專利名稱：：阿利吉侖與硫酸的鹽的制作方法阿利吉侖與;p克酸的鹽本發(fā)明涉及下式的腎素抑制劑2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺的新的鹽該化合物的INN名稱為阿利吉侖，在EP678503A中被具體公開。活性成分阿利吉侖是游離堿，其在EP678503A中被具體地描述，并且其具有一個堿性基團(在5位上的M基團)。該基團具有9.79的pKa值。因此，一個酸性基團可以與M基團的氮離子對結(jié)合。EP678503A^^開了作為阿利吉侖的具體的鹽的鹽酸鹽(實施例137)和半富馬酸鹽(實施例83)。但是，其未提及這些鹽的任何特別的性質(zhì)。同時，以半富馬酸鹽形式的活性成分阿利吉侖正在作為抗高血壓藥進行開發(fā)。相對于游離堿和HC1鹽，半富馬酸鹽更易于處理，具有至少部分結(jié)晶的能力并且該鹽易于獲得。再者，在本領(lǐng)域一般推定強酸相對于弱酸不能與阿利吉侖產(chǎn)生穩(wěn)定的鹽。半富馬酸鹽在敞開的坩堝中具有96.6。C的熔點(10K/min的加熱速率)且熔化焓為28.9J'g"。阿利吉侖半富馬酸鹽難于制成制劑。一般地，在包含阿利吉侖半富馬酸鹽的蓋倫制劑中，通常需要高量的具有難于制成片劑性質(zhì)的藥物物質(zhì)(DS)。例如，阿利吉侖半富馬酸鹽為針狀晶癖，其對藥物物質(zhì)的總體性質(zhì)，例如流動性和松密度具有負(fù)面影響。藥物物質(zhì)的壓縮行為差，導(dǎo)致弱的顆粒間結(jié)合和壓力下的多晶型變化和/或壓制下的無定形化。阿利吉侖半富馬酸鹽具有強彈性成分，亦導(dǎo)致顆粒間結(jié)合的弱化。高劑量(每片300或600mg游離堿)使得需要高載藥量以便達到合理的片劑大小。藥物物質(zhì)的質(zhì)量是非常可變的，對片劑的可加工性有影響，例如，粒度分布、松密度、流動性、潤濕行為、表面積和粘著傾向。再者，阿利吉侖是高度吸濕的。與水接觸，藥物物質(zhì)多晶型變?yōu)闊o定形狀態(tài)，其與結(jié)晶狀態(tài)比較顯示出更差的穩(wěn)定性。這些障礙的組合使得標(biāo)準(zhǔn)片劑制備方法相當(dāng)困難。直接壓制對于常規(guī)生產(chǎn)不是可行的選擇，因為例如，高的吸濕性、針狀顆粒結(jié)構(gòu)、差的流動性導(dǎo)致可加工性問題及劑量不均勻問題。輥壓方法導(dǎo)致藥物物質(zhì)高的松體積的降低。但是，由于藥物物質(zhì)的低可壓性，在輥壓期間藥物物質(zhì)的預(yù)壓使得進一步壓成無需高量的賦形劑并具有足夠石itl和抗脆碎性的片劑相當(dāng)困難。阿利吉侖的載藥量高于約35%的片劑發(fā)現(xiàn)不能帶來健全的片劑(例如，脆碎度、硬度)和穩(wěn)健的工藝(例如，在輥壓和壓片期間粘結(jié)與湘IL選)。如上文所解釋，低結(jié)晶性、吸濕性和相對低的穩(wěn)定性，特別是在濕氣存在下，特別是當(dāng)分離最終產(chǎn)品時，導(dǎo)致更復(fù)雜的生產(chǎn)工藝。因為以上提及的不太合意的阿利吉侖半富馬酸鹽的性質(zhì)，諸如過濾與干燥的具體工藝可能非常長。阿利吉侖半富馬酸鹽還對制粒方法敏感。因此，盡管阿利吉侖已有非常大的貢獻，已報道的不合意的性質(zhì)對方法的經(jīng)濟性已成為障礙。因此，需要更穩(wěn)定的，例如阿利吉侖的晶型，其甚至在化學(xué)制備工藝的最后階段后的干燥、過濾或制粒方法中和制備藥物制劑的步驟中易于處理。曾經(jīng)進行了許多無益的努力通過成鹽尋找改善的形式，理想的形式盡可能是結(jié)晶，并且物理和化學(xué)上是穩(wěn)定的。只有根據(jù)本發(fā)明的鹽，其溶劑化物和多晶型呈現(xiàn)出所需的改善的性質(zhì)。形成具有所需的優(yōu)良性質(zhì)的阿利吉侖鹽已經(jīng)證實是困難的。在大多數(shù)情況下，例如，得到差穩(wěn)定性的無定形鹽(諸如硬泡沫、蠟或油)。大量的研究已經(jīng)顯示根據(jù)本發(fā)明的阿利吉侖的鹽已證實與阿利吉侖半富馬酸鹽比較是特別有利的。本發(fā)明涉及式I化合物與硫酸的鹽，或分別地為無定形形式、溶劑化物，特別是水合物及其多晶型。(I)優(yōu)選的鹽是例如選自硫酸鹽(S04"和硫酸氫鹽(HS(V)。在硫酸鹽的情況下，每存在一摩爾疏酸鹽有兩分子阿利吉侖。在硫酸氫鹽的情況下，每存在一摩爾硫酸氫鹽有一分子阿利吉侖。更優(yōu)選地，鹽是硫酸氫鹽。優(yōu)選的鹽是例如選自無定形的阿利吉侖鹽；或結(jié)晶或部分結(jié)晶形式的阿利吉侖的鹽，特別是以其溶劑化物的形式。根據(jù)本發(fā)明的鹽優(yōu)選地以分離的和基本上純的形式存在，例如純度為>95%，優(yōu)選地>98%，主要地>99%。4艮據(jù)本發(fā)明的鹽的對映體純度為>98%，優(yōu)選地>99%。與半富馬酸鹽比較，根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括無定形、溶劑化物諸如鹽水合物，也包括其相應(yīng)的多晶型，具有預(yù)想不到的優(yōu)越性質(zhì)。在指定M下，鹽、特別是結(jié)晶或部分結(jié)晶的鹽包括鹽溶劑化物，具有清晰的熔點，其與顯著的、吸熱的熔化焓變相聯(lián)系。根據(jù)本發(fā)明的鹽，特別是結(jié)晶或其部分結(jié)晶形式，是穩(wěn)定的，且在貯存和配送期間比阿利吉侖半富馬酸鹽質(zhì)量更佳。另外，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶與無定形鹽與半富馬酸鹽相比不易吸濕，特別是在低于40。/。的相對濕度下。因此，根據(jù)本發(fā)明的鹽已證實是物理穩(wěn)定的。這被考慮主要因為這樣的事實，盡管兩種鹽的熔點是相當(dāng)?shù)模鶕?jù)本發(fā)明的鹽的熔化焓顯著地更高。為藥物活性物質(zhì)及當(dāng)制備、貯存與應(yīng)用蓋倫制劑時是非常重要的。以此方式，從改善物理參數(shù)的恒定性開始，均勻的較高質(zhì)量的制劑才可以保證。該鹽或鹽溶劑化物的高穩(wěn)定性亦通過在后處理期間允許實施更筒單的方法步驟，有獲得經(jīng)濟優(yōu)勢的可能性。鹽或鹽溶劑化物的優(yōu)選的高結(jié)晶性允許選擇使用分析方法，特別是不同的x-射線方法，其用途是允許進行清晰且簡單的放行分析。該因素在制備、貯存和給患者施用期間亦對活性物質(zhì)及其蓋倫制劑形式非常重要。另外，可以避免為了穩(wěn)定蓋倫制劑中的活性成分的復(fù)雜的規(guī)定。因此，與一般知識相反出乎預(yù)期地發(fā)現(xiàn)，強酸即硫酸可與阿利吉侖形成穩(wěn)定的鹽。本發(fā)明相應(yīng)地涉及阿利吉侖的結(jié)晶，也包括部分結(jié)晶和無定形的鹽。優(yōu)選地，該鹽具有超過30。/。的結(jié)晶度，更優(yōu)選地超過40%，再優(yōu)選地超過50%諸如55-60%。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明除了溶劑化物諸如水合物外，亦涉及鹽的多晶型形式。根據(jù)本發(fā)明的鹽的溶劑化物和水合物可分別存在例如，半、單、二、三、四、五、六'溶劑化物或水合物。用于結(jié)晶的溶劑，諸如乙腈、醇類，特別是甲醇、乙醇，醛類、酮類，特別是丙酮、酯類，例如乙酸乙酯，或烷類，特別是戊烷、己烷、庚烷或環(huán)己烷，可嵌入晶體格柵中。優(yōu)選的溶劑化物是乙腈的溶劑化物。在結(jié)晶和隨后的方法步驟中，選擇的溶劑或水導(dǎo)致溶劑化物或水合物的程度或直接得到游離堿，一般是不能預(yù)期的，并且取決于工藝條件和在阿利吉侖與所選擇的溶劑、特別是乙腈之間的各種相互作用的組合。得到的以鹽、溶劑化物和水合物以及相應(yīng)鹽的溶劑化物或鹽7jC合物形式的結(jié)晶或無定形固體的各自的穩(wěn)定性，必須是通過試驗確定的。因此主要集中于在得到的固體中的化學(xué)組分及分子的化學(xué)計量比是不可能的，因為在這些環(huán)境下，可能制備出不同的結(jié)晶固體和不同的無定形物質(zhì)。鹽溶劑化物或水合物可能是優(yōu)選的，因為在結(jié)晶結(jié)構(gòu)中的溶劑或水分子通過強的分子間力結(jié)合，且借此表示這些結(jié)晶的結(jié)構(gòu)形成的基本元素，其部分是超穩(wěn)定的。這是與半富馬酸鹽完全相反的，半富馬酸鹽形成的任何溶劑化物是不穩(wěn)定的。但是，溶劑或水分子亦存在于某些結(jié)晶晶格中，其通it^目當(dāng)弱的分子間力結(jié)合。這些分子被或多或少地整合在形成的結(jié)晶結(jié)構(gòu)中，但能量效應(yīng)較低。在無定形固體中的溶劑或7jC含量一般地可被清楚地測定，如在結(jié)晶溶劑化物或水合物中一樣，但是更多地取決于干燥和環(huán)境條件。相對地，在穩(wěn)定的溶劑化物或水合物的情況下，在藥物活性物質(zhì)和溶劑或水之間有清晰的化學(xué)計量比。在許多情況下，這些比值不能完全實現(xiàn)化學(xué)計量值，正常地其因為某些結(jié)晶缺陷通過與理論相比較低的值達到。因為較弱的結(jié)合水，有機分子與溶劑或水分子的比值可有較大程度的變化，例如，延伸至二、三或四7JC合物。另一方面，無定形固體，溶劑或水的分子結(jié)構(gòu)分類是非化學(xué)計量的，但是分類也可以僅因為偶然是化學(xué)計量的。在一些情況下，闡明精確的溶劑或水分子的化學(xué)計量比是不可能的，因為層結(jié)構(gòu)形式，嵌入的溶劑或水分子不能以被定義的形式被確定。在一個優(yōu)選的實施方案中，有兩份的溶劑化物與三份的鹽。因為結(jié)晶固體具有相同的化學(xué)成分，得到的不同的晶體格柵是用術(shù)語多晶型概括的。根據(jù)本發(fā)明的鹽的上文和下文的任何參考文獻，可被理解為亦指相應(yīng)的溶劑化物，諸如7jC合物，和多晶型的變化，如適當(dāng)和方便也包括無定形形式。鹽的粉末的x射線衍射圖語具有許多不連續(xù)的x射線反射，和非結(jié)晶或無定形部分的表現(xiàn)。結(jié)晶度令人驚奇地高。用于確定結(jié)晶結(jié)構(gòu)的這種方法使在正常條件下諸如計量的結(jié)晶的高的物理、化學(xué)和對映體純度，結(jié)構(gòu)的清晰的確定在分子或原子水平進行，即基本晶格的對稱性和尺寸、原子位置和溫度因素，及確定的晶M積，以分子量為基礎(chǔ)顯示x-射線密度。在相同的時間里，x射線結(jié)構(gòu)確定提供了其質(zhì)量的細節(jié)。在敞開的樣本容器中，對于Tr=lOK.min—1的加熱速率，其具有97.1。C的熔點并且熔化焓為39.3Jf1。指明的熔點是其僅在敞開的樣本容器中測定的熔點。與半富馬酸鹽相比，這兩個熱力學(xué)特性闡述了有利的物理性質(zhì)，兩個相應(yīng)的數(shù)據(jù)，即在敞開系統(tǒng)中96.6。C的熔點和28.9J.g"的熔化焓變。這些熱力學(xué)數(shù)據(jù)證實了該晶體格柵的高度穩(wěn)定性。它們是對于阿利吉侖的硫酸氳鹽的特別的物理和化學(xué)抗性的基礎(chǔ)。阿利吉侖的硫酸氫鹽在溴化鉀壓制片中的紅外吸收光譜測定顯示以下顯著的以波數(shù)倒數(shù)(cm-"表示的譜帶吸收語帶的強度是如下表示的(w)=弱；(m)-中等；和(st)-強強度。紅外光譜的測定同樣地用FTIR-顯微鏡的方、法以透射方式通過德國microscopHyperion的BrukerOptics進4亍。ATR-IR的全部吸收語帶的誤差邊際是士2cirT1。3353(br)、3078、2960、2935、2876、1660(C=O)、1516(在II中)、1470、1444、1425、1389、1371、1260、1234(芳基誦0)、1191、1163、1140、1047、872、809、768、723。阿利吉侖的硫酸氫鹽的進一步的表征是使用由X-射線粉末衍射圖譜確定的晶格面間距進行的。X射線粉末衍射的測定是用ScintagXDS2000粉末衍射儀以反射幾何進行，使用Cu-Kaw照射用能量色散檢測器在室溫下進行的。阿利吉侖的硫酸氫鹽的優(yōu)選的表征是由確定的X射線衍射圖譜的晶格面間距d獲得的，借此，以下均值是用適當(dāng)?shù)恼`差限表示的。X射線衍射圖語的最強的反射顯示以下晶格面間距[A(±0.1A)的d:21.3、12.4、10.7、10.1、8.4、7.9、6.7、6.0、5.3、4.9、4.7、4.5、4.4、4.1。物理-化學(xué)程序諸如干燥、過篩、研磨和在用藥物賦形劑實施的蓋倫制劑工藝中純活性物質(zhì)的質(zhì)量的基本特色，在混合工藝中、在制粒中、在噴霧干燥中、在壓片中，是取決于在考慮中的環(huán)境的溫度和相對濕度下活性物質(zhì)的水的吸收或水的喪失。對于某些制劑，游離與結(jié)合水是無疑問地由賦形劑《1入和/或水因與各制劑方法相關(guān)的原因4iL^入至操作物料中。以此方式，藥物活性物質(zhì)被暴露于游離水相當(dāng)長的時間，這取決于不同活性的溫度(蒸汽分壓)。動態(tài)蒸汽吸附(DVS，來自表面測定系統(tǒng)有限公司，Marlow，Buckinghamshire,英國)的等溫測定實現(xiàn)的。表4闡述了質(zhì)量變化，即作為在25°C下并且是4小時的時間里9.5mg的阿利吉侖的硫酸氬鹽的作為相對濕度的函數(shù)的水的吸收或喪失。顯示相對濕度的變化的下列循環(huán)40-0;0-95%相對濕度。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>基于熱重法的該吸附法的測定誤差約為0.1%。因此，在使用條件下阿利吉侖的硫酸氫鹽，其從藥物-蓋倫制劑的觀點看是現(xiàn)實的，顯示在40%以上的相對濕度顯著的水吸附或喪失。這較大程度上與半富馬酸鹽的性質(zhì)是相當(dāng)?shù)?，但在低?0%的相對濕度下阿利吉侖的硫酸氫鹽不<象半富馬酸鹽那樣吸收較多的水。該性質(zhì)在化學(xué)品生產(chǎn)的最終階段以及在不同劑型的所有蓋倫制劑方法步驟的實踐中是重要的。由于硫酸氫鹽的有利性質(zhì)，該鹽是適合于直接壓制成相應(yīng)的片劑制劑的。除了硫酸氫鹽的良好物理化學(xué)性質(zhì)外，為了改善和簡化全部藥物生產(chǎn)方法，使用該鹽亦是有利的。例如，當(dāng)使用例如EP678503A中公開的方法，半富馬酸鹽必須在N脫保護后的單獨步驟中形成。但是當(dāng)使用硫酸時，N脫保護和鹽形成可以在一個步驟中進行，因此，使制備方法更有效率。本發(fā)明的另一個目的是根據(jù)本發(fā)明的鹽的制備。根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括其無定形或晶型，可照以下制備為了形成鹽，該方法是在溶劑系統(tǒng)中進行的，其中兩種反應(yīng)物，即堿阿利吉侖和各種酸，被充分溶解。使用溶劑或混合溶劑是便利的，其中得到的鹽僅是略溶的或根本不溶，以便實現(xiàn)結(jié)晶或沉淀。根據(jù)本發(fā)明的鹽的一個變體將是使用該鹽在其中是非常易溶的溶劑，并且隨后加入反溶劑至該溶液中，即在該溶劑中得到的鹽僅具有差的溶解度。對于鹽的結(jié)晶的另一個變體在于濃縮鹽溶液，例如通過加熱，如果必要則在減壓下，或通過緩慢地蒸發(fā)溶劑，例如，室溫下，或通過加入晶種而結(jié)晶，或通過建立水合物形成所需的水活度?？墒褂玫娜軇┦抢?lt;:3-<:7-烷基腈，特別是乙腈，C廣Cs-烷醇，優(yōu)選乙醇和異丙醇，酯類，特別是C2-C7-烷基羧酸-C廣C5-烷基酯，諸如乙酸乙酯或乙酸異丙酯，二-(d-Cs-烷基)-醚，諸如叔-丁基曱基醚，另外四氫呋喃，和C5-Cs-烷，特別是戊烷、己烷、環(huán)己烷或庚烷和這些溶劑與水的混合物。最優(yōu)選的溶劑是乙腈。為了制備7JC合物，特別使用溶解和結(jié)晶方法，或7K-平衡結(jié)晶方法。溶解和結(jié)晶方法特征在于(i)將阿利吉侖游離堿溶解于有機溶劑中，(ii)將硫酸，優(yōu)選為水溶液，加至(i)中得到的溶液中，(iii)靜置留下的溶液以誘導(dǎo)結(jié)晶，(iv)過濾結(jié)晶并千燥，得到鹽。在溶解方法(i)中，使用的有機溶劑優(yōu)先為醇，諸如乙醇或異丙醇，或烷基腈，特別是乙腈，和水。如果必要，溶劑可溫?zé)嶂潦覝匾陨?，例如?5至60"C以上，更優(yōu)選地為30至50"C。在方法步驟(ii)中，使用的水溶液優(yōu)先為10至30%,更優(yōu)選地為15-25%，諸如20。/。的硫酸溶液。在方法步驟(iii)中，該溶液優(yōu)先地靜置以便緩慢地?fù)]掉溶劑。這優(yōu)選地通過冷卻至室溫或以下進行，更優(yōu)選地-10至20*C，仍更優(yōu)選地-5至10。C,最優(yōu)選地為0-5*C。該溶液的濃度亦可通過溫?zé)嶂潦覝匾陨线M4亍。例如〉25X:至IOO"C，更優(yōu)選地30-70。C。一般靜置8至48h，優(yōu)選17至36h，最優(yōu)選20至30h。在方法步驟(iv)中，干燥優(yōu)選地在升高的溫度下進行，更優(yōu)選20至50r，最優(yōu)選30至40匸。壓力優(yōu)選地選自1至100毫巴，優(yōu)選10至50毫巴，更優(yōu)選20至40毫巴，諸如30毫巴。干燥一般地進行直至得到恒定質(zhì)量。這取決于干燥^H中，干燥可進行5至48h，優(yōu)選10至24h，諸如15-20h。成鹽方法同樣地是本發(fā)明的目的。在優(yōu)選的變體中，結(jié)晶可被優(yōu)化，例如通過加入至少一種晶種而加速。根據(jù)本發(fā)明的鹽可以下述情況使用例如以包含活性物質(zhì)的藥物制劑的形式，其例如以治療有效量的活性物質(zhì)，任選地與藥物可接受的載體一同，例如與無機或有機的、固體或任選也包括液體的、適于腸內(nèi)例如口服或胃腸外施用的藥物可接受的載體。本發(fā)明特別地涉及藥物組合物，特別是固體劑量單位，優(yōu)選地用于口月Mfe用，任選連同藥物可接受載體。此類的藥物制劑可^^用例如用于預(yù)防或治療可通過阻斷受體而凈皮抑制的疾病或病癥，例》口此類的疾病或病癥選自(a)高血壓，充血性心力衰竭、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄、和冠狀動脈旁路手術(shù)后再狹窄；(b)動脈粥樣硬化、胰島素抗性和綜合征X、2型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰例如慢性腎衰、甲狀腺功能減退癥、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年人高血壓、家族性血脂異常性高血壓、膠原生成的增加、纖維化、和高血壓后重構(gòu)(組合的抗增殖作用)，所有這些與高血壓有關(guān)或無關(guān)的疾病或病癥；(c)有或無高血壓的內(nèi)皮功能障礙，(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化和高膽固醇血癥，和(e)青光眼。主要用途是用于高血壓和充血性心臟衰竭以及心肌梗死后的治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的和標(biāo)準(zhǔn)的動物試驗?zāi)Ｐ鸵宰C實上文和下文指出的治療適應(yīng)癥和有益作用?，F(xiàn)的藥物活性可使用本領(lǐng)域中響應(yīng)的已知的藥理學(xué)模型而得到證實。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的動物試驗?zāi)Ｐ鸵宰C實上文與下文指出的治療適應(yīng)癥和有益作用。在用于評價藥物功效的動物模型中，包括醋酸去氧皮質(zhì)酮-鹽大鼠(DOCA-鹽)模型和自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)模型，其以正常鹽食物或用鹽負(fù)荷(saltloading)(大鼠飼料中含4-8%的鹽或用1%的NaCl作為飲用水)喂養(yǎng)。DOCA-鹽試驗?zāi)Ｐ褪褂眉毙曰蚵匝芯糠桨?。急性研究方案包括?小時的實驗期間內(nèi)使用具有留置股動脈和股靜脈導(dǎo)管的大鼠評價各種供試物質(zhì)的效果。急性研究方案評價供試物質(zhì)在DOCA-鹽高血壓確定期(establishedphase)期間降低血壓的能力。相反，慢性研究方案評價供試物質(zhì)在DOCA-鹽高血壓發(fā)展期(developmentphase)期間預(yù)防或延緩血壓升高的能力。因此，在慢性研究方案中用無線電發(fā)射器監(jiān)控血壓。在開始DOCA-鹽處理之前，從而在誘發(fā)高血壓之前，將無線電發(fā)射器手術(shù)植入大鼠的腹主動脈。在長達6周(大約在施用DOCA-鹽之前l(fā)周、之后5周)的期間內(nèi)長期監(jiān)控血壓。用在氧氣中的2-3%的異氟烷吸入劑、然后用自內(nèi)施用的異戊巴比妥鈉(異戊巴比妥)100mg/kg麻醉大鼠。通過穩(wěn)定的有節(jié)奏的呼吸模式評價麻醉水平。急性研究方案在DOCA植入時大鼠經(jīng)歷單側(cè)腎切除術(shù)。剪除左肋腹和頸背面的毛并用無菌乙醇藥簽和聚維酮/碘酒擦洗。手術(shù)期間將大鼠置于加熱墊上以保持體溫為37X:。穿過皮膚和下面的肌肉切開一條20mm的切口以暴露左腎。將腎由周圍組織中游離出來、將腎取出，并圍繞腎動脈和腎靜脈在它們與主動脈結(jié)合處的近端牢固地系緊兩條結(jié)扎線(3-0絲線)。然后將腎動脈和腎靜脈切斷并摘除腎。將肌肉和皮膚傷口分別用4-0絲質(zhì)縫合線和不銹鋼傷口夾閉合。同時，在頸背面切開一條15mm的切口并皮下植入含有醋酸去氧皮質(zhì)酮(100mg/kg)的3-周國釋放小丸(InnovativeResearchofAmerica,Sarasota,Florida)。然后將傷口用不銹鋼夾閉合并將兩處傷口均用聚維酮/碘酒處理；手術(shù)后，對大鼠進行普魯卡因青霉素G(100，000U)肌內(nèi)注射和丁丙諾啡(0.05-0.1mg/kg)皮下注射。將大鼠立即置于1%NaCl+0.2%KC1飲用水附近；該處理持續(xù)至少3周，屆時這些動物已患有高血壓并且可用于實驗。實驗前48小時，將動物用異氟烷麻醉并將導(dǎo)管植入股動脈和股靜脈以測量動脈壓、采集血液和施用供試化合物。使大鼠恢復(fù)站小時，但是將其限制在有機玻璃鼠籠中，該鼠籠也用作實驗箱。慢性研究方案除了在進行單側(cè)腎切除術(shù)和開始給予DOCA及鹽之前7-10天將大鼠植入無線電發(fā)射器之外，該方案與以上方案相同。此外，大鼠不經(jīng)歷股動脈和股靜脈導(dǎo)管置入手術(shù)。如M.K.Bazil，C.Krulan和R.L.Webb"J.Cardiovasc.Pharmacol.22:897-905，1993中所述植入無線電發(fā)射器。然后在計算機上設(shè)定研究方案以在預(yù)定時間點測量血壓、心率等。在各個時間點并在各個時間間隔中采集基線數(shù)據(jù)。例如，基線或給藥前的數(shù)值通常包括施用藥物前3個連續(xù)的24-小時時間期間中的數(shù)據(jù)采集和求均值。在施用藥物之前、期間和之后的各個預(yù)先選定的時間點測定血壓、心率和活動。所有測量均在不受約束且不受打擾的動物中進行。最長研究時間可長達9個月，這取決于電池的壽命。對于持續(xù)時間的研究，大鼠被口服給藥(l-3ml/kg溶^^)，每日不多于兩次或者藥物通過飲用水或與食物混合施用。對于持續(xù)較短時間的研究，即，至多8周，藥物通過皮下植入滲透微型泵給予。滲透微型泵是基于藥物遞送速率和時間選擇的。阿利吉侖劑量(游離堿)范圍從1至10mg/kg/天。另外，使用SHR研究了阿利吉侖的效果。在SHR中，用旨在抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的長期鹽負(fù)荷或旨在活化RAS的長期鹽耗竭調(diào)整SHR的高血壓背景。進行這些操作的目的是更廣泛地評價各種供試物質(zhì)的有效性。對于用自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)進行的實驗，這些動物(Tac:N(SHR)fBR)均由TaconicFarms，Germantown，NewYork提供。在14至16周齡的所有試驗動物的下腹主動脈內(nèi)植入無線電遙測裝置(DataSciencesInternational公司,St.Paul,Minnesota)。實驗開始前使所有SHR從手術(shù)^操作中恢復(fù)至少2周。通過無線電發(fā)射器對心血管M進行連續(xù)監(jiān)測并將其傳輸給接收器，然后用計算機化的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)在接收器上采集數(shù)字化信號并進行存儲。對居住在鼠籠內(nèi)的清醒、自由運動且不受打擾的SHR進行血壓(平均動脈壓、收縮壓和舒張壓)和心率監(jiān)測。動脈血壓和心率每10分鐘測定10秒并進行記錄。每只大鼠的報告數(shù)據(jù)用24小時期間內(nèi)平均的均值表示，并且由每天采集的144個10分鐘樣本組成。血壓和心率的基線值由開始藥物治療前獲得的三個連續(xù)24小時的讀數(shù)的平均值構(gòu)成。在控制溫度和濕度的室內(nèi)對所有大鼠單獨伺養(yǎng)，并維持12小時光照黑暗循環(huán)。除了心血管參數(shù)外，還記錄所有大鼠每周的體重測定值。以飲用水通過每天口服灌胃或以上所述的微型滲透泵實施治療。如果以飲用水給藥，則每周5次測量水消耗量。然后根據(jù)每只大鼠的水消耗量、藥物物質(zhì)在飲用水中的濃度和各個動物的體重計算各個大鼠的阿利吉侖劑量(游離堿)。所有藥物的飲用水溶液均每3至4天進行新鮮配制。在飲用水中的阿利吉侖(游離堿)的一般劑量范圍從3至30mg/kg/天。但是，在其中應(yīng)答速率隨組合治療增大的情況下，劑量等同于單一療法所用的那些。當(dāng)藥物通過口服灌胃施用時，阿利吉侖(游離堿)的劑量范圍從l至50mg/kg/天。慢性研究完成時，將SHR或DOCA-鹽大鼠麻醉并迅速取出心臟。分離并除去心耳后，對左心室以及左加右心室(總計)進行稱重并記錄。然后將左心室和總心室質(zhì)量對體重標(biāo)準(zhǔn)化并寫入報告。寫入纟艮告的所有關(guān)于血壓和心臟質(zhì)量的數(shù)值均表示為組平均值±sem。治療后對血管功能和結(jié)構(gòu)進行評價以便評定所述組合的有益效果。根據(jù)IntenganHD，ThibaultG，LiJS，SchiffrinEL，Circulation100(22):2267-2275，1999所述的方法對SHR進行研究。類似地，用于評價DOCA-鹽大鼠血管功能的方法如IntenganHD，ParkJB,Schiffrin，EL，Hypertension,34(4Part2):907-913,1999所述。本藥物制劑，如果需要，其可進一步包含藥理活性物質(zhì)，以本質(zhì)上已知的方法制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法制備，并包含從約O.l至100%,特別是從約1%至約50%，凍干物高至100%的活性物質(zhì)。本發(fā)明相似地涉及包含根據(jù)本發(fā)明的鹽的組合物。本發(fā)明相似地涉及根據(jù)本發(fā)明的、優(yōu)選地用于藥物制劑制備，特別是用于預(yù)防和用于可由腎素抑制作用調(diào)節(jié)的疾病或病癥的治療的鹽的用途。主要用途是用于高血壓、腎衰、左心室功能障礙和心衰的治療。本發(fā)明相似地涉及可由腎素抑制作用調(diào)節(jié)的疾病或病癥的預(yù)防和治療的用途，其特征在于需要這樣的治療的患者包括人類患者，被施用治療有效量的才艮據(jù)本發(fā)明的鹽，任選地與用于心血管疾病和相關(guān)病癥和上文或下文列舉的疾病的治療的至少一種組合物聯(lián)合。本發(fā)明相似地涉及組合，例如藥物組合，其包含本發(fā)明的鹽或在每種情況下其可藥用鹽與用于如上文或下文中列舉的心血管疾病和相關(guān)病癥和疾病的治療的至少一種組合物組合，或在每種情況下其可藥用鹽。與用于上文或下文列舉的心血管疾病和相關(guān)病癥和疾病的其他組合物的組合，或在每種情況下其可藥用鹽，同樣是本發(fā)明的目的。組合可例如用選自下列的組合物制備(i)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，(ii)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽，(Hi)釣通道阻滯劑或其可藥用鹽，(iv)醛固酮合成酶抑制劑或其可藥用鹽，(v)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽，(vi)雙重血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽，(vii)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽，(viii)血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)或其可藥用鹽，和(ix)利尿劑或其可藥用鹽。HMG-Co-A還原酶抑制劑(也被稱為P-羥基-p-甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑)應(yīng),皮理解為可用于降低脂質(zhì)水平、包括血液中膽固醇的那些活性劑。HMG-Co-A還原酶抑制劑的類別包括具有不同結(jié)構(gòu)特點的化合物。例如，可提及的化合物選自下列化合物阿伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、康帕丁、達伐他汀、二氫康帕丁、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美4戈他汀、普伐他汀、rivastatin、斯伐他汀和velostatin，或其各自的可藥用鹽。優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑為已經(jīng)上市的那些活性劑，最優(yōu)選的是氟伐他汀和匹伐他汀或其各自的可藥用鹽。用所謂的ACE抑制劑阻斷^ok管緊張素I至血管緊張素II的酶降解是用于調(diào)節(jié)血壓的一個成功的變形，并且也可用作充血性心力衰竭的治療方法。ACE抑制劑的類別包括具有不同結(jié)構(gòu)特點的化合物。例如，可提及的化合物選自下列化合物阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、塞羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、莫維普利、培咮普利、喹那普利、雷米普利、螺拉普利、替莫普利和群多普利，或其各自的可藥用鹽。優(yōu)選的ACE抑制劑為已經(jīng)上市的那些活性劑，最優(yōu)選的是貝那普利和依那普利。CCB的類別基本上包括二氫吡啶類(DHP)和非DHP類，如地爾硫萆型和維拉帕米型CCB?？捎糜谒鼋M合的CCB優(yōu)選代表性的DHP，選自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、依拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，并?yōu)選代表性的非DHP，選自氟桂利喚、普尼拉明、地爾硫萆、芬地林、加洛帕米、咪拉地爾、阿尼帕米、噻帕米和維拉帕米，以及其各自的可藥用鹽。所有這些CCB在治療上作為抗高血壓、抗心絞痛或抗心律失常藥物使用。優(yōu)選的CCB包括氨氯地平、地爾硫萆、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或取決于具體CCB的其可藥用鹽。作為DHP，特別優(yōu)選的是氨氯地平或其可藥用鹽，特別是其笨璜酸鹽。特別優(yōu)選的代表性非DHP是維拉帕米或其可藥用鹽，特別是其鹽酸鹽。醛固酮合成酶是一種將皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成醛固酮的酶，其通過羥基化皮質(zhì)酮形成18-OH-皮質(zhì)酮并從18-OH-皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成醛固酮。已知的用于治療高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥的醛固酮合成酶抑制劑包括甾體和非甾體醛固酮合成酶抑制劑，最優(yōu)選后者。優(yōu)選已上市的醛固酮合成酶抑制劑，或已經(jīng)被衛(wèi)生當(dāng)局批準(zhǔn)的醛固酮合成酶抑制劑。醛固酮合成酶抑制劑的類別包括具有不同結(jié)構(gòu)特點的化合物。例如，可提及的化合物選自下列的非甾體芳香酶抑制劑阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)對映體)，以及甾體芳香酶抑制劑依西美坦，或在適用的每一種情況下的其可藥用鹽。最優(yōu)選的非甾體醛固酮合成酶抑制劑為下式的法倔唑的鹽酸鹽的(+)對映體(美國專利第"l7307和4889恥1號)或螺內(nèi)酯。優(yōu)選的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑為例如omapatrilate(參閱EP629627)、法西多曲或fasidotrilate,或如果適用，其可藥用鹽。優(yōu)選的內(nèi)皮素拮抗劑為波生坦(參閱EP526708A)、此外還有替唑生坦(tezosentan)(參閱WO96/19459)，或其各自的可藥用鹽?？捎糜诒景l(fā)明組合的適宜的血管緊張素II受體拮抗劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特點的AT廣受體拮抗劑，優(yōu)選的是非肽類結(jié)構(gòu)的那些。例如，可提及的化合物選自纈沙坦(EP443983)、洛沙坦(EP253310)、坎地沙坦(EP459136)、依普沙坦(EP403159)、依貝沙坦(EP454511)、奧美沙坦(EP503785)、他索沙坦(EP53卯86)、替米沙坦(EP522314)、具有下式的代碼為E-1477的化合物優(yōu)選的甾體醛固酮拮抗劑為下式的依普利酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(VIII)具有下式的代碼為SC-52458的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(ix)和具有下式的代碼為ZD-8731的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(x)或其各自的可藥用鹽。優(yōu)選的ATV受體拮抗劑為已經(jīng)上市的那些活性劑，最優(yōu)選的是纈沙坦或其可藥用鹽。利尿劑為例如瘞參時生物，選自氯參溱、氫氯瘞溱、甲氯瘞溱和氯蓉酮。最優(yōu)選的是氫氯瘞溱。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明組合的活性劑的共同治療有效量可以同時或以任何順序按次序、單獨或以固定的組合進行施用。通過通用名或商品名識別的活性劑的結(jié)構(gòu)可取自當(dāng)前版的標(biāo)準(zhǔn)手冊"TheMerckIndex"或取自數(shù)據(jù)庫，如PatentInternational(如IMSWorldPublications).此處引用其相應(yīng)的內(nèi)容作為參考。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員基于這些參考文獻完全能夠識別這些活性劑，同樣也能夠生產(chǎn)并在體內(nèi)和體外的標(biāo)準(zhǔn)試驗?zāi)Ｐ椭性囼炈幬锏倪m應(yīng)癥和性質(zhì)。相應(yīng)的活性成分或其可藥用鹽可以溶劑化物的形式使用，例如水合物或包括用于結(jié)晶的其它溶劑。被組合的化合物可以可藥用鹽存在。如果這些化合物具有例如至少一個堿性中心，它們可形成酸加成鹽。如果需要，額外存在的堿性中心也可形成相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團如COOH的化合物也可與堿形成鹽。在其變化形式中，本發(fā)明同樣地也涉及"成套藥盒"，它是指例如根據(jù)本發(fā)明進行組合的各成分可以獨立地給藥，或采用具有不同量的成分的不同的固定組合進行給藥，即同時或在不同的時間點進行給藥。成套藥盒的各部分可以同時或根據(jù)時間順序交錯施用，即，由各部分組成的藥盒的任何部分可在不同的時間點，以相同或不同的時間間隔進行給藥。優(yōu)選地，選擇這樣的時間間隔，使得在各部分的組合使用中對所治療的疾病或病癥的效果大于僅使用任何一種組分可獲得的效果。此外，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的組合以及用于同時、單獨或按順序使用的說明的商品包裝。阿利吉侖(游離堿)的劑量取決于多種因素，例如施用的方式、物種、年齡和/或個體的情況。給予溫血動物、例如約75kg體重的人施用的劑量，特別是在腎素活性的抑制中有效的劑量，例如在降低血壓中有效的劑量，為大約3mg至大約3g，優(yōu)選從約10mg至約lg，例如大約從20-200mg/A7天，優(yōu)選分成l-4個可以是相同大小的單劑量。通常，兒童卩吏用約成人劑量的一半?？衫缤ㄟ^測量活性成分的血清濃H測每一個體所需的劑量，并將其調(diào)節(jié)至最佳水平?；谟坞x堿的單劑量包含例如75mg、150mg或300mg每位成人患者。用途和制備其的方法。以下實施例是為了闡釋本發(fā)明而不是以任何方式限制本發(fā)明。實施例1:(2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-^-8-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基-)苯基卜辛酰胺的硫酸氫鹽的制備將llg的(2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-絲誦2，2隱二甲基誦3-氧代丙基)陽2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基-)苯基+辛酰胺游離堿(0.019mol)溶解于乙腈(10ml)中。在攪拌下向該溶液中滴加疏酸7JC溶液(4.9g，20%溶液，O.Olmol)。該溶液在1小時里冷卻至(0-5'C)并保持?jǐn)?shù)小時，一般在此溫度下10至48h以誘導(dǎo)結(jié)晶。濾過結(jié)晶并真空干燥(室真空度39毫巴，40。C，18h)，獲得8.21g無色的鹽。按照實施例1制備的阿利吉侖硫酸鹽的熔點，在敞開的坩堝中為96.6。C(10K/min的加熱速率)，熔化焓為28.9J.g"。按照實施例1制備的鹽的對映體純度通過立體特異性的HPLC法確定。立體-特異性分離是由手性柱(手性AGP)實現(xiàn)的。對映體純度測定值為ee=100%。如下計算用ScintagXDS2000粉末衍射儀測定的X-射線粉末衍射圖語的晶格面間距，對于該批次的阿利吉侖硫酸鹽的最重要的謙線如下d以[A表示21.3,12.4,10.7，10.1，8.4,7.9，6.7,6.0，5.3，4.9，4.7，4.5,4.4，4.1。在DMSO-d6中的1HNMR鐠圖的測定顯示以下顯著的峰1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.81(d,6.8Hz,3H)，0.82(d，6.8Hz,3H),0.86(d,6.6Hz,6H，H畫C(l)，H-C(m)和H-C(9));l'06(s，6H，h,h，)；1.25誦1.8(m，6H，H-C(3,6，7，8));1.95(五重峰,2H,H-C(d));2'24(m，1H，H國C(2));2.45(AB，2H，H-C(b));2.69(br.s，1H，H-N(n，))；3.07(dd，5.5Hz,13.1Hz,2H)和3.31(dd,6.8Hz,13.3Hz，2H，H畫C(i));3.24(s，3H，H-C(f));3.71(s,3H，H-C(g));3.47(t，6.3Hz，2H，H畫C(e));3.96(t，6.5Hz，2H，H-C(c));5.3(br.s，1H，OH);6.68(d,8.1Hz,1H，H-C(a，》；6.67(d，1.8Hz，1H,H-C(a"));6.82(d，8.1Hz，1H，H-C(a));6.83和7.13(s，每個為1H，H-N(n));7.46(br.t，1H，H-N(n，)；7.6(非常寬s,3H，H3N"。元素分析給出以下阿利吉侖硫酸氫鹽和乙腈中存在的元素的測定值。元素分析的測定值，在誤差限度內(nèi)，對應(yīng)于總式(sumformula)3*(C30H53N3O6*HSO3)+2*CH3CN—包含乙腈(40mo1。/。或4%g)的硫酸氬鹽。實測值C:55.00%H:8.34%N:7.57%O:23.66%S:4.60%理論值頭C:55.66%H:8.34%N:7.57%O:23.66%S:4.74%權(quán)利要求1.式I化合物與硫酸的鹽2.根據(jù)權(quán)利要求1的作為硫酸氫鹽的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求l或2的結(jié)晶、部分結(jié)晶或無定形形式的鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的鹽，其特征在于(i)用ScintagXDS2000粉末衍射儀進行的X射線粉末衍射圖i普包含下列的晶格面間距[A(t0.lA)的d:21.3、12.4、10.7、10.1、8.4、7.9、6.7、6.0、5.3、4.9、4.7、4.5、4.4、4.1;或(ii)ATR-IR譜具有下列的以波數(shù)倒數(shù)(cm")表示的吸收帶3353(br)、3078、2960、2935、2876、1660(C=O)、1516(在II中)、1470、1444、1425、1389、1371、1260、1234(芳基-0)、1191、1163、1140、1047、872、809、768、723。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中的一項的溶劑化物形式的鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求5的乙腈溶劑化物形式的鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的一項的水合物形式的鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中的一項的選自下列形式的鹽(i)晶體形式(ii)部分晶體形式(iii)無定形形式；和(iv)多晶型形式。9.藥物制劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1至8中的一項的化合物和可藥用賦形劑或添加劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物制劑，其含有與至少一種選自下列的組分組合的根據(jù)權(quán)利要求1至8中的一項的鹽(i)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，(ii)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽，(iii)鈣通道阻滯劑或其可藥用鹽，(iv)醛固酮合成酶抑制劑或其可藥用鹽，(v)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽，(vi)雙重血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽，(vii)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽，(viii)血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)或其可藥用鹽，和(ix)利尿劑或其可藥用鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求l至8中的一項的化合物用于制備預(yù)防或治療可通過腎素抑制而調(diào)節(jié)的藥物的用途。12.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽的制備方法，其特征在于(i)將阿利吉侖游離堿溶解于有機溶劑中，(ii)將石克酸，優(yōu)選為水溶液，加至(i)中得到的溶液中，(iii)靜置留下的溶液以誘導(dǎo)結(jié)晶，(iv)過濾結(jié)晶并干燥，得到鹽。全文摘要本發(fā)明涉及阿利吉侖新的鹽、各自的制備和用途、以及含有這樣的鹽的藥物制劑。文檔編號A61P9/00GK101421231SQ200780009207公開日2009年4月29日申請日期2007年3月19日優(yōu)先權(quán)日2006年3月21日發(fā)明者F·施托瓦塞爾,T·阿爾門丁格爾申請人:諾瓦提斯公司