專利名稱：用于治療青光眼和高眼壓癥的腺苷a1激動劑的制作方法
用于治療青光眼和高眼壓癥的腺苷Al激動劑本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓癥和/或其組合的方法的選擇性腺苷Al激動劑，特別是式(I)的二氰基吡啶以及它們用于制備治療和/或預(yù)防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓癥和/或其組合的藥物的用途。
背景技術(shù)：
青光眼是包括由于對視神經(jīng)不可逆性損傷而成為永久喪失視覺功能的主要原因的一組使眼睛衰弱的疾病的變性疾病。青光眼還是指特征在于并由視神經(jīng)頭損傷、眼組織變性和/或高眼內(nèi)壓引起的眼睛疾病。有幾種功能或形態(tài)上不同類型的青光眼，其通常伴隨高眼內(nèi)壓(IOP)。認(rèn)為增加的IOP與疾病的病理學(xué)發(fā)展有因果關(guān)系。在患有高眼壓癥的患者中，眼內(nèi)壓升高但不發(fā)生視覺功能的明顯喪失。認(rèn)為這些患者處于與青光眼有關(guān)的視力喪失的潛在發(fā)展的高風(fēng)險中。一些顯示青光眼性視野喪失的患者具有正常至低的眼內(nèi)壓。這些所謂的正常壓力或低壓青光眼患者還能從降低眼內(nèi)壓的試劑中受益。通常，能使用在早期檢測到青光眼或高眼壓癥時降低高眼內(nèi)壓的藥物減輕與青光眼和高眼壓癥有關(guān)的視覺功能喪失和逐步惡化。青光眼-根據(jù)其病因-還是指原發(fā)性或繼發(fā)性青光眼。成人中的原發(fā)性青光眼(先天性青光眼)可為開角型或急性或慢性閉角型。原發(fā)性青光眼特征在于由眼房水外流阻塞產(chǎn)生的眼內(nèi)壓升高。在慢性開角型青光眼(POAG)中，眼前房及其解剖結(jié)構(gòu)顯示正常，眼房水的排出受阻。在急性或慢性閉角型中，虹膜角變窄，眼前房變淺并且虹膜可能阻塞鞏膜靜脈竇入口處的小梁網(wǎng)。瞳孔放大可推動虹膜根向前對抗 角，并可能產(chǎn)生瞳孔阻滯因此引起急性發(fā)作。在具有狹窄眼前房角的患者眼睛中已知各種嚴(yán)重程度的急性閉角型青光眼發(fā)作的傾向。繼發(fā)性青光眼特征在于并由影響眼房水從眼后房流入眼前房并隨后流入鞏膜靜脈竇的任何干擾引起。而且，眼前段的炎性疾病通過導(dǎo)致虹膜膨隆中完整的虹膜后粘連可抑制房水外流并可堵塞具有滲出液的引流通道。其它常見原因為眼內(nèi)腫瘤、白內(nèi)障擴大、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、眼睛外傷、手術(shù)操作和眼內(nèi)出血。已證明通過減少眼房水產(chǎn)生或通過增加外流容易度來降低IOP的治療青光眼或高眼壓癥的幾種療法在臨床實踐中是有效的。許多使用的藥物被直接局部給予眼睛或口服給予。然而，相關(guān)數(shù)量的患者對目前現(xiàn)有的青光眼治療選擇沒有相應(yīng)。此外，相當(dāng)數(shù)量的患者會面對副作用如導(dǎo)致青光眼治療停止的局部不耐受和過敏反應(yīng)、結(jié)膜下充血、瞳孔縮小或葡萄膜炎。因此，給出了對控制IOP的新的和創(chuàng)新性治療劑的需要。由于青光眼是由對視神經(jīng)頭的進行性損傷引起的，因此特別地對眼睛的附加神經(jīng)保護作用是有益的。因此，目前正在開展對具有提高的功效和降低的副作用性質(zhì)的新的青光眼療法的激烈研究工作(Lee A.J., Goldberg 1., Exp.0pin.Emer.Drugs 2011,16 (I), 137-161 ；Traverso C.E.等)κ，Exp.0pin.Emer.Drugs 2011,16 (2), 293-307 ;Fogagnolo P.,Rossetti L., Exp.0pin.1nvestig.Drugs 2011, 20 (7), 947-959)。腺苷(嘌呤核苷)是許多生理活動的普遍存在的調(diào)節(jié)劑，其由特異性細胞表面受體介導(dǎo)。腺苷在5’ -單磷酸腺苷(AMP)和S-腺苷高半胱氨酸的降解過程中以中間體形式在細胞內(nèi)形成，但它能從細胞中釋放，在該情況下通過與特異性受體結(jié)合它充當(dāng)激素類物質(zhì)或神經(jīng)傳遞素。首先識別的腺苷的生物作用是對心率、房室傳導(dǎo)和血壓的影響(Drugy A.等人，J.Physiol.1929，68，213-237)。由于據(jù)報道腺苷與許多生理學(xué)過程有關(guān)并且這些影響主要由四種已知的腺苷受體亞型(稱為Al、A2a、A2b和A3 (其各自具有獨特的藥理學(xué)性質(zhì)、組織分布和效應(yīng)子連接))介導(dǎo)(Jacobsen K.A.等)κ,Exp.0pin.Emer.Drugs 2007,12,479-492)。根據(jù)本發(fā)明，“腺苷-受體-選擇性配體”是有選擇地與一種或多種腺苷受體亞型連接的物質(zhì)，從而模擬腺苷的作用(腺苷激動劑)或阻滯其作用(腺苷拮抗劑)。這些腺苷受體的作用由信使cAMP在細胞內(nèi)介導(dǎo)。在腺苷與A2a或A2b受體結(jié)合的情況下，通過膜結(jié)合腺苷酸環(huán)化酶的激活增加細胞內(nèi)cAMP，而腺苷與Al或A3受體的結(jié)合通過抑制腺苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致細胞內(nèi)cAMP濃度的降低。在心血管系統(tǒng)中，腺苷受體激活的主要結(jié)果是:A1受體的心動過緩、負(fù)性肌力作用和保護心臟免受缺血的影響(“預(yù)調(diào)節(jié)”)，A2a和A2b受體的血管擴張和A2b受體的成纖維細胞和平滑肌細胞增殖的抑制。在Al激動劑(優(yōu)選通過匕蛋白連接)的情況下，觀察到細胞內(nèi)cAMP濃度的降低(優(yōu)選在通過毛喉素進行腺苷酸環(huán)化酶的直接預(yù)刺激后)。相應(yīng)地，A2a和A2b激動劑(優(yōu)選通過Gs蛋白連接)導(dǎo)致細胞中cAMP濃度增加并且A2a和A2b拮抗劑導(dǎo)致細胞中cAMP濃度降低。在A2受體的情況下，通過毛喉素進行腺苷酸環(huán)化酶的直接預(yù)刺激沒有益處。已經(jīng)描述了許多亞型特異性腺苷受體激動劑或拮抗劑的發(fā)展并在許多不同疾病的臨床試驗中測試，所述疾病例如心律不齊、神經(jīng)性疼痛、心肌灌注成像、炎性疾病和結(jié)腸癌(Jacobsen K.A.等人，Nature Rev.Drug Disc.2006,5,247-264 ；Miiller C.E.等人，Exp.0pin.Emer.Drugs 2003,8,537-57)。在人中，通過特異性Al激動劑激活A(yù)l受體導(dǎo)致頻率依賴性心率降低，而對血壓沒有任何影響。因此，選擇性Al激動劑可能尤其適用于治療心絞痛和心房顫動。特別地，在急性心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭、搭橋手術(shù)、心導(dǎo)管檢查和器官移植的情況下，通過使用特異性Al激動劑激活這些Al受體可使用心臟中Al受體的心臟保護作用用于治療和器官保護。對于腺苷Al受體，已經(jīng)報道了幾種亞型特異性激動劑，例如據(jù)報道已經(jīng)處于臨床開發(fā)的NNC-21-0126、GR79236、塞洛諾生和卡帕諾生(Jacobsen K.A.，HandbookExp.Pharmacol.，2009，193，1-24)。而且，腺苷Al受體激動劑對眼內(nèi)壓力的影響已被廣泛研究和表征。結(jié)果表明兩種相對選擇性腺苷Al激動劑N6-環(huán)己基-腺苷(CHA)和R(-)-N6_(2-苯基異丙基)腺昔(R-PIA)降低了兔子中(Crosson C.E., Curr.Eye Res.1995,11,453-458 ；Crosson C.E.等人，J Ocul.Pharmacol.1994,10, 379-383 ；CrossonC.E.，7； Pharmacol.Exp.Ther.1995，273，320-326)和食蟹猴中(Kaufman P.L.等人，Exp.Eye Res.1997，64，979-989)的眼內(nèi)壓力。然而，使用腺苷Al激動劑作為青光眼或高眼壓癥的治療藥物明顯受到對血液動力學(xué)參數(shù)影響的限制，因為已知腺苷Al激動劑關(guān)鍵與心率和血壓調(diào)節(jié)有關(guān)(Zablocki J.等)\，Handbook Exp.Pharmacol., 2009,193,25-58)。
前藥是在釋放實際活性成分前在體內(nèi)經(jīng)歷一個或多個階段的酶和/或化學(xué)生物轉(zhuǎn)化的活性成分的衍生物。通常使用前藥剩余物以提高潛在活性成分的性質(zhì)特性[P.Ettmayer等人，7； Med.Chem.47, 2393 (2004)]。為了實現(xiàn)最佳影響特性，有必要在設(shè)計前藥剩余物以及期望的釋放機制方面與單獨的活性成分、適應(yīng)癥、作用位點和給藥途徑非常精確地協(xié)同。大量藥物以前藥形式給予，所述前藥與潛在活性成分相比顯示提高的生物利用度，例如通過提高物理化學(xué)特性、特別是溶解度、積極或消極吸收性質(zhì)或組織-特異性分布實現(xiàn)。從對前藥的廣泛文獻中提及的實例為:H.Bundgaard(Ed.) ,Design of Prodrugs:Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities,Elsevier Science Publishers B.V., 1985。基于羧酸酯的前藥衍生物和這類化合物的可能性質(zhì)的綜述能在例如，K.Beaumont等人，Ci/rr.Drug Metab.4,461-485(2003)中獲悉。還已知的是用于治療眼部皰疹感染的阿昔洛韋的二肽前藥(B.S.Anand等人，Ω/rr.EyeRes.26, N0.3-4，151-163 (2003))，其與角膜上的寡肽轉(zhuǎn)運體相互作用，從而增加眼睛中阿昔洛韋的生物利用度。WO 2008/130520要求保護炔基-取代的嘌呤衍生物作為青光眼或高眼壓癥的治療劑。WO 2010/127210描述了用于降低人眼內(nèi)壓力的腺苷衍生物如IN0-8875。取代的3，5- 二氰基-4-苯基吡啶及其前藥作為有效的和選擇性腺苷Al激動劑在 WO 03/53441、WO 2009/015776、WO 2009/015811、WO 2009/015812、WO 2010/072314、WO2010/072315 和 WO 2010/086101 中公開。本發(fā)明的目的是提供用于治療和/或預(yù)防青光眼和/或高眼壓癥而不顯示上述副作用的有效治療劑。驚人地，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在局部施用眼睛后式(I)的二氰基吡啶降低了眼內(nèi)壓力而不影響血液動力學(xué)并因此適于用于治療和/或預(yù)防青光眼和高眼壓癥的藥物的制備。本發(fā)明涉及用于青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓癥和/或其組合的治療和/或預(yù)防方法的式(I)化合物及·其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物
0R^
、人工N 。
Rfl:>
其中
A是氧或硫，
R1是氫或下式的基團
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中 A為硫， R1為下式的基團
3.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中 A為硫， R1為下式的基團
4.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的式(I)化合物，其選自: 2- {4- [2-氨基-6- ({[2- (4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5- 二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-賴氨酰基-D-丙氨酸酯-二鹽酸鹽，2- {4- [2-氨基-6- ({[2- (4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5- 二氰基批唳~4~基]苯氧基}乙基-L-精氨?；?D-丙氨酸酯-二鹽酸鹽， 2- {4- [2-氨基-6- ({[2- (4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5- 二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-賴氨?；?D-纈氨酸酯-二鹽酸鹽， 2- {4- [2-氨基-6- ({[2- (4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5- 二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-精氨?；?D-纈氨酸酯-三鹽酸鹽， 2- {4- [2-氨基-6- ({[2- (4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5- 二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-賴氨?；?D-苯基丙氨酸酯-二鹽酸鹽， 2- {4- [2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6- ({[2- (4-氯苯基)-1, 3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基卩比卩定-4-基]苯氧基}乙基-β -丙氨酸酯-二氟乙酸鹽， 2- {4-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6- ({[2- (4-氯苯基)-1, 3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3, 5- 二氰基卩比唳-4-基]苯氧基}乙基-L-鳥氨酸酯-雙(二氟乙酸鹽)， 2-{4-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-賴氨?；?L-丙氨酸酯-雙(三氟乙酸鹽)， 2- {4- [2- ({[2- (4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5- 二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙氨?；?L-丙氨酸酯-鹽酸鹽， 2- {4- [2- ({[2- (4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5- 二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-異亮氨酰基-L-丙氨酸酯-鹽酸鹽， 2-{4-[2-({[2-(4- 氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)_3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-甘氨?；?L-亮氨酸酯-鹽酸鹽， (25)-3-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基批唳-4-基]苯氧基}丙燒-1, 2- 二基-(251，2’5)-雙(2_{ [ (2S) ~2~氨基丙酰基]氨基}丙酸酯)_ 二鹽酸鹽， 或其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物， 其用于治療和/或預(yù)防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓癥和/或其組合的方法。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項所述的用途，其中將所述化合物局部給予眼睛。
6.眼用組合物，其包含權(quán)利要求1至4中任一項所定義的式(I)化合物和藥物可接受的介質(zhì)或賦形劑。
7.如權(quán)利要求1至4中任一項所述的用途，其中局部給予式(I)化合物以及至少一種選自α腎上腺素能激動劑、β阻滯劑和碳酸酐酶抑制劑的另外的活性化合物。
8.通過局部給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物或包含至少一種權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物以及惰性、無毒、藥物可接受的添加劑的藥物治療和/或預(yù)防人和動物的青光眼和高眼壓癥的方法。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述藥物還包含至少一種選自α腎上腺素能激動齊U、β阻滯劑和碳酸酐酶抑制劑的另外的活性化合物。
10.藥物，其包含權(quán)利要求1至4中任一項所定義的式(I)化合物以及一種或多種選自α腎上腺素能激動劑、β阻滯劑和碳酸酐酶抑制劑的另外的活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及選擇性腺苷A1激動劑，特別是式(I)的二氰基吡啶用于治療和/或預(yù)防青光眼和高眼壓癥的用途以及它們用于制備治療和/或預(yù)防青光眼和高眼壓癥的藥物的用途。
文檔編號A61K31/4427GK103249400SQ201180052857
公開日2013年8月14日 申請日期2011年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月2日
發(fā)明者J.克拉爾, G.馮德根費爾德, H-G.萊興, B.阿爾布雷希特-屈佩爾, A.克諾爾, P.桑德納, D.梅博姆 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司