專利名稱：香草素受體亞型1(vr1)拮抗劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其可用于治療由香草素(vanilloid)受體活性導(dǎo)致或加重的疾病。本發(fā)明還包括包含式(I)化合物的藥用組合物以及用所述化合物和所述藥用組合物治療疼痛、膀胱過度活動癥和尿失禁的方法。
背景技術(shù)：
傷害感受器是初級感覺傳入(C和A δ纖維)神經(jīng)元，由包括化學(xué)、機(jī)械、熱和質(zhì)子 (ρΗ<6)形式在內(nèi)的多種有害刺激物激活。親脂性香草素，辣椒堿，通過特異性細(xì)胞表面辣椒堿受體(克隆為VRl)激活初級感覺纖維。皮內(nèi)給予辣椒堿的特征在于最初的燒灼感或熱感，然后是長時間痛覺喪失。VRl受體活化的鎮(zhèn)痛組元被認(rèn)為是通過初級感覺傳入末梢的辣椒堿誘導(dǎo)的脫敏作用介導(dǎo)。因此，辣椒堿的長效抗傷害效應(yīng)促成辣椒堿類似物作為鎮(zhèn)痛劑的臨床用途。而且，辣椒堿受體拮抗劑capsaz印ine可減輕動物模型中炎癥誘發(fā)的痛覺過敏。VRl受體還定位于支配膀胱的感覺傳入神經(jīng)。已經(jīng)顯示辣椒堿或resiniferatoxin 注入膀胱后可緩解失禁癥狀。VRl受體被稱為有害刺激物的“多覺檢測器”，因為它可通過幾種方式被激活。受體通道由辣椒堿及其它香草素激活，所以稱為配體門控離子通道。辣椒堿對VRl受體的激活可被競爭性VRl受體拮抗劑capsaz印ine阻斷。該通道也可由質(zhì)子激活。在輕度酸性條件(pH6-7)下，辣椒堿對受體的親和力增加，但在pH < 6，出現(xiàn)通道的直接激活。此外，當(dāng)膜溫度達(dá)到43°C時，通道開放。因此在缺乏配體的情況下，熱力可直接開放門控通道。辣椒堿類似物capsaz印ine是辣椒堿的競爭性拮抗劑，阻斷應(yīng)答于辣椒堿、酸或熱力的通道活化。通道是非特異性陽離子導(dǎo)體。細(xì)胞外的鈉和鈣都通過通道孔進(jìn)入，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化。這種去極化增加神經(jīng)元興奮性，引起動作電位放電，將有害神經(jīng)沖動傳遞至脊髓。另外，外周末梢去極化可導(dǎo)致炎性肽(例如但不限于P物質(zhì)和CGRP)的釋放，引起增加的組織的外周敏化。目前，有兩組研究人員已經(jīng)報道產(chǎn)生缺乏VRl受體的“敲除”小鼠。對這些動物中感覺神經(jīng)元(背根神經(jīng)節(jié))的電生理學(xué)研究顯示對包括辣椒堿、熱和PH下降在內(nèi)的有害刺激物誘發(fā)的效應(yīng)明顯缺失。這些動物沒有表現(xiàn)任何行為障礙的體征，對急性非傷害性熱力和機(jī)械刺激的反應(yīng)與野生型小鼠無差異。VRl (-/")小鼠對誘發(fā)神經(jīng)損傷的機(jī)械或熱力傷害感受也未顯示降低的敏感度。但是，VRl敲除小鼠對皮內(nèi)辣椒堿、高熱(50-55°C )暴露的有害作用感覺遲鈍，在皮內(nèi)給予角叉菜膠后不出現(xiàn)熱痛覺過敏。本發(fā)明的化合物是新的VRl拮抗劑，可用于治療疼痛、與炎癥狀態(tài)有關(guān)的疼痛、炎性熱痛覺過敏、膀胱過度活動癥和尿失禁。發(fā)明概述本發(fā)明公開嗯唑基化合物，用這些化合物抑制哺乳動物VRl受體的方法，控制哺乳動物疼痛、與炎癥狀態(tài)有關(guān)的疼痛、炎性熱痛覺過敏、膀胱過度活動癥和尿失禁的方法，以及包含那些化合物的藥用組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物
2.權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中D是-N(R4)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中A是0。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中A是-NOg。
5.權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中D是S。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中A是0。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中A是-NOg。
8.權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中D是0。
9.權(quán)利要求8的式⑴化合物，其中A是0。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中A是-N(ig。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R3是氫。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中&是-R7且隊是氫。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中-R7是芳基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中-R7是苯基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y 是-C (Rx) (Ry)；和 X 是-C (O)-C (Rx) (Ry)-。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Rx和Ry是氫。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中所述化合物選自8-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)-3，4-二氫萘-2(1!1)-酮；8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1,3-噁‘唑-2-基]氨基}_3，4- 二氫萘-2 (IH)-酮; 8-{[5-(4-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}_3，4-二氫萘-2 (IH)-酮; 8-{[5-(4-溴苯基)-1，3-嗯唑-2-基]氨基}_3，4-二氫萘-2 (IH)-酮; 8-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}_3，4-二氫萘-2 (IH)-酮; 8-[(5-苯基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-3，4-二氫萘-2 (IH)-酮； 8-{[5-(2-甲基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基} _3，4-二氫萘-2 (IH)-酮；和 8-{[5-(3-甲基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-3，4_ 二氫萘-2(1H)-酮。
18.權(quán)利要求14的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-0
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Rx是-NOU(Rb)，且Ra和Rb是氫。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物選自N1-(5-對甲基苯基噁唑-2-基)-5，6，7，8-四氫萘_1，7-二胺；N1-[5-(4-三氟甲基苯基)噁唑-2-基]-5，6，7，8-四氫萘_1，7-二胺；和^-[5-(2-氟-4-三氟甲基苯基)嗯唑-2-基]-5，6，7，8-四氫-萘_1，7_ 二胺。
21.權(quán)利要求18的化合物，其中Rx選自氫和-O(Ra)，其中Ry是氫，其中Ra是氫。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物選自8-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-嗯唑-2-基}氨基)-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； OS)-8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-嗯唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； (2 -8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-{[5-(4-氯苯基)-1，3-嗯’唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-{[5-(4-吡咯烷-1-基苯基)_1，3-輕唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-{[5-(4-溴苯基)-1，3-嗯唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-{[5-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-[(5-苯基-1，3-嗯唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氫萘_2_醇； 8-{[5-(2-甲基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇；和 8-{[5-(3-甲基苯基)-1，3-嗯矬-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘_2_醇。
23.權(quán)利要求18的化合物，其中Rx是-N(Ra)(Rb)，Ra是-S (0) 2 (烷基)，Rb是氫。
24.權(quán)利要求23的化合物，它是N-[8-(5-對甲基苯基噁唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]甲磺酰胺。
25.權(quán)利要求12的化合物，其中-R7是環(huán)烷基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (O)-C (Rx) (Ry)-0
27.權(quán)利要求沈的化合物，其中民和Ry是氫。
28.權(quán)利要求27的化合物，它是8-{[5-(1-金剛烷基)_1，3-噁唑-2-基]氨基}_3， 4-二氫萘-2 (IH)-酮。
29.權(quán)利要求25的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (Rx) (Ry) -C(Rx) (Ry)-O
30.權(quán)利要求四的化合物，其中Rx選自氫和-O(Ra)，其中Ra是氫，其中Ry是氫。
31.權(quán)利要求30的化合物，它是8-{[5-(1_金剛烷基)-1，3_噁唑-2-基]氨基丨-1， 2，3，4-四氫萘-2-醇。
32.權(quán)利要求11的化合物，其中&是烷基且R1是氫。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (O)-C (Rx) (Ry)-; 其中Rx和Ry是氫。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中所述化合物選自8-[(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-3，4-二氫萘-2 (IH)-酮；和 8-[ (5-叔丁基-1，3-嗯唑-2-基)氨基]-3，4- 二氫萘-2 (IH)-酮。
35.權(quán)利要求32的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;其中Rx選自氫和-O(Ra)，其中Ra是氫和其中Ry是氫。
36.權(quán)利要求35的化合物，它是8-[(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氫萘_2_醇；和 8-[(5-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氫萘-2-醇。
37.權(quán)利要求11的化合物，其中尼是-烷基-R7且民是氫。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中R7是苯基。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C(0) -C(Rx) (Ry)-；其中 Rx 和 Ry 是氫。
40.權(quán)利要求39的化合物，它是8-[(5-芐基-1，3-噁唑-2-基)氨基]_3，4_二氫萘-2 (IH)-酮。
41.權(quán)利要求38的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;其中Rx選自氫和-O(Ra)，其中I^a是氫，其中Ri是氫。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中所述化合物是8-[(5-芐基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氫萘-2-醇。
43.權(quán)利要求10的化合物，其中 R3是烷基；W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;Rx選自氫和-0 (Ra)，其中Ra是氫,和其中Ry是氫。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中所述化合物是8-(甲基{5-W-(三氟甲基)苯基]-1， 3-嗯唑_2_基}氨基)-1，2，3，4_四氫萘-2-醇。
45.權(quán)利要求10的化合物，其中 R3是烷基；W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (O)-C (Rx) (Ry) _。
46.權(quán)利要求10的化合物，其中 R3是-C(O)烷基；W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;Rx選自氫和-0 (Ra)，其中Ra是氫,和其中Ry是氫。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中所述化合物是N-[5-(4-叔丁基苯基)-1，3_嗯唑-2-基]-N-(7-羥基-5，6，7，8-四氫萘基)乙酰胺。
48.權(quán)利要求10的化合物，其中 R3是-CO))烷基；W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (O)-C (Rx) (Ry)。
49.權(quán)利要求7的化合物，其中 R1是氫；R2 是-R7 ； R3 是 S ； R7是苯基； W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-; Rx是-O(Ra)，且Ry是氫。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中所述化合物是8- (5-苯基噻唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇。
51.一種藥用組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
52.一種治療疾病的方法，其中所述疾病通過抑制需要這樣治療的宿主哺乳動物的香草素受體亞型1 (VRl)緩解，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述疾病選自疼痛、神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、炎癥相關(guān)性疼痛、炎性痛覺過敏、膀胱過度活動癥和尿失禁。
54.一種在需要這樣治療的宿主哺乳動物中治療膀胱過度活動癥的方法，它包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
55.一種在需要這樣治療的宿主哺乳動物中治療尿失禁的方法，它包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
56.一種在需要這樣治療的宿主哺乳動物中治療疼痛的方法，它包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
57.一種在需要這樣治療的宿主哺乳動物中治療熱痛覺過敏的方法，它包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及香草素受體亞型1(VR1)拮抗劑及其用途。本發(fā)明特別涉及式(I)的化合物，其中變量W、X、Y、D、A、n、R1、R2和R9如說明書中定義。
文檔編號A61P7/12GK102516192SQ201110309609
公開日2012年6月27日 申請日期2006年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月11日
發(fā)明者A·戈姆茨延, C·-H·李, D·費(fèi)爾南多, J·克尼希, M·C·-P·蘇, R·佩納 申請人:雅培制藥有限公司