專利名稱：：經(jīng)皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有2-[(1-千基-4-哌咬基)曱基]-5，6-二曱氧基茚滿-1-酮(以下也稱為"多奈哌齊(Donepezil)")及/或作為其鹽酸鹽的2-[(1-節(jié)基-4-p底咬基)曱基]-5,6-二曱氧基茚滿-1-酮一氫氯化物(以下也稱為"鹽酸多奈哌齊，，)的經(jīng)皮吸收制劑。具體而言，本發(fā)明涉及一種與皮膚表面粘貼、將上述藥物從皮膚連續(xù)地給與機體內(nèi)的經(jīng)皮吸收制劑。
背景技術(shù)：
：作為堿性藥物的多奈哌齊或作為其鹽酸鹽的鹽酸多奈哌齊，具有乙酰膽堿酯酶抑制作用，可以作為抗阿爾茨海默病型癡呆癥藥物使用。阿爾茨海默病型癡呆癥患者多為高齡者，高齡者大多難以咽下口服制劑。另外，阿爾茨海默病型癡呆癥癥狀發(fā)展的患者也存在服用口服制劑困難的情況。在上述情況下非口服給藥有用。使用多奈哌齊或鹽酸多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑本身是公知的，例如，在下述專利文獻1中，公開了含有鹽酸多奈哌齊的適用經(jīng)皮吸收的制劑(例如軟膏劑、貼劑等)。另外，在下述專利文獻2中，公開了粘合組合物含有多奈哌齊或其鹽酸鹽的經(jīng)皮吸收型癡呆癥治療制劑，并指出在使用多奈哌齊的鹽酸鹽時，通過使粘合組合物中含有乙酸鹽，可得到充分的皮膚透過速度。通常，考慮到疾病的給藥時，期望給藥期為短期，但現(xiàn)實中多為長期給藥。在該長期給藥期間使用經(jīng)皮吸收制劑時，幾乎每天重復進行粘貼和剝離。另外，也期望粘貼的部位避開機體的活動部位，可以認為粘貼部位也存在限制。因此，如果反復進行粘貼，則經(jīng)皮吸收制劑應(yīng)盡量對皮膚溫和，并要求抑制由對皮膚表面的角質(zhì)損傷等導致的刺激，即要求低皮膚刺激性。但是，在專利文獻1及專利文獻2中，完全未言及經(jīng)皮吸收制劑對皮膚的粘貼感或?qū)ζつw的刺激性的課題，或者其對策。另一方面，為了得到低刺激性的經(jīng)皮吸收制劑，可以舉出改變粘合劑本身的組成、適當降低皮膚粘合力的方法，以及使粘合劑層中含有液態(tài)成分制成凝膠、賦予粘合劑層柔軟感的方法等。關(guān)于該凝膠的制備，目前為止可以使用將粘合劑交聯(lián)提高內(nèi)聚力、使其粘合劑層中保持相溶的液態(tài)成分的方法。該凝膠的制備中粘合劑的交聯(lián)可以使用任意的交聯(lián)劑。但是，近年來，有報告指出利用由某種堿性藥物和某種交聯(lián)劑的組合形成的凝膠的經(jīng)皮吸收制劑，在粘貼到人身上時，皮膚粘貼時粘合劑層中的內(nèi)聚力降低，剝離時引起內(nèi)聚破壞。針對上述問題，又提出了下述方法，即，與交聯(lián)劑一同加入多元醇化合物，進一步發(fā)揮交聯(lián)劑本來的效果的方法(專利文獻3)，以及在皮膚粘合劑層中設(shè)計對照層(placebolayer),所述對照層利用了在剝離時難以引起內(nèi)聚破壞的交聯(lián)劑，在其下層含有堿性藥物，并且層合粘合劑層，所述粘合劑層利用即使在堿性藥物的存在下內(nèi)聚力也不易降低的交聯(lián)劑進行交聯(lián)，由此避免了上述問題的方法(專利文獻4)。但是，前者的方法(專利文獻3)中，由于多元醇化合物為親水性化合物，所以在疏水性環(huán)境中使用粘合劑層時，多元醇化合物均勻溶解的濃度最多只能為約5重量％左右，高于上述濃度時，可能導致粘合劑層產(chǎn)生白化。因此，使粘合劑層中含有較多的堿性藥物時，與粘合劑層均勻溶解的多元醇化合物的含量進一步減少，可能不能充分地防止粘合劑層的內(nèi)聚破壞。另外，還考慮提高粘合劑層中的多元醇化合物的含有率，此時，由于粘合劑層中的粘合劑的含有率降低，所以粘合力可能降低。另外，后者的方法(專利文獻4)雖然可以抑制粘貼面在剝離時的內(nèi)聚破壞，但粘貼時經(jīng)皮吸收制劑的邊緣部中的側(cè)面與皮膚接觸時，可能引起邊緣部中的內(nèi)聚破壞。專利文獻1特開平11-315016號公才艮專利文獻2WO2003/032960號公報專利文獻3特開2003-62058號公報專利文獻4特開2004-10525號公報
發(fā)明內(nèi)容鑒于上述情況，本發(fā)明所要解決的課題是提供一種經(jīng)皮吸收制劑，所述經(jīng)皮吸收制劑是用于使多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊經(jīng)皮吸收的經(jīng)皮吸收型制劑，具有良好的粘合性及內(nèi)聚力，即使在皮膚粘貼時粘合劑層的內(nèi)聚力也不易降低，剝離除去時不易產(chǎn)生因內(nèi)聚破壞所引起的膠殘留。另外，本發(fā)明提供一種經(jīng)皮吸收制劑，所述經(jīng)皮吸收制劑是用于使多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊經(jīng)皮吸收的經(jīng)皮吸收型制劑，具有良好的粘合性及內(nèi)聚力，粘貼感優(yōu)異，并且剝離時對皮膚的刺激性低，在皮膚粘貼時也不易產(chǎn)生粘合劑層的內(nèi)聚力降低，剝離除去時不易產(chǎn)生因內(nèi)聚破壞引起的膠殘留。為解決上述課題，本發(fā)明人等進行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使含有多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊的、經(jīng)過交聯(lián)處理的粘合劑層中含有除去時不易發(fā)生膠殘留，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如下所述。(1)一種經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，粘合劑層中含有2-[(1-千基-4-哌啶基)曱基]-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮及/或其鹽酸鹽和金屬氯化物，粘合劑層被交聯(lián)。(2)如上述(1)所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，粘合劑層使用交聯(lián)劑被交聯(lián)。(3)如上述(2)所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，交聯(lián)劑為金屬醇化物或金屬螯合物。(4)如上述(1)~(3)中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，粘合劑為丙烯酸類粘合劑。(5)如上述(1)~(4)中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，粘合劑層進一步含有液態(tài)增塑劑。(6)如上述(5)所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，液態(tài)增塑劑為由碳原子數(shù)12~16的高級脂肪酸和碳原子數(shù)1~4的低級一元醇形成的脂肪酸烷基酯。(7)如上述U)~(6)中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，金屬氯化物為選自氯化鈉、氯化4丐、氯化鋁、氯化亞錫及氯化鐵中的至少一種。(8)如上述U)~(6)中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，金屬氯化物為氯化鈉。(9)如上述(1)所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，金屬氯化物是將2-[(l-芐基-4-哌啶基)曱基]-5,6-二曱氧基茚滿-l-酮的鹽酸鹽用含有金屬的無機^喊中和而產(chǎn)生的鹽。(10)如上述(9)所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，含有金屬的無機堿為含有石咸金屬或堿土金屬的無機堿。根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，通過使含有多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊的、被交聯(lián)的粘合劑層中含有金屬氯化物，在皮膚粘貼時可以抑制粘合劑層的內(nèi)聚力降低，結(jié)果可以獲得剝離時不易產(chǎn)生由內(nèi)聚破壞引起的膠殘留的、穩(wěn)定的經(jīng)皮吸收制劑。特別是，在為粘合劑層含有液態(tài)增塑劑的狀態(tài)的制劑中，由于劑層中的液態(tài)增塑劑，所以可以獲得粘貼感優(yōu)異且剝離時的皮膚刺激也少的、剝離時不易產(chǎn)生由內(nèi)聚破壞導致的膠殘留的、穩(wěn)定的低皮膚刺激性經(jīng)皮吸收制劑。具體實施例方式以下，更詳細地說明本發(fā)明。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑是用于使多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊(以下總稱為"多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊"，有時也稱為"多奈哌齊等")經(jīng)皮吸收的制劑，其特征在于，粘合劑層中含有多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊和金屬氯化物、粘合劑層被交聯(lián)。需要說明的是，從經(jīng)皮吸收性的觀點考慮，優(yōu)選粘合劑層中至少含有多奈哌齊。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑可用作抗阿爾茨海默病型癡呆癥藥物。另外，作為其他用途，可以舉出抗腦血管性癡呆癥、預防偏頭痛等。在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，粘合劑層中的多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊的含量通常為粘合劑層的總重量的1~30重量％、優(yōu)選3~20重量％的范圍。含量小于1重量％時，不能期待釋放出有效的量用于治療，另外，超過30重量％時，可能在治療效果方面受限制，并且不利于經(jīng)濟性。在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，作為形成粘合劑層的粘合劑，只要可以交聯(lián)即可，沒有特別限定，例如可以舉出丙烯酸類粘合劑；有機硅橡膠、聚異戊二烯橡膠、聚異丁烯橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠等橡膠類粘合劑；有機硅類粘合劑；聚乙烯醇、聚乙烯基烷基醚(polyvinylalkylether)、聚乙酸乙烯酯等乙烯基類高分子粘合劑等。在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，必需使粘合劑層交聯(lián)，例如，可以進行7>知的化學交耳關(guān)處理或物理交聯(lián)處理(例如，作為物理交聯(lián)處理的利用y射線之類電子射線照射或紫外線照射的交聯(lián)處理，或者作為化學交聯(lián)處理的利用加入交聯(lián)劑的交聯(lián)處理等)。因此，優(yōu)選在粘合劑中導入羥基、羧基、乙烯基等可以參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團，向上述粘合劑中導入可以參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團可以采用本身公知的方法。例如，在合成形成上述粘合劑的聚合物時，可以加入(甲基)丙烯酸羥乙酯等含有羥基的單體、丙烯酸或馬來酸等含有羧基的單體等使其共聚等來進行。需要說明的是，粘合劑層的交聯(lián)處理可以通過下述方法進行在合成形成上述粘合劑的聚合物時，加入二乙烯基苯或二曱基丙烯酸乙二醇酯等含有2個以上乙烯基的在上述列舉的例子中，從容易進行交聯(lián)處理、另外作為經(jīng)皮吸收制劑對皮膚的粘合性良好的觀點考慮，本發(fā)明的粘合劑優(yōu)選丙烯酸類粘合劑。本發(fā)明中的丙烯酸類粘合劑通常為含有(曱基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸類粘合劑，優(yōu)選以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要成分(主要結(jié)構(gòu)單位)的丙烯酸類粘合劑，從交聯(lián)處理的容易性、適用于人皮膚的貼付粘合劑、藥物溶解的操作性等觀點考慮，特別優(yōu)選作為主成分的(甲基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)與含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的乙烯基單體(第2單體成分)的共聚物，或者進一步與除上述之外的其他單體(第3單體成分)共聚而得到的共聚作為上述(曱基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)的例子，可以舉出烷基為碳原子數(shù)1~18的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀烷基(例如，曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(曱基)丙烯酸烷基酯等，優(yōu)選烷基為碳原子數(shù)4~18的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀烷基(例如，丁基、戊基、己基、環(huán)己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(曱基)丙烯酸烷基酯。進而，為了在常溫下賦予粘著性，更優(yōu)選使用使聚合物的玻璃化溫度降低的單體成分，因此更優(yōu)選烷基為碳原子數(shù)48的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀烷基(例如，丁基、戊基、己基、環(huán)己基、庚基、辛基、2-乙基己基等，優(yōu)選丁基、2-乙基己基、環(huán)己基，特別優(yōu)選2-乙基己基)的(曱基)丙烯酸烷基酯。具體而言，較優(yōu)選丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸環(huán)己基酯、甲基丙烯酸環(huán)己基酯等，其中，最優(yōu)選丙烯酸2-乙基己基酯。上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)可以使用一種或二種以上組合使用。另一方面，在上述含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的乙烯基單體(第2單體成分)中，作為可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團，可以舉出羥基、羧基、乙烯基等，優(yōu)選羥基及羧基。作為該單體(第2單體成分)的具體例，可以舉出(甲基)丙烯酸羥乙基酯、(甲基)丙烯酸羥丙基酯、(曱基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酸酐、中康酸、檸康酸、戊烯二酸等。上述物質(zhì)中，從容易獲得的觀點考慮，優(yōu)選丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸羥乙基酯(特別是丙烯酸2-羥乙基酯)，最優(yōu)選丙烯酸。上述單體(第2單體成分)可以使用一種或二種以上組合^f吏用。上述其他的單體(第3單體成分)主要用于調(diào)整粘合劑層的內(nèi)聚力以及調(diào)整多奈哌齊的溶解性.釋放性。作為該單體(第3單體成分)，例如，可以舉出乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯基酯類；曱基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚；N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己內(nèi)酰胺等乙烯基酰胺類；(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙晞酸四氫糠酯等(甲基)丙烯酸烷氧基酯；(曱基)丙烯酸羥丙基酯、丙烯酸a-羥甲基酯等含有羥基的單體(由于作為第3單體成分使用，所以沒有交聯(lián)點)；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(曱基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羥甲基(甲基)丙烯酰胺等具有酰胺基的(曱基)丙烯酸衍生物；(曱基)丙烯酸氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯等(曱基)丙烯酸氨基烷基酯；(曱基)丙烯酸曱氧基乙二醇酯、(曱基)丙烯酸曱氧基二甘醇酯、(曱基)丙烯酸曱氧基聚乙二醇酯、(曱基)丙烯酸曱氧基聚丙二醇酯等(曱基)丙烯酸烷氧基烷撐二醇酯；(曱基)丙晞腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(曱基)丙烯酸磺酸丙基酯(sulfopropyl(meth)acrylate)、(曱基)丙烯?；趸粱撬帷⒈０坊鶗趸撬岬群谢撬岬膯误w；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌。秦、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯基嗎啉等含有乙烯基的單體等。上述物質(zhì)中，優(yōu)選乙烯基酯類、乙烯基酰胺類，乙烯基酯類優(yōu)選乙酸乙烯酯，乙烯基酰胺類優(yōu)選N-乙烯基-2-吡咯烷酮。上述單體(第3單體成分)可以使用一種或二種以上組合使用。該丙烯酸類粘合劑為(曱基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)和含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的乙烯基單體(第2單體成分)的共聚物時，優(yōu)選(曱基)丙烯酸烷基酯、和含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的乙烯基單體以(曱基)丙烯酸烷基酯含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的乙烯基單體=99~85:1~15的重量比進行配合使其共聚，4交優(yōu)選9990:1~10的重量比。另外，該丙烯酸類粘合劑為(曱基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)、含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的乙烯基單體(第2單體成分)和除上述之外的其他單體(第3單體成分)的共聚物時，優(yōu)選(曱基)丙烯酸烷基酯、含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的乙烯基單體和除上述之外的其他單體，以(曱基)丙烯酸烷基酯含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的乙烯基單體除上述之外的其他單體=40~94:1~15:5~50的重量比進行配合使其共聚，較優(yōu)選50~89:1~10:1040的重量比。聚合反應(yīng)可以采用自身公知的方法，沒有特別限定，例如可以舉出將聚合引發(fā)劑(例如過氧化苯曱酰、偶氮二異丁腈等)加入到上述單體中，在溶劑(例如乙酸乙酯等)中在5070。C下4吏其反應(yīng)5~48小時的方法。作為本發(fā)明中的特別優(yōu)選的丙烯酸類粘合劑，例如為丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸2-羥乙基酯/乙酸乙烯酯的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸的共聚物等，較優(yōu)選為丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。另外，本發(fā)明中的丙烯酸類粘合劑的玻璃化溫度根據(jù)共聚組成而不同，但從作為經(jīng)皮吸收制劑的粘著性的觀點考慮，通常優(yōu)選為-100~-l(TC,較優(yōu)選為-90~_20°C。在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，從賦予粘合劑層柔軟感、減輕從的觀點考慮，可以使粘合劑層中含有液態(tài)增塑劑。作為該液態(tài)增塑劑，只要其本身在室溫下為液態(tài)、顯示增塑作用、且與上述構(gòu)成粘合劑的粘合性聚合物相溶即可，沒有特別限定，但優(yōu)選可以使多奈哌齊等經(jīng)皮吸收性、保存穩(wěn)定性提高的增塑劑。另外，為了進一步提高多奈哌齊等在粘合劑中的溶解性等也可以配合增塑劑。作為上述液態(tài)增塑劑，可以舉出脂肪酸烷基酯〔例如，碳原子數(shù)14的低級一元醇和碳原子數(shù)12~16的飽和或不飽和的脂肪酸形成的酯等〕；碳原子數(shù)8~10的飽和或不飽和脂肪酸〔例如，辛酸(辛酸、C8)、壬酸(壬酸、C9)、癸酸(癸酸、C10)、月桂酸(C12)等〕；乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等二元醇類；橄欖油、蓖麻油、角篁烯、羊毛脂等油脂類；乙酸乙酯、乙醇、二曱基癸基亞砜、癸基甲基亞砜、二甲基亞砜、二曱基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基十二烷基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇、油醇等有機溶劑；液態(tài)的表面活性劑；己二酸二異丙酯、苯二曱酸酯、癸二酸二乙酯等增塑劑類；液體石蠟等烴類等。另外，還可以舉出乙氧基化十八烷醇、丙三醇酯(室溫下為液態(tài)的物質(zhì))、肉豆蔻酸異十三烷基酯、N-甲基吡咯烷酮、油酸乙酯、油酸、己二酸二異丙酯、棕櫚酸辛基酯、1，3-丙二醇、丙三醇等。上述物質(zhì)中，從制劑的穩(wěn)定性等觀點考慮，優(yōu)選脂肪酸烷基酯、飽和脂肪酸、烴類、有機溶劑，較優(yōu)選脂肪酸烷基酯。上述液態(tài)增塑劑可以單獨使用任一種或二種以上組合使用。另外，粘合劑中使用丙烯酸類粘合劑時，從與丙烯酸類粘合劑的相溶性等的觀點考慮，作為液態(tài)增塑劑在上述列舉的范圍中優(yōu)選脂肪酸烷基酯，較優(yōu)選碳原子數(shù)1~4的低級一元醇與碳原子數(shù)12~16的飽和或不飽和的脂肪酸形成的酯。此處，碳原子數(shù)1216的飽和或不飽和的脂肪酸優(yōu)選為飽和脂肪酸，另外碳原子數(shù)1~4的低級一元醇可以為直鏈狀或支鏈狀。作為碳原子數(shù)12~16的脂肪酸的優(yōu)選例，可以舉出月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)等，作為碳原子數(shù)1~4的低級一元醇的優(yōu)選例，可以舉出異丙醇、乙醇、甲醇、丙醇等。作為特別優(yōu)選的脂肪酸烷基酯的具體例，可以舉出肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸乙酯、棕櫚酸異丙酯等。需要說明的是，使用脂肪酸烷基酯時，從提高多奈哌齊等的經(jīng)皮吸收性的觀點考慮，可以同時使用脂肪酸烷基酯和碳原子數(shù)8~10的脂肪酸及/或丙三醇。在本發(fā)明中，液態(tài)增塑劑的配合量優(yōu)選每100重量份上述粘合劑，為10160重量份，較優(yōu)選為40~150重量份。配合量小于10重量份時，有時由于粘合劑層的增塑不充分，所以不能得到良好的柔軟感，或不能得到充分的皮膚刺激性的降低效果；相反超過160重量份時，即使利用粘合劑所具有的內(nèi)聚力也不能將液態(tài)增塑劑保持在粘合劑中，粘合劑層表面產(chǎn)生白化，粘合力變得過弱，粘貼使用中制劑從皮膚表面脫落的可能性增高。在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，如上所述，可以利用公知的化學交聯(lián)處理(通過加入交聯(lián)劑的交聯(lián)處理等)或物理交聯(lián)處理(利用y射線之類電子射線照射或紫外線照射的交聯(lián)處理)等對粘合劑層進行交聯(lián)處理，該交聯(lián)處理可以按照本才支術(shù)領(lǐng)域中通常采用的方法來進行。需要說明的是，從不易對藥物產(chǎn)生影響的觀點考慮，優(yōu)選通過加入交聯(lián)劑進行的交聯(lián)處理。實施使用了交聯(lián)劑的化學交聯(lián)處理時，交聯(lián)劑沒有特別限定，只要多奈哌齊等不阻礙交聯(lián)即可，例如可以舉出過氧化物(例如，過氧化苯曱酰(BPO)等)、金屬氧化物(例如，硅酸鎂鋁(magnesiummetasilicatealuminate)等)、多官能異氰酸酯化合物、有機金屬化合物(例如，丙氨酸鋯(zirconiumalaninate)、丙氨酸鋅、乙酸鋅、甘氨酸鋅銨(glycineammoniumzinc)、鈥化合物等)、金屬醇化物(例如，鈦酸四乙酯、鈦酸四異丙酯、異丙醇鋁、仲丁醇鋁等)、及金屬螯合物(例如，二丙氧基二(乙酰丙酮)鈦、鈦酸四異辛二醇面旨、異丙醇鋁、乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁(ethylacetoacetatealuminiumdiisopropylate)、三(乙基乙酰乙酸)鋁、三(乙酰丙酮)鋁等)。上述交聯(lián)劑中，從在多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊的存在下能有效地形成交聯(lián)的觀點考慮，優(yōu)選過氧化物、金屬氧化物、有機金屬化合物、金屬醇化物、金屬螯合物，較優(yōu)選金屬醇化物、金屬螯合物，從容易得到適當?shù)慕宦?lián)密度的交聯(lián)結(jié)構(gòu)的觀點考慮，最優(yōu)選金屬螯合物。另外，金屬螯合物中特別優(yōu)選乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁。上述交聯(lián)劑可以使用一種或二種以上組合使用。交聯(lián)劑的配合量根據(jù)交聯(lián)劑或粘合劑的種類而不同，但通常相對于100重量份粘合劑為0.1~0.6重量份，優(yōu)選0.15~0.5重量份。小于0.1重量份時，交聯(lián)點過少不能賦予粘合劑層充分的內(nèi)聚力，剝離時可能產(chǎn)生由內(nèi)聚破壞所引起的膠殘留及強烈皮膚刺激；多于0.6重量份時，雖然內(nèi)聚力大但有時無法得到充分的皮膚粘合力。另外，未反應(yīng)的交聯(lián)劑的殘留可能引起皮膚刺激?；瘜W交聯(lián)處理可以通過在加入交聯(lián)劑后加熱至交聯(lián)反應(yīng)溫度以上來進行，此時的加熱溫度可以根據(jù)交聯(lián)劑的種類適當?shù)剡M行選擇，優(yōu)選6090。C,專交優(yōu)選6080。C。力口熱時間優(yōu)選12~96小時，專交優(yōu)選24~72小時。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，其重要之處在于經(jīng)過交聯(lián)處理的粘合劑層含有多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊和金屬氯化物。通過使粘合劑層含有金屬氯化物，在將經(jīng)皮吸收制劑粘貼于人皮膚的狀態(tài)下，能夠減弱粘合劑層的內(nèi)聚力的降低，剝離粘合劑層時不易產(chǎn)生內(nèi)聚破壞。作為所述金屬氯化物，沒有特別限定，可以舉出鈉、鉀等堿金屬的氯化物；鈣、鎂等堿土金屬的氯化物；氯化鋁、氯化亞錫、氯化鐵等。從安全性及粘合劑層的內(nèi)聚力降低抑制能力優(yōu)異方面考慮，優(yōu)選氯化鈉、氯化鈣、氯化鋁、氯化亞錫、氯化鐵，較優(yōu)選氯化鈉、氯化釣，特別優(yōu)選氯化鈉。上述金屬氯化物可以單獨使用任一種，也可以同時4吏用二種以上。金屬氯化物的粒徑通常大致分為一次粒徑和二次粒徑。在光學顯微鏡或電子顯微鏡下觀察金屬氯化物時，作為小顆粒被觀察到的為一次粒子，作為多個一次粒子集合所形成的大顆粒被觀察到的為二次粒子。在本說明書中，一次粒子和二次粒子的各自的最大粒徑稱為一次粒徑及二次粒徑。上述金屬氯化物的粒徑?jīng)]有特別限定，但從制造時的操作性能、以及由粘合劑層的粘貼面的平滑性所產(chǎn)生的良好的粘貼感及外觀的觀點考慮，粒徑越小越優(yōu)選。因此，金屬氯化物的二次粒徑優(yōu)選為300(im以下，較優(yōu)選為250(im以下，最優(yōu)選為200pm以下。需要說明的是，二次粒徑的下限沒有特別限定，優(yōu)選為lfim以上。如果二次粒徑小于l(im,則上述金屬氯化物的1次粒徑更小，因此可能產(chǎn)生粒子分散等，制造時的操作性能降低。需要說明的是，粘合劑層中，金屬氯化物的二次粒子以扁平狀、無定形等各種形狀存在，但是出乎預料的是，由于該粒子被良好地收納在粘合劑層，所以即使金屬氯化物的二次粒徑比粘合劑層的厚度大時，只要金屬氯化物的二次粒徑為上述優(yōu)選的粒徑，則可以得到粘合劑層的粘合面的平滑性不易降低、且在外觀方面也無問題的制劑。如下所述，支持體為在粘合劑層側(cè)含有紙、織物、無紡布等的柔軟性較高的支持體時，金屬氯化物的粒子可以以其一部分嵌入支持體中的狀態(tài)存在，即使金屬氯化物的二次粒徑大于粘合劑層的厚度時，也能極其容易得到平滑性高的粘貼面。支持體為柔軟性較缺乏的支持體時，從有效地得到平滑性足夠高的粘貼面的觀點考慮，優(yōu)選金屬氯化物的二次粒徑為粘合劑層的厚度以下，較優(yōu)選為粘合劑層的厚度的1/2以下，特別優(yōu)選為粘合劑層的厚度的1/3以下。金屬氯化物為下述的在粘合劑層的形成過程中用含有金屬的無機堿中和鹽酸多奈派齊所生成的鹽時，可以容易地重現(xiàn)上述優(yōu)選的二次粒徑。在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中的金屬氯化物的粒徑(一次粒徑、二次粒徑)為用以下測定方法測定的值。肉眼觀察經(jīng)皮吸收制劑(試樣)的粘合劑層的粘合面(需要說明的是，制劑中存在剝離片時，將剝離片剝離，肉眼觀察露出的粘合劑層的粘合面)。然后，將試樣置于光學顯微鏡載物臺上并使粘合劑層的粘合面向上，從肉眼觀察認為較大的粒子中選擇最大的至少20粒，在光學顯微鏡下與標尺一起拍照。此時，如果觀察對象為一次粒子，則僅對至少20粒一次粒子拍照，如果觀察對象為二次顆粒，則僅對至少20粒二次粒子拍照。在拍照的一次粒子或二次4立子中，將通過標尺測定判斷為具有最大直徑的粒子的粒子粒徑分別用作一次粒徑或二次粒徑。需要說明的是，此處的所謂"粒徑"表示與粒子的投影外接的圓的直徑(相當于外接圓的直徑)。需要說明的是，"相當于外接圓的直徑"作為在利用顯微鏡觀察的粒徑測定中為了方便而采用的粒徑的定義是已知的，例如，在"粉體-理論與應(yīng)用-"(修訂第二版，第55頁，昭和54年5月12日發(fā)行，丸善株式會社刊)中有相關(guān)記載。作為金屬氯化物的配合量，相對于每100重量份粘合劑，優(yōu)選為0.1~20重量份、較優(yōu)選1~15重量份、最優(yōu)選3~10重量份。該配合量小于0.1重量份時，有時抑制粘合劑層的內(nèi)聚力下降的效果不充分，而超過20重量份時，雖然具有抑制效果，但在粘合劑(粘著性聚合物)中不能均勻地分散，有時引起制劑的外觀不良。但是，鹽酸多奈哌齊比多奈哌齊更穩(wěn)定，由于多奈哌齊具有多晶型所以難以操作，從上述操作上的觀點考慮，鹽酸多奈哌齊比多奈哌齊有利。另一方面，多奈哌齊的游離形(游離體)比鹽酸多奈派齊的經(jīng)皮吸收性高。為了發(fā)揮它們兩者的優(yōu)點，本發(fā)明中的金屬氯化物，在形成粘合劑層時可以為用含有金屬的無機堿中和鹽酸多奈哌齊生成的鹽。作為該鹽，例如，與如下生成的金屬氯化物相當，即在溶劑中將鹽酸多奈哌齊與氫氧化鈉等含有金屬的無機堿一同混合攪拌進行中和而生成的金屬氯化物。由此即使不加入金屬氯化物也可以制備含有金屬氯化物的含有藥物的溶液，通過使用該含有金屬氯化物的含有藥物的溶液，金屬氯化物和多奈哌齊共存于最終的粘合劑層中。需要說明的是，將鹽酸多奈哌齊和含有金屬的無機堿一同在溶劑中混合攪拌生成金屬氯化物之后，向上述所得的含有藥物(多奈哌齊)的溶液中進一步加入金屬氯化物。需要說明的是，作為含有金屬的無機堿，可以舉出氫氧化鈉、氬氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸氬鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等》咸金屬或堿土金屬的無機堿等，從不易產(chǎn)生副產(chǎn)物的觀點考慮，優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，較優(yōu)選氫氧化鈉、氬氧化釣、氬氧化鎂，特別優(yōu)選氫氧化鈉。在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，可以根據(jù)需要在粘合劑層中配合抗氧化劑及各種顏料、各種填充劑、穩(wěn)定劑、藥物加溶劑、藥物溶解抑制劑等添加劑。例如，上述穩(wěn)定劑或抗氧化劑沒有特別限定，優(yōu)選2-巰基苯并咪唑、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、焦亞-危酸鈉、亞硫酸鈉、亞辟L酸氫鈉等，上述物質(zhì)可以使用一種或二種以上組合使用。上述穩(wěn)定劑或抗氧化劑在粘合劑層中的含量基于全部粘合劑層優(yōu)選約為0.0005~5重量％、較優(yōu)選0.001-3重量％、最優(yōu)選0.01~1重量％。在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，粘合劑層的厚度優(yōu)選20~300|im、較優(yōu)選30~300|am、最優(yōu)選50~300|_im。粘合劑層的厚度小于20(am時，可能難以得到充分的粘合力、難以含有有效量的多奈哌齊等以及難以收納金屬氯化物的二次粒子，粘合劑層的厚度超過300nm時可能難以涂布。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑通常具有支持體、粘合劑層及剝離層。即，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑具有在支持體的至少一面層合有上述粘合劑層的結(jié)構(gòu)，粘合劑層的粘合面(與粘合劑層的層合于支持體上的面相對的面)優(yōu)選在即將使用之前用剝離層被覆進行保護。另夕卜，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑也可以將有機硅類、氟類、蠟等背材處理劑涂布于支持體上，形成巻狀而不使用剝離層。支持體沒有特別限定，但優(yōu)選不會發(fā)生粘合劑層中的多奈哌齊等穿過支持體從其背面損失導致含量降低的材料(即，對多奈哌齊等無透過性的材料)，另外，如下所述，使粘合劑層中含有液態(tài)增塑劑時，優(yōu)選不會發(fā)生多奈哌齊等和液態(tài)增塑劑穿過支持體從背面損失導致含量降低的材料(即，對液態(tài)增塑劑及多奈哌齊等無透過性的材料)。具體而言，可以舉出聚酯(例如，聚對苯二曱酸乙二醇酯(PET)等)、尼龍、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、離子鍵樹脂等單層膜、金屬箔、或?qū)⑦x自上述膜中的二種以上的膜層合得到的層壓膜等。其中，為了提高支持體與粘合劑層的粘接性(粘合性(anchoringproperties)),優(yōu)選支持體為由上述材質(zhì)形成的無孔膜和下述多孔膜的層壓膜，在多孔膜側(cè)形成粘合劑層。作為該多孔膜，只要能提高與粘合劑層的粘合性即可，沒有特別限定，例如可以舉出紙、織物、無紡布(例如，聚酯(例如，聚對苯二曱酸乙二醇酯(PET)等)無紡布等)、對上述膜(例如，聚酯、尼龍、Saran、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚對苯二曱酸乙二醇酯等的單層膜、及將上述的一種或二種以上的膜層合所得的層壓膜等)進行機械穿孔處理得到的膜等，從支持體的柔軟性方面考慮，特別優(yōu)選紙、織物、無紡布(例如，聚酯無紡布、聚對苯二曱酸乙二醇酯無紡布等)?？紤]到粘合性的提高及粘合劑層的柔軟性時，多孔膜的厚度通常為10~500pm,為膏藥型或粘合帶型之類的薄的經(jīng)皮吸收制劑時，通常為1200(im左右。為織物或無紡布時，從提高粘合力的方面考慮，它們的單位面積重量優(yōu)選為5~30g/m2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑的支持體的厚度沒有特別限定，優(yōu)選2~200(im、較優(yōu)選10~50jim。小于2|im時，產(chǎn)生自己支撐性等才乘作性降低的傾向，超過200iim時，出現(xiàn)不適感(硬邦邦的感覺)，產(chǎn)生追隨性降低的傾向。作為剝離層，沒有特別限定，可以使用公知的剝離層。具體而言，作為剝離層，可以舉出在剝離層用基材的表面形成有由剝離處理劑構(gòu)成的剝離處理劑層的剝離層、其自身剝離性高的塑料膜、以及具有下述結(jié)構(gòu)的剝離層等，即在剝離層用基材的表面形成由上述剝離性高的塑料膜的原料形成的剝離片層。剝離層的剝離面可以僅為基材的單面，也可以為雙面。在上述剝離層中，作為剝離處理劑沒有特別限定，例如可以舉出含有長鏈烷基的聚合物、有機硅聚合物(有機硅類剝離劑)、氟類聚合物(氟類剝離劑)等剝離劑。作為剝離層用基材，例如可以舉出聚對苯二曱酸乙二醇酯(PET)膜、聚酰亞胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯(PET除外)膜等塑料膜或在這些膜上蒸鍍金屬而得到的金屬蒸鍍塑料膜；日本紙、西洋紙、牛皮紙、玻璃紙、優(yōu)質(zhì)紙等紙類；無紡布、布等纖維材料的基材；金屬箔等。另外，作為其自身的剝離性高的塑料膜，例如，可以使用聚乙烯(低密度聚乙烯、線狀低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物等乙烯-a-烯烴共聚物(嵌段共聚物或無規(guī)共聚物)，除此以外還可以使用利用由上述物質(zhì)的混合物構(gòu)成的聚烯烴類樹脂得到的聚烯烴類膜；Teflon(注冊商標)制膜等。需要說明的是，在上述剝離層用基材的表面上形成的剝離層可以通過在上述剝離層用基材上層壓或涂布上述剝離性高的塑料膜的原料而形成。作為剝離層的厚度(總厚度)，沒有特別限定，通常為200|am以下，優(yōu)選為25~100pm。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑的制造方法沒有特別限定，例如，優(yōu)選通過下述(i)~(iii)的制造方法進行制造。(i)使多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊，與粘合劑、根據(jù)需要使用的液態(tài)增塑劑及其他添加劑等一同溶解或分散于溶劑中，配制含有藥物的粘合劑溶液，將其與金屬氯化物、或在乙醇等溶劑中分散有金屬氯化物的分散液混合攪拌，進而加入交聯(lián)劑。然后，將所得的混合液涂布于支持體的一面或剝離層的剝離處理面上，干燥，形成粘合劑層，使剝離層或支持體貼合在該粘合劑層上后，進行用于交聯(lián)的老化處理。(ii)使用液態(tài)增塑劑時，將多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊、粘合劑、液態(tài)增塑劑、根據(jù)需要使用的添加劑直接混合攪拌，將其與金屬氯化物、或者在乙醇等溶劑中分散有金屬氯化物的分散液混合、攪拌，進而加入交聯(lián)劑，將所得的混合液涂布在支持體的一面或剝離層的剝離處理面上，干燥，形成粘合劑層，使剝離層或支持體貼合在該粘合劑層上后，進行用于交聯(lián)的老化處理。(iii)將在乙醇等溶劑中分散有金屬氯化物的分散液與多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊混合攪拌，配制含有藥物的溶液。藥物使用鹽酸多奈哌齊時，將鹽酸多奈哌齊、金屬氫氧化物及根據(jù)需要使用的乙醇等溶劑混合攪拌，中和，由此生成金屬氯化物，進而根據(jù)需要加入金屬氯化物進行混合，配制含有藥騰的溶液。另一方面，使粘合劑與根據(jù)需要使用的液態(tài)增塑劑及其他添加劑等一同溶解或分散于溶劑中配制含有粘合劑的溶液，或者，使用液態(tài)增塑劑時，將粘合劑、液態(tài)增塑劑、根據(jù)需要使用的添加劑直接混合攪拌，配制含有粘合劑的溶液。之后，在含有粘合劑的溶液中加入上述含有藥物的溶液，攪拌，進而加入交聯(lián)劑，將所得的混合液涂布于支持體的一面或剝離層的剝離處理面上，干燥，形成粘合劑層，使剝離層或支持體貼合在該粘合劑層上之后，進行用于交聯(lián)的老化處理。在上述(i)(iii)的方法中，使粘合劑等溶解或分散的溶劑，例如可以舉出乙酸乙酯、曱笨、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇、水等。另外，加入交聯(lián)劑之后，為了調(diào)節(jié)粘度也可以使用上述溶劑。需要說明的是，由于在上述(iii)方法中使用比多奈哌齊穩(wěn)定且容易操作的鹽酸多奈哌齊，最終可以制備粘合劑層中的藥物主要是經(jīng)皮吸收性優(yōu)異的多奈哌齊(游離體)的制劑，所以可以確實地制備經(jīng)皮吸收性優(yōu)異的制劑。等。另外，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑的給藥量根據(jù)使用的粘合劑及液態(tài)增塑劑的種類及量、患者的年齡、體重、癥狀等而不同，但通常情況下成人使用時優(yōu)選將含有多奈哌齊或鹽酸多奈哌齊2~150mg的經(jīng)皮吸收制劑按照大致7日1次~1日1次貼付在5~120cm2的皮膚上。實施例以下給出實施例詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限定于這些實施例。需要說明的是，在以下的說明中份全部表示重量份。1.丙烯酸類粘合劑的配制(1)丙烯酸類粘合劑溶液A在惰性氣體氣氛下，于60。C下使75份丙烯酸2-乙基己基酯、22份N-乙烯基-2-吡咯烷酮、3份丙烯酸及0.2份偶氮二異丁腈在乙酸乙酯中進行溶液聚合，得到粘合劑溶液A(粘合劑固態(tài)成分28重量％)。(2)丙烯酸類粘合劑溶液B在惰性氣體氣氛下，于60。C下使95份丙烯酸2-乙基己基酯、5份丙烯酸及0.2份過氧化苯曱酰在乙酸乙酯中進行溶液聚合，得到丙烯酸類粘合劑溶液B(粘合劑固態(tài)成分35重量o/q)。2.使用多奈哌齊制備的經(jīng)皮吸收制劑實施例1將含有51份粘合劑固態(tài)成分的量的丙烯酸類粘合劑溶液A、40份肉豆蔻酸異丙酯、8份多奈哌齊在容器中混合攪拌使其均勻。之后，在該混合物中進一步加入分散于乙醇中的一次粒徑約為10pm、二次粒徑約為50|am的氯化鈉1份，攪拌，然后以每IOO份粘合劑固態(tài)成分加入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁，用乙酸乙酯調(diào)節(jié)粘度，將該液態(tài)物涂布于PET膜(75(im厚)上使干燥后的厚度為60pm,干燥，形成粘合劑層之后，貼合于有機硅剝離處理后的PET膜(12jim厚)上，在70。C下進行老化處理(粘合劑層的交聯(lián)處理)48小時，得到多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑。實施例2除了將丙烯酸類粘合劑溶液A的量改為粘合劑固態(tài)成分含量為49份的量、將分散于乙醇中的氯化鈉的加入量改為3份之外，與實施例1同樣地操作，得到多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑。實施例3除了將丙烯酸類粘合劑溶液A的量改為粘合劑固態(tài)成分含量為47份的量、將分散于乙醇中的氯化鈉的加入量改為5份之外，與實施例1同樣操作，得到多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑。實施例4將含有49份粘合劑固態(tài)成分的量的丙烯酸類粘合劑溶液B、40份肉豆蔻酸異丙酯、8份多奈哌齊在容器中混合攪拌使其均勻。之后，在該混合物中進一步加入分散于乙醇中的與實施例1相同的氯化鈉3份，進行攪拌，然后以每100份粘合劑固態(tài)成分加入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁，用乙酸乙酯調(diào)節(jié)粘度，之后，與實施例1同樣地操作，得到多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑。比專交例1將含有52份粘合劑固態(tài)成分的量的丙烯酸類粘合劑溶液A、40份肉豆蔻酸異丙酯、8份多奈哌齊在容器中混合攪拌使其均勻，進而以每IOO份粘合劑固態(tài)成分加入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁，用乙酸乙酯調(diào)節(jié)粘度，之后，與實施例1同樣地操作，得到多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑。比壽交例2除了將含有52份粘合劑固態(tài)成分的量的丙烯酸類粘合劑溶液A改為含有52份粘合劑固態(tài)成分的量的丙烯酸類粘合劑溶液B之外，與比較例1同樣地操作，得到多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑。3.實^驗例1所示的內(nèi)聚破壞評價試驗。[內(nèi)聚破壞評價試驗]設(shè)想為制劑實際粘貼在皮膚上的情況，用以下方法評價粘合劑層的內(nèi)聚力。從所得的制劑中沖裁10cm2(3.16cmx3.16cm)的試樣。為了再現(xiàn)皮膚表面的環(huán)境，將含有0.4wt。/。乳酸的生理鹽水5mL加入玻璃制培養(yǎng)皿中，剝下隔離膜使粘合面朝下地將試樣浸漬(漂浮)在上述培養(yǎng)皿中。浸漬開始經(jīng)1日(24小時)后取出該制劑，使表面干燥后，通過手指接觸進行評價。結(jié)果示于表l。表1內(nèi)聚破壞評價實施例1無內(nèi)聚破壞實施例2無內(nèi)聚破壞實施例3無內(nèi)聚破壞實施例4無內(nèi)聚破壞比專交例1內(nèi)聚破壞比專交例2內(nèi)聚破壞由表1的結(jié)果可知，通過使粘合劑層中同時含有多奈哌齊和金屬氯化物，可得到皮膚粘貼時不易產(chǎn)生粘合劑層內(nèi)聚破壞的制劑。4.使用鹽酸多奈哌齊制備的經(jīng)皮吸收制劑實施例5將含有50.13份粘合劑固態(tài)成分的量的丙烯酸類粘合劑溶液A、40份肉豆蔻酸異丙酯在容器中混合攪拌使其均勻，在另一個容器中，混合攪拌9份鹽酸多奈哌齊和氫氧化鈉的10wt%乙醇溶液0.87份。然后，將所述含有藥液的混合液加入上述粘合劑溶液A和肉豆蔻酸異丙酯的混合液中，攪拌，進而以每100份粘合劑固態(tài)成分加入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁，用乙酸乙酯調(diào)節(jié)粘度，將該液態(tài)物涂布于PET膜(75jim厚)上使干燥后的厚度為60pm,干燥，將其貼合在有機硅剝離處理后的PET膜(12(im厚)上，之后在70。C下進行48小時老化處理，得到經(jīng)皮吸收制劑。實施例6除了將丙烯酸類粘合劑溶液A的量變?yōu)檎澈蟿┕虘B(tài)成分含量為46.85份的量、將鹽酸多奈哌齊的量變?yōu)?2份、將氫氧化鈉的10wt%乙醇溶液的量變?yōu)?.15份之外，與實施例5同樣地」澡作，得到經(jīng)皮吸收制劑。實施例7除了將丙烯酸類粘合劑溶液A的量變?yōu)檎澈蟿┕虘B(tài)成分含量為43.56份的量、將鹽酸多奈哌齊的量變?yōu)?5份、將氫氧化鈉的10wt%乙醇溶液的量變?yōu)?.44份之外，與實施例5同樣地操作，得到經(jīng)皮吸收制劑。實施例8除了使用含有50.13份粘合劑固態(tài)成分的粘合劑溶液B代替含有50.13份粘合劑固態(tài)成分的粘合劑溶液A之外，與實施例5同樣地操作，得到經(jīng)皮吸收制劑。實施例9除了將丙烯酸類粘合劑溶液A的量改為粘合劑固態(tài)成分含量為60.13份的量、將肉豆蔻酸異丙酯的量改為30份之外，與實施例5同樣地操作，得到經(jīng)皮吸收制劑。實施例10除了將丙烯酸類粘合劑溶液A的量改為粘合劑固態(tài)成分含量為40.13份的量、將肉豆蔻酸異丙酯的量改為50份之外，與實施例5同樣地操作，得到經(jīng)皮吸收制劑。比專交例3將含有49.42份粘合劑固態(tài)成分的量的丙烯酸類粘合劑溶液A、40份肉豆蔻酸異丙酯在容器中混合攪拌使其均勻，在另一個容器中，混合攪拌9份鹽酸多奈哌齊、正丁胺的10wt%2-丙醇溶液1.58份。然后，將所述含有藥液的混合液加入上述粘合劑溶液A和肉豆蔻酸異丙酯的混合液中，攪拌，進而以每100份粘合劑固態(tài)成分加入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁，用乙酸乙酯調(diào)節(jié)粘度，使用該液態(tài)物，以與實施例5相同的操作得到經(jīng)皮吸收制劑。比專交例4將含有49.09份粘合劑固態(tài)成分的量的丙烯酸類粘合劑溶液B、40份肉豆蔻酸異丙酯在容器中混合攪拌使其均勻，在另一個容器中，混合攪拌9份鹽酸多奈哌齊和N,N-二曱基二胺的10wt%2-丙醇溶液1.91份。然后，將所述含有藥液的混合液加入上述粘合劑溶液B和肉豆蔻酸異丙酯的混合液中，攪拌，進而以每100份粘合劑固態(tài)成分加入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁，用乙酸乙酯調(diào)節(jié)粘度，使用該液態(tài)物，以與實施例5相同的操作得到經(jīng)皮吸收制劑。比專交例5將含有46.86份粘合劑固態(tài)成分的量的丙烯酸類粘合劑溶液B、40份肉豆蔻酸異丙酯在容器中混合攪拌使其均勻，在另一個容器中，混合攪拌9份鹽酸多奈哌齊、三異丙醇胺的10wt%2-丙醇溶液4.14份。然后，將所述含有藥液的混合液加入上述粘合劑溶液B和肉豆蔻酸異丙酯的混合液中，攪拌，進而以每IOO份粘合劑固態(tài)成分加入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁，用乙酸乙酯調(diào)節(jié)粘度，使用該液態(tài)物，以與實施例5相同的操作得到經(jīng)皮吸收制劑。5.實-驗例2對上述實施例5~10及》匕較例3~5中制備的經(jīng)皮吸收制劑，進行上述內(nèi)聚破壞評價試驗。結(jié)果示于下述表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>由表2的結(jié)果可知，使用鹽酸多奈哌齊和含有金屬的無機堿的混合溶液形成粘合劑層的實施例5~10的制劑，與使粘合劑層中同時含有多奈哌齊和金屬氯化物的實施例1~4的制劑同樣可以抑制皮膚粘貼時粘合劑層的內(nèi)聚破壞。另一方面，使用鹽酸多奈哌齊和不含金屬的堿性化合物(正丁胺、N，N-二甲基二胺、三異丙醇胺)的混合溶液形成粘合劑層的比較例3~5的制劑，與使粘合劑層中含有多奈哌齊卻不含金屬氯化物的比較例1、2的制劑同樣在皮膚粘貼時容易產(chǎn)生粘合劑層的內(nèi)聚破壞。因此，可以確認在配制鹽酸多奈哌齊和含有金屬的無機石咸的混合溶液時通過中和反應(yīng)生成金屬氯化物，由于該金屬氯化物的存在，可以實現(xiàn)與使粘合劑層中同時含有多奈哌齊和金屬氯化物的情況相同的、在皮膚粘貼時不易產(chǎn)生粘合劑層內(nèi)聚破壞的制劑。6.實-瞼例3采用上述方法測定實施例1~10的制劑的氯化鈉的一次粒徑及二次粒徑。實施例1~5的制劑的氯化鈉的一次粒徑約為10pm,二次粒徑約為50(im。實施例6~10的制劑的氯化鈉的一次粒徑分別約為2~3(im,二次粒徑分別約為20jim。肉眼評價各實施例的粘合劑層表面的平滑性，以及用手指觸摸粘合劑層表面，感官評價粘貼感。由此可知，實施例6~IO與實施例1~5相比，存在平滑性及粘貼感更加良好的傾向。7.其他制劑例實施例11基于實施例5的制劑的制備工序制備下述構(gòu)成的經(jīng)皮吸收制劑。需要說明的是，粘合劑層中的焦亞硫酸鈉和抗壞血酸在加入乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁之前加入。(A)支持體PET無紡布(單位面積重量12g/m2)/PET膜(2.0|im)的層合(B)粘合劑層組成(粘合劑層重量基準)多奈哌齊(游離堿)丙烯酸類粘合劑A肉豆蔻酸異丙酯7.57重量％40.53重量％50.00重量％氯化鈉1.16重量％氫氧化鈉0.01重量％焦亞-克酸鈉0.50重量％抗壞血酸0.05重量％乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁0.18重量％(共計100.00重量％)(c)剝離層表面經(jīng)有機珪剝離處理的75)im厚PET膜實施例12基于實施例5的制劑的制備工序制備具有下述組成的粘合劑層的經(jīng)皮吸收制劑。需要說明的是，支持體和剝離層使用與實施例11相同的物質(zhì)。多奈哌齊(游離堿)7.57重量％丙烯酸類粘合劑A41.08重量％肉豆蔻酸異丙酯50.00重量％氯化鈉1.16重量％氫氧化鈉0.01重量％乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁0.18重量％(共計100.00重量％)權(quán)利要求1、一種經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，粘合劑層中含有2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮及/或其鹽酸鹽和金屬氯化物，粘合劑層被交聯(lián)。2、如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，粘合劑層使用交耳關(guān)劑交聯(lián)。3、如權(quán)利要求2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，交聯(lián)劑為金屬醇化物或金屬螯合物。4、如權(quán)利要求1~3中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，粘.合劑為丙烯酸類粘合劑。5、如權(quán)利要求1~4中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，粘合劑層還含有液態(tài)增塑劑。6、如權(quán)利要求5所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，液態(tài)增塑劑為由碳原子數(shù)12~16的高級脂肪酸和碳原子數(shù)1~4的低級一元醇形成的脂肪酸烷基酯。7、如權(quán)利要求1~6中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，金屬氯化物為選自氯化鈉、氯化鈣、氯化鋁、氯化亞錫及氯化鐵中的至少一種。8、如權(quán)利要求1~6中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，金屬氯化物為氯化鈉。9、如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，金屬氯化物為將2-[(1-千基-4-哌啶基)曱基]-5,6-二甲氧基茚滿-l-酮的鹽酸鹽用含有金屬的無機》咸中和所生成的鹽。10、如權(quán)利要求9所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，含有金屬的無機堿為含有堿金屬或堿土金屬的無機堿。全文摘要本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的經(jīng)皮吸收制劑，所述經(jīng)皮吸收制劑是用于使多奈哌齊或其鹽酸鹽經(jīng)皮吸收的經(jīng)皮吸收型制劑，即使在粘貼時也不易產(chǎn)生粘合劑層的內(nèi)聚力的降低，剝離除去時不易產(chǎn)生由內(nèi)聚破壞所引起的膠殘留。所述經(jīng)皮吸收制劑的特征在于，粘合劑層中含有2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮及/或其鹽酸鹽和金屬氯化物，粘合劑層被交聯(lián)。文檔編號A61K47/14GK101568340SQ20078004817公開日2009年10月28日申請日期2007年11月30日優(yōu)先權(quán)日2006年12月1日發(fā)明者和城智子,明見仁,花谷昭德申請人:日東電工株式會社;衛(wèi)材R&D管理有限公司