專利名稱：非諾貝特酸鹽及其制備方法和應(yīng)用，以及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及非諾貝特酸鹽及其制備方法和應(yīng)用，以及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
高血脂癥是ー種全身性疾病，是指血中膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)過高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)過低。該病對(duì)身體的損害是隱匿、逐漸、進(jìn)行性和全身性的。大量研究資料表明，高血脂癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、猝死的危險(xiǎn)因素。此外，高血脂癥也是促進(jìn)高血壓、糖耐量異常、糖尿病的ー個(gè)重要危險(xiǎn)因素。高血脂癥還可導(dǎo)致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高尿酸血癥。所以必須高度重視高血脂的危害，積極地預(yù)防和治療。非諾貝特具有明顯的降低血清膽固醇、甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，是目前治療高血脂癥的首選藥物之一，年銷售額超過10億美元。雖然非諾貝特有良好的療效，但由于在水中不溶解，溶出度不足，導(dǎo)致ロ服后生物利用度低。在消化道，其ロ服后吸收只有約60%。其生物利用度不完全，而且因人而異，個(gè)體差異較大。在“進(jìn)食狀態(tài)”下給藥時(shí)它能被良好地吸收，而在“禁食狀態(tài)”下則吸收較差。一般情況下要求與食物一起使用以提高生物利用度。非諾貝特酸是非諾貝特在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，也是藥物的活性形式，具有明顯的降低血清TC、TG和升高HDL-C水平的作用，以及良好的調(diào)脂作用。為了解決非諾貝特生物利用度低的問題，現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行了巨大的努力，如2008年12月15日，美國FDA批準(zhǔn)了雅培公司的非諾貝特酸膽堿鹽腸溶緩釋膠囊(Trilipix)，用于降低血脂疾病患者的甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)，升高高密度脂蛋白(HDL)。Trilipix是首個(gè)和迄今卩隹ー獲準(zhǔn)可與他汀類藥物聯(lián)合使用的貝特類藥品。Trilipix在整個(gè)胃腸道都有良好的吸收，絕對(duì)生物利用度達(dá)81%。在禁食條件下，單劑量ロ服Trilipix，血藥濃度在4飛小時(shí)內(nèi)達(dá)峰。US 2009/0263477 Al公開了一系列非諾貝特酸生理上可接受的鹽，包括I)非諾貝特酸膽堿鹽；2)非諾貝特酸ニこ醇胺鹽；3)非諾貝特酸氨丁三醇鹽；4)非諾貝特酸鈉鹽；5)非諾貝特酸鈣鹽；6)非諾貝特酸こ醇胺鹽；7)非諾貝特酸葡甲氨鹽；8)非諾貝特酸L-賴氨酸鹽；9)非諾貝特酸哌嗪鹽。非諾貝特酸生理上可接受的鹽成為一個(gè)研發(fā)的焦點(diǎn)。CN102304103A公開了一系列非諾貝特酸一級(jí)和ニ級(jí)氨基丙醇鹽的制備和應(yīng)用，并著重研究了該類非諾貝特酸氨基丙醇鹽的水溶性。在目前的報(bào)道中，非諾貝特酸生理上可接受的氨鹽主要包括非諾貝特酸一級(jí)氨基和ニ級(jí)氨基こ醇鹽和丙醇鹽、以及非諾貝特酸四級(jí)銨基こ醇鹽，而非諾貝特酸三級(jí)氨基こ醇鹽尚未有相關(guān)報(bào)道
發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種水容性良好的非諾貝特酸鹽，及其制備方法和應(yīng)用，以及其藥物組合物。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是ー種非諾貝特酸鹽，其由非諾貝特酸與胺反應(yīng)制得，該非貝特酸鹽具有如下式(I)的結(jié)構(gòu)通式，
權(quán)利要求
1.一種非諾貝特酸鹽，其特征在于所述非諾貝特酸鹽由非諾貝特酸與胺反應(yīng)制得，所述非貝特酸鹽具有如下式(I)的結(jié)構(gòu)通式，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的非諾貝特酸鹽，其特征在于所述5飛元環(huán)中具有O雜原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的非諾貝特酸鹽，其特征在于所述非諾貝特酸鹽選自非諾貝特酸二甲氨基乙醇鹽、非諾貝特酸N- (2-羥基乙基)嗎啉鹽、非諾貝特酸N- (2-羥基乙基)吡咯烷鹽、非諾貝特酸三乙醇胺鹽、非諾貝特酸二乙氨基乙醇鹽。
4.一種非諾貝特酸二甲氨基乙醇鹽晶體，其特征在于具有如下式(II)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的非諾貝特酸二甲氨基乙醇鹽晶體，其特征在于所述晶體為單晶結(jié)構(gòu)，屬單斜晶系，空間群為P2/C，晶胞參數(shù)a=27.922(4) A ,b= I 2.002 I (17) A,c=12.3005(17) A, ￠=92. 094(2)°，晶胞體積V=4119.4(10> A3，晶胞內(nèi)分子數(shù) Z=8，吸收系數(shù) U =0. 217mm_1o
6.一種權(quán)利要求1-3之一所述的非諾貝特酸鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟將非諾貝特酸溶于溶劑中，待完全溶解后，向所得溶液中添加胺，并進(jìn)行回流反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，濃縮、重結(jié)晶或使用凍干機(jī)凍干，得到非諾貝特酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的非諾貝特酸鹽的制備方法，其特征在于所述溶劑選自乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的非諾貝特酸鹽的制備方法，其特征在于所述非諾貝酸與胺的摩爾比為1:0. 9 I: I. 3。
9.一種包含權(quán)利要求I所述的非諾貝特酸鹽的藥物組合物，其特征在于由非諾貝特酸鹽和輔助劑制成，所述輔助劑選自淀粉、可壓性淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸鈣二水物、磷酸氫鈣、氧化鎂、碳酸鈣、硫酸鎂、糖漿、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、月桂醇硫酸鎂以及微粉硅膠中的任意一種或多種。
10.權(quán)利要求1-3之一所述的非諾貝特酸鹽在制備用于治療高血脂癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種非諾貝特酸鹽及其制備方法和應(yīng)用，以及包含該鹽的藥物組合物。該非諾貝特酸鹽由非諾貝特酸與胺反應(yīng)制得，反應(yīng)步驟為將非諾貝特酸溶于溶劑中，待完全溶解后，向所得溶液中添加胺，并進(jìn)行回流反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，濃縮、重結(jié)晶或使用凍干機(jī)凍干，得到非諾貝特酸鹽。上述藥物組合物由非諾貝特酸和輔助劑制成。本發(fā)明的非諾貝特酸鹽可用于制備治療高血脂疾病的藥物，其具有較好的水溶性和降血脂藥效，應(yīng)用前景很好。
文檔編號(hào)A61K31/205GK102659609SQ20121015395
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月17日
發(fā)明者李建, 洪健 申請(qǐng)人:安潤醫(yī)藥科技(蘇州)有限公司