專利名稱：頭孢克肟組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有類似糖漿特性的懸浮液形式的頭孢克肟藥物組合物。
頭孢克肟是一種能夠口服的頭孢菌類抗菌素，在結(jié)構(gòu)、微生物菌譜和β—內(nèi)酰胺酶(lactamase)的穩(wěn)定性方面相似于非腸道給藥的氨噻頭孢菌素型的第3代頭孢菌素。
象所有這類物質(zhì)一樣，頭孢克肟具有殺菌作用。它的作用機(jī)理主要是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。它的急性毒性是微不足道的。
因而，這種活性物質(zhì)適于口服治療對頭孢克肟敏感的病原體所引起的不同程度的急慢性感染。
頭孢克肟具有殺菌作用，它對下列病原體有效，例如，肺炎雙球菌，釀膿鏈球菌，無乳鏈球菌，流感嗜血桿菌，淋病雙球菌，大腸桿菌，奇異變形桿菌，普通變形桿菌，肺炎桿菌，克雷白桿菌屬(KLEBSIELLA OXYTOCA)，腸桿菌屬，出血敗血性巴斯得氏菌，普羅威登斯菌屬，沙門氏菌屬，志賀氏桿菌屬，檸檬桿菌屬(CIT-ROBACTER AMALONATICUS，CLTROBACTER DIVERSUS)，粘質(zhì)沙雷氏菌。
到目前為止，頭孢克肟的組合物一般僅以固體劑型如片劑，膠囊，顆粒或粉末形式來使用。然而，液體組合物如懸浮液的形式應(yīng)當(dāng)更有利于頭孢克肟的特定作用方式，尤其是在血漿含量的迅速積累方面。的確人們能夠在使用前把商業(yè)上得到的固體劑型懸浮于水中并且以這種形式服用。但是，它們僅在短時(shí)間內(nèi)(最長2周)穩(wěn)定。因?yàn)閷τ陬^孢克肟來說用一般輔劑不可能得到長期穩(wěn)定的懸浮液，并且該活性物質(zhì)在水溶液里容易水解，所以生產(chǎn)頭孢克肟懸浮液藥品成品的嘗試到目前為止一直未能成功。另外，短時(shí)間內(nèi)懸浮液中會(huì)出現(xiàn)固體沉積，并且在某些情況下凝聚后是不能再懸浮的。再者，這些懸浮液不僅缺乏物理穩(wěn)定性而且也不具有化學(xué)穩(wěn)定性，從而無法存放，甚至是短時(shí)間存放。
美國專利4,079,138描述了一種用非水基質(zhì)作為易水解的活性物質(zhì)載體的持久性懸浮液，在全部實(shí)施例中都把羥氨芐青霉素和氨芐青霉素作為殺菌活性物質(zhì)。而且，這些組合物中除其他輔劑基質(zhì)外，還含有硅酸鹽為主的增稠劑。
但是，起增稠作用的硅酸鹽的增加必然導(dǎo)致沉積率的大幅度增長，并且促進(jìn)已沉積的懸浮液中固體的硬化，從而不可能再得到理想的懸浮液。
另外，這篇文獻(xiàn)中沒有談到有關(guān)活性物質(zhì)和增容劑的顆粒大小分布，也就是說不能確?；钚晕镔|(zhì)的均勻分布。
所以，本發(fā)明主要目的是尋找一種頭孢克肟藥物組合物懸浮液形式的穩(wěn)定方法和相應(yīng)移動(dòng)組合物藥物成品。
對于這種非水基質(zhì)的藥物懸浮液劑型來說，選擇適當(dāng)?shù)奶砑觿┛梢苑乐箲腋☆w粒的沉淀或至少保持顆粒盡可能的小。這樣做的目的是確保組合物能保持均勻而且即使長期存放后也能使用。如果在此時(shí)間內(nèi)發(fā)生沉淀，也能確保使這種沉淀獲得理想的再懸浮液。并且，口服用的懸浮液必須提供一種盡可能令人滿意的或至少是天然的味道。特別是，固體成分的加入方式不能使得后者或固體顆粒在服用時(shí)有不適感，也就是說必須確保高粘度。對水懸浮液來說，人們一般加入增加粘稠度的液體如甘油，丙二醇，山梨醇溶液和/或液體聚乙二醇以達(dá)到所述特性。對非水懸浮液來說，可以加入懸浮劑和增稠劑來增加粘度。增加粘稠度的這類試劑一般都是高分子量的纖維素衍生物或多糖樹脂，例如，羧甲基纖維素，甲基纖維素，或硅酸鹽如，CarbosilR或SyloidR。但是，這些添加劑具有如上所述的缺點(diǎn)，因而加入這些添加劑不能滿意地達(dá)到所需的目的。對此我們已經(jīng)做了大量的試驗(yàn)加以證實(shí)，試驗(yàn)是對藥物懸浮液技術(shù)中一般常用的懸浮劑和增稠劑進(jìn)行的。
為達(dá)到開發(fā)一種穩(wěn)定、沉積緩慢、無硬化同時(shí)具有滿意服用特性的頭孢克肟懸浮液的目的，必須使用增稠劑調(diào)配，并確保增容物質(zhì)以特定顆粒大小分布。搖晃后能夠確?；钚晕镔|(zhì)的均勻分散和準(zhǔn)確的單一劑量(即使是用勺給藥)。
現(xiàn)在業(yè)已意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)活性物質(zhì)以微?；问绞褂茫⑶以谶@些組合物中，使用的增容物質(zhì)的微化粉末顆粒大小分布為小于32μm的顆粒至少占80％(按重量計(jì))而大于50μm的顆粒最多占2％(按重量計(jì))，同時(shí)，加入增稠輔劑基質(zhì)配制時(shí)，能夠獲得含頭孢克肟的懸浮液形式的穩(wěn)定組合物。
因而，本發(fā)明涉及具有類似糖漿特性的非水懸浮液形式的藥物組合物，其特征在于它們不含增稠輔劑，而含有一種顆粒大小分布為最大直徑32μm的顆粒至少占80％(按重量計(jì))而直徑大于50μm的顆粒最多占5％(按重量計(jì))的增容劑微小顆粒。這類懸浮液具有再擴(kuò)散性和化學(xué)穩(wěn)定性。
本發(fā)明還涉及這類組合物，其中的懸浮液包括0.1％到5％(按重量計(jì))微粉形式的活性物質(zhì)，并且后者懸浮于中等鏈長的脂肪酸三甘油酯中。
本發(fā)明還涉及一種組合物，它還包括濃度為0.01％(按重量計(jì))到1％(按重量計(jì))的濕潤劑。
該組合物所含有的微粉形式的活性物質(zhì)，其濃度在0.1和5％(按重量計(jì))之間，優(yōu)選為0.5到3％(按重量計(jì))，最好為1到2.5％(按重量計(jì))之間。
特別優(yōu)選的活性物質(zhì)為頭孢克肟。按照本發(fā)明，該組合物還可以包括能夠在非水溶媒中穩(wěn)定的任意其他活性物質(zhì)。但是，特別適用的是屬于頭孢菌素類的物質(zhì)，如氨基苯乙酰去乙酸頭孢菌素，環(huán)己烯胺頭孢菌素和氨噻頭孢菌素。
適宜的非水懸浮溶媒是天然或合成來源的油狀粘性液體，例如，花生油或芝麻油，聚乙二醇的脂肪酸酯或中等至長鏈的飽和或不飽和脂肪酸的單，雙或三甘油酯。特別優(yōu)選的是三甘油酯。具有12到20個(gè)碳原子的中等鏈長脂肪酸的三甘油酯是最佳的。油的濃度在40到80％(按重量計(jì))之間，特別是在50到75％(按重量計(jì))，優(yōu)選在60到70％(按重量計(jì))之間。也可以使用天然和/或合成的油性液體的混合物。
就活性物質(zhì)而言，適宜的增容劑是顆粒分布基本上固定的微細(xì)粉形式的糖或糖的代用品，從而確保活性物質(zhì)分布的均勻。微細(xì)粉增容劑的組成必須是至少95％(按重量計(jì))的顆粒平均大小不能超過50μm，并且至少80％(按重量計(jì))的顆粒平均大小小于32μm。只有用這種方法，才能獲得足夠的粘度，從而能夠加入增稠輔劑來進(jìn)行配制，并且同時(shí)具有滿意的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
當(dāng)50到90％(按重量計(jì))的顆粒小于30μm而10到50％(按重量計(jì))的顆粒大小在30到50μm之間時(shí)可以獲得增容劑的特別滿意的顆粒大小分布，當(dāng)含量不超過2％(按重量計(jì))的顆粒大小在50到100μm之間時(shí)尚未發(fā)現(xiàn)對懸浮液的穩(wěn)定性和特性有不利的影響。增容劑中80％(按重量計(jì))的顆粒大小為小于32μm而最多5％(按重量計(jì))的顆粒大小為大于50μm，同時(shí)其他顆粒大小在32和50μm之間時(shí)是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選的增容劑是糖或糖的代用品異麥芽酚(isomaltol)(Pala-tinitR)。盡管如此，只要考慮到如上所述的顆粒大小的分布，乳糖，葡萄糖，山梨醇，甘露醇，木糖醇或乳醇或其混合物也是增容劑的適宜例子。
增容劑的含量在10到40％(按重量計(jì))之間。優(yōu)選的濃度在25到35％(按重量計(jì))之間。
還有可能作為添加劑和輔劑的例子是濕潤劑，但是，其濃度應(yīng)當(dāng)在0.01到1％(按重量計(jì))之間，優(yōu)選在0.02到0.1％(按重量計(jì))之間。適當(dāng)?shù)臐駶檮┦乾F(xiàn)有技術(shù)中已知的表面活化劑，例如，屬于烷基苯磺酸，鏈烷磺酸鹽，脂肪族醇的硫酸酯，脂肪族醇醚的硫酸酯，脂肪醇乙氧基化物，烷基苯酚乙氧基化物或烷基膦酸鹽一類的物質(zhì)。多乙氧基醚類是特別優(yōu)選的，尤其是吐溫-80。
其他可能的添加劑是所謂的抗結(jié)塊劑，如，硬脂酸鎂，和改善混懸液味道的調(diào)味劑。但是，這些添加劑對本發(fā)明基本沒有作用并且使用的濃度在1％(按重量計(jì))以下，優(yōu)選在0.25％(按重量計(jì))以下。防腐劑的加入不是必要的，并且它對本發(fā)明混懸液的穩(wěn)定性和貯存性沒有影響。
按照本發(fā)明，混懸液是用現(xiàn)有技術(shù)的方法把組分混合并均勻化來制備的。當(dāng)使用濕潤劑如吐溫時(shí)，先溶解或混懸于疏水溶劑中，再在不斷攪拌下加入其他組分。然后，把它們填充到藥物懸浮液的常用包裝工具中，如瓶，飲用安瓿或口服用的分批包裝。在整個(gè)存儲(chǔ)期(至少5年)活性物質(zhì)能夠保持分散，在容器壁上沒有不可逆的沉積，沒有凝聚或沉淀。如此存儲(chǔ)一段時(shí)間過后，通過振蕩能夠很容易地使其再懸浮。
按照本發(fā)明，該懸浮液的藥物使用范圍完全類似于含有頭孢克肟和/或其他頭孢菌素類的已知?jiǎng)┬偷膽?yīng)用。它們適合于治療對頭孢克肟敏感的病原體所引起的不同程度的急慢性感染，并且適用于口服治療；例如，治療—上下呼吸道的感染—耳，鼻和咽喉部位的感染，例如，中耳的炎癥(中耳炎)，鼻竇炎癥(鼻竇炎)，扁桃體和咽喉的感染(扁桃體炎，咽炎，喉炎)—腎和泌尿道的感染—膽道的感染，或—急性淋病性尿道炎。
推薦劑量如下年齡在12歲以下的兒童每天給藥8mg/kg體重的頭孢克肟。所推薦的每日劑量可以是一次服用或者分成兩個(gè)單一劑量(早晚各4mg/kg體重的頭孢克肟)。根據(jù)感染的程度和部位可以把每日劑量增加到2×6mg頭孢克肟/kg體重。
成人和12歲以上的兒童每天給藥400mg頭孢克肟。所推薦的每日劑量可以是一次服用或者分成早晚2個(gè)單一劑量。
腎功能有明顯損害的患者，應(yīng)當(dāng)減少劑量。
以下實(shí)施例詳細(xì)說明了本發(fā)明，但不是對本發(fā)明加以限足。
(續(xù))
Deg＝降解)
權(quán)利要求
1.含有頭孢克肟的非水懸浮液形式的藥物組合物，該懸浮液具有糖漿樣特性并且容易再懸浮和化學(xué)性能穩(wěn)定，其特征在于它們不含增稠的輔助劑。
2.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于該懸浮液含有一種微細(xì)粉增容劑，該增容劑的顆粒大小分布為至少80％(按重量計(jì))的顆粒最大直徑為32μm而直徑大于50μm的顆粒最多為5％(按重量計(jì))。
3.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于該懸浮液含有0.1到5％(按重量計(jì))微粉形式的活性物質(zhì)。
4.按照前述一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求的藥物組合物，其特征在于微粉活性物質(zhì)懸浮于中等鏈長的脂肪酸三甘油酯中。
5.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于該懸浮液還含有濃度在0.01到1％(按重量計(jì))之間的濕潤劑。
6.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于使用吐溫一80作為濕潤劑。
7.按照前述一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求的藥物組合物在治療急性或慢性感染中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有類似糖漿特性的頭孢克肟非水懸浮液形式的藥物組合物，其特征在于它們不含增稠的輔劑卻包括具有至少80％(按重量計(jì))最大直徑為32μm，最多5％(按重量計(jì))直徑大于50μm顆粒分布的微細(xì)粉增容劑，這些組合物特別容易再懸浮并且化學(xué)性能穩(wěn)定。
文檔編號A61K47/36GK1117383SQ9510558
公開日1996年2月28日 申請日期1995年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月31日
發(fā)明者J·博爾茨, G·瓦格納, E·奧里奇, D·拉德克 申請人:默克專利股份有限公司