布美他尼、美替克侖、坎利酸鉀、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氨茶堿、鹽酸西氯他寧、LLU-α、PNU-80873A、異山梨醇、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、果糖、甘油、乙酰唑胺、醋甲唑胺、FR-179544、OPC-31260、lixivaptan、鹽酸conivaptan等。利尿藥優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥、高血壓、充血性心臟衰竭或水腫，更優(yōu)選用于高血壓、充血性心臟衰竭或水腫，因?yàn)橥ㄟ^增加尿排泄而降低了血壓或改善了水腫。
作為鈣拮抗劑，可提及阿雷地平、鹽酸依福地平、鹽酸尼卡地平、鹽酸巴尼地平、鹽酸比尼地平、鹽酸美尼地平、西尼地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平苯磺酸鹽、普拉地平、鹽酸樂卡地平、伊拉地平、依高地平、阿折地平、拉西地平、vatanidipine氯化物、來米地平、鹽酸地爾硫卓、馬來酸clentiazem、鹽酸維拉帕米、S-維拉帕米、鹽酸法舒地爾、鹽酸芐普地爾、鹽酸加洛帕米等；作為血管舒張抗高血壓藥，可提及吲達(dá)帕胺、鹽酸托屈嗪、鹽酸肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪等；作為交感神經(jīng)阻斷劑，可提及鹽酸氨磺咯爾、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸布那唑嗪、鹽酸哌唑嗪、馬來酸多沙唑嗪、鹽酸普萘咯爾、阿替咯爾、酒石酸美托咯爾、卡維地洛、尼普地洛、鹽酸塞利洛爾、奈必洛爾、鹽酸倍他洛爾、吲哚洛爾、鹽酸特他洛爾、鹽酸貝凡洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸卡替洛爾、半富馬酸比索洛爾、丙二酸波吲洛爾、尼普洛爾、硫酸噴布洛爾、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸替利洛爾、納多洛爾、烏拉地爾、吲哚拉明等；作為作用于中樞神經(jīng)的抗高血壓藥，可提及利福平等；作為α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，可提及鹽酸可樂定、甲基多巴、CHF-1035、乙酸胍那芐、鹽酸胍法辛、莫索尼定、洛非西定、鹽酸他利克索等。這些藥物優(yōu)選用于高血壓。
作為抗血小板的藥劑，可提及鹽酸噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑、鹽酸沙格肋酯、二鹽酸地拉卓、曲匹地爾、貝雷普羅鈉、阿司匹林等。
抗血小板藥優(yōu)選用于動(dòng)脈硬化或充血性心臟衰竭。
作為尿酸合成抑制劑，可提及別嘌呤醇、奧昔嘌醇等；作為促尿酸尿藥，可提及苯溴馬隆、丙磺舒等；作為尿堿化劑，可提及碳酸氫鈉、檸檬酸鉀等。這些藥物優(yōu)選用于高尿酸血癥或痛風(fēng)。
在與SGLT2抑制劑以外的藥物聯(lián)用的情況下，例如，對于糖尿病，優(yōu)選與以下的至少一個(gè)成員聯(lián)用胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽機(jī)肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生作用抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、淀粉酶、淀粉酶類似物、淀粉酶激動(dòng)劑和食欲抑制劑；更優(yōu)選與以下至少一個(gè)成員聯(lián)用胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽機(jī)肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生作用抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、淀粉酶、淀粉酶類似物、淀粉酶激動(dòng)劑；最優(yōu)選與以下至少一個(gè)成員聯(lián)用胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物。同樣，對于糖尿病并發(fā)癥，優(yōu)選與以下的至少一個(gè)成員聯(lián)用胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽機(jī)肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生作用抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、淀粉酶、淀粉酶類似物、淀粉酶激動(dòng)劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖苷化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂類過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板-衍生的生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰胺、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑和利尿劑；更優(yōu)選與以下的至少一個(gè)成員聯(lián)用醛糖還原酶抑制劑、血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑。還有，對于肥胖癥，優(yōu)選與以下的至少一個(gè)成員聯(lián)用胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽機(jī)肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生作用抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、淀粉酶、淀粉酶類似物、淀粉酶激動(dòng)劑、β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑和食欲抑制劑；更優(yōu)選與以下的至少一個(gè)成員聯(lián)用β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑和食欲抑制劑。
當(dāng)本發(fā)明藥物組合物用于實(shí)際治療時(shí)，取決于它們的用途，可使用各種劑型。作為劑型的例子，可提及粉劑、顆粒劑、細(xì)顆粒劑、干糖漿、片劑、膠囊、注射劑、溶液、軟膏、栓劑、泥敷劑等，用于口服或腸胃外給藥。
這些藥物組合物可通過與合適的藥用添加劑混合或用其稀釋或溶解于其中，這些添加劑如賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩沖劑、等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、增溶劑等，然后按照常規(guī)的制藥方法根據(jù)它們的劑型配制混合物而制得。在本發(fā)明化合物與SGLT2抑制劑以外的藥物聯(lián)用的情況下，它們可通過將每一種活性成分一起配制或分別配制而制得。
當(dāng)本發(fā)明藥物組合物用于實(shí)際治療時(shí)，由上述同時(shí)(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥作為活性成分的劑量根據(jù)各個(gè)要治療的病人的年齡、性別、體重和癥狀的程度而適當(dāng)?shù)貨Q定，口服時(shí)大致是在每成人每天0.1到1000毫克的范圍，腸胃外給藥時(shí)大致是在每成人每天0.01到300毫克，日劑量可分為每天一次到數(shù)次并適當(dāng)?shù)亟o藥。或者，在本發(fā)明化合物與SGLT2抑制劑以外的藥物聯(lián)用時(shí)，本發(fā)明化合物的劑量可根據(jù)SGLT2抑制劑以外的藥物的劑量減少。
實(shí)施例本發(fā)明通過以下參考例、實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例更詳細(xì)地說明。但是，本發(fā)明不受它們的限制。
參考例16-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮在-78℃向叔丁基鋰(1.5mol/L在己烷中的溶液，55mL)在四氫呋喃(150mL)中的溶液加入2-氯-6-甲氧基吡啶(8.9mL)，混合物攪拌1小時(shí)。將N，N-二甲基甲酰胺(7.6mL0加入反應(yīng)混合物后，得到的混合物再攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入乙酸(8.6mL)，溫度升到室溫。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入所得反應(yīng)混合物，混合物用乙醚提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝15/1-3/1)，得到6-氯-3-甲?；?2-甲氧基吡啶(11g)。在氬氣氛中在-78℃在4-乙基溴苯(1.3g)在四氫呋喃(14mL)的溶液中加入叔丁基鋰(1.5mol/L在己烷中的溶液，5.1mL)，混合物攪拌30分鐘。6-氯-3-甲酰基-2-甲氧基吡啶(1.0g)在四氫呋喃(19mL)加入反應(yīng)混合物中，混合物在0℃攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中中加入飽和氯化銨水溶液，混合物用乙醚提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝7/1)，得到6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基4-乙基苯基甲醇(1.4g)。在得到的6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基4-乙基苯基甲醇(0.56g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入Dess-Martin試劑(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并碘雜氧雜環(huán)戊烷-3-1H-酮)(1.0g)，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(9mL)和10％硫代硫酸鈉水溶液(9mL)，混合物用乙醚提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝7/1)，得到6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基4-乙基苯基酮(0.44g)。得到的6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基4-乙基苯基酮(0.26g)，芐胺(5mL)和碳酸鉀(0.21g)在110℃攪拌10小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，混合物用乙醚提取。有機(jī)層用1mol/L鹽酸洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到6-芐基氨基-2-甲氧基吡啶-3-基4-乙基苯基酮(0.24g)。在得到的6-芐基氨基-2-甲氧基吡啶-3-基4-乙基苯基酮(0.24g)在乙醇(6.9mL)的溶液中加入10％鈀碳粉(0.48g)，混合物在氫氣氛中在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾除去不溶解的物質(zhì)，減壓濃縮濾液。殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到6-氨基-3-(4-乙基芐基)-2-甲氧基吡啶(0.13g)。在得到的6-氨基-3-(4-乙基芐基)-2-甲氧基吡啶(0.050g)加入30％氫溴酸在乙酸(1mL)的溶液中，混合物在95℃攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑二氯甲烷/甲醇＝9/1)純化，得到6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮(0.034g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(3H，t，J＝7.7Hz)，1.95(3H，s)，2.58(2H，q，J＝7.7Hz)，3.69(2H，s)，6.33(1H，d，J＝7.4Hz)，7.00-7.15(5H，m)，10.41(1H，brs)實(shí)施例16-(N-乙酰氨基)-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-乙基芐基)吡啶在6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮(0.034g)在二氯甲烷(2.5mL)的溶液中加入乙酰溴代-α-D-葡萄糖(0.10g)和碳酸銀(0.17g)，混合物在50℃避光攪拌3小時(shí)。過濾除去不溶解的物質(zhì)，減壓濃縮濾液。殘留物用殘留物用用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/2)純化，得到6-(N-乙酰氨基)-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-乙基芐基)吡啶(0.081g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，1.85(3H，s)，2.03(3H，s)，2.04(3H，s)，2.05(3H，s)，2.21(3H，s)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.76(H，d，J＝15.3Hz)，3.85(H，d，J＝15.3Hz)，3.90-4.05(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.6，12.3Hz)，4.29(1H，dd，J＝4.5，12.3Hz)，5.15-5.25(1H，m)，5.25-5.40(2H，m)，6.00-6.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)，7.41(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，brs)，7.75(1H，brd，J＝7.9Hz)參考例2
6-氨基-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮在6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮(0.19g)在甲醇(1mL)的溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.35mL)，混合物在80℃攪拌22小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝6/1)，得到6-氨基-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮(0.013g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(3H，t，J＝7.6Hz)，2.60(2H，q，J＝7.6Hz)，3.69(2H，s)，4.73(2H，brs)，5.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05-7.15(4H，m)實(shí)施例26-氨基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-乙基芐基)吡啶用6-氨基-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮，以和實(shí)施例1相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，1.83(3H，s)，2.02(3H，s)，2.05(3H，s)，2.07(3H，s)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)3.67(1H，d，J＝15.4Hz)，3.79(1H，d，J＝15.4Hz)，3.85-4.00(1H，m)，4.05-4.35(2H，m)，5.15-5.40(3H，m)，6.00-6.15(2H，m)，7.00-7.20(5H，m)參考例33-(4-乙基芐基)-4，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮在3-氰基-4，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮(4.6g)在二氯甲烷(150mL)的溶液中加入溴化芐(5.6mL)和碳酸銀(26g)，混合物在50℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻帶室溫，過濾除去不溶解的物質(zhì)，減壓濃縮濾液，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝7/1)，得到2-芐氧基-3-氰基-4，6-二甲基吡啶(7.1g)。0℃在二異丁基氫化鋁(1.5mole/L在甲苯中的溶液，8.7mL)中加入2-芐氧基-3-氰基-4，6-二甲基吡啶(2.4g)在四氫呋喃(4.3mL)中的溶液，混合物在0℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入1mil/L鹽酸(40mL)中，用乙醚涕泣。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝50/1-20/1-10/1)，得到2-芐氧基-3-甲?；?4，6-二甲基吡啶(0.90g)。-78℃在氬氣氛下在4-乙基溴苯(0.044g)在四氫呋喃(1.2mL)的溶液中加入叔丁基鋰(1.5mol/L在己烷中的溶液，0.17mL)，混合物攪拌30分鐘。將2-芐氧基-3-甲?；?4，6-二甲基吡啶(0.048g)在四氫呋喃(1.3mL)中的溶液加入反應(yīng)混合物，混合物在0℃攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到3-(4-乙基芐基)-4，6-二甲基吡啶-3-基-4-乙基苯基甲醇(0.066g)。在3-(4-乙基芐基)-4，6-二甲基吡啶-3-基-4-乙基苯基甲醇(0.061g)在乙醇(3.5mL)的溶液中加入10％鈀碳粉(0.037g)，混合物在室溫在氫氣氛下腳本12小時(shí)。過濾除去不溶解的物質(zhì)，減壓濃縮濾液。殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到3-(4-乙基芐基)-4，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮(0.039g)1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，2.14(3H，s)，2.20(3H，s)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.90(2H，s)，5.85(1H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)，12.71(1H，brs)實(shí)施例32-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-乙基芐基)-4，6-二甲基吡啶用3-(4-乙基芐基)-4，6-二甲基1H-吡啶-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮，以和實(shí)施例1相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.70(3H，s)，2.00(3H，s)，2.04(3H，s)，2.05(3H，s)，2.18(3H，s)，2.37(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，3.81(1H，d，J＝15.3Hz)，3.90-4.05(2H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.5，12.2Hz)，4.26(1H，dd，J＝4.8，12.2Hz)，5.10-5.40(3H，m)，6.18(1H，d，J＝8.2Hz)，6.68(1H，s)，6.90-7.10(4H，m)參考例43-(4-甲氧基芐基)-4，6-二甲基1H-吡啶-2-酮以通常的方法從4-溴代苯甲醚、鎂和、催化量的碘和四氫呋喃制備Grignard試劑(0.5mol/L在四氫呋喃中的溶液)。將得到的Grignard溶液(0.41mL)加入2-芐氧基-3-甲?；?4，6-二甲基吡啶(0.019g)在四氫呋喃(0.8mL)中的溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)混合物中，用乙醚提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到2-甲氧基芐基-4，6-二甲基吡啶-3-基-4甲氧基苯基甲醇(0.014g)。在得到的2-甲氧基芐基-4，6-二甲基吡啶-3-基-4甲氧基苯基甲醇(0.014g)在乙醇(1mL)的溶液中加入催化量的10％鈀碳粉，混合物在氫氣氛下在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾除去不溶解的物質(zhì)，減壓濃縮濾液。殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到3-(4-甲氧基芐基)-4，6-二甲基1H-吡啶-2-酮(0.010g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.14(3H，s)，2.21(3H，s)，3.7 5(3H，s)，3.87(2H，s)，5.85(1H，s)，6.70-6.80(2H，m)，7.10-7.25(2H，m)，12.70(1H，brs)實(shí)施例42-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基芐基)-4，6-二甲基吡啶用3-(4-甲氧基芐基)-4，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮，以和實(shí)施例1相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.75(3H，s)，2.00(3H，s)，2.04(3H，s)，2.05(3H，s)，2.17(3H，s)，2.37(3H，s)，3.74(3H，s)，3.79(1H，d，J＝15.3Hz)，3.90-4.00(2H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.3Hz)，4.25(1H，dd，J＝4.8，12.3Hz)，5.10-5.40(3H，m)，6.19(1H，d，J＝8.0Hz)，6.67(1H，s)，6.70-6.80(2H，m)，6.90-7.00(2H，m)參考例53-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮-78℃在氬氣氛下將叔丁基鋰(1.5mol/L在己烷中的溶液，2.0mL)加入4-(2-甲氧基甲氧基乙基)溴苯(0.60g)在四氫呋喃(6mL)的溶液中，混合物攪拌30分鐘。然后，將2-芐氧基-3-甲?；?4，6-二甲基吡啶(0.49g)在四氫呋喃的溶液加入反應(yīng)混合物中，在0℃攪拌3小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)混合物，用二甲醚提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-芐氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基甲醇(0.74g)。將10％鈀碳粉(0.065g)加入得到的2-芐氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基甲醇(0.11g)在乙醇(5.3mL)的溶液中，混合物室溫下在氫氣氛中攪拌11小時(shí)。過濾除去不溶解的物質(zhì)，減壓濃縮濾液。殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮(0.074g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.13(3H，s)，2.21(3H，s)，2.84(2H，t，J＝7.2Hz)，3.29(3H，s)，3.72(2H，t，J＝7.2Hz)，3.91(2H，s)，4.60(2H，s)，5.85(1H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)，12.53(1H，brs)實(shí)施例52-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基吡啶用3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮，以和實(shí)施例1相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.72(3H，s)，2.00(3H，s)，2.04(3H，s)，2.05(3H，s)，2.15(3H，s)，2.37(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.28(3H，s)，3.70(2H，t，J＝7.0Hz)，3.81(1H，d，J＝15.6Hz)，3.90-4.15(2H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.3Hz)，4.26(1H，dd，J＝4.7，12.3Hz)，4.59(2H，s)，5.10-5.40(3H，m)，6.18(1H，d，J＝8.0Hz)，6.67(1H，s)，6.90-7.10(4H，m)實(shí)施例62-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基吡啶將2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.50mL)加入2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基吡啶(0.13g)在甲醇(4.0mL)的溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑二氯甲烷/甲醇＝9/1)得到2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基吡啶(0.086g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.17(3H，s)，2.36(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.0Hz)，3.23(3H，s)，3.30-3.55(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.84(1H，dd，J＝2.3，12.0Hz)，3.95(1H，d，J＝15.2Hz)，4.06(1H，d，J＝15.2Hz)，4.56(2H，s)，5.85-5.95(1H，m)，6.73(1H，s)，7.05-7.15(4H，m)參考例66-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-1H-吡啶-2-酮0℃將二異丁基氫化鋁(1.5mol/L在甲苯中的溶液，0.53mL)加入3-氰基-2，6二甲氧基-4-甲基吡啶(0.11g)在四氫呋喃(3mL)的溶液中。讓溫度上升到室溫，反應(yīng)溶液攪拌5天。將1mol/L鹽酸加入反應(yīng)混合物，用乙醚提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到3-甲?；?2，6-二甲氧基-4-甲基吡啶(0.034g)。將以通常的方法從4-溴苯甲醚、鎂、催化量的碘和四氫呋喃制得的Grignard試劑(0.5mol/L在四氫呋喃中的溶液0.72mL)加入得到的3-甲酰基-2，6-二甲氧基-4-甲基吡啶(0.033g)在四氫呋喃(1.2mL)的溶液，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)混合物，用乙醚提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝5/1)得到2，6-二甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基4-甲氧基苯基甲醇(0.053g)。將Dess-Martin試劑(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并碘雜氧雜環(huán)戊烷-3-1H-酮)(0.093g)加入得到的2，6-二甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基4-甲氧基苯基甲醇(0.053g)在二氯甲烷(1.5mL)的溶液中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?5分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)和10％硫代硫酸鈉(1mL)加入反應(yīng)混合物，用乙醚提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝6/1)得到2，6-二甲氧基-4-甲基吡啶-3-基甲氧基苯基酮(0.043g)。0℃將三氯化硼(1mol/L在二氯甲烷中的溶液，0.44mL)加入得到的2，6-二甲氧基-4-甲基吡啶-3-基甲氧基苯基酮(0.042g)在二氯甲烷(1.5mL)的溶液中。溫度上升到室溫，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到2-羥基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基4-甲氧基苯基酮(0.023g)。將氰基硼氫化鈉(0.011g)加入得到的2-羥基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基4-甲氧基苯基酮(0.022g)和三氟化硼乙醚復(fù)合物(0.041mL)在四氫呋喃(1.6mL)中的溶液，反應(yīng)混合物在65℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙醚提取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到6-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.008g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.15(3H，s)，3.76(3H，s)，3.80(3H，s)，3.87(2H，s)，5.52(1H，s)，6.70-6.80(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，10.50-11.50(1H，br)實(shí)施例72-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-6-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4-甲基吡啶用6-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4甲基-1H-吡啶-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮，以和實(shí)施例1相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.75(3H，s)，2.01(3H，s)，2.04(3H，s)，2.04(3H，s)，2.17(3H，s)，3.70-3.80(4H，m)，3.80-3.95(5H，m)，4.12(1H，dd，J＝2.1，12.3Hz)，4.25(1H，dd，J＝5.1，12.3Hz)，5.10-5.20(1H，m)，5.25-5.40(2H，m)，6.05(1H，d，J＝7.8Hz)，6.29(1H，s)，6.70-6.80(2H，m)，6.90-7.00(2H，m)參考例74-(4-乙氧基芐基)-3-羥基吡啶將氫化鈉(60％，0.44g)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基甲硅烷(2.1mL)加入3-羥基吡啶(0.95g)在1，2-二甲氧基乙烷(20mL)的溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?3小時(shí)。將水加入反應(yīng)混合物中，用乙醚提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧甲氧基}吡啶(0.89g)。-78℃將叔丁基鋰(1.51molL在戊烷中的溶液，0.86mL)加入得到的3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧甲氧基}吡啶(0.23g)在四氫呋喃(6mL)的溶液中，混合物攪拌40分鐘。在反應(yīng)混合物中加入4-乙氧基苯甲醛(0.18g)在乙醚(6mL)的溶液，混合物在-78℃攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到4-乙氧基苯基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)以及]氧甲氧基}吡啶-4-基甲醇(0.28g)。在得到的4-乙氧基苯基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)以及]氧甲氧基}吡啶-4-基甲醇(0.27g)在四氫呋喃(7mL)和水(0.3mL)的溶液中加入對甲苯磺酸單水合物(0.68g)，混合物在50℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入飽和碳酸氫鈉(12mL)。過濾除去不溶解的物質(zhì)，用二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合溶劑提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到4-乙氧基苯基-3-羥基吡啶甲醇(0.16g)。在得到的4-乙氧基苯基-3-羥基吡啶甲醇(0.13g)的乙酸(5.3mL)溶液中，加入10％鈀碳粉(0.13g)，混合物在室溫在氫氣氛中攪拌2小時(shí)。過濾除去不溶解的物質(zhì)，減壓濃縮濾液。在殘留物中加入乙酸乙酯，過濾收集沉淀的結(jié)晶。減壓干燥得到的結(jié)晶，得到4-(4-乙氧基芐基)-3-羥基吡啶(0.095g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，3.89(2H，s)，3.99(2H，q，J＝7.0Hz)，6.75-6.90(2H，m)，7.00(1H，d，J＝4.9Hz)，7.05-7.20(2H，m)，7.87(1H，d，J＝4.9Hz)，7.99(1H，s)實(shí)施例82-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-(4-乙氧基芐基)-吡啶用4-(4-乙氧基芐基)-3-羥基吡啶代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮，以和實(shí)施例1相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，1.96(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.09(3H，s)，3.80-3.95(3H，m)，4.00(2H，q，J＝7.0Hz)，4.17(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝5.7，12.4Hz)，5.10-5.25(2H，m)，5.25-5.40(2H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.95(1H，d，J＝4.7Hz)，7.00-7.10(2H，m)，8.22(1H，d，J＝4.7Hz)，8.36(1H，s)參考例83-(4-甲氧基編輯)-1H-吡啶-2-酮-78℃在氬氣氛中在溴化均三甲基苯(0.77g)在四氫呋喃的溶液中加入叔丁基鋰(1.48mol/L在戊烷中的溶液，5.3mL)，混合物攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入2-甲氧基吡啶(0.33g)在四氫呋喃(3mL)的溶液，溫度上升到0℃，混合物攪拌1小時(shí)。溫度上升到室溫，再攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入4-甲氧基苯甲醛(0.57g)的四氫呋喃(4.2mL)溶液，混合物攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1)，得到4-甲氧基苯基-2-甲氧基吡啶-3-基甲醇(0.43g)。在得到的4-甲氧基苯基-2-甲氧基吡啶-3-基甲醇(0.41g)的乙酸(2.1mL)溶液中，加入10％鈀碳粉(0.21g)，混合物在室溫在氫氣氛中攪拌10小時(shí)。過濾出去不溶解的物質(zhì)，家鴨濃縮濾液。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/1-4/1)，得到2-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-吡啶(0.29g)。0℃在得到的2-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-吡啶(0.023g)的二氯甲烷(0.5mL)的溶液中，加入三氯化硼(1mol/L在二氯甲烷中的溶液，0.06mL)。
溫度上升到室溫，混合物攪拌1小時(shí)。將三氯化硼(1mol/L在二氯甲烷中的溶液，0.06mL)假如反應(yīng)混合物，再攪拌15小時(shí)。在混合物中加入水，用二氯甲烷和乙醇的混合物(10/1)提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用職別性薄層層析純化)展開溶劑二氯甲烷/甲醇＝8/1)，得到3-(4-甲氧基編輯)-1H-吡啶-2-酮(0.0017g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.80(3H，s)，3.83(2H，s)，6.10-6.25(1H，m)，6.89-6.95(2H，m)，7.00-7.35(4H，m)，12.30(1H，brs)實(shí)施例92-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基芐基)-吡啶用3-(4-甲氧基芐基)-1H-吡啶-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮，以和實(shí)施例1相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.88(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，3.78(3H，s)，3.75-3.90(2H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.12(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.5，12.4Hz)，5.15-5.45(3H，m)，6.15-6.25(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.91(1H，dd，J＝4.9，7.3Hz)，7.00-7.15(2H，m)，7.34(1H，dd，J＝1.9，7.3Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.9，4.9Hz)參考例9
5-(4-甲氧基芐基)-2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮乙酰乙酸甲酯(3.2mL)、4-甲氧基芐基氯(4.1mL)、溴化鋰(2.6g)和二異丙基乙基胺(5.2mL)在四氫呋喃(60mL)中的懸浮液加熱回流15小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚提取。有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2-(4-甲氧基芐基)乙酰乙酸甲酯。在乙咪鹽酸鹽(2.0g)的甲醇(60mL)懸浮液中加入甲醇鈉(28％的甲醇溶液，2.6mL)，混合物室溫?cái)嚢?分鐘。在反應(yīng)混合物中加入2-(4-甲氧基芐基)乙酰乙酸甲酯的甲醇(6mL)溶液，混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。在殘留物中加入乙酸乙酯，過濾收集沉淀的結(jié)晶，干燥，得到5-(4-甲氧基芐基)-2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(0.54g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.14(3H，s)，2.21(3H，s)，3.67(2H，s)，3.69(3H，s)，6.75-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)，12.29(1H，brs)實(shí)施例102-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-甲氧基芐基)-2，6-二甲基嘧啶在5-(4-甲氧基芐基)-2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(0.30g)的乙腈(6mL)溶液中加入乙酰溴代-α-D-葡萄糖(0.76g)和碳酸鉀(0.27g)，混合物在60℃攪拌17小時(shí)。過濾除去不溶解的物質(zhì)，濾液減壓濃縮。殘留物用氨丙基硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝1/1)并用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/2)，得到2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-甲氧基芐基)-2，6-二甲基嘧啶(0.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.78(3H，s)，2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，2.41(3H，s)，2.56(3H，s)，3.76(3H，s)，3.79(1H，d，J＝15.6Hz)，3.85-4.00(2H，m)，4.15(1H，dd，J＝2.2，12.4Hz)，4.26(1H，dd，J＝4.8，12.4Hz)，5.10-5.40(3H，m)，6.20(1H，d，J＝8.1Hz)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.05(2H，m)參考例10
4-[4-(2-苯甲酰氧乙基)芐基]-3-羥基吡啶在4-(2-苯甲酰氧乙基)芐醇(1.2g)的二氯甲烷(50mL)溶液加入二氧化鎂(12g)，混合物室溫?cái)嚢?3小時(shí)。過濾除去不溶解的物質(zhì)，減壓濃縮濾液，得到4-(2-苯甲酰氧乙基)苯甲醛(0.87g)。-78℃在3-(甲氧基甲氧基)吡啶(0.20g)的乙醚(20mL)溶液中加入叔丁基鋰(1.52mol/L的戊烷溶液，1.2mL)。混合物攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入4-(2-苯甲酰氧乙基)苯甲醛(0.44g)的乙醚(4mL)溶液。溫度上升到室溫，混合物攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。在殘留物中加入己烷和乙酸乙酯，過濾收集沉淀的結(jié)晶減壓干燥，得到4-(2-苯甲酰氧乙基)苯基-3-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基-甲醇(0.30g)。在得到的4-(2-苯甲酰氧乙基)苯基-3-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基-甲醇(0.28g)的乙醇(4.8mL)的溶液中加入濃鹽酸(0.6mL)混合物加熱回流10分鐘。減壓濃縮，在殘留物中加入乙酸乙酯。過濾收集沉淀的結(jié)晶，干燥，得到4-(2-苯甲酰氧乙基)-苯基-3-羥基吡啶-4-基甲醇鹽酸鹽(0.28g)。在得到的4-(2-苯甲酰氧乙基)-苯基-3-羥基吡啶-4-基甲醇鹽酸鹽(0.27g)的乙醇(6.9mL)溶液中，加入10％鈀碳粉(0.27g)，混合物在室溫在氫氣氛中攪拌3.5小時(shí)。過濾除去不溶解的物質(zhì)，減壓濃縮濾液。在殘留物中加入乙酸乙酯和乙醚，過濾收集沉淀的結(jié)晶。在得到的結(jié)晶中加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉靡颐烟崛?，有機(jī)層用鹽水洗滌，幼年感無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。在殘留物中加入乙醚，過濾收集沉淀的結(jié)晶，減壓干燥，得到4-[4-(2-苯甲酰氧乙基)芐基]-3-羥基吡啶(0.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.06(2H，t，J＝7.0Hz)，4.01(2H，s)，4.52(2H，t，J＝7.0Hz)，7.00(1H，d，J＝4.8Hz)，7.15-7.30(4H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.50-7.60(1H，m)，7.95-8.05(3H，m)，8.27(1H，s)實(shí)施例112-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-[4-(2-苯甲酰氧乙基)-芐基]吡啶用4-[4-(2-苯甲酰氧乙基)-芐基]-3-羥基吡啶代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基)-1H-吡啶-2-酮，以和實(shí)施例1相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.93(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.09(3H，s)，3.05(2H，t，J＝6.9Hz)，3.85-3.95(3H，m)，4.17(1H，dd，J＝2.2，12.2Hz)，4.30(1H，dd，J＝5.7，12.2Hz)，4.51(2H，t，J＝6.9Hz)，5.10-5.25(2H，m)，5.25-5.40(2H，m)，6.95(1H，d，J＝4.6Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.35-7.50(2H，m)，7.50-7.60(1H，m)，7.95-8.05(2H，m)，8.22(1H，d，J＝4.6Hz)，8.37(1H，s)參考例115-(4-乙硫基芐基)-2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮0℃在4-乙硫基芐醇(3.7g)的四氫呋喃(80mL)溶液中加入三乙胺(3.0mL)和甲烷磺酰氯(1.7mL)，混合物攪拌30分鐘。過濾除去不溶解的物質(zhì)，將濾液加入氫化鈉(60％，0.88g)和乙酰乙酸甲酯(2.4mL)在1，2-二甲氧基乙烷(1900mL)的懸浮液中，混合物加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙醚提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2-(4-乙硫基芐基)乙酰乙酸甲酯(6.1g)。在乙咪鹽酸鹽(0.80g)在甲醇(15mL)的懸浮液中加入甲醇鈉(28％甲醇溶液，1.7mL)，混合物室溫?cái)嚢?分鐘。在反應(yīng)混合物中加入2-(4-乙硫基芐基)乙酰乙酸甲酯(1.5g)在甲醇(5mL)的溶液，混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。在殘留物中加入乙酸乙酯，過濾收集沉淀結(jié)晶，干燥，得到5-(4-乙硫基芐基)-2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(0.33g).
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.15(3H，s)，2.22(3H，s)，2.91(2H，q，J＝7.3Hz)，3.71(2H，s)，7.05-7.30(4H，m)，12.30(1H，brs)實(shí)施例124-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-乙硫基芐基)-2，6-二甲基嘧啶用5-(4-乙硫基芐基)-2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮代替5-(4-甲氧基芐基)-2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮，以實(shí)施例10相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.20-1.35(3H，m)，1.77(3H，s)，2.01(3H，s)，2.06(3H，s)，2.06(3H，s)，2.40(3H，s)，2.57(3H，s)，2.80-2.95(2H，m)，3.75-4.00(3H，m)，4.00-4.30(2H，m)，5.10-5.40(3H，m)，6.15-6.25(1H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)參考例123-(4-丁基芐基)-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮在3-乙氧基羰基-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮(9.7g)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入芐基溴(8.9mL)和碳酸銀(41g)，混合物在50℃避光攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過濾除去不溶解的物質(zhì)，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到4-芐氧基-3-乙氧基羰基-2，6-二甲基吡啶(8.6g)。0℃在得到的4-芐氧基-3-乙氧基羰基-2，6-二甲基吡啶(8.6g)的四氫呋喃(60mL)的溶液中加入二異丁基氫化鋁(1.5mol/L在甲苯中的溶液，50mL)。溫度上升到室溫，混合物再攪拌40分鐘。將混合物倒入2mol/L鹽酸(68mL)，將2mol/L氫氧化鈉水溶液(130mL)加入混合物，用二氯甲烷提取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到4-芐氧基-3-羥甲基-2，6-二甲基吡啶(7.2g)。在得到的4-芐氧基-3-羥甲基-2，6-二甲基吡啶(7.2g)的二氯甲烷(120mL)的溶液中加入Dess-Martin試劑(15g)，混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。在混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)和10％硫代硫酸鈉(150mL)，用乙醚提取，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到4-芐氧基-3-甲酰基-2，6-二甲基吡啶(5.3g)。-78℃在氬氣氛中在4-丁基-溴苯(0.052g)的四氫呋喃(1.2mL)溶液中加入叔丁基鋰(1.5mol/L在己烷中的溶液，0.20mL)。混合物在相同溫度攪拌30分鐘。在混合物中加入4-芐氧基-3-甲酰基-2，6-二甲基吡啶(0.048g)的四氫呋喃(1.3mL)的溶液，混合物在0℃攪拌50分鐘。在混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚提取，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物4-芐氧基-2，6-二甲基吡啶-3-基4-丁基苯基甲醇(0.043g)。在得到的4-芐氧基-2，6-二甲基吡啶-3-基4-丁基苯基甲醇(0.043g)的乙醇(2.3mL)的溶液中加入10％鈀碳粉(0.085g)，混合物在室溫在氫氣氛中攪拌12小時(shí)。過濾除去不溶解的物質(zhì)，濾液減壓濃縮。殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑二氯甲烷/甲醇＝8/1)，得到3-(4-丁基芐基)-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮(0.027g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.35(2H，m)，1.45-1.60(2H，m)，2.13(3H，s)，2.17(3H，s)，2.49(2H，t，J＝7.7Hz)，3.83(2H，s)，6.08(1H，s)，6.90-7.05(4H，m)，12.54(1H，brs)實(shí)施例134-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-丁基芐基)-2，6-二甲基吡啶用3-(4-丁基芐基)-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基-1H-吡啶-4-酮，以實(shí)施例1相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.40(2H，m)，1.45-1.60(2H，m)，1.58(3H，s)，2.00(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，2.38(3H，s)，2.45-2.60(5H，m)，3.75(1H，d，J＝15.7Hz)，3.90-4.00(1H，m)，4.06(1H，d，J＝15.7Hz)，4.15-4.35(2H，m)，5.05-5.35(4H，m)，6.68(1H，s)，6.85-6.95(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)參考例133-(4-甲氧基芐基)-1H-吡啶-4-酮-78℃下在正丁基鋰(1.57mol/L在四氫呋喃的溶液，2.0mL)的四氫呋喃溶液中加入2，2，6，6-四甲基吡啶(0.57mL)。溫度上升到0℃?；旌衔飻嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物冷到-78℃，加入2-氯哌嗪(0.22mL)，在相同溫度攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入4-甲氧基苯甲醛(0.35mL)，混合物再攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸(1.2mL)和四氫呋喃(4.8mL)，溫度上升到室溫。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮，殘留物用二氯甲烷提取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到2-氯哌嗪-3-基4-甲氧基苯基甲醇(0.31g)。在得到的2-氯吡嗪-3-基4-甲氧基苯基甲醇(0.13g)、氫氧化鈉(0.12g)和碳酸鉀(0.072g)在甲苯(1mL)的懸浮液中，加入芐醇(0.080mL)和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(0.017mL)，混合物在120℃攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙醚提取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到2-芐氧基-3-(4-甲氧基芐基)哌嗪(0.025g)。在得到的2-芐氧基-3-(4-甲氧基芐基)哌嗪(0.025g)的乙醇(1mL)溶液中加入10％鈀碳粉(0.0099g)，混合物在室溫在氫氣氛中攪拌2小時(shí)。過濾除去不溶解的物質(zhì)，濾液減壓濃縮。殘留物用備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/3)，得到3-(4-甲氧基芐基)-1H-吡啶-4-酮(0.0055g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.77(3H，s)，4.07(2H，s)，6.80-6.90(2H，m)，7.09(1H，d，J＝4.1Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.39(1H，d，J＝4.1Hz)，12.75(1H，brs)實(shí)施例144-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基芐基)哌嗪用3-(4-甲氧基芐基)-1H-哌嗪-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基-1H-吡啶-4-酮，以實(shí)施例1相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.89(3H，s)，2.04(3H，s)，2.05(6H，s)，3.76(3H，s)，3.85-4.00(1H，m)，4.02(1H，d，J＝14.1Hz)，4.05-4.15(2H，m)，4.28(1H，dd，J＝4.5，12.5Hz)，5.15-5.45(3H，m)，6.10(1H，d，J＝8.2Hz)，6.75-6.85(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.95(1H，d，J＝2.7Hz)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)參考例144-芐基-2H-噠嗪-3-酮0℃在1-甲基2-琥珀酸酯(0.78g)的四氫呋喃(12mL)的溶液中加入硼烷四氫呋喃復(fù)合物(0.93mol/L在四氫呋喃中的溶液，3.8mL)。溫度上升到室溫，混合物攪拌15小時(shí)。在混合物中加入水和碳酸鈉，用乙醚提取。有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物溶解在二氯甲烷(20mL)，加入Dess-Martin試劑(1.2g)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙醚提取。有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物溶解在乙醇(5mL)，加入-水合肼(0.14mL)，混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)，得到4-芐基-3，4-二氫-2H-噠嗪-3-酮(0.31g)。在得到的4-芐基-3，4-二氫-2H-噠嗪-3-酮(0.16g)的乙醇(5mL)溶液中加入二氧化硒(0.48g)，混合物加熱回流41小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。在殘留物中加入乙醚，過濾收集沉淀的結(jié)晶，干燥，得到4-芐基-2H-噠嗪-3-酮(0.083g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.77(2H，s)，7.05(1H，d，J＝4.0Hz)，7.15-7.40(5H，m)，7.77(1H，d，J＝4.0Hz)，13.0(1H，brs)實(shí)施例154-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-芐基-噠嗪用4-芐基-2H-噠嗪-3-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基-1H-吡啶-4-酮，以實(shí)施例1相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.92(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.06(3H，s)，3.85-3.95(2H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.34(1H，dd，J＝4.4，12.6Hz)，5.15-5.45(3H，m)，6.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.05-7.10(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.20-7.35(3H，m)，8.77(1H，d，J＝4.7Hz)實(shí)施例166-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基芐基)-2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-吡啶用6-氨基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)3-(4-乙基芐基)吡啶代替2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基吡啶，以實(shí)施例6相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，2.13(3H，s)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.30-3.60(4H，m)，3.66(1H，dd，J＝5.6，11.8Hz)，3.75-4.00(3H，m)，5.89(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.20(4H，m)，7.35(1H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，brd，J＝8.2Hz)實(shí)施例176-氨基-3-(4-乙基芐基)-2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-吡啶用6-氨基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)3-(4-乙基芐基)吡啶代替2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基吡啶，以實(shí)施例6相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，2.58(2H，q，J＝7.6Hz)，3.30-3.55(4H，m)，3.60-3.95(4H，m)，5.75-5.85(1H，m)，6.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.00-7.20(5H，m)實(shí)施例183-(4-乙基芐基)-2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4，6二甲基吡啶用6-氨基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)3-(4-乙基芐基)-4，6-二甲基吡啶代替2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基吡啶，以實(shí)施例6相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，2.17(3H，s)，2.36(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.5Hz)，3.30-3.55(4H，m)，3.68(1H，dd，J＝5.2，12.0Hz)，3.84(1H，dd，J＝2.2，12.0Hz)，3.94(1H，d，J＝15.3Hz)，4.05(1H，d，J＝15.3Hz)，5.85-5.95(1H，m)，6.72(1H，s)，7.00-7.15(4H，m)實(shí)施例192-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基芐基)-4，6二甲基吡啶用2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)3-(4-甲氧基芐基)-4，6-二甲基吡啶代替2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基吡啶，以實(shí)施例6相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.17(3H，s)，2.35(3H，s)，3.30-3.55(4H，m)，3.68(1H，dd，J＝5.3，12.0Hz)，3.72(3H，s)，3.84(1H，dd，J＝2.2，12.0Hz)，3.91(1H，d，J＝15.1Hz)，4.02(1H，d，J＝15.1Hz)，5.85-5.95(1H，m)，6.72(1H，s)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)實(shí)施例202-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基芐基)-4，6二甲基吡啶-23℃在2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6二甲基吡啶(0.054g)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中加入三甲基溴甲硅烷(0.061mL)，混合物攪拌10分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用制備性硅膠薄層層析純化(展開溶劑二氯甲烷/甲醇＝6/1)，得到2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基芐基)-4，6二甲基吡啶(0.008g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.17(3H，s)，2.36(3H，s)，2.74(2H，t，J＝7.1Hz)，3.30-3.60(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.83(1H，dd，J＝2.3，12.1Hz)，3.94(1H，d，J＝15.5Hz)，4.06(1H，d，J＝15.5Hz)，5.85-5.95(1H，m)，6.72(1H，s)，7.00-7.20(4H，m)實(shí)施例212-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-6-甲氧基3-(4-甲氧基芐基)-4-甲基吡啶用2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-6-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4-甲基吡啶代替2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基吡啶，以實(shí)施例6相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.15(3H，s)，3.30-3.55(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝5.5，12.1Hz)，3.72(3H，s)，3.80-3.90(5H，m)，3.90-4.05(1H，m)，5.80-5.90(1H，m)，6.26(1H，s)，6.70-6.80(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)實(shí)施例224-(4-乙氧基芐基)-3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)吡啶用3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-(4-乙氧基芐基)吡啶代替2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基吡啶，以實(shí)施例6相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.36(3H，t，J＝6.9Hz)，3.30-3.60(4H，m)，3.71(1H，dd，J＝5.6，12.2Hz)，3.89(1H，dd，J＝2.1，12.2Hz)，3.95-4.10(4H，m)，4.99(1H，d，J＝7.6Hz)，6.75-6.90(2H，m)，7.08(1H，d，J＝5.2Hz)，7.10-7.20(2H，m)，8.08(1H，d，J＝5.2Hz)，8.39(1H，s)實(shí)施例23
2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基芐基)吡啶用2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基芐基)吡啶代替2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基吡啶，以實(shí)施例6相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm3.35-3.60(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.9，12.1Hz)，3.76(3H，s)，3.80-4.00(3H，m)，5.87(1H，d，J＝7.6Hz)，6.80-6.90(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝5.0，7.3Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.30-7.45(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝1.6，5.0Hz)，實(shí)施例244-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-甲氧基芐基)-2，6-二甲基嘧啶在4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-甲氧基芐基)-2，6-二甲基嘧啶(0.24g)的甲醇(4mL)溶液中加入甲醇鈉(28％的甲醇溶液，0.040mL)，混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝7/1)，得到4-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-甲氧基芐基)-2，6-二甲基嘧啶(0.11g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.34(3H，s)，2.52(3H，s)，3.30-3.55(4H，m)，3.68(1H，dd，J＝5.5，11.9Hz)，3.73(3H，s)，3.85(1H，dd，J＝2.1，11.9Hz)，3.90(1H，d，J＝15.1Hz)，4.00(1H，d，J＝15.1Hz)，6.00-6.10(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)，實(shí)施例253-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-[4-(2-羥基乙基)芐基]-吡啶在3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-[4-(2-苯甲酰氧乙基)芐基]-吡啶(0.086g)的甲醇(1mL)溶液中加入甲醇鈉(28％的甲醇溶液，0.008mL)，混合物在25℃攪拌23小時(shí)。減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝4/1)，3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-[4-(2-羥基乙基)芐基]-吡啶(0.044g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.78(2H，t，J＝7.2Hz)，3.30-3.60(4H，m)，3.60-3.80(3H，m)，3.89(1H，dd，J＝2.0，12.2Hz)，4.03(1H，d，J＝15.1Hz)，4.11(1H，d，J＝15.1Hz)，4.99(1H，d，J＝7.6Hz)，7.09(1H，d，J＝5.0Hz)，7.10-7.25(4H，m)，8.08(1H，d，J＝5.0Hz)，8.39(1H，s)
實(shí)施例265-(4-乙硫基芐基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-2，6-二甲基嘧啶用4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-乙硫基芐基)-2，6-二甲基)嘧啶代替4-(2，3，4，6-四-0-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-(甲氧基芐基)-2，6-二甲基嘧啶，以實(shí)施例24相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，2.34(3H，s)，2.52(3H，s)，2.87(2H，q，J＝7.3Hz)，3.30-3.60(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝5.2，12.1Hz)，3.85(1H，dd，J＝2.2，12.1Hz)，3.93(1H，d，J＝15.5Hz)，4.02(1H，d，J＝15.5Hz)，6.00-6.10(1H，m)，7.10-7.30(4H，m)實(shí)施例273-(4-丁基芐基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-2，6-二甲基吡啶用4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-丁基芐基)-2，6-二甲基)吡啶代替2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基吡啶，以實(shí)施例6相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.40(2H，m)，1.45-1.60(2H，m)，2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，2.50-2.60(2H，m)，3.30-3.60(4H，m)，3.68(1H，dd，J＝6.2，12.1Hz)，3.91(1H，dd，J＝2.1，12.1Hz)，3.94(1H，d，J＝15.4Hz)，4.15(1H，d，J＝15.4Hz)，5.05-5.15(1H，m)，6.95-7.10(5H，m)實(shí)施例282-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基芐基)哌嗪用2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基芐基)哌嗪代替2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)芐基]-4，6-二甲基吡啶，以實(shí)施例6相同的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm3.35-3.60(4H，m)，3.66(1H，dd，J＝4.8，12.1Hz)，3.74(3H，s)，3.81(1H，dd，J＝1.9，12.1Hz)，4.06(1H，d，J＝14.2Hz)，4.17(1H，d，J＝14.2Hz)，5.89(1H，d，J＝8.0Hz)，6.75-6.85(2H，m)，7.15-7.30(2H，m)，8.03(1H，d，J＝2.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例294-芐基-3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)噠嗪在3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-芐基噠嗪(0.055g)的甲醇(2mL)溶液中加入甲醇鈉(28％的甲醇溶液，0.010mL)，混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝7/1)，得到4-芐基-3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)噠嗪(0.032g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm3.30-3.65(4H，m)，3.71(1H，dd，J＝5.0，12.1Hz)，3.84(1H，dd，J＝1.5，12.1Hz)，3.95-4.10(2H，m)，6.09(1H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.40(6H，m)，8.70(1H，d，J＝4.7Hz)實(shí)施例303-(4-甲氧基芐基)-2-(6-O-甲氧基羰基)-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4，6-二甲基吡啶-40℃在2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基芐基)-4，6-二甲基吡啶(0.32g)的2，4，6-三甲基吡啶(3.8mL)的溶液中加入氯甲酸鉀酯(0.18mL)的二氯甲烷(0.4mL)的溶液。溫度上升到室溫?；旌衔飻嚢?小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入10％檸檬酸水溶液(12mL)，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用10％檸檬酸水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到3-(4-甲氧基芐基)-2-(6-O-甲氧基羰基)-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4，6-二甲基吡啶(0.27g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.15(3H，s)，2.35(3H，s)，3.30-3.55(3H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.67(3H，s)，3.72(3H，s)，3.83(1H，d，J＝15.2Hz)，4.06(1H，d，J＝15.2Hz)，4.28(1H，dd，J＝5.7，11.7Hz)，4.40(1H，dd，J＝2.1，11.7Hz)，5.90-6.00(1H，m)，6.71(1H，s)，6.70-6.80(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)
試驗(yàn)實(shí)施例1測定對人SGLT2活性的抑制作用(1)構(gòu)建表達(dá)人SGLT2的質(zhì)粒載體用寡聚dT作引物，用SUPERSCRIPT預(yù)放大系統(tǒng)(PreamplificationSystem)(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)逆轉(zhuǎn)錄從人腎臟(Ori基因)得到的全RNA，進(jìn)行用于PCR擴(kuò)增的cDNA庫的制備。用Pfu DNA聚合酶(由Stratagene出產(chǎn))通過PCR反應(yīng)擴(kuò)增編碼人SGLT2的DNA片段，其中上述的人腎臟cDNA庫用作模板，以下的寡聚核苷酸0702F和0712R(分別記為序列號1和2)用作引物。擴(kuò)增后的DNA片段按照試劑盒的標(biāo)準(zhǔn)方法被連接為pCR-Blunt(Invitrogen)是用來克隆的載體。按照通常的方法將大腸桿菌HB101感受態(tài)細(xì)胞(由TOYOBO Co.，Ltd.制造)轉(zhuǎn)化，然后在LB瓊脂培養(yǎng)基(含50微克/mL卡那霉素)上對轉(zhuǎn)化體進(jìn)行選擇。在提取質(zhì)粒DNA并從轉(zhuǎn)化體中的一個(gè)純化后，用Pfu DNA聚合酶(由Srtatagene制造)通過PCR反應(yīng)進(jìn)行編碼人SGLT2的DNA片段的擴(kuò)增，其中以下寡聚核苷酸0714F和0715R(分別記為序列號3和4)被用作引物。擴(kuò)增的DNA片段用限制酶Xho I和Hind III消化，然后用Wizard純化系統(tǒng)(Promega)純化。將該純化的DNA片段插在pcDNA3.1(-)Myc/His-A(Invitrogen)(一種用來表達(dá)融合蛋白質(zhì)的載體)相應(yīng)位點(diǎn)上。按照通常的方法將大腸桿菌HB101感受態(tài)細(xì)胞(由TOYOBO Co.，Ltd.)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，然后在LB瓊脂培養(yǎng)基(含50微克/mL氨芐青霉素)上對轉(zhuǎn)化體進(jìn)行選擇。在提取質(zhì)粒DNA并從轉(zhuǎn)化體中的一個(gè)純化后，分析插在載體pcDNA3.1(-)Myc/His-A的多-克隆位點(diǎn)上的DNA片段的堿基序列。與由Wells等報(bào)告的(Am.J.Physiol.，263卷，459-465頁(1992))人SGLT2比較，該克隆有單堿基取代(編碼異亮氨酸-433的ATC被GTC取代)。隨后，得到了用纈氨酸取代異亮氨酸-433的克隆。該表達(dá)人SGLT2的質(zhì)粒載體(其中的肽記為序列號5，被融合到羧端丙氨酸殘基上)被命名為KL29。
序列號1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC序列號2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA序列號3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC序列號4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA序列號5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH(2)制備瞬時(shí)表達(dá)人SGLT2的細(xì)胞通過電穿孔將KL29(編碼人SGLT2的質(zhì)粒)轉(zhuǎn)染入COS-7細(xì)胞(RIKEN CELL BANKRCB0539)。電穿孔用GENE PULSER II(Bio-Rad Laboratories)在以下條件下進(jìn)行0.29kV，975μF，2×106COS-7細(xì)胞的細(xì)胞和20μg KL29在500μL OPTI-MEM I培養(yǎng)基(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)中，在0.4cm型號的樣品室中。基因轉(zhuǎn)移后，離心收集細(xì)胞，再懸浮在OPTI-MEM I培養(yǎng)基中(1mL/樣品室)。在96孔板的每個(gè)孔中加入125μL該細(xì)胞懸浮液。37℃在5％CO2中培養(yǎng)過夜后，在每個(gè)孔中加入125μLDMEM培養(yǎng)基[含10％胎牛血清(Sanko Jyunyaku)、100單位/mL青霉素G鈉(Gibco-BRLLIFETECHNOLOGIES)和100μg/mL硫酸鏈霉素(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)]。培養(yǎng)這些細(xì)胞到第二天，然后用它們測量對α-D-葡萄吡喃糖甲苷攝取的抑制活性。
(3)測量對α-D-葡萄吡喃糖甲苷攝取的抑制活性在移去瞬時(shí)表達(dá)人SGLT2的COS-7細(xì)胞的培養(yǎng)基后，在每個(gè)孔中加入200μL預(yù)處理緩沖液(pH7.4緩沖液，含140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM 2-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羥甲基)氨基甲烷)，然后在37℃溫育細(xì)胞10分鐘。用于攝取測量的緩沖液如下制備將7μLα-D-(U-14C)葡萄吡喃糖甲苷(Amersham Pharmacia Biotech)加入含有至少一種試驗(yàn)樣品的525μL攝取緩沖液(pH 7.4的緩沖液，含140mM氯化鈉、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、5mMα-D-葡萄吡喃糖甲苷、10mM10mM 2-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羥甲基)氨基甲烷)中，并進(jìn)行混合。作為對照，制備不含任何試驗(yàn)樣品的測量緩沖液。為了估計(jì)不存在試驗(yàn)樣品和鈉時(shí)的基礎(chǔ)攝取，類似地制備用于基礎(chǔ)攝取的測量緩沖液，它用140mM氯化膽堿代替氯化鈉。移去預(yù)處理緩沖液后，在每個(gè)孔中加入75μL每種緩沖液，在在37℃溫育細(xì)胞2小時(shí)。移去測量緩沖液后，在每個(gè)孔中加入200μL洗滌緩沖液(pH7.4緩沖液，含140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mMα-D-葡萄吡喃糖甲苷、10mM 2-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羥甲基)氨基甲烷)，并立即移去。再洗滌2次后，在每個(gè)孔中加入75μL0.2N氫氧化鈉溶液，使細(xì)胞溶解。將細(xì)胞溶解物轉(zhuǎn)移到PicoPlate(Packard)并在每個(gè)孔中加入150μL microScint(Packard)，用微量板閃爍計(jì)數(shù)器TopCount(Packard)測量放射性。通過從減去對照的基礎(chǔ)攝取放射性得到攝取的差值作為100％值，然后通過最小二乘法從濃度-抑制曲線計(jì)算攝取被抑制50％的濃度(IC50)。結(jié)果表示在表1中。
表1

工業(yè)可應(yīng)用性因?yàn)樗鼈冿@示出對人SGLT2優(yōu)良的抑制活性，本發(fā)明由上述通式(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽和其前藥通過阻止葡萄糖在腎臟中的再吸收，將過剩的葡萄糖排泄入尿，顯示出優(yōu)良的降低血糖的效用。本發(fā)明可提供藥物，用來預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病，如糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥等。此外，因?yàn)橛缮鲜龅耐ㄊ?II)或(III)表示的化合物或其鹽作為生產(chǎn)本發(fā)明由上述同時(shí)(I)表示的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥的中間體是重要的，本發(fā)明可容易地通過這些化合物制備。
序列號1合成的DNA引物序列號2合成的DNA引物序列號3合成的DNA引物序列號4合成的DNA引物序列號5融合到人SGLT2羧端丙氨酸殘基的肽序列表<110>橘生藥品工業(yè)株式會社(KISSEI PHARMACEUTICAL CO.，LTD.)西村 俊洋(NISHIMURA，Toshihiro)藤倉 秀紀(jì)(FUJIKURA，Hideki)伏見 信彥(FUSHIMI，Nobuhiko)田谷 和也(TATANI，Kazuya)勝野 健次(KATSUNO，Kenji)伊佐治 正幸(ISAJI，Masayuki)<120>含氮的雜環(huán)衍生物、含有該衍生物的藥物組合物、其藥物應(yīng)用及用于該衍生物制備的中間體<130>PCT-A0218<140>
<141>
<150>JP P2001-187368<151>2001-06-20<160>5<170>PatentIn Ver.2.1<210>1<211>20<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>合成的DNA引物<400>1atggaggagc acacagaggc 20<210>2<211>20<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>合成的DNA引物<400>2
ggcatagaag ccccagagga 20<210>3<211>29<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>合成的DNA引物<400>3aacctcgaga tggaggagca cacagaggc29<210>4<211>29<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>合成的DNA引物<400>4aacaagcttg gcatagaagc cccagagga29<210>5<211>25<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>與人SGLT2的羧基末端丙氨酸殘基融合的肽<400>5Lys Leu Gly Pro Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn Ser1 5 10 15Ala Val Asp His His His His His His20 2權(quán)利要求
1.由以下通式表示的含氮的雜環(huán)衍生物 其中，X1和X3獨(dú)立地表示N或CH；X2表示N或CR2；X4表示N或CR3；條件是X1、X2、X3和X4的1個(gè)或2個(gè)表示N；R1表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基-取代的(低級烷基)、低級烷氧基-取代的(低級烷氧基)、低級烷氧基(低級烷氧基)-取代的(低級烷基)、環(huán)狀低級烷基、鹵代(低級烷基)或由通式HO-A-表示的基團(tuán)其中A表示低級亞烷基、低級亞烷氧基或低級亞烷硫基；R2表示氫原子、鹵原子、低級烷基、環(huán)狀低級烷基、低級烷氧基、氨基、(低級?；?氨基、單(低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基；R3表示氫原子或低級烷基；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
2.由以下通式表示的含氮的雜環(huán)衍生物 其中，P表示氫原子或形成前藥的基團(tuán)；X1和X3獨(dú)立地表示N或CH；X2表示N或CR2；X4表示N或CR3；條件是X1、X2、X3和X4的1個(gè)或2個(gè)表示N；R2表示氫原子、鹵原子、低級烷基、環(huán)狀低級烷基、低級烷氧基、氨基、(低級?；?氨基、單(低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基；R3表示氫原子或低級烷基；R11表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基-取代的(低級烷基)、低級烷氧基-取代的(低級烷氧基)、低級烷氧基(低級烷氧基)-取代的(低級烷基)、環(huán)狀低級烷基、鹵代(低級烷基)或由通式P1-O-A-表示的基團(tuán)其中P1表示氫原子或形成前藥的基團(tuán)；A表示低級亞烷基、低級亞烷氧基或低級亞烷硫基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.由以下通式表示的含氮的雜環(huán)衍生物 其中，X1和X3獨(dú)立地表示N或CH；X2表示N或CR2；X4表示N或CR3；條件是X1、X2、X3和X4的1個(gè)或2個(gè)表示N；R1表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基-取代的(低級烷基)、低級烷氧基-取代的(低級烷氧基)、低級烷氧基(低級烷氧基)-取代的(低級烷基)、環(huán)狀低級烷基、鹵代(低級烷基)或由通式HO-A-表示的基團(tuán)其中A表示低級亞烷基、低級亞烷氧基或低級亞烷硫基；R2表示氫原子、鹵原子、低級烷基、環(huán)狀低級烷基、低級烷氧基、氨基、(低級酰基)氨基、單(低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基；R3表示氫原子或低級烷基；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求2所述的含氮的雜環(huán)衍生物，其中，P或R11的至少一個(gè)具有形成前藥的基團(tuán)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的含氮的雜環(huán)衍生物，其中，P和P1中每一個(gè)形成前要的基團(tuán)是低級?；?、低級烷氧基-取代的(低級酰基)、低級烷氧基羰基-取代的(低級?；?、低級烷氧基羰基或低級烷氧基-取代的(低級烷氧基羰基)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥作為活性成分。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述組合物是人SGLT2抑制劑。
8.如權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物，其中，所述組合物是用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥物。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，所述與高血糖癥有關(guān)的疾病選自糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、高胰島素血癥、葡萄糖代謝紊亂、高血脂癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂類代謝紊亂、動(dòng)脈硬化、高血壓、充血性心臟衰竭、水腫、高尿酸血癥和痛風(fēng)。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，所述與高血糖癥有關(guān)的疾病是糖尿病。
11.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，所述與高血糖癥有關(guān)的疾病是糖尿病并發(fā)癥。
12.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，所述與高血糖癥有關(guān)的疾病是肥胖癥。
13.用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的方法，其特征在于，所述方法包括給予有效量的如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
14.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
15.一種藥物組合，其特征在于，所述藥物組合物包含(A)如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，和(B)選自以下的至少一個(gè)成員胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、糊精、糊精類似物、糊精激動(dòng)劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑、N-乙酰化的-α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝酸衍生物、β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑、酰基-輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三甘油酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強(qiáng)劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制劑、血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、內(nèi)皮素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、舒張血管的抗高血壓劑、交感神經(jīng)阻斷劑、中樞作用抗高血壓劑、α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、促尿酸尿劑和尿堿化劑。
16.如權(quán)利要求15所述的用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥物組合。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合，其中，組分(B)是選自以下的至少一個(gè)成員胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、糊精、糊精類似物、糊精激動(dòng)劑和食欲抑制劑，所述與高血糖癥有關(guān)的疾病是糖尿病。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合，其中，組分(B)是選自以下的至少一個(gè)成員胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、糊精、糊精類似物和糊精激動(dòng)劑。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合，其中，組分(B)是選自以下的至少一個(gè)成員胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑和胰島素或胰島素類似物。
20.如權(quán)利要求16所述的藥物組合，其中，組分(B)是選自以下的至少一個(gè)成員胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、糊精、糊精類似物、糊精激動(dòng)劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、內(nèi)皮素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑和利尿劑，所述與高血糖癥有關(guān)的疾病是糖尿病并發(fā)癥。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合，其中，組分(B)是選自以下的至少一個(gè)成員醛糖還原酶抑制劑、血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑和血管緊張肽II受體拮抗劑。
22.如權(quán)利要求16所述的藥物組合，其中，組分(B)是選自以下的至少一個(gè)成員胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6磷酸酶抑制劑、果糖---磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、糊精、糊精類似物、糊精激動(dòng)劑、β3-腺上腎素能受體激動(dòng)劑和食欲抑制劑，所述與高血糖癥有關(guān)的疾病是肥胖癥。
23.如權(quán)利要求22所述的藥物組合，其中，組分(B)是選自以下的至少一個(gè)成員β3-腺上腎素能受體激動(dòng)劑和食欲抑制劑。
24.如權(quán)利要求23所述的藥物組合，其中，所述食欲抑制劑是選自以下的藥物單胺再攝取抑制劑、血清素再攝取抑制劑、血清素釋放興奮劑、血清素激動(dòng)劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素釋放興奮劑、α1-腎上腺素受體激動(dòng)劑、β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑、大麻酚樣受體拮抗劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、H3-組胺拮抗劑、L-組氨酸、勒帕茄堿、勒帕茄堿類似物、勒帕茄堿受體激動(dòng)劑、黑素皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、α-黑素細(xì)胞興奮激素、可卡因-和安非他明-調(diào)控的轉(zhuǎn)錄物、紅木蛋白、抑腸肽激動(dòng)劑、降鈣素、降鈣素-基因-有關(guān)的肽、鈴蟾肽、縮膽囊肽激動(dòng)劑、促皮質(zhì)素-釋放激素、促皮質(zhì)素-釋放激素類似物、促皮質(zhì)素-釋放激素激動(dòng)劑、尿皮質(zhì)素、生長抑素、生長抑素類似物、生長抑素受體激動(dòng)劑、垂體腺苷酸環(huán)化酶-激活肽、腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子、睫狀體神經(jīng)營養(yǎng)因子、促甲狀腺激素-釋放激素、神經(jīng)降壓素、索瓦肽、神經(jīng)肽Y拮抗劑、鴉片樣肽拮抗劑、甘丙肽拮抗劑、黑色素-濃縮激素受體拮抗劑、刺鼠-相關(guān)的蛋白抑制劑和食欲肽受體拮抗劑。
25.用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的方法，其特征在于，所述方法包括給予有效量的(A)和(B)的組合，其中(A)是如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，(B)是選自以下的至少一個(gè)成員胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、糊精、糊精類似物、糊精激動(dòng)劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥基-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝酸衍生物、β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑、?；?輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三甘油酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強(qiáng)劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制劑、血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、內(nèi)皮素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、舒張血管的抗高血壓劑、交感神經(jīng)阻斷劑、中樞作用抗高血壓劑、α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、促尿酸尿劑和尿堿化劑。
26.(A)和(B)在制備用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用，其中，(A)是如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的含氮的雜環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，(B)是選自以下的至少一個(gè)成員胰島素敏感性增強(qiáng)劑、葡萄糖吸收抑制劑、縮二胍、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胰島素或胰島素類似物、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶興奮劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖原異生抑制劑、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類似物、高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、糊精、糊精類似物、糊精激動(dòng)劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝酸衍生物、β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑、酰基-輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三甘油酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強(qiáng)劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制劑、血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、內(nèi)皮素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、舒張血管的抗高血壓劑、交感神經(jīng)阻斷劑、中樞作用抗高血壓劑、α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、促尿酸尿劑和尿堿化劑。
27.由以下通式表示的含氮的雜環(huán)衍生物 其中，X1和X3獨(dú)立地表示N或CH；X4表示N或CR3；X5表示N或CR4；條件是X1、X3、X4和X5的1個(gè)或2個(gè)表示N；R0表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基-取代的(低級烷基)、低級烷氧基-取代的(低級烷氧基)、低級烷氧基(低級烷氧基)-取代的(低級烷基)、環(huán)狀低級烷基、鹵代(低級烷基)或由通式P10-O-A-表示的基團(tuán)其中P10表示氫原子或羥基保護(hù)基；A表示低級亞烷基、低級亞烷氧基或低級亞烷硫基；R3表示氫原子或低級烷基；R4表示氫原子、鹵原子、低級烷基、環(huán)狀低級烷基、低級烷氧基、(可有保護(hù)基的)氨基、(低級?；?氨基、(可有保護(hù)基的)單(低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基；或者其鹽。
28.由以下通式表示的含氮的雜環(huán)衍生物 其中，X1和X3獨(dú)立地表示N或CH；X4表示N或CR3；X5表示N或CR4；條件是X1、X3、X4和X5的1個(gè)或2個(gè)表示N；R0表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基或低級烷氧基-取代的(低級烷基)、低級烷氧基-取代的(低級烷氧基)、低級烷氧基(低級烷氧基)-取代的(低級烷基)、環(huán)狀低級烷基、鹵代(低級烷基)或由通式P10-O-A-表示的基團(tuán)其中P10表示氫原子或羥基保護(hù)基；A表示低級亞烷基、低級亞烷氧基或低級亞烷硫基；R3表示氫原子或低級烷基；R4表示氫原子、鹵原子、低級烷基、環(huán)狀低級烷基、低級烷氧基、(可有保護(hù)基的)氨基、(低級酰基)氨基、(可有保護(hù)基的)單(低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基；或者其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供由通式表示的含氮的雜環(huán)衍生物其中，X
文檔編號A61P3/10GK1537114SQ0281497
公開日2004年10月13日 申請日期2002年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月20日
發(fā)明者西村俊洋, 紀(jì), 藤倉秀紀(jì), 伏見信彥, 彥, 也, 田谷和也, 次, 勝野健次, 伊佐治正幸, 正幸 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社