專利名稱：：N-Boc-3,5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮及其在制備治療抗腫瘤藥物中的應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及合成抗腫瘤藥物及制備方法，具體涉及合成N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基_4-哌啶酮及其用于制備抗腫瘤藥物的應用。
背景技術：
：以4-哌啶酮為中間體與芳香醛縮合得到一系列化合物具有抗腫瘤菌、抗過敏、治療糖尿病等活性，但目前未有文獻報道N-Boc-3，5-(E)、基-4-哌啶酮及其在制備治療抗腫瘤藥物中的應用。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的之一在于提供一種N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮化合物。本發(fā)明的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮化合物通式如下《I)本發(fā)明也可采用含有治療有效量的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮化合物和藥學上可接受的載體來組成組合物。其中Ar所代表的基團為取代苯基或雜環(huán)，苯基上的取代基可以是Ri，R2，R3，R4，Rs中的至少一個取代基，或者有兩個取代基如Ri，R3，也可以三個取代基如R3，R4，R5，最多可以有五個取代基RpR2，R3，R4，R5，R2，R3，R4，Rs可以是相同的基團也可以是不同的基團，如可以1^=112，也可以，Ri^&，所述的取代基優(yōu)選烷基，烷氧基，鹵素或硝基，最優(yōu)選甲氧基，1-4個碳的烷基，氟或硝基；所述的雜環(huán)優(yōu)選吡啶基，吡咯基或呋喃基，最優(yōu)選3-吡啶基或2-呋喃基。本發(fā)明目的之二在于提供N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮的制備方法。本發(fā)明的化合物N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮化合物可由芳醛或雜環(huán)醛與N-BOC-4-哌啶酮進行Claisen-Schimidt反應得到。反應方程式示意如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>本發(fā)明目的之三在于提供N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮及其組成的組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發(fā)明的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮，可用于但不局限于作為制備治療白血病、皮膚癌、胃癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物。根據本發(fā)明的實施方案，本發(fā)明為一種治療癌癥的藥物，可以治療的癌癥的例子包括但不局限于白血病、皮膚癌、胃癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌。本發(fā)明的有益效果為本發(fā)明的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮能夠顯著抑制多種人腫瘤細胞的增殖，見表二，說明本發(fā)明的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮可用于作為制備治療白血病、皮膚癌、胃癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌等的藥物。而且本發(fā)明的制備方法簡單，收率高，達到66%以上，最高可達到88%。具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明進行詳細說明合成原料N-BOC-4-哌啶酮(又稱N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)、芳醛、氫氧化鈉、無水乙醇為國藥集團化學試劑有限公司產品，核磁共振波譜儀(BrukerAvanceIII，400MHZ)，質譜儀(Agilent1100LC/MSDTrap離子阱液質聯(lián)用儀)；顯微熔點儀(X-4，上海精密儀器廠)。N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮的合成通法N-Boc-4-哌啶酮0.995g(5mmo1)，氫氧化鈉40mg(lmmo1)，無水乙醇20mL，混合后室溫攪拌，待澄清后加入芳醛(lOmmol)，室溫下反應48小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥。實施實例一合成方法和合成條件同通法，芳醛采用2-氟苯苯甲醛；獲得3，5-(E)-二(2-氟苯亞甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(l)黃色粉末，收率88%，mpl6817(TC，結構式見表一的Nol。ESI-MS:434.3(M+Na);^-NMR(CDCl3，ppm)S:7.85(2H，s，-CH=)，7.407.35(4H，m，Ph-H)，7.217.11(4H，m，Ph-H)，4.61(s，4H，-CH2-)，1.25(s，9H，-C(CH3)3)。實施實例二合成方法和合成條件同通法，芳醛采用3，4-甲撐二氧基苯甲醛(胡椒醛)；獲得3，5-(E)-二(3，4-甲撐二氧基苯亞甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(2)黃色粉末，收率80%，mp225228。C，結構式見表一的No2。ESI-MS:486.2(M+Na);'H-NMR(CDCl3，ppm)S:7.70(2H，s，-CH=)，6.96(2H，d，J=8Hz，Ar-H)，6.92(2H，s，Ar-H)，6.86(2H，d，J=8Hz，Ar-H)，6.01(4H，s，0-CH2-0)，4.70(4H，s，-CH2-)，1.33(9H，s，-C(CH3)3)。實施實例三合成方法和合成條件同通法，芳醛采用3，4-二甲氧基苯甲醛；獲得3，5-(E)-二(3，4-二甲氧基苯亞甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(3)黃色粉末，收率77%，mpl58160。C，結構式見表一的No3。ESI-MS:518.3(M+Na);'H-NMR(CDCl3，ppm)S:7.75(2H，s，-CH=)，7.06(2H，d，J=8Hz，Ar-H)，6.98(2H，s，Ar-H)，6.92(2H，d，J=8Hz，Ar-H)，4J6(4H，s，-CH2-)，3.95(12H，s，-OCH3)，1.33(9H，s，-C(CH3)3)。實施實例四合成方法和合成條件同通法，芳醛采用苯甲醛；獲得3，5-(E)-二苯亞甲基-N-Boc-哌啶-4-酮(4)白色粉末，收率82%，mpl82185°C，結構式見表一的No4。ESI-MS:398.2(M+Na);丄H-NMR(CDCl3，ppm)S:7.81(2H，s，-CH=)，7.437.35(10H，m，Ph-H)，4.73(4H，s，-CH2-)，1.27(9H，s，-C(CH3)3)。實施實例五合成方法和合成條件同通法，芳醛采用2-呋喃甲醛；獲得3，5-(E)-二(2-呋喃亞甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(5)黃色粉末，收率85%，mpl85187。C，結構式見表一的No5。ESI-MS:378.2(M+Na);丄H-NMR(CDCl3，ppm)S:7.60(2H，d，J=3.2Hz，furanyl-Ha)，7.50(2H，s，-CH=)，6.72(2H，d，J=1.6Hz，foranyl-HP')，6.53(2H，dd，J丄=1.6Hz，J2=3.2Hz，furanyl-HP)，4.89(4H，s，-CH2-)，1.42(9H，s，-C(CH3)3)。實施實例六合成方法和合成條件同通法，芳醛采用4-甲氧基苯甲醛；獲得3，5-(E)-二(4-甲氧基苯亞甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(6)淡黃色粉末，收率81%，mpl93-196°C，結構式見表一的No6。ESI-MS:458.2(M+Na);'H-NMR(CDCl3，ppm)S:7.76(2H，s，-CH=)，7.41(4H，d，J=8Hz，Ar-H)，6.95(4H，d，J=8Hz，Ar-H)，4.73(4H，s，-CH2-)，3.85(6H，s，-OCH3)，1.31(9H，s，-C(CH3)3)。實施實例七合成方法和合成條件同通法，芳醛采用2-甲氧基苯甲醛；獲得3，5-(E)-二(2-甲氧基苯亞甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(7)亮黃色粉末，收率66%，mpl62164°C，結構式見表一的No7。ESI-MS:458.2(M+Na);丄H-NMR(CDCl3，ppm)S:8.00(2H，s，-CH=)，7.36-7.24(4H，m，Ar-H)，6.99-6.91(4H，m，Ar-H)，，4.60(4H，s，-CH2-)，3.86(6H，s，-OCH3)，1.26(9H，s，-C(CH3)3)。實施實例八合成方法和合成條件同通法，芳醛采用2，6-二甲氧基苯甲醛；獲得3，5-(E)-二(2，6-二甲氧基苯亞甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(8)淡黃色粉末，收率88%，mp200203。C，結構式見表一的No8。ESI-MS:518.2(M+Na);'H-NMR(CDCl3，ppm)S:7.78(2H，s，-CH=)，7.30-7.25(2H，dd，J=8Hz，Ar-H)，6.56(4H，d，J=8Hz，Ar-H)，4.24(4H，s，-CH2-)，3.83(12H，s，-OCH3)，1.20(9H，s，-C(CH3)3)。實施實例九合成方法和合成條件同通法，芳醛采用2，5-甲氧基苯甲醛；獲得3，5-(E)-二(2，5-甲氧基苯亞甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(9)亮黃色粉末，收率82%，mpl77179°C，結構式見表一的No9。ESI-MS:518.2(M+Na);'H-NMR(CDCl3，ppm)S:7.95(2H，s，-CH=)，6.91-6.83(4H，m，Ar-H)，6.79(2H，s，Ar-H)，4.59(4H，s，-CH2-)，3.80(12H，s，-OCH3)，1.26(9H，s，-C(CH3)3)。實施實例十合成方法和合成條件同通法，芳醛采用2，4，5-三甲氧基苯甲醛；獲得3，5-(E)-二(2，4，5-三甲氧基苯亞甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(10)桔黃色粉末，收率80%，mpl80182。C，結構式見表一的NolO。ESI-MS:578.3(M+Na);'H-NMR(CDCl3，ppm)S:7.98(2H，s，-CH=)，6.82(2H，s，Ar-H)，6.54(2H，s，Ar-H)，4.63(4H，s，-CH2-)，3.86(18H，s，-OCH3)，1.30(9H，s，-C(CH3)3)。表一N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮化合物結構式<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例i^一體外抗腫瘤活性的檢效使用的腫瘤細胞株有人類慢性粒細胞白血病急變細胞K562，人原髓細胞白血病細胞HL60，人肝癌細胞HepG2，人結腸癌細胞SW1116，人結腸癌細胞SW480，人神經母細胞瘤SH-SY5Y，以上細胞均來源于中科院上海細胞庫。細胞培養(yǎng)于添加10X小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)中，在37。C，5%(^02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，取對數生長期細胞用于實驗。將一定數量處于對數生長期的細胞，按一定密度接種于96孔板里(貼壁細胞待貼壁后)，實驗組分別加入不同濃度的受試藥物，對照組加同濃度溶劑，另設空白組(只加培養(yǎng)基，無細胞)，每組設三個平行孔，37t:培養(yǎng)48h，加入5mg/ml的MTT溶液20u1/孔，繼續(xù)培養(yǎng)4h后，離心棄上清，加入DMSO150ul，振蕩10min，充分裂解后，用全自動酶標儀(美國BIO-RAD公司生產)檢測570nm處的吸光度(OD570)值。根據吸光度計算細胞生長抑制率。細胞生長抑制率=[OD對照-OD實驗]/X100%。以同一藥物的不同濃度對腫瘤細胞生長抑制率作圖，可得到劑量反應曲線，根據線性回歸方程求出該藥物對細胞生長抑制率為50%的濃度即半數抑制濃度1<:5。。結果見表二，表二中的化合物編號110代表實施實例一十所合成的化合物。從表二可以看到，N-Boc-3，5-(E)-二芳基-4-哌啶酮類化合物能夠顯著抑制多種人腫瘤細胞的增殖。本發(fā)明的保護范圍不僅限于以上所述的實施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權利要求下述通式(I)的化合物其中Ar表示取代苯基或雜環(huán)。2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于取代苯基上的取代基至少有一個選自氫，烷基，烷氧基，鹵素，鹵代烷基或硝基。3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于雜環(huán)為吡啶基或吡咯基或呋喃基。4.根據權利要求2所述的化合物，其特征在于取代苯基上的取代基至少有一個選自甲氧基，l-4個碳的烷基，氟或硝基。5.根據權利要求3所述的化合物，其特征在于雜環(huán)為3-吡啶基或2-呋喃基。6.用于治療抗腫瘤的藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求15中任意一項的化合物和藥學上可接受的載體。7.用于治療白血病、皮膚癌、胃癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌的藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求15中任意一項的化合物和藥學上可接受的載體。8.權利要求15中任意一項的化合物，在制備抗腫瘤藥物中的應用。9.權利要求15中任意一項的化合物，在制備治療白血病、皮膚癌、胃癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌藥物中的應用。10.權利要求6所述的藥物組合物，在制備治療白血病、皮膚癌、胃癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明公開一種N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮及其在制備治療抗腫瘤藥物中的應用，本發(fā)明的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基-4-哌啶酮化合物可由芳醛與N-BOC-4-哌啶酮進行Claisen-Schimidt反應得到。本發(fā)明的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亞甲基4-哌啶酮能夠顯著抑制多種人腫瘤細胞的增殖，該化合物可用于制備治療白血病、結腸癌、肝癌、皮膚癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌或其他惡性腫瘤的藥物。文檔編號A61K31/45GK101691353SQ20091011265公開日2010年4月7日申請日期2009年10月16日優(yōu)先權日2009年10月16日發(fā)明者劉洋,張南文,許建華,郭曉丹,魏曉霞申請人:福建醫(yī)科大學