專利名稱：4型磷酸二酯酶抑制劑在治療心肌疾病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4型磷酸二酯酶抑制劑在治療心肌疾病中的應(yīng)用。
冠狀動脈疾病是在西方世界引起死亡的最普遍的原因。在存在嚴重的冠狀動脈狹窄時，降低的血流量可以導(dǎo)致心肌局部缺血。根據(jù)前局部缺血期的嚴重程度，再灌注的開始導(dǎo)致心肌的可逆或不可逆損傷，其特征為長期持續(xù)抑制或不可逆的收縮功能喪失。根據(jù)受影響心肌區(qū)域的大小，可發(fā)展為急性或慢性心力衰竭。
上面所提情況的具體臨床問題是，由于PTCA的干預(yù)在起初的成功的再灌注后再狹窄的發(fā)展，甚至在移植膜移植，血栓溶解或冠狀動脈旁路搭橋后。
從動物實驗和臨床研究的證據(jù)表明，在上述不同的心臟疾病中，即冠狀動脈疾病自身、可逆或不可逆心肌局部缺血/再灌注損傷、急性或慢性心力衰竭和再狹窄，包括支架再狹窄(instent-restenosis)和支架內(nèi)支架再狹窄(stent-in-stent-restenosis)，炎癥過程都扮演了偶然的角色。這些炎癥過程包括固有的和入侵的巨噬細胞及嗜中性細胞和TH1和TH2輔助細胞。此白血球反應(yīng)產(chǎn)生特征性的細胞素型，包括TNF-α、IL-1β、IL-2、和IL-6、及IL-10和IL-13(Pulkki KJCytokinesand cardiomyocyte death.Ann.Med.1997 29339-343。Birks EJ，YacoubMHThe role of nitric oxide and cytokines in heart failure。Coron.Artery.Dis.1997 8389-402)。
在心肌局部缺血的患者中顯示有這些物質(zhì)的形成。動物模型顯示細胞素的產(chǎn)生與外周的巨噬細胞和嗜中性細胞的侵入有關(guān)，其可將損傷擴散到完整無傷的心肌層。然而在細胞素反應(yīng)中的主要角色是TNF-α，其整合炎癥和pro-apoptotic反應(yīng)并另外具有對心肌細胞的直接陰離子的離子移變作用。(Ceconi C，Curello S，Bachetti T，Corti A，F(xiàn)errari RTumor necrosis factor in congestive heart hilureamechanism of disease for the new millennium？Prog.Cardiovasc.Dis.1998 4125-30.Mann DLThe eeffect of tumor necrosis factor-alpha oncardiac structure and functiona tale of two cytokines.J.Card.Fail.1996 2S165-S172.Squadrito F，Altavilla D，Zingareli B，et alTumornecrosis factor involvement in myocardial ischaemia-reperfusion injury.Eur.J.Pharmacol.1993 237223-230)。
心肌炎的動物模型顯示，在再灌注相過程中TNF-α被迅速釋放(Herskowitz A，Choi S，Ansari AA，Wesselingh SCytokine mRNAexpression in postischemic/reperfused myocardium.Am.J.Pathol.1995146419-428)和藥物如地塞米松的保護作用(Arras M，Strasser R，Mohri M，et alTumor necrosis factor-alpha is expressed bymonocytes/macrophages following cardiac microembolization and isantagonized by cyclosporine.Basic.es.Cardiol.1998 9397-107)，環(huán)孢菌素A(Arras M，Strasser R，Mohri M，et alTumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiacmicroembolization and is antagonized by cyclosporine.Basic.Res.Cardiol.1998 9397-107.Squadrito F，Altavilla D，Squadrito G，et alCyclosporin-A reduces leukocyte accumulation and protects againstmyocardial ischaemia reperfusion injury in rats.Eur.J.Pharmacol.1999 364159-168)或氯克羅孟(Squadrito F，Altavilla D，Zingarelli B，et alThe effect of cloricromene，a coumarine derivative，on leukocyteaccumulation，myocardial necrosis and TNF-alpha production inmyocardial ischaemia-reperfusion injury.Life Sci.1993 53341-355)可相應(yīng)的減少TNF-α循環(huán)。
下述優(yōu)選的PDE4抑制劑是巨噬細胞和T-細胞細胞素產(chǎn)生的潛在的激動劑。它們也抑制T細胞增殖。結(jié)果，PDE4抑制可能在那些心肌疾病中具有有益作用，其對于細胞素產(chǎn)生和炎癥過程也具有因果關(guān)系。
與PDE3抑制劑比較，早期的PDE4抑制劑是羅利普令，優(yōu)選的PDE4抑制劑避免具有血液動力副作用，其可用于多數(shù)心血管疾病的治療。
本發(fā)明基于此目的發(fā)現(xiàn)了有價值特性的化合物的用途，特別是那些可以用于制備藥物的化合物。
已發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的PDE IV抑制劑和它們的鹽聯(lián)合，對于心肌疾病的治療具有好的耐受性而非常有藥物價值。
本發(fā)明特別提供以下化合物在制備治療心肌疾病的藥物中的用途
a)在EP0763534中公開的通式I化合物和它們的立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽和溶劑化物 其中B是1-4個N、O和/或S原子的芳香雜環(huán)，通過N或C鍵合，其可以是未取代的或被鹵素、A和/或OA單、二或三取代，并也可與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合，Q不存在或是1-6個碳原子的亞烷基，X是CH2、S或O，R1和R2各自獨立地是H或A，R3和R4各自獨立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、鹵素、亞甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR5或NR5R6，R5和R6各自獨立地是A、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有4-8個碳原子的亞甲基環(huán)烷基或具有2-8個碳原子的鏈烯基，A是可以被1-5個F和/或Cl原子取代的1-10個碳原子的烷基，和鹵素是F、Cl、Br或I；b)在WO 99/65880中公開的通式I化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物 其中B是未取代的或被R3單-或多取代的苯環(huán)，Q不存在或是1-4個碳原子的亞烷基，R1，R2各自獨立地是-OR4、-S-R4、-SO-R4、-SO2-R4或鹵素，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3是R4、鹵素、OR4、OPh、-NO2、-NHR4、-N(R4)2、NHCOR4、NHSO2R4或NHCOOR4，R4是A、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-10個碳原子的亞烷基環(huán)烷基或具有2-8個碳原子的鏈烯基，A是可以被1-5個F和/或Cl原子取代的有1-10個碳原子的烷基，和鹵素是F、Cl、Br或I；c)在WO 00/26201中公開的通式I化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物 其中R1，R2各自獨立地是-OH、-OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5或鹵素，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R5是NH2、NHA、NAA′或具有1-4個N、O和/或S原子的飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或被鹵素、A和/或OA單-、二-或三-取代，Q不存在或是具有1-10個碳原子的枝化或未枝化的亞烷基，R5是A、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有4-8個碳原子的亞烷基環(huán)烷基或具有2-8個碳原子的鏈烯基，A，A′各自獨立地是可以被1-5個F和/或Cl原子取代的有1-10個碳原子的烷基，和鹵素是F、Cl、Br或I；d)在WO 98/06704中公開的通式I化合物和它們的立體異構(gòu)體和生理可接受的鹽和溶劑化物 其中B是A、OA、NH2、NHA、NAA′或有1-4個N、O和/或S原子的不飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或被鹵素、A和/或OA單、二或三取代，Q不存在或是1-6個碳原子的亞烷基，R1，R2各自獨立地是-OH、-OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、鹵素、-NO2、-NHR5或-NHR5R6，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3，R4各自獨立地是H或A，R5，R6各自獨立地是A、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有4-8個碳原子的亞甲基環(huán)烷基或具有2-8個碳原子的鏈烯基，A，A′各自獨立地是可以被1-5個F和/或Cl原子取代的有1-10個碳原子的烷基，和鹵素是F、Cl、Br或I；e)在WO 00/59890中公開的化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物1-(4-脲基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰基氨基苯甲?；?-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-三氟乙酰氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，
1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-異丙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-丙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氫噠嗪和1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氫噠嗪；f)在DE19604388中公開的通式I化合物和它們的立體異構(gòu)體和生理可接受的鹽和溶劑化物 其中R1，R2各自獨立地是H或A，R3，R4各自獨立地是-OH、OA、-S-A、-SO-A、-SO2-A、鹵素、亞甲二氧基、-NO2、-NH2、-NHA或-NAA′，A，A′各自獨立地是可以被1-5個F和/或Cl原子取代的有1-10個碳原子的烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基或4-8個碳原子的亞甲基環(huán)烷基，B是-Y-R5或-O-Y-R5，Q不存在或是1-4個碳原子的亞烷基，Y不存在或是1-10個碳原子的亞烷基，
X是CH2或S，R5是NH2、NHA、NAA′或是具有至少一個N原子的3-8元飽和雜環(huán)，其中其他CH2基團可以任意被NH、NA、S或O取代，其可以是未取代的或被A或OH單取代，鹵素是F、Cl、Br或I；g)在DE19932315中公開的通式I化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物 其中R1，R2各自獨立地是H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、F、Cl或A′2N-(CH2)n-O-，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3，R4各自獨立地是H、A、鹵素、OH、OA、NO2、NHA、NA2、CN、COOH、COOA、NHCOA、-NHSO2A或NHCOOA，R5，R6各自獨立地是H或1-6個碳原子的烷基，A是可以被1-5個F和/或Cl原子取代的1-10個碳原子的烷基、是3-7個碳原子的環(huán)烷基、5-10個碳原子的亞烷基環(huán)烷基或2-8個碳原子的鏈烯基，A′是1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，n是1、2、3或4，鹵素是F、Cl、Br或I；h)在EP0723962中公開的通式I化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物
其中R1和R2各自獨立地是H或A，R3和R4各自獨立地是-OH、-OR10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、鹵素、亞甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR10或-NR10R11，R5是未取代的或被R6和/或R7單-或二取代的苯基，Q不存在或是1-6個碳原子的亞烷基，R6和R7各自獨立地是NH2、NR8R9、NHR10、-NR10R11、-NO2、鹵素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，R8和R9各自獨立地是H、被1-5個F和/或Cl原子取代的1-8個碳原子的?；?COOA、-S-A、-SO-A、SO2-A、-CONH2、-CONHA、-CONA2、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH2、-CO-CONHA或-CO-CONA2，A是被1-5個F和/或Cl原子取代的1-6個碳原子的烷基，R10和R11各自獨立地是A、3-7個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的亞甲基環(huán)烷基或2-8個碳原子的鏈烯基，和鹵素是F、Cl、Br或I；i)在EP0738715中公開的通式I化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物 其中R1，R2各自獨立地是H或A，R3，R4各自獨立地是-OH、-OR10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、鹵素、亞甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR10或-NR10R11，R5是未取代的或被R6和/或R7單-或二取代的苯基，Q不存在或是1-6個碳原子的亞烷基，R6和R7各自獨立地是-NH2、-NR8R9、-NHR10、-NR10R11、-NO2、鹵素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，R8和R9各自獨立地是H、可被1-5個F和/或Cl原子取代的1-8個碳原子的酰基、-COOA、-SO-A、SO2-A、-CONH2、-CONHA、-CONA2、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH2、-CO-CONHA或-CO-CONA2，A是被1-5個F和/或Cl原子取代的1-6個碳原子的烷基，R10和R11各自獨立地是A、3-7個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的亞甲基環(huán)烷基或2-8個碳原子的鏈烯基，和鹵素是F、Cl、Br或I。
本發(fā)明優(yōu)選提供以下化合物在制備治療心肌疾病的藥物中的用途a)在EP0763534中公開的化合物和它們的立體異構(gòu)體和生理可接受的鹽和溶劑化物2-(3-煙?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(2-煙?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(3-煙酰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(2-煙?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙酰基氨基芐基)-6-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙酰基氨基芐基)-6-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(4-甲磺?；交?-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(4-亞甲基氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙酰基氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(3-煙?；被S基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被揭一?-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被揭一?-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(3-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪噠嗪-2-酮，3-(2-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(3-煙酰基氨基芐基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(2-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(4-甲磺酰苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(4-亞甲基氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(3-煙酰基氨基芐基)-5-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被揭一?-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被揭一?-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(3-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(2-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(3-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(2-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮；3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(4-亞甲基氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(3-煙?；被S基)-5-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，2-(3-煙?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-異煙?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-吡嗪羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-(異噁唑-5-羰基氨基)芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙酰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，鹽酸鹽；b)在WO99/65880中公開的化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-3，4-二氯苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-三氟甲基苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-3-氯苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-氟苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-戊氧基苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧基苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲基苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲氧基苯甲?；?3-甲酰胺；c)在WO 00/26201中公開的化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，N-甲基哌啶-4-基{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，N-甲基哌啶-4-基{3-[3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，N-甲基哌啶-4-基{4-[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯；d)在WO 98/06704中公開的化合物和其立體異構(gòu)體及生理可接受的鹽和溶劑化物1-(4-煙?；被郊柞；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-煙?；被郊柞；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪鹽酸鹽，1-(2-煙?；被郊柞；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙?；被郊柞；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-煙酰基氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙?；被郊柞；?-3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-煙?；被郊柞；?-3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙?；被郊柞；?-3-(3，4-亞甲基-二氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙?；被郊柞；?-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰基氨基苯甲?；?-3-(3-三氟-甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基-羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-亞甲基-二氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪；e)在EP0723962中公開的化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物3-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-5-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮；f)在EP0738715中公開的化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物2-(4-丁酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丙酰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-異丁?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-新戊酰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-環(huán)戊基氨基甲?；S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-脲基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-戊?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-異丁?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-新戊?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-環(huán)戊基氨基甲?；S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-脲基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-戊?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-異丁酰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-新戊?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-環(huán)戊基氨基甲?；S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-脲基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-戊?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-異丁?；被S基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-新戊?；被S基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-環(huán)戊基氨基甲?；S基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-脲基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-戊?；被S基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-異丁?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-新戊?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-環(huán)戊基氨基甲?；S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-脲基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-戊?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮。
本發(fā)明提供以下最優(yōu)選化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物在制備治療心肌疾病的藥物中的用途
3-(4-煙?；被S基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)--3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲?；?3-甲酰胺，1-(4-煙?；被郊柞；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，2-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-噠嗪-3-酮。
優(yōu)選的化合物對磷酸二酯酶IV顯示選擇性抑制，其與細胞內(nèi)的cAMP增加有關(guān)(N.Sommer等，天然藥物，1，244-248(1995))。
PDE IV的抑制可以用實驗證明，例如類似于C.W.Davis在Biochim.Biophys.Acta797，354-362(1984)中描述的。
本發(fā)明化合物對于磷酸二酯酶IV的親和力通過確定他們的IC50值(獲得酶活性50％抑制所需的抑制劑的濃度)測定。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供使用上述化合物制備治療心肌疾病的藥物的用途，其中所說的心肌疾病顯示炎癥和免疫特征。
最優(yōu)選地，本發(fā)明提供使用上述化合物制備治療冠狀動脈疾病、可逆或不可逆心肌局部缺血/再灌注損傷、急性或慢性心力衰竭和restenosis，包括instent-restenosis和instent-in-instent-restenosis的藥物的用途。
治療上述疾病的制劑可以用作人用或獸用藥物?？赡艿馁x形劑是適于胃腸內(nèi)(如口服)或胃腸外給藥或局部給藥并不與新化合物反應(yīng)的有機或無機物，例如水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、硝酸甘油、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。具體地說，片劑、丸劑、包衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿、湯劑或滴劑用于口服給藥，栓劑用于腸內(nèi)給藥，溶液，優(yōu)選油或水溶液，還有混懸劑、乳劑或植入劑用于胃腸外給藥，軟膏、乳膏或粉末用于局部給藥。新化合物也可以冷凍干燥并使用獲得的凍干品，例如用于注射劑的生產(chǎn)。所述制劑可以是滅菌的和/或可含助劑如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑，影響滲透壓的乳化劑、鹽，緩沖物、著色劑、矯味劑和/或另外更多的活性化合物，如一種或多種維生素。
上述提到的物質(zhì)一般優(yōu)選在約1-500mg的劑量范圍內(nèi)給藥，特別是5-100mg每劑量單位。日劑量優(yōu)選約0.02-10mg/kg體重。特定的劑量根據(jù)每個患者的多方面因素確定，例如所使用具體的化合物的作用效果、患者年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間次數(shù)和途徑、排泄次數(shù)、聯(lián)合用藥和所治療疾病的嚴重程度。優(yōu)選口服給藥。
實施例1PDE4抑制劑對T-細胞增生的作用外周血液單核細胞(PBMC)是從健康供體的血液中通過淋巴(Lymphoprep)梯度法分離得到的。在含5％熱失活的人血清(Abpool)的RPMI 1640培養(yǎng)介質(zhì)中以200000 PBMC/孔的濃度在37℃培養(yǎng)5天并以10％CO2吹洗96孔微量板的底部。PBMC制劑中的T細胞用單克隆抗體選擇性刺激CD3。包括未經(jīng)處理的對照組培養(yǎng)物重復(fù)三份。將PDE4抑制劑溶解在DMSO(10-2M)中并用培養(yǎng)介質(zhì)稀釋。對照組培養(yǎng)物用與抑制劑相當(dāng)濃度的DMSO處理。在測定結(jié)束前18小時，向培養(yǎng)物中加入3H-胸苷。然后在β-計數(shù)器中測定細胞的放射活性的結(jié)合率。
至少獨立地進行三次實驗并計算數(shù)據(jù)作為相對于無抑制劑的對照組的百分抑制率(平均±SEM)。從此數(shù)據(jù)確定IC-50值。
結(jié)果PDE4抑制劑顯著地減少T-細胞增殖(見表1)。
表1 PDE4抑制劑對T-細胞增生的作用IL2 IFN-γ TNF-α IL10IL12T-細胞增殖T-細胞 T-細胞 巨噬細胞巨噬細胞巨噬細胞IC50[μM]IC50[μM] IC50[μM] IC50[μM] EC50[μM] IC50[μM]Rolipram 0.7 1 0.6 0.05＞0.1 0.3EMD 943600.3 0.050.030.001 0.006 0.02EMD 958320.2 0.010.009 0.020.0005 0.05EMD 125025 0.002 0.007 0.003 no effect ＜1E-13M0.006EMD 125059 0.060.008 0.030.008 ＜1E-13M0.04EMD 219901 0.003 0.005 0.002 0.001 ＜1E-13M0.007EMD 94360(EP 0738715；17頁，41行) EMD 84721(EP 0763534) EMD 125025(WO 98/06704；13頁，16-17行)
EMD 125059(WO 98/06704；27頁，2-3行) EMD 219901(WO 99/65880；14頁，20-21行) 實施例2在人外周血液單核血球細胞中PDE4抑制劑對細胞素產(chǎn)生的作用外周血液單核細胞(PBMC)是從健康供體的血液中通過淋巴梯度法分離得到的。在含5％熱失活的人血清(Ab pool)的RPMI 1640培養(yǎng)介質(zhì)中以200000 PBMC/孔的濃度在37℃培養(yǎng)5天并以10％CO2吹洗96孔微量板的底部。包括未經(jīng)處理的對照組培養(yǎng)物重復(fù)三份。將PDE4抑制劑溶解在DMSO(10-2M)中并用培養(yǎng)介質(zhì)稀釋。對照組培養(yǎng)物用與抑制劑相當(dāng)濃度的DMSO處理。感興趣的細胞素如表2所示被刺激，將三次獨立實驗的培養(yǎng)物上清液合并并用可商購的ELISA試劑盒測定上清液中的細胞素活性。
表2 PBMC活化形成T-細胞和巨噬細胞的特定細胞素細胞素活化劑 培養(yǎng)物培養(yǎng)IL2 mab anti-CD324hIL10 LPS 48hTNF-α LPS 48hIFN-γ mab anti-CD348hIL-12 SAC+IFNγ48h數(shù)據(jù)以相對于無化合物的對照組百分抑制/刺激計算，并計算其刺激情況下的IC50值或EC50值。
結(jié)果PDE4抑制劑顯著地減少IL-2、IFN-γ、TNF-α和IL-12的釋放。但是，免疫抑制細胞素IL-10被多數(shù)PDE4抑制劑刺激(見表1)。
實施例3PDE4抑制劑對于小鼠試驗性心肌梗塞的作用將化合物5以1、3和10mg/kg腹膜內(nèi)給藥，小鼠左冠狀動脈的可逆性閉塞前1小時顯著地隨劑量栓塞大小減少至38％。通過ELISA測定，相對與此保護，發(fā)現(xiàn)血漿TNF-□水平減少。
實施例4PDE4抑制劑對于兔試驗性心肌梗塞的作用通過將麻醉的家兔進行30分鐘的冠狀動脈閉塞(左冠狀動脈旋支的側(cè)枝)，隨后進行120分鐘再灌注進行PDE4抑制的心臟保護作用測定。在動脈閉塞前使用PDE4抑制劑與空白對照比較減小的栓塞大小。比較verum和空白對照組的危險面積。心臟保護作用對有利的血液動力無貢獻，因為心率和平均的主動脈壓在整個實驗記錄中固定不變。
權(quán)利要求
1.以下化合物在制備治療心肌疾病的藥物中的用途a)EP0763534中公開的通式I化合物和它們的立體異構(gòu)體和生理可接受的鹽和溶劑化物 其中B是1-4個N、O和/或S原子的芳香雜環(huán)，通過N或C鍵合，其可以是未取代的或被鹵素、A和/或OA單、二或三取代，并也可與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合，Q不存在或是1-6個碳原子的亞烷基，X是CH2、S或O，R1和R2各自獨立地是H或A，R3和R4各自獨立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、鹵素、亞甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR5或NR5R6，R5和R6各自獨立地是A、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有4-8個碳原子的亞甲基環(huán)烷基或具有2-8個碳原子的鏈烯基，A是可以被1-5個F和/或Cl原子取代的1-10個碳原子的烷基，和鹵素是F、Cl、Br或I；b)WO 99/65880中公開的通式I化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物 其中B是未取代的或被R3單-或多取代的苯環(huán)，Q不存在或是1-4個碳原子的亞烷基，R1，R2各自獨立地是-OR4、-S-R4、-SO-R4、-SO2-R4或鹵素，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3是R4、鹵素、OR4、OPh、-NO2、-NHR4、-N(R4)2、NHCOR4、NHSO2R4或NHCOOR4，R4是A、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-10個碳原子的亞烷基環(huán)烷基或具有2-8個碳原子的鏈烯基，A是可以被1-5個F和/或Cl原子取代的1-10個碳原子的烷基，和鹵素是F、Cl、Br或I；c)在WO 00/26201中公開的通式I化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物 其中R1，R2各自獨立地是-OH、-OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5或鹵素，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3是NH2、NHA、NAA′或具有1-4個N、O和/或S原子的飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或被鹵素、A和/或OA單-、二-或三-取代，Q不存在或具有1-10個碳原子的枝化或未枝化的亞烷基，R5是A、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有4-8個碳原子的亞烷基環(huán)烷基或具有2-8個碳原子的鏈烯基，A，A′各自獨立地是可以被1-5個F和/或Cl原子取代的1-10個碳原子的烷基，和鹵素是F、Cl、Br或I；d)在WO 98/06704中公開的通式I化合物和它們的立體異構(gòu)體和生理可接受的鹽和溶劑化物 其中B是A、OA、NH2、NHA、NAA′或1-4個N、O和/或S原子的不飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或被鹵素、A和/或OA單、二或三取代，Q不存在或是1-6個碳原子的亞烷基，R1，R2各自獨立地是-OH、-OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、鹵素、-NO2、-NHR5或-NHR5R6，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3，R4各自獨立地是H或A，R5，R6各自獨立地是A、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有4-8個碳原子的亞甲基環(huán)烷基或具有2-8個碳原子的鏈烯基，A，A′各自獨立地是可以被1-5個F和/或Cl原子取代的1-10個碳原子的烷基，和鹵素是F、Cl、Br或I；e)在WO 00/59890中公開的化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物1-(4-脲基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰基氨基苯甲?；?-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-三氟乙酰氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-異丙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-丙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙?；被郊柞；?-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氫噠嗪和1-(4-乙酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氫噠嗪；f)在DE19604388中公開的通式I化合物和它們的立體異構(gòu)體和生理可接受的鹽和溶劑化物 其中R1，R2各自獨立地是H或A，R3，R4各自獨立地是-OH、OA、-S-A、-SO-A、-SO2-A、鹵素、亞甲二氧基、-NO2、-NH2、-NHA或-NAA′，A，A′各自獨立地是可以被1-5個F和/或Cl原子取代的1-10個碳原子的烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基或4-8個碳原子的亞甲基環(huán)烷基，B是-Y-R5或-O-Y-R5，Q不存在或是1-4個碳原子的亞烷基，Y不存在或是1-10個碳原子的亞烷基，X是CH2或S，R5是NH2、NHA、NAA′或是具有至少一個N原子的3-8元飽和雜環(huán)，其中其他CH2基團可以任意被NH、NA、S或O取代，其可以是未取代的或被A或OH單取代，鹵素 是F、Cl、Br或I；g)在DE19932315中公開的通式I化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物 其中R1，R2各自獨立地是H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、F、Cl或A′2N-(CH2)n-O-，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3，R4各自獨立地是H、A、鹵素、OH、OA、NO2、NHA、NA2、CN、COOH、COOA、NHCOA、-NHSO2A或NHCOOA，R5，R6各自獨立地是H或1-6個碳原子的烷基，A是可以被1-5個F和/或Cl原子取代的1-10個碳原子的烷基、是3-7個碳原子的環(huán)烷基、5-10個碳原子的亞烷基環(huán)烷或2-8個碳原子的鏈烯基，A′是1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，n是1、2、3或4，鹵素 是F、Cl、Br或I；h)在EP0723962中公開的通式I化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物 其中R1和R2各自獨立地是H或A，R3和R4各自獨立地是-OH、-OR10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、鹵素、亞甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR10或-NR10R11，R5是未取代的或被R6和/或R7單-或二取代的苯基，Q不存在或是1-6個碳原子的亞烷基，R6和R7各自獨立地是NH2、NR8R9、NHR10、-NR10R11、-NO2、鹵素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，R8和R9各自獨立地是H、被1-5個F和/或Cl原子取代的1-8個碳原子的?；?、-COOA、-S-A、-SO-A、SO2-A、-CONH2、-CONHA、-CONA2、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH2、-CO-CONHA或-CO-CONA2，A是被1-5個F和/或Cl原子取代的1-6個碳原子的烷基，R10和R11各自獨立地是A、3-7個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的亞甲基環(huán)烷基或2-8個碳原子的鏈烯基，和鹵素是F、Cl、Br或I；i)在EP0738715中公開的通式I化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物 其中R1，R2各自獨立地是H或A，R3，R4各自獨立地是-OH、-OR10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、鹵素、亞甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR10或-NR10R11，R5是未取代的或被R6和/或R7單-或二取代的苯基，Q不存在或是1-6個碳原子的亞烷基，R6和R7各自獨立地是-NH2、-NR8R9、-NHR10、-NR10R11、-NO2、鹵素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，R8和R9各自獨立地是H、可被1-5個F和/或Cl原子取代的1-8個碳原子的?；?、-COOA、-SO-A、SO2-A、-CONH2、-CONHA、-CONA2、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH2、-CO-CONHA或-CO-CONA2，A是被1-5個F和/或Cl原子取代的1-6個碳原子的烷基，R10和R11各自獨立地是A、3-7個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的亞甲基環(huán)烷基或2-8個碳原子的鏈烯基，和鹵素是F、Cl、Br或I。
2.權(quán)利要求1的化合物在制備治療心肌疾病的藥物中的用途，其中的化合物是a)EP0763534中公開的化合物和它們的立體異構(gòu)體和生理可接受的鹽和溶劑化物2-(3-煙酰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(2-煙?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(3-煙?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(2-煙?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙酰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(4-甲磺?；交?-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(4-亞甲基氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(3-煙?；被S基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被揭一?-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被揭一?-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(3-煙酰基氨基芐基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(2-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(3-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(2-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(4-甲磺酰苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(4-亞甲基氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(3-煙酰基氨基芐基)-5-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(3-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(2-煙酰基氨基芐基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(3-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(2-煙?；被S基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(4-亞甲基氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被S基)-5-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(3-煙?；被S基)-5-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被揭一?-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-煙?；被揭一?-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噁二嗪-2-酮，2-(3-煙?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-異煙?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-吡嗪羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-(異噁唑-5-羰基氨基)芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙?；被S基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-煙酰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，鹽酸鹽；b)WO99/65880中公開的化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-3，4-二氯苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-三氟甲基苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-3-氯苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-氟苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-戊氧基苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲基苯甲?；?3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺；c)在WO 00/26201中公開的化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，N-甲基哌啶-4-基{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，N-甲基哌啶-4-基{3-[3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，N-甲基哌啶-4-基{4-[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫噠嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯；d)在WO 98/06704中公開的化合物和其立體異構(gòu)體及生理可接受的鹽和溶劑化物1-(4-煙酰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-煙?；被郊柞；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪鹽酸鹽，1-(2-煙?；被郊柞；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰基氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-煙?；被郊柞；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰基氨基苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-煙?；被郊柞；?-3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙?；被郊柞；?-3-(3，4-亞甲基-二氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙?；被郊柞；?-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙?；被郊柞；?-3-(3-三氟-甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基-羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-亞甲基-二氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪；e)在EP0723962中公開的化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物3-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-5-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮；f)在EP0738715中公開的化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物2-(4-丁酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丙酰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-異丁?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-新戊?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-環(huán)戊基氨基甲?；S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-脲基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-戊?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-異丁?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-新戊?；被S基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-環(huán)戊基氨基甲酰基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-脲基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-戊酰基氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基芐基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-異丁?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-新戊?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-環(huán)戊基氨基甲?；S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-脲基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-戊?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-異丁酰基氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-新戊?；被S基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-環(huán)戊基氨基甲酰基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-脲基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-戊?；被S基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基芐基)-6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-異丁?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-新戊?；被S基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-環(huán)戊基氨基甲酰基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-脲基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-戊酰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮。
3.按權(quán)利要求1或2的用途，其中的化合物選自以下化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物3-(4-煙酰基氨基芐基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)--3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲?；?3-甲酰胺，1-(4-煙?；被郊柞；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，2-(4-乙氧基羰基氨基芐基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-噠嗪-3-酮。
4.按權(quán)利要求1、2或3的用途，其中所說的心肌疾病顯示炎性和免疫特征。
5.按權(quán)利要求1、2或3的用途其中所說的心肌疾病是冠狀動脈疾病、可逆或不可逆心肌局部缺血/再灌注損傷、急性或慢性心力衰竭和再狹窄，包括支架再狹窄和支架內(nèi)支架再狹窄。
全文摘要
本發(fā)明涉及4型磷酸二酯酶抑制劑在治療心肌疾病中的用途。
文檔編號A61P37/00GK1491112SQ02804877
公開日2004年4月21日 申請日期2002年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月12日
發(fā)明者A·蘇特, T·埃林, T·維爾格, K·明克, C·維爾姆, M·加森, H·－M·埃根維勒, M·沃爾夫, P·舍林, N·貝爾, J·萊布羅克, , A 蘇特, ぐ８ , 悸蘅 申請人:默克專利股份公司