專利名稱：含色氨酸衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含至少一種色氨酸衍生物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及藥物組合物的制備方法和作不同醫(yī)療用途的色氨酸衍生物。
背景技術(shù)：
幾十年以來，眾所周知多種氨基酸對營養(yǎng)和人類疾病治療起重要作用。L-色氨酸是必需的雜環(huán)氨基酸，它是多種天然肽的一部分。色氨酸因其羧基基團(tuán)可進(jìn)而形成多種小分子肽。許多這樣的肽具有生理活性。已知一些小分子肽(如色氨酸-脯氨酸)可用于治療疾病如淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，參閱US 2006/0234947。然而，含氨基酸衍生物的藥物組合物在存儲時往往不穩(wěn)定，尤其是在配制成水溶液時。此外，對于許多治療應(yīng)用，傳統(tǒng)藥物制劑都不足以提供足量的氨基酸衍生物使之在特定的藥物作用部位發(fā)揮作用。本發(fā)明的藥物組合物包含分子量通常介于260_600g/mol之間的色氨酸衍生物。它們優(yōu)選地還包含其他組分，以穩(wěn)定活性物質(zhì)或化合物，特別是它們包含環(huán)糊精衍生物(C)。為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的疾病和病癥，近年已經(jīng)開發(fā)了多種藥物化合物，但由于這些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜不可重現(xiàn)、溶解度低、耐受性有限和有效性低，很多疾病，像阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s)用低成本還是得不到充分治療。此外，在 口服時，許多化合物會在胃部(gastric system)就部分或完全代謝，而不會達(dá)到預(yù)期的生物利用度。這是小分子多肽化合物突出的問題。此外，對于治療眼睛疾病，如青光眼或白內(nèi)障，現(xiàn)在還沒有方便的給藥方法能夠充分有效地施用藥物組合物。現(xiàn)在醫(yī)學(xué)上很需要提供藥物組合物來治療并預(yù)防疾病如青光眼，這是因為青光眼現(xiàn)廣泛分布于所有國家并會導(dǎo)致視力喪失、眼壓增加及失明。青光眼的分類包括以下不同的疾病類型原發(fā)性閉角型青光眼、繼發(fā)性開角型青光眼、激素性青光眼、外傷性青光眼、色素彌散綜合征、假性剝脫綜合征、繼發(fā)性閉角型青光眼、新生血管性青光眼、葡萄膜炎和青光眼及其它不特別指出的眼病。此外，老年性黃斑變性(age-related maculardegeneration)是一種體現(xiàn)青光眼特點的狀況，它會導(dǎo)致進(jìn)行性視力喪失，最終導(dǎo)致失明。青光眼的定義包括超過正常范圍的眼壓(IOP)升高。當(dāng)前可用于治療青光眼的藥物屬于下述藥理類型，包括β_腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑、α受體激動劑。所有藥物都通過降眼壓機(jī)制來起作用。這些治療方法通常以滴眼液方式施用。高滲制劑(Hyper-osmotics)可能以靜脈內(nèi)方式施用作緊急治療。此外，激光治療和外科手術(shù)方法可用于特殊病例。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性的原因有多種理論，包括機(jī)械性、血管性和興奮毒性機(jī)制。發(fā)現(xiàn)β_淀粉樣(Αβ)蛋白與瀕死視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞共存。最近一項研究表明抑制Αβ聚集可以降低視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的青光眼變性(見Li Guo et al，PNAS,08/2007Vol. 104，p. 13444 13449)。過去青光眼治療的一個很大缺點在于，眼用組合物需用不太方便的途徑應(yīng)用并且不能在室溫存儲較長時間(例如數(shù)周)而不失去活性?，F(xiàn)有技術(shù)已知環(huán)糊精可用于藥物組合物。一個技術(shù)問題是含環(huán)糊精的配制劑很難用標(biāo)準(zhǔn)的常用防腐劑防腐，因為所述防腐劑往往與環(huán)糊精發(fā)生相互作用。因此，使用環(huán)糊精會滅活防腐劑。此外，配制劑中環(huán)糊精的濃度越高，就越難作防腐?，F(xiàn)有技術(shù)藥物制劑中環(huán)糊精的常用濃度低，通常在O. 5% -5. 0%的范圍內(nèi)變動。其常用用法參見，例如，US 4，596，795，其披露了含孕激素和環(huán)糊精的藥片，或TO 2009/156160，其披露了 CNS化合物奈拉美生(neramexane)和環(huán)糊精衍生物。US 5，043, 328披露了下述通式的一些吲哚衍生物，其中R7是氫或_C00H，R8是氫或-NH2。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物,其包含至少一種式(I)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合物含有至少一種式(I)化合物，其中所述取代基表不 R1是氫、C「C8-焼基、C3-C8-環(huán)焼基或C6-C14-芳基， R2是氫、C「C8-焼基、C3-C8-環(huán)焼基或C6-C14-芳基， R3是氫或C1-C8-焼基，R4 是 OH 或 O-C1-C8-焼基， R5是氫或C1-C8-焼基，特別是氫， 和/或其可藥用鹽， 并包含至少一種其它組分(F)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述組合物含有式(I)化合物，其中 R1是氫或C1-C3-焼基， R2是氫或C1-C3-焼基， R3是氫或甲基，R4 是 0H， R5是氫或C1-C8-焼基，特別是氫， 和/或其可藥用鹽， 并包含溶劑水及可選的其它組分(F)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的藥物組合物，其中所述組合物含有式(I)化合物，其中R1和R2是氫， R3是甲基，R4是OH且R5是氫，和/或其可藥用鹽，并包含溶劑水及可選的其它組分(F)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的藥物組合物，其中所述組合物含有式(A)化合物的R對映體
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的藥物組合物，其中所述環(huán)糊精化合物(C)選自如下組成的組 α-環(huán)糊精、β_環(huán)糊精、隨機(jī)烷基化的β_環(huán)糊精、2-0-甲基-β-環(huán)糊精、七-(2，6- 二 -O-甲基)-β -環(huán)糊精(二甲基環(huán)-糊精)、乙酸化二甲基_ β _環(huán)糊精、七_(dá) (2,3,6- 二 -O-甲基)-β _環(huán)糊精(二甲基_β _環(huán)糊精、2_輕丙基-β -環(huán)-糊精、硫代_燒基醚-β -環(huán)糊精、磺丁基醚-β -環(huán)糊精、O-羧基甲基-O-乙基-β -環(huán)糊精、葡糖醛酸基-葡糖基-β -環(huán)糊精、葡糖基-β -環(huán)-糊精、麥芽糖基-β -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精硫酸鹽、β -環(huán)糊精磷酸鹽、Y -環(huán)糊精、2-羥丙基-Y -環(huán)-糊精、硫代烷基醚-β -環(huán)糊精和磺丁基醚-β-環(huán)糊精。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的藥物組合物，其中所述式(I)化合物有R-構(gòu)型，所述環(huán)糊精化合物(C)選自羥烷基-取代的β-環(huán)糊精。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的藥物組合物，其中所述式(I)化合物與環(huán)糊精化合物(C)的摩爾比在O.1 1-1 20的范圍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的藥物組合物，其中所述組合物是含水液體組合物，其包含質(zhì)量比至少70%的水，并且其中式(I)化合物的濃度在lmg/ml-50mg/ml的范圍。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的藥物組合物，其中所述組合物是含水液體組合物，其包含含金屬的防腐劑作為組分(F)，特別是防腐劑硫柳汞。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的藥物組合物，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的藥物組合物，用于治療眼科病癥或疾病。
13.—種藥物組合物的制備方法，其包含混合至少一種式(I)化合物的步驟
14.一種環(huán)糊精化合物(C)的用途，該環(huán)糊精化合物(C)特別是羥烷基-取代的β_環(huán)糊精，用于制備用來治療眼科疾病的藥物組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其還包含含金屬的防腐劑、特別是硫柳汞，其中所述藥物組合物包含親水藥劑，且其中所述藥物組合物中環(huán)糊精化合物(C)的濃度為至少10mg/ml。
全文摘要
含式(I)化合物和可藥用環(huán)糊精衍生物的藥物組合物，在式(I)中所述取代基定義如下R1是氫或C1-C8-烷基；R2是氫或C1-C8-烷基；R3是氫或C1-C8-烷基；R4是OH；R5是氫，該藥物組合物可用于制備眼用制劑。
文檔編號A61K31/405GK103052387SQ201180035308
公開日2013年4月17日 申請日期2011年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月22日
發(fā)明者本哈德·豪普特邁爾, 凱文·契姆, 帕特里克·普利特, 艾克索·塔特, 艾爾達(dá)·薩拉克弗雷耶, 戴安娜·斯特利爾 申請人:德國麥?zhǔn)洗笏帍S