專(zhuān)利名稱(chēng)：一種抗實(shí)體腫瘤的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗實(shí)體腫瘤的藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。在所用的各種化療藥物中，鉑類(lèi)化合物的作用效果較為明顯，已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤。由于鉑類(lèi)化合物是通過(guò)與DNA結(jié)合而抑制RNA合成而發(fā)揮其抗腫瘤作用，而許多腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能在治療之后明顯增加，所以有效的降低或抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能便成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。
最近發(fā)現(xiàn)，滅活或抑制細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)蛋白能夠增強(qiáng)部分腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，參見(jiàn)多蘭等“O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物對(duì)人腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑的細(xì)胞毒敏感性的作用”《癌癥研究》1991年51期3367-3372頁(yè)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991)。然而，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周?chē)澳[瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見(jiàn)尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(yè)(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于實(shí)體腫瘤過(guò)度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周?chē)＝M織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度(參見(jiàn)孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(yè)(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其侵潤(rùn)性生長(zhǎng)，參見(jiàn)梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外侵潤(rùn)能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國(guó)際癌癥雜志》2004年111期484-93頁(yè)(Liang Y，et al.，IntJ Cancer.2004；111(4)484-93)。
由于決定治療效果的主要因素是腫瘤局部的藥物濃度以及腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感程度。而腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周?chē)澳[瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌藥物組合物。
本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤的藥物組合物，包括抗癌有效量的抗癌有效成分和/或藥用輔料，其中抗癌有效成分為鉑類(lèi)化合物和鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物。
可選用的鉑類(lèi)化合物及其類(lèi)似物或衍生物，如，但不限于，順鉑(順氯氨鉑、DDP)、卡鉑(Carboplatin，碳鉑)、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑(Enloplatin)、環(huán)硫鉑(環(huán)乙二胺硫酸鉑)、順螺鉑(螺磺鉑胺)、右?jiàn)W馬鉑(Dexormaplatin)、異丙鉑(lproplatin)、洛鉑(Lobaplatin)、米鉑(Miboplatin)、奈達(dá)鉑(Nedaplatin)、奧馬鉑(Ormaplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、司鉑(Sebriplatin)、螺鉑(Spiroplatin)及折尼鉑(Zeniplatin)等。
以上鉑類(lèi)化合物可單選或多選，以順鉑、卡鉑、右?jiàn)W馬鉑、庚鉑、和奧沙利鉑為優(yōu)選。
上述鉑類(lèi)化合物在組合物中的重量百分比為0.1％-60％，以1％-50％為佳，5％-30％為最佳。
上述鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物選自，但不限于，2-氨基-6-氧嘌呤(2-amino-6-oxypurine)、鳥(niǎo)嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、芐基鳥(niǎo)嘌呤(benzylguanine)、O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤(O6-BG)、O6-丁基鳥(niǎo)嘌呤(O6-butylguanines)、O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤(O6-MG)、O6-烷基鳥(niǎo)嘌呤(O6-Alkylguanine)、O6-芐基-2’-脫氧鳥(niǎo)苷(O6-benzyl-2’-deoxyguanosine)、8-氨基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤(8-Amino-O.sup.6-benzylguanine)、8-甲基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤(8-methyl-O.sup.6-benzylguanine)、8-羥基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤(8-hydroxy-O.sup.6-benzylguanine)、8-溴基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤(8-bromo-O.sup.6-benzylguanine)、8-氧-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤(8-Oxo-O.sup.6-benzylguanine)、8-三氟甲基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤(8-trifluoromethyl-O.sup.6-benzylguanine)、O6-芐基尿酸(O.sup.6-Benzyluric acid)、O6-芐基黃嘌呤(O.sup.6-Benzylxanthine)、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤(O.sup.6-Benzy1-2-fluorohypoxanthine)、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥(niǎo)嘌呤(Diacetyl-O.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-8-甲基鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-methylguanine)、O6-芐基-8-氧代鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-8-溴化鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-bromoguanine)、O6-芐基-8-三氟甲基鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-trifluoromethylguanine)、O6-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-benzyl-N.sup.2-methylguanine)、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-trifluoromethyl-9-methylguanine)、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-9-methylguanine)、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-benzy1-8-bromo-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzylguanine)、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-9-methylguanine)、乙?；?O6-芐基-8-氧基鳥(niǎo)嘌呤(N.sup.2-Acetyl-O.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-Benzyl-N.sup.2-methylguanine)、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-Benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤(2-Amino-6-chloro-8-methylpurine)、2，8-二氨基-6-氯嘌呤(2，8-Diamino-6-chloropurine)、O6-芐基-N2-鳥(niǎo)苷(O6-benzyl-N2-acetylguanosine)、O6-芐基-9-氰基鳥(niǎo)嘌呤(O6-benzyl-9-cyanomethylguanine(CMBG))、N(7)-甲基鳥(niǎo)嘌呤(N(7)-methylguanine)、O6-芐基-N2-鳥(niǎo)苷(O6-benzylguanosine(BGS))、O6-環(huán)烷基鳥(niǎo)嘌呤(O(6)-cycloalkylguanines)、O6-烯丙基鳥(niǎo)嘌呤(O(6)-allylguanine)、O6-(2-氧烷基鳥(niǎo)嘌呤(O(6)-(2-oxoalkyl)guanine)、O6-環(huán)鏈烯基鳥(niǎo)嘌呤(O(6)-Cycloalkenylguanines，O6-CAG)、1-環(huán)丁烯甲基鳥(niǎo)嘌呤(1-cyclobutenylmethylguanine，CBMG)、1-環(huán)戊烯基甲基鳥(niǎo)嘌呤(1-cyclopentenyl methylguanine，CPMG)和O6-溴噻吡二胺基鳥(niǎo)嘌呤(O(6)-(4-bromothenyl)guanine，O6-BTG)。
上述鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來(lái)酸鹽等。
以上鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物可單選或多選，以O(shè)6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、O6-丁基鳥(niǎo)嘌呤、O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-烷基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-2’-脫氧鳥(niǎo)苷、8-氨基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤和8-氧-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌藥物組合物中的鉑類(lèi)化合物通過(guò)與DNA結(jié)合而抑制RNA合成，從而用于治療各種癌癥，鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物用于治療各種癌癥外，還可有效的降低或抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能，進(jìn)而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類(lèi)化合物的敏感性。
鳥(niǎo)嘌呤衍生物、鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物在組合物中所占的重量百分比因具體情況而定，一般而言，可從0.01％-80％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。以上均為重量百分比。
鉑類(lèi)化合物與鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物的重量比為1-9∶1到1∶1-9。
上述藥用輔料包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實(shí)現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類(lèi)、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質(zhì)及多糖，包括透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白、纖維蛋白原和瓊脂糖等。
上述聚酐類(lèi)可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點(diǎn)高，有機(jī)溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利4757128。其中的代表物是聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對(duì)羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個(gè)芳香二酸與一個(gè)脂肪二酸的共聚物。可選用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國(guó)專(zhuān)利中已有詳細(xì)描述，見(jiàn)US 4857311；4888176；4789724。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)；當(dāng)PLA和PLGA混合時(shí)，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量為，但不限于，5000-100,000，以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選；以10,000-20000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。所指分子量均為由GPC測(cè)得的分子量峰值范圍。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有機(jī)硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過(guò)直接擴(kuò)散的方式將有效成分釋放出來(lái)。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤藥物組合物的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖和鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤藥物組合物所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為優(yōu)選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁(yè)，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國(guó)專(zhuān)利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專(zhuān)利(專(zhuān)利號(hào)5,651,986)也列舉了一些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類(lèi)別。本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤組合物可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類(lèi)或定義來(lái)限制組合物的技術(shù)特征。
抗實(shí)體腫瘤藥物組合物的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過(guò)直接擴(kuò)散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗實(shí)體腫瘤組合物的有效成分也可均勻地包裝于脂質(zhì)體中，或以現(xiàn)有技術(shù)方法制成微球。
本發(fā)明的特點(diǎn)在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱(chēng)為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質(zhì)，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質(zhì)，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤藥物組合物可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、緩釋劑、植入劑、植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放劑或植入劑為主。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明的最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專(zhuān)利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用于微球的制造，抗實(shí)體腫瘤藥物組合物也可包裝于脂質(zhì)體中。
本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤藥物組合物可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強(qiáng)，因此在局部緩慢釋放的同時(shí)可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進(jìn)一步加強(qiáng)。
給藥途徑本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤藥物組合物可經(jīng)各種途徑給藥，如經(jīng)脈、動(dòng)脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，為于腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經(jīng)其它多種途徑給予，如選擇性地動(dòng)脈灌注，腔內(nèi)灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(nèi)給藥。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動(dòng)脈、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵、緩釋膠囊、緩釋劑、植入劑或緩釋植入劑。以動(dòng)脈途徑為佳，腫瘤體內(nèi)直接放置為最佳。
給藥劑量抗實(shí)體腫瘤藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進(jìn)展情況及治療反應(yīng)。一般而言，鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物可為0.01-200毫克/公斤體重，以1-100毫克/公斤體重為理想，以5-80毫克/公斤體重為最理想，鉑類(lèi)化合物可為0.01-100毫克/公斤體重，以1-180毫克/公斤體重為理想，以5-50毫克/公斤體重為最理想。
本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤藥物組合物可以用于制備治療人的各種實(shí)體腫瘤的藥物，包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤藥物組合物也可以用于治療寵物及動(dòng)物的各種實(shí)體腫瘤的藥物，當(dāng)用于治療寵物及動(dòng)物的各種實(shí)體腫瘤時(shí)，本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤藥物組合物的有效成份最好選用種屬特異性的物質(zhì)。
本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后局部應(yīng)用。該組合物可經(jīng)各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動(dòng)脈注射和直接瘤體內(nèi)注射為佳，其中又以局部緩慢釋放為最佳。當(dāng)局部應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤組合物可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤周?chē)蛄鲶w內(nèi)，也可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。
本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤藥物組合物主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長(zhǎng)局部藥物濃度，同時(shí)可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。
以上鉑類(lèi)化合物局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來(lái)的毒性反應(yīng)，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過(guò)低以及細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性問(wèn)題。有關(guān)試驗(yàn)如下。
試驗(yàn)一、鉑類(lèi)化合物的體外抑瘤作用。
所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將以下鉑類(lèi)化合物按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤生長(zhǎng)抑制效果見(jiàn)表1所示。
表1
試驗(yàn)二、鉑類(lèi)化合物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表2)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組。鉑類(lèi)化合物的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表2)。
表2
注以上鉑類(lèi)化合物均有明顯抑瘤作用(P＜0.05)。
試驗(yàn)三、不同途徑鉑類(lèi)化合物的體內(nèi)抑瘤作用比較。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表3)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為奧沙利鉑，第5到7組為庚鉑，第8到10組為恩洛鉑。藥物分別經(jīng)腹腔注射(ip)、瘤內(nèi)注射(it)和瘤內(nèi)放置(itp)。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表3)。
表3
試驗(yàn)四、鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物對(duì)鉑類(lèi)化合物的體內(nèi)抑瘤增效作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表4)。第一組為對(duì)照，第2到5組為鉑類(lèi)化合物治療組，第6組為鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物治療組，第7到10組為聯(lián)合治療組。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表4)。
表4
以上結(jié)果表明，局部放置上述各種藥物在該濃度時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，然而，O6-BG對(duì)所試鉑類(lèi)化合物具有明顯增效作用。
試驗(yàn)五、鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物對(duì)O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制作用如上所述，腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)酶如O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶的增高是其對(duì)鉑類(lèi)化合物產(chǎn)生耐受性的主要原因，因此，檢測(cè)化合物對(duì)該酶活力的影響可以用來(lái)篩選鉑類(lèi)化合物增效劑。本實(shí)驗(yàn)以肺癌細(xì)胞為試驗(yàn)對(duì)象，用甲基轉(zhuǎn)移酶診斷藥盒對(duì)鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物及其衍生物進(jìn)行篩選。體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中加入濃度為5mM/ml的藥物，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后檢測(cè)對(duì)甲基轉(zhuǎn)移酶活力的抑制作用。抑制效果(％)見(jiàn)表5所示。
表5
<p>表10 內(nèi)容物處方考察結(jié)果表
注綜合評(píng)分＝(沉降比F值\最大沉降比F值)×50+流動(dòng)性評(píng)分表11 內(nèi)容物處方考察結(jié)果方差分析表
*F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99結(jié)果表明影響內(nèi)容物穩(wěn)定性和流動(dòng)性的因素主次為B＞A＞C，A、B、c因素均有顯著性差異，其中A因素中A2＞A3＞A1，所以選擇A2；B因素中B3＞B1＞B2，所以選擇B3；C因素中C2＞C3＞C1，所以選擇C2。因此最佳工藝為A2B3C2，即內(nèi)容物處方配比為浸膏粉粒度為120目，分散介質(zhì)加入量為327g，介質(zhì)配比為大豆油∶蜂蠟＝98∶2。
(4)內(nèi)容物處方驗(yàn)證實(shí)施例2.
如實(shí)施例1所述，所不同的是抗癌有效成分為1-50％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、司鉑、螺鉑、奧沙利鉑或折尼鉑與1-50％的芐基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、O6-丁基鳥(niǎo)嘌呤、O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-烷基鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基2’-脫氧鳥(niǎo)苷、鳥(niǎo)嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-氧-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-三氟甲基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-氧代鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-溴化鳥(niǎo)嘌呤、6-芐基-8-三氟甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、乙?；?O6-芐基-8-氧基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-芐基-N2-鳥(niǎo)苷、N(7)-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-9-氰基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2-鳥(niǎo)苷、O6-環(huán)鏈烯基鳥(niǎo)嘌呤、1-環(huán)丁烯甲基鳥(niǎo)嘌呤、1-環(huán)戊烯基甲基鳥(niǎo)嘌呤或O6-溴噻吡二胺基鳥(niǎo)嘌呤的組合。均為重量百分比。
實(shí)施例3.
將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg順鉑和10mg O6-丁基鳥(niǎo)嘌呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線(xiàn)滅菌，得含10％順鉑和10％O6-丁基鳥(niǎo)嘌呤的抗實(shí)體腫瘤藥物組合物。該抗實(shí)體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天。
實(shí)施例4.
如實(shí)施例3所述，所不同的是抗癌有效成分為5-30％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、司鉑、螺鉑、奧沙利鉑或折尼鉑與5-30％的芐基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、O6-丁基鳥(niǎo)嘌呤、O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-烷基鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基2’-脫氧鳥(niǎo)苷、鳥(niǎo)嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-氧-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-三氟甲基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-氧代鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-溴化鳥(niǎo)嘌呤、6-芐基-8-三氟甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、乙?；?O6-芐基-8-氧基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-芐基-N2-鳥(niǎo)苷、N(7)-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-9-氰基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2-鳥(niǎo)苷、O6-環(huán)鏈烯基鳥(niǎo)嘌呤、1-環(huán)丁烯甲基鳥(niǎo)嘌呤、1-環(huán)戊烯基甲基鳥(niǎo)嘌呤或O6-溴噻吡二胺基鳥(niǎo)嘌呤的組合。均為重量百分比。
實(shí)施例5.
將80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10毫克卡鉑和10mg O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線(xiàn)滅菌，得含10％卡鉑和10％O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤抗實(shí)體腫瘤藥物組合物。該抗實(shí)體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天。均為重量百分比。
實(shí)施例6.
將80mg分子量為20000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10毫克右?jiàn)W馬鉑和10mg O6-烷基鳥(niǎo)嘌呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線(xiàn)滅菌，得含10％右?jiàn)W馬鉑和10％O6-烷基鳥(niǎo)嘌呤抗實(shí)體腫瘤藥物組合物。該抗實(shí)體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天。均為重量百分比。
實(shí)施例7.
如實(shí)施例1、3、5或6所述，所不同的是所用藥用輔料分別為下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物(聚苯丙生)，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實(shí)施例8.
如實(shí)施例1、3、5或6所述，所不同的是抗癌有效成分為5-30％的順鉑、卡鉑、右?jiàn)W馬鉑、庚鉑或奧沙利鉑與5-30％的芐基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、O6-丁基鳥(niǎo)嘌呤、O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤或O6-烷基鳥(niǎo)嘌呤的組合。均為重量百分比。
實(shí)施例9.比較抗實(shí)體腫瘤組合物體內(nèi)外釋放特性取實(shí)施例8中的含藥復(fù)合物，放在室溫生理鹽水中浸泡，測(cè)不同時(shí)間藥物釋放量，計(jì)算體外累計(jì)釋放百分?jǐn)?shù)(％)。放于小白鼠皮下，定時(shí)取出測(cè)藥物含量，根據(jù)剩余藥物量，計(jì)算體內(nèi)累計(jì)釋放百分?jǐn)?shù)(％)。結(jié)果表明，所試不同藥物體外釋放無(wú)明顯差異，第一天釋放20％，第14天釋放85-90。所試不同藥物體內(nèi)釋放也無(wú)明顯差異，第一天釋放10％，第28天釋放98％以上。但體內(nèi)外釋放卻有明顯差異，體外釋放較體內(nèi)釋放為快。在體內(nèi)可維持一個(gè)月。
本發(fā)明所用的鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物和鉑類(lèi)化合物具有普遍意義，且體內(nèi)外釋放較為緩慢且平穩(wěn)，抗實(shí)體腫瘤組合物可用現(xiàn)有的方法制成各種劑型。以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明，而并非局限于此。
權(quán)利要求
1.一種抗實(shí)體腫瘤藥物組合物，包括抗癌有效量的抗癌有效成分和藥用輔料，其特征在于，抗癌有效成分為鉑類(lèi)化合物和鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物，所述的鉑類(lèi)化合物選自順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實(shí)體腫瘤藥物組合物，其特征在于，所述的鉑類(lèi)化合物在組合物中所占的重量百分比為0.1％-60％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實(shí)體腫瘤藥物組合物，根據(jù)權(quán)利要求1所述之鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物選自芐基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、O6-丁基鳥(niǎo)嘌呤、O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-烷基鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基2’-脫氧鳥(niǎo)苷、鳥(niǎo)嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-氧-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-三氟甲基-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-氧代鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-溴化鳥(niǎo)嘌呤、6-芐基-8-三氟甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、乙?；?O6-芐基-8-氧基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2 N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-芐基-N2-鳥(niǎo)苷、N(7)-甲基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-9-氰基鳥(niǎo)嘌呤、O6-芐基-N2-鳥(niǎo)苷、O6-環(huán)鏈烯基鳥(niǎo)嘌呤、1-環(huán)丁烯甲基鳥(niǎo)嘌呤、1-環(huán)戊烯基甲基鳥(niǎo)嘌呤和O6-溴噻吡二胺基鳥(niǎo)嘌呤中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實(shí)體腫瘤藥物組合物，其特征在于，鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物在組合物中所占的重量百分比為0.01％-80％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實(shí)體腫瘤藥物組合物，其特征在于，抗癌有效成分為重量百分比為5-20％的順鉑、卡鉑、庚鉑、恩洛鉑、右?jiàn)W馬鉑或奧沙利鉑與5-20％的O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、O6-丁基鳥(niǎo)嘌呤、O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤或O6-烷基鳥(niǎo)嘌呤的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實(shí)體腫瘤藥物組合物，其特征在于，藥用輔料選自生物可容性高分子多聚物及其混合物或共聚物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述之抗實(shí)體腫瘤藥物組合物，其特征在于生物可容性高分子多聚物選自聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、對(duì)羧苯基丙烷與葵二酸共聚物，以及上述共聚物的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述之抗實(shí)體腫瘤藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)對(duì)羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于該抗癌組合物為混懸液、緩釋劑、植入劑或植入緩釋劑。
10.權(quán)利要求1所述之抗實(shí)體腫瘤藥物組合物用于制備治療起源于人及動(dòng)物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
一種抗實(shí)體腫瘤藥物組合物。包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分鉑類(lèi)化合物和鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物。而藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過(guò)程中能將抗癌藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時(shí)還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該組合物不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時(shí)還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1679951SQ20051004243
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月3日
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