專利名稱：達沙替尼多晶型物及其制備方法和藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化合物的多晶型物，更具體地說，涉及達沙替尼的多晶型物，另 外，本發(fā)明還涉及該多晶型物的制備方法及其藥物組合物。
背景技術：
達沙替尼，商品名SPRYCEL ，是由BMS公司研發(fā)的一種口服的酪氨酸激酶抑制劑， 用于成人慢性髓性白血病(CML)，還可用于治療費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病 等疾病。其化學名稱為N- (2-氯-6-甲基苯基)-2- [ [6- [4- (2-羥乙基)哌嗪基]_2_甲 基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化學結構如下 布里斯托爾-邁爾斯·斯奎布公司在中國專利申請_申請?zhí)朇N200580011916. 6 文件(
公開日為2007年6月13日)中記載了達沙替尼的五種晶態(tài)形式并披露了相應晶態(tài) 形式的制備方法。該文件中教導的制備方法為一水合物加入48g達沙替尼、1056ml (22ml/g)乙醇及144ml水加熱到75°C溶解 凈化過濾轉移到接收器中。用43ml乙醇和5ml水的混合物沖洗溶解反應器和轉移管線。 加熱溶液到75 80°C使其完全溶解，加熱384ml水并使溶液溫度保持在75 80°C之間。 冷卻至75°C加入一水合物晶種(優(yōu)選)，冷卻至70°C保溫lh，在2h內(nèi)冷卻至5°C并在0 5°C之間保溫2h，過濾淤漿，用96ml乙醇和96ml水的混合物洗滌濾餅，^ 50°C減壓干燥得 41g。丁醇溶劑合物在回流(116 118°C )下，在約lg/25ml溶劑的濃度下將達沙替 尼溶解在1-丁醇中，制得達沙替尼的結晶丁醇溶劑合物。當冷卻時該丁醇溶劑合物從溶液 中結晶出來。過濾，用丁醇洗滌，后干燥。乙醇溶劑合物向IOOml圓底燒瓶中加入4g (10. Immo 1)的5D，6. 6g (50. 7mmol)的 7B，80ml正丁醇和2. 61g(20. 2mmol)的DIPEA0將所得淤漿加熱至120°C保溫4. 5h后冷卻 至20°C并攪拌過夜。將結晶過濾，濕濾餅用正丁醇(2X IOml)洗滌，得白色結晶產(chǎn)物。將 所得濕濾餅返回到IOOml反應器中，裝入56ml (12ml/g)的200度(proof)乙醇。在80°C 再加入25ml乙醇，向此混合物中加入IOml水使其快速溶解。除去加熱，在75 77°C觀察 結晶。將結晶淤漿進一步冷卻至20°C接著過濾。濕濾餅用IOml乙醇水(1 1)洗滌一 次，接著用IOml正庚烷洗滌一次。在60°C/30in Hg下干燥17小時得3. 55g僅含0. 19% 水的物質。
純形式的N-6 向化合物OT (175. 45，0. 445mol)和羥基乙基哌嗪(289. 67g， 2. 225mol)在 NMP (1168ml)中的混合物中加入 DIPEA (155ml，0. 89mmol)。將懸浮液在 110°C 加熱25min獲得溶液，然后冷卻至約90°C。將所得熱溶液滴加到熱水(80°C，8010ml)中在 80°C保溫攪拌15分鐘，后緩慢冷卻至室溫。真空過濾收集固體，用水(2X 1600ml)洗滌，在 55 60°C下真空中干燥，得到192. 45g化合物。純形式的T1H1_7(純形式及藥學上可接受的載體)將達沙替尼一水合物在高于 脫水溫度下進行加熱而制得。由于達沙替尼幾乎不溶于水或甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇等有機溶媒， 即使在加熱情況下溶解也需要使用百倍以上的大量的溶媒，溶解十分困難，不利于工業(yè)化 規(guī)模制備；另外，申請文件CN200580011916. 6教導的方法無法有效地在晶型制備過程中降 低產(chǎn)品中的有關物質以提高產(chǎn)品的質量。對于藥物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化學和物理特性，包括熔 點、化學穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸汽壓和密度。這些性質可以直 接影響原料藥和制劑的處理或生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因 此，藥物的多晶型對于藥物制劑的質量、安全性和有效性具有重要的意義。對于達沙替尼而 言，本領域存在著這樣的需求適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)、理化性能優(yōu)異的新多晶型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)大量的研究，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了新的達沙替尼多晶型物，成功 地解決了現(xiàn)有技術存在的不足，其具有理化性質優(yōu)異、穩(wěn)定性好、更適于工業(yè)化規(guī)模制備等 優(yōu)點。本發(fā)明的目的是提供新的達沙替尼多晶型物。本發(fā)明的另一個目的是提供上述新多晶型物的制備方法。本發(fā)明的第三個目的是提供含有上述新多晶型物的藥用組合物。具體地說，本發(fā)明提供了一種含一分子結晶水且不含其它有機溶劑的達沙替尼多 晶型物I，如圖1所示。本發(fā)明所提供的達沙替尼的多晶型物I，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖， 以度表示的2 θ在9. 1 士 0. 2和19. 4 士 0. 2有衍射峰，特別是在9. 1 士 0. 2、11. 1 士 0. 2、 13. 7士0. 2,15. 1 士0. 2,17. 8士0. 2,19. 4士0. 2,23. 0士0. 2 還有一個或多個(以任意組合， 包括兩個以上，或者全部)衍射峰；見圖2。達沙替尼的多晶型物I 本發(fā)明所提供的達沙替尼的多晶型物I，其DSC掃描在第一個吸熱峰的范圍在 100 130°C之間，特別是在120°C左右有吸熱峰；其第二吸熱峰即最大吸熱轉變的范圍在 284 290°C之間，特別是約在286. 50°C有吸熱峰。本發(fā)明的達沙替尼多晶型物I的DSC圖 譜見圖4-1，TGA圖譜見圖4-2。此外，本發(fā)明的達沙替尼多晶型物I用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜，在 約3462. 42cm"\3210. 67cm"\3003. 96cm"\2954. 14cm"\2823. 49cm"\l682. 15cm"\ 1629. 58cm—1、1612. 25cm—1、1583. 84cm_\l305. 47cm—1、1290. 91cm—1、1000. 19cm—1、1040. 60cm—1 處有吸收峰；見圖3。本發(fā)明的達沙替尼多晶型物I的固體核磁共振碳譜的特征位移為 16. 75 + 0. 2ppm、24. 92 + 0. 2ppm、41. 72 + 0. 2ppm、43. 23 + 0. 2ppm、44. 28 + 0. 2ppm、 54. 01 + 0. 2ppm、55. 48 + 0. 2ppm、57. 53 + 0. 2ppm、58. 70 + 0. 2ppm、62. 23 + 0. 2ppm、 63. 20 + 0. 2ppm、84. 66+0. 2ppm、127. 92 + 0. 2ppm、128. 81 + 0. 2ppm、132. 70 + 0. 2ppm、 137. 68 + 0. 2ppm、139. 00 + 0. 2ppm、157. 17 + 0. 2ppm、162. 07 + 0. 2ppm、163. 54 + 0. 2ppm、 166. 84士0. 2ppm、167. 58士0. 2ppm ；見圖 5。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供了達沙替尼多晶型物I，該方法包括如下步 驟(1)將達沙替尼加入二甲基亞砜(DMSO)或者二甲基甲酰胺(DMF)中，其中二甲 基甲酰胺與達沙替尼的體積與質量比通常大于1 1 ；優(yōu)選地，選自二甲基甲酰胺與達沙 替尼的體積與質量比大于2 1 ；最優(yōu)選地，選自二甲基甲酰胺與達沙替尼的體積與質量 比為3.5 1至4 1。其中二甲基亞砜與達沙替尼的體積與質量比通常大于1 1;優(yōu) 選地，選自二甲基亞砜與達沙替尼的體積與質量比大于1.5 1 ；最優(yōu)選地，選自二甲基 亞砜與達沙替尼的體積與質量比為2. 5 1至3 1。(2)在攪拌下加熱使其溶解；加熱溫度可為室溫至二甲基亞砜(DMSO)或者二甲基 甲酰胺(DMF)的回流溫度；優(yōu)選地選自加熱溫度可為40°C至100°C ；最優(yōu)選地選自加熱 溫度可為50°C至80°C。(3)滴加純水與有機溶媒的混合溶劑，優(yōu)選地，溫度在為40°C至100°C下；最優(yōu)選地選自溫度為50°C至80°C ；其中，純水和有機溶媒的混合溶劑體的體積與二甲基甲酰胺 或二甲基亞砜的體積比通常大于1 1 ；優(yōu)選地，選自水和有機溶媒的混合溶劑體的體積 與二甲基甲酰胺或二甲基亞砜的體積比大于2 1 ；最優(yōu)選地，選自水和有機溶媒的混合 溶劑體的體積與二甲基甲酰胺或二甲基亞砜的體積比大于3 1以上。其中，所述有機溶 媒為達沙替尼不溶或微溶的一種或幾種混合的溶劑，優(yōu)選地，選自乙腈、環(huán)己烷、1，2-二氯 乙烯、1，2- 二甲氧基乙烷、二氧六環(huán)、2-乙氧基乙醇、乙二醇、正己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、 甲基丁基酮、甲基環(huán)己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氫化萘、四氫呋喃、甲苯、1，1，2_三氯 乙烯、二甲苯、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、異丙基苯、甲醇、 乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲 基-1-丁醇、丁酮、甲基異丁基酮、異丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、異丙醇、乙酸丙酯、1，
1-二乙氧基丙烷、1，1- 二甲氧基甲烷、2，2_ 二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙基酮、 甲基四氫呋喃、石油醚；最優(yōu)選地，選自ICH規(guī)定的3類或3類以上的有機溶媒，如丙酮、甲 氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、異丙基苯、乙醇、甲醇、丙醇、乙酸乙酯、 乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基 異丁基酮、異丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、異丙醇、乙酸丙酯、1，1- 二乙氧基丙烷、1，1- 二 甲氧基甲烷、2，2_ 二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙基酮、甲基四氫呋喃、石油醚等 中的一種或兩種以上，使得混合溶劑體系為由水和有機溶媒組成的二元或二元以上混合體 系。其中水與上述有機溶媒的重量比例通常大于10%，優(yōu)選地，選自水與上述有機溶媒的 重量比例大于20%，最優(yōu)地，選自水與上述有機溶媒的重量比例大于30% ；(4)滴加完畢，保溫后在攪拌下緩緩降溫至0 5°C使固體析出完全并養(yǎng)晶；保溫 時間可在10分鐘以上，優(yōu)選1小時以上；最優(yōu)選在2小時以上；養(yǎng)晶時間可在10分鐘以上， 優(yōu)選1小時以上；最優(yōu)選在2小時以上；(5)過濾收集固體，并干燥，優(yōu)選地，用五氧化二磷助干，在50°C，-0. 095MPa減壓 真空干燥12小時以上。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供了另一種不含結晶水的達沙替尼有機溶媒 化物多晶型物II，如圖14A和B所示，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖譜，以度表示的 2 θ 在 5. 7士0. 2 和 14. 5士0. 2 有衍射峰，特別是，在 5. 7士0. 2、11. 5士0. 2、12. 3士0. 2、 14. 5士0. 2,17. 2士0. 2,18. 2士0. 2,22. 2士0. 2,22. 6士0. 2,24. 7士0. 2,25. 2士0. 2 還有一個
或多個(以任意組合，包括兩個以上，或者全部)的衍射峰；見圖15-1和15-2。這里，所述 的有機溶媒為二甲基亞砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)與達沙替尼不溶的一種或兩種以 上混合溶劑的混合物；所述達沙替尼不溶的溶劑，優(yōu)選地，選自乙腈、三氯甲烷、環(huán)己烷、1，
2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六環(huán)、2-乙氧基乙醇、乙二醇、正己烷、甲 醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環(huán)己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氫化萘、四氫呋喃、 甲苯、1，1，2_三氯乙烯、二甲苯、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、 異丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、
3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基異丁基酮、異丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、異丙醇、乙酸丙酯、 1，1- 二乙氧基丙烷、1，1- 二甲氧基甲烷、2，2_ 二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙基 酮、甲基四氫呋喃、石油醚；最優(yōu)選地，選自丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔 丁基甲基醚、異丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1- 丁醇、丁酮、甲基異丁基酮、異丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、異丙醇、 乙酸丙酯、1，I" 二乙氧基丙烷、1，1- 二甲氧基甲烷、2，2- 二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲 基異丙基酮、甲基四氫呋喃、石油醚等的一種溶劑或兩種以上的混合溶劑；更優(yōu)選地，所述 的有機溶媒為二甲基亞砜與丙酮或乙酸乙酯的混合物，或者二甲基甲酰胺與丙酮或乙酸乙 酯的混合物。達沙替尼多晶型物II 本發(fā)明所提供的達沙替尼多晶型物II，作為代表性地，二甲基甲酰胺/丙酮溶劑 化物，其DSC掃描在160 210°C之間有兩個吸熱峰，其中一個吸熱峰約在193°C左右有較 大的吸熱峰；第三個吸熱峰即最大吸熱峰在280 290°C之間，特別是約在286. 67V ；本發(fā) 明的達沙替尼多晶型物II的DSC圖譜見圖17-1，TGA圖譜見圖17_2。本發(fā)明所提供的達沙替尼多晶型物II，代表性地，其二甲基甲酰胺/丙酮溶劑化 物，用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜，其特征為在約3395. 73cm"\3201. 34cm"\3067. 99cm"\ 2925. 57cm"\2842. 67cm"\2822. 19cm"\l716. 01cm"\ 1619. 56cm"\ 1578. 34cm"\ 1537. 01cm_\l315. 41cm_1U293. 55cm_1U006. 06cm"\984. 74cm_\l056. 29cm_1 處有吸收峰； 見圖16。本發(fā)明的達沙替尼多晶型物II的固體核磁共振碳譜的特征位移，代表性地， 其 二甲基甲酰胺 / 丙酮溶劑化物18. 80 士 0. 2ppm、26. 22 士 0. 2ppm、27. 60 士 0. 2ppm、 30. 99 + 0. 2ppm、36. 57 + 0. 2ppm、43. 62 + 0. 2ppm、51. 57 + 0. 2ppm、52. 50 + 0. 2ppm、 55. 09 + 0. 2ppm、56. 98 + 0. 2ppm、62. 51+0. 2ppm、83. 08 + 0. 2ppm、125. 43 + 0. 2ppm、 126. 61 + 0. 2ppm、128. 44 + 0. 2ppm、129. 33 + 0. 2ppm、132. 65 + 0. 2ppm、139. 50 + 0. 2ppm、 156. 34 + 0. 2ppm、161. 15 + 0. 2ppm、162. 96 + 0. 2ppm、164. 68 + 0. 2ppm、165. 47 + 0. 2ppm、 203. 49士0. 2ppm。見圖 18。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供了達沙替尼多晶型物II的制備方法，該方法 包括如下步驟(1)將達沙替尼加入無水二甲基甲酰胺或無水二甲基亞砜中，其中無水二甲基 甲酰胺或無水二甲基亞砜與達沙替尼的體積與重量比通常為大于1 1;優(yōu)選地，選自無 水二甲基甲酰胺 無水二甲基亞砜與達沙替尼的體積與重量比為大于2 1;最優(yōu)選地，選自無水二甲基甲酰胺或無水二甲基亞砜與達沙替尼的體積與重量比為大于3. 5 1至 4 1 ；在攪拌加熱使其溶解；(2)將上述溶液置于數(shù)倍于溶液體積的無水有機溶媒環(huán)境中，有機溶媒選擇條件 為達沙替尼不溶或微溶的無水的有機溶媒。這里，有機溶媒與二甲基甲酰胺或二甲基亞砜 體積比通常應大于1 1 ；優(yōu)選地，選自有機溶媒與二甲基甲酰胺或二甲基亞砜體積比大于 3 1，最優(yōu)選地，選自有機溶媒與二甲基甲酰胺或二甲基亞砜體積比大于5 1。這里，所 述的有機溶媒為達沙替尼不溶的一種或兩種以上混合溶劑，優(yōu)選地，選自乙腈、三氯甲烷、 環(huán)己烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六環(huán)、2-乙氧基乙醇、乙二醇、 正己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環(huán)己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氫化萘、 四氫呋喃、甲苯、1，1，2_三氯乙烯、二甲苯、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁 基甲基醚、異丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙 酸甲酯、3-甲基-1- 丁醇、丁酮、甲基異丁基酮、異丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、異丙醇、乙 酸丙酯、1，I" 二乙氧基丙烷、1，1- 二甲氧基甲烷、2，2- 二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基 異丙基酮、甲基四氫呋喃、石油醚；最優(yōu)選地，選自丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸 丁酯、叔丁基甲基醚、異丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸異丁酯、乙酸 異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1- 丁醇、丁酮、甲基異丁基酮、異丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、 異丙醇、乙酸丙酯、1，1_ 二乙氧基丙烷、1，1_ 二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、異辛烷、異 丙醚、甲基異丙基酮、甲基四氫呋喃、石油醚等的一種溶劑或兩種以上的混合溶劑；(3)使有機溶媒在室溫至有機溶媒的回流溫度下緩慢揮發(fā)至達沙替尼的二甲基甲 酰胺或二甲基亞砜溶液中；這里，有機溶媒揮發(fā)的時間可以至少為數(shù)小時乃至數(shù)日；優(yōu)選 地選自24小時以上；最優(yōu)選地選自72小時以上；(4)過濾回收固體，并干燥，優(yōu)選地，在五氧化二磷存在條件下助干， 50°C, -0. 095MPa減壓條件下干燥12小時以上。在本發(fā)明中，本發(fā)明所涉及的X-粉末衍射測試儀器及測試條件為陽極轉靶X-射 線衍射儀D/max-2500/PC型(日本理學)；銅靶、石墨單色器、管電壓40kv、管電流100mA、發(fā) 散狹縫與防散射狹縫均為1°、接收狹縫為0.3mm、掃描速度5° /min、掃描范圍3 40°。本發(fā)明所涉及的DSC測試儀器及測試條件為美國Perkin ElmerDiamond DSC ；以 IO0C /min 速度加熱，從 25°C至 300°C。本發(fā)明所涉及的TGA測試儀器及測試條件為美國Perkin ElmerThermal Analysis Pyris 1 TGA ；以 10°C/min 速度加熱，從 25°C至 500°C。本發(fā)明所涉及的固體核磁共振測試儀器及測試條件為儀器BRUKER AVANCE III 400MHz寬腔固體核磁共振譜儀。測試條件=CP-MAS ；方式轉速14000Hz ；掃描次數(shù)1404次；弛豫延遲40s ；接觸 時間2ms ； 13C 頻率100. 6234936MHz ； IH 頻率400. 1413530MHz本發(fā)明所涉及的有關物質檢測條件及方法為照高效液相色譜法(中國藥典2005 年版二部附錄V D)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0. 05mol/L磷酸二氫鉀(0. 2%三乙胺，用 磷酸調(diào)節(jié)PH值至2. 5)-甲醇(45 55)為流動相；檢測波長230nm ；理論塔板數(shù)按達沙替尼峰計算應不低于2000。達沙替尼峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。測定法取樣品，加流動相溶解并制成每Iml中含0. 5mg的溶液，量取20 μ 1，分別注 入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的6倍。達沙替尼多晶型物I的特性一、溶解性參照中國藥典2000年版二部凡例進行試驗。方法精密稱取達沙替尼多晶型物I適量，緩慢加入一定量的溶劑，每隔5分鐘強 力振搖30秒，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，結果見表1。表1達沙替尼多晶型物I溶解度試驗 二、穩(wěn)定性1、光照試驗將達沙替尼多晶型物I均勻分攤至敞口培養(yǎng)皿中，厚度彡5mm，調(diào)節(jié)距離，使光照 強度為4500士500Lx，分別于5，10天取樣檢測，并與0天的結果進行對照。結果見表2。10 天的X-射線衍射圖見圖6 ；達沙替尼多晶型物I強光照射10天的DSC圖見圖7。表2 光照試驗(4500 士 5001x) 注溫度變化23 26°C ；相對濕度變化56% 63%2、高溫試驗將達沙替尼多晶型物I原料放置于密封潔凈玻璃瓶中，置于60°C恒溫干燥箱中， 分別于5，10天取樣檢測，并與0天的結果進行對照。結果見表3。60°C考察10天的X-射 線衍射圖見圖8 ；60°C考察10天的DSC圖見圖9-1，TGA圖見圖9_2。表3高溫試驗(60°C) 注相對濕度變化54% 62%3、高濕試驗將達沙替尼多晶型物I原料均勻分攤至敞口培養(yǎng)皿中，厚度彡5mm，置于室溫 (25°C左右)，相對濕度為75士5%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，分別于5，10天取樣進行測定，并與 0天的結果進行對照。結果見表4。相對濕度為75士5%高濕10天的X-射線衍射圖見圖 10 ；DSC掃描圖見圖11-1 ；TGA圖見11-2。表4高濕試驗(室溫，相對濕度、75士5% ) 注溫度變化23 26 °C4、加速試驗將達沙替尼多晶型物I的原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包裝，置于40士2°C，相對 濕度為75 士 5 %的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，放置六個月，分別于1，2，3，6個月末取樣檢測，并與0 月的結果進行對照。結果見表5。6個月的X-射線衍射圖見圖12 ;DSC掃描圖見圖13-1;TGA圖見圖13-2。表5加速試驗(40°C，相對濕度75% ) 實驗結果表明，本發(fā)明得到的達沙替尼多晶型物I在光照條件下多晶型物I的有 關物質會有少量增加，含量有所下降。在高溫試驗中(60°C)，外觀無明顯改變但含量有較 少量的下降；本發(fā)明晶型I在高濕試驗中其外觀和含量均沒有明顯變化，吸濕性較小；加速 實驗結果表明其理化性質相對穩(wěn)定。本品在長期留樣觀察試驗中，沒有觀察到晶型發(fā)生變化；有關物質有較少量的增 加，含量有較少量的下降。試驗表明此多晶型I的結晶形態(tài)穩(wěn)定，適宜長期保存。此外，多晶型I失重(水)過程發(fā)生在70°C至150°C之間，根據(jù)達沙替尼多晶型物 I的TGA掃描圖(圖4-2)計算失重3. 60% ；且該化合物經(jīng)過檢測有機溶媒殘留量符合ICH 規(guī)定的限度要求；卡氏水分法測定的水分值為3. 59% ；綜合上述實驗結果分析表明本發(fā)明 的達沙替尼多晶型物I為一水合物。通過進一步的實驗發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的晶型I在置于強脫水劑的密閉環(huán)境中(如變色 硅膠、五氧化二磷等)會逐步失去(部分直至全部)結晶水，但將該失去部分結晶水的多晶 物露置于空氣環(huán)境中一段時間后又會逐步回復至本發(fā)明晶型I一個結晶水的狀態(tài)。 達沙替尼多晶物11的特性一、溶解性參照中國藥典2000年版二部凡例進行試驗。方法精密稱取達沙替尼多晶型物II適量，緩慢加入一定量的溶劑，每隔5分鐘強 力振搖30秒，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，結果見表6。表6達沙替尼多晶型物II的溶解度試驗 二、穩(wěn)定性1、光照試驗將達沙替尼多晶型II原料均勻分攤至敞口培養(yǎng)皿中，厚度< 5mm，調(diào)節(jié)距離，使光 照強度為4500士500Lx，分別于5，10天取樣檢測，并與0天的結果進行對照。結果見表7。 光照10天的X-射線衍射圖見圖19，光照10天的DSC掃描見圖20。表7 光照試驗(4500 士 5001x) 注溫度變化23 26°C ；相對濕度變化56% 63%2、高溫試驗將達沙替尼多晶型物II原料放置于密封潔凈玻璃瓶中，置于60°C恒溫干燥箱中， 分別于5，10天取樣檢測，并與0天的結果進行對照。結果見表8。高溫10天的X-射線衍 射圖見圖21 ；高溫10天的DSC掃描圖見圖22。表8高溫試驗(60°C) 注相對濕度變化54 % 62 %3、高濕試驗將達沙替尼多晶型物II原料均勻分攤至敞口培養(yǎng)皿中，厚度彡5mm，置于室溫 (25°C左右)，相對濕度為75士5%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，分別于5，10天取樣進行測定，并與 0天的結果進行對照。結果見表9。高濕實驗10天的X-射線衍射圖見圖23，高濕實驗10 天的DSC掃描圖見圖24-1，高濕實驗10天的TGA掃描圖見圖24_2。表9高濕試驗(室溫，相對濕度、75 ± 5 % ) 注溫度變化23 26 °C4、加速試驗將達沙替尼多晶型物II原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包裝，置于40士2°C，相對 濕度為75±5%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，放置六個月，分別于1，2，3，6個月末取樣檢測，并與0 月的結果進行對照。結果見表10。40°C加速6個月的X-射線衍射圖見圖25，40°C加速6 個月的DSC掃描圖見圖26-1，40°C加速6個月的TGA掃描圖見圖26_2。表10加速試驗(40°C，相對濕度75% ) 由上述結果可知，本發(fā)明得到的達沙替尼多晶型物II在光照試驗外觀無較大改
16變，有關物質有所增長，含量有所下降；在高溫(60°C )試驗中，外觀和含量均無較大改變， 說明其性質相對穩(wěn)定；本品在高濕試驗中其外觀和含量均沒有明顯變化，但顯示有較小的 吸濕性；加速實驗表明其性質相對穩(wěn)定。在本發(fā)明的另一種實施方案中，本發(fā)明提供了含有上述二種達沙替尼多晶型物I、 II中的一種或兩種以及藥用賦形劑的藥用組合物，優(yōu)選地，該藥用組合物含有達沙替尼多 晶型物1 500mg，特別優(yōu)選地，含有達沙替尼約20、50、70、100毫克多晶型物。根據(jù)本領 域現(xiàn)有技術的教導，并參考本發(fā)明所引用的專利，本發(fā)明的藥用組合物可制成各種的劑型， 并選擇適宜的藥用賦形劑。例如，根據(jù)待治療疾病和對象，本發(fā)明的藥用組合物，通過口服、 腸胃外(例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或灌注、皮下注射或灌注)、吸入噴 霧、鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑給藥；優(yōu)選地，為口服藥用組合物，特別是，口服片 劑、膠囊或顆粒劑。本領域的普通技術人員可根據(jù)現(xiàn)有技術的教導對口服藥用組合物進行 包衣，例如中國專利申請CN 101170996A(
公開日為2008年4月30日)。本發(fā)明包含達沙替尼多晶型物的藥用組合物，視需要還可含其它治療成分，例 如，伊沙匹隆、紫杉醇、多烯紫杉醇、順鉬、卡鉬、貝伐單抗、苯達莫司汀、厄洛替尼、尼羅替 尼、Rituxima、地塞米松、來那度胺、卡培他濱、依西美坦、來曲唑、達卡巴嗪、凡德他尼和 Ipilimumab等其中的一種或者多種。本發(fā)明的藥用組合物是每日一次或多次日劑量而給藥的，日劑量約為5 1000毫 克/天，更優(yōu)選為約10 500毫克/天?；蛘撸籼旖o藥，約10 250毫克/天。本發(fā)明的達沙替尼多晶型物可用于治療疾病和癥狀的例子包括但不限于移植 物排斥、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、腸炎、狼瘡、移植物抗宿主病、T-細胞介導的超敏 性疾病、牛皮癬、橋本氏甲狀腺腫、癌癥(包括慢性髓性白血病CML、胃腸道間質瘤GIST， 小細胞肺癌SCLC、非小細胞肺癌NSCLC、卵巢癌、黑素瘤、肥大細胞增殖病、生殖細胞瘤、急 性髓性白血病AML、小兒肉瘤、乳腺癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌等)、接觸性皮炎、過 敏性疾病、哮喘、糖尿病視網(wǎng)膜病變、以及慢性阻塞性肺病等。此外，在本發(fā)明的教導下， 本領域的技術人員根據(jù)現(xiàn)有技術，可確定具體的方法和劑量，例如，專利國際申請，公布號 W02004085388A2。本發(fā)明的有益技術效果體現(xiàn)在盡管現(xiàn)有技術CN200580011916.6專利文獻的報 導了達沙替尼多晶型物及其制備方法。但CN200580011916. 6提供的制備達沙替尼的多晶 型物制備方法通過試驗得知該專利文獻教導的轉晶方法并不適于規(guī)模化穩(wěn)定生產(chǎn)?，F(xiàn)有技術CN200580011916. 6專利文獻其制備方法是將達沙替尼加入到達沙替尼 幾乎不溶的醇類有機溶媒或醇類有機溶媒和水的的混合液中(如醇類溶劑甲醇、乙醇、丁 醇等)加熱溶解后在降溫下析出晶體。1、由于達沙替尼幾乎不溶于水或醇類有機溶劑中，即使在加熱情況下也需要使用 大量的溶劑，所以轉晶工藝繁瑣，產(chǎn)品質量可控性差，不適合規(guī)模化穩(wěn)定生產(chǎn)。2、以專利文件CN200580011916.6中所述的結(轉)晶方法不能使原產(chǎn)品的有關 物質顯著降低，從而提高產(chǎn)品質量；3、在專利文件CN200580011916.6中按其條件所制備的晶型A穩(wěn)定性通過實驗得 知相比于本發(fā)明制備的晶型物I的穩(wěn)定性表現(xiàn)差；總之專利文件CN200580011916. 6中教導的達沙替尼多晶型物的制備方法不適于規(guī)模化穩(wěn)定生產(chǎn)。然而，本發(fā)明提供了適于工業(yè)化生產(chǎn)的二種達沙替尼多晶型物，克服了現(xiàn)有技術 中存在的問題。本發(fā)明對達沙替尼的二種新的多晶型物，其結晶條件充分考慮到達沙替尼在絕大 部分的溶劑中不溶解，提純十分困難的特點，采用了簡便易行的制備方法1、本發(fā)明制備工藝簡單，十分易于操作，工業(yè)化生產(chǎn)操作方便，質量可控，收率平 行。2、轉晶方案很容易地去處了強極性的雜質使得有關物質可顯著降低；3、本發(fā)明制備工藝所制得的多晶型物相比于原方法的多晶型物可顯著地改善了 產(chǎn)品的外觀色澤的問題；4、本發(fā)明制備工藝所制得的多晶型物穩(wěn)定性好，適于長期貯放；5、本發(fā)明所公開的多晶型I、II在水中的穩(wěn)定性相比于專利CN200580011916. 6中 公開的多晶型A在破壞試驗中的穩(wěn)定性好，這使得本發(fā)明的多晶型物更加有益于制劑工藝 以及制劑長期保存的要求；6、本發(fā)明的多晶型的制備方法可大大降低轉晶時有機溶劑使用量，降底了成本；7、本發(fā)明的方法可選擇性使用毒性低的3類有機溶劑類制備本發(fā)明的多晶型物， 在一定程度上降低了有機殘留對人體的毒害的潛在影響作用。以上的優(yōu)點使本發(fā)明有益于對產(chǎn)品的質量的顯著提高并且更適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1是本發(fā)明達沙替尼多晶型物I的顯微鏡照片2是本發(fā)明達沙替尼多晶型物I的典型的XRPD3是本發(fā)明達沙替尼多晶型物I的IR紅外吸收光譜4-1和圖4-2分別是本發(fā)明達沙替尼多晶型物I的DSC掃描圖和TGA掃描5是本發(fā)明達沙替尼多晶型物I的固體核磁共振碳譜6是本發(fā)明達沙替尼多晶型物I強光照射10天的XRPD7是本發(fā)明達沙替尼多晶型物I強光照射10天DSC差熱掃描8是本發(fā)明達沙替尼多晶型物I的60°C考察10天XRPD9-1和圖9-2分別是本發(fā)明達沙替尼多晶型物I的60°C考察10天DSC掃描圖 和TGA掃描10是本發(fā)明達沙替尼多晶型物I高濕考察10天的XRPD11-1和圖11-2分別是本發(fā)明達沙替尼多晶型物I高濕考察10天DSC掃描圖 和TGA掃描12是本發(fā)明達沙替尼多晶型物I置40°C環(huán)境中考察6月XRPD13-1和圖13-2分別是本發(fā)明達沙替尼多晶型物I置40°C 6月的DSC掃描圖和 TGA掃描14A和B是本發(fā)明達沙替尼多晶型物II的顯微鏡照片15-1是本發(fā)明達沙替尼(二甲基甲酰胺/丙酮)多晶型物II的典型的XRPD 圖
圖15-2是本發(fā)明達沙替尼(二甲基亞砜/乙酸乙酯)多晶型物II的典型的XRPD 16是本發(fā)明達沙替尼多晶型物II的IR紅外吸收光譜17-1和圖17-2分別是本發(fā)明達沙替尼多晶型物II的DSC掃描圖和TGA掃描 18是本發(fā)明達沙替尼多晶型物II的固體核磁共振碳譜19是本發(fā)明達沙替尼多晶型物II光照射10天的XRPD20是本發(fā)明達沙替尼多晶型物II光照射10天DSC差熱掃描21是本發(fā)明達沙替尼多晶型物II的60°C 10天XRPD22是本發(fā)明達沙替尼多晶型物II的60°C 10天DSC差熱掃描23是本發(fā)明達沙替尼多晶型物II高濕10天的XRPD24-1和圖24-2分別是本發(fā)明達沙替尼多晶型物II高濕10天DSC掃描圖和 TGA掃描25是本發(fā)明達沙替尼多晶型物II置40°C 6月留樣XRPD26-1和圖26-2分別是本發(fā)明達沙替尼多晶型物II置40°C 6月的DSC掃描圖 和TGA掃描27是本發(fā)明達沙替尼多晶型物圖28是本發(fā)明達沙替尼多晶型物圖29是本發(fā)明達沙替尼多晶型物圖30是本發(fā)明達沙替尼多晶型物圖31是本發(fā)明達沙替尼多晶型物圖32是本發(fā)明達沙替尼多晶型物圖33是本發(fā)明達沙替尼多晶型物圖34是本發(fā)明達沙替尼多晶型物
具體實施例方式實施例1多晶型物I的制備A、在反應瓶中加入達沙替尼10g，二甲基亞砜40ml，攪拌下升溫至60 70°C，待溶 解后保溫下加入120ml水和丙酮(1 1)的混合液，攪拌下析出晶體后降溫至0°C養(yǎng)晶10 分鐘。抽濾，濾餅用水淋洗后用水和丙酮(1 1)的混合液淋洗并抽干。濾餅于50°C左右 減壓(-0. 095MPa)干燥，用五氧化二磷助干。得7. 7g白色固體。收率77%。
和II的XRPD對比圖和II的紅外對比圖和II的DSC對比圖和II的固體核磁共振碳譜對比圖和II的膠囊配方1的咨？出曲線和II的膠囊配方2的咨？出曲線和II的片劑配方1的咨？出曲線和II的片劑配方2的咨？出曲線 B、在反應瓶中加入達沙替尼10g，二甲基亞砜40ml，攪拌下緩慢升溫至60-70°C， 溶解后在保溫下加入乙醇水(1 1)的混合液160ml，攪拌下析出晶體后降溫至0°C養(yǎng)晶 10分鐘。抽濾，濾餅用乙醇水(1 1)的混合液淋洗。濾餅于50°C左右減壓(-0. 095MPa) 干燥，用五氧化二磷助干。得8. 7g白色固體。收率87%。 實施例2多晶型物II的制備A、在反應瓶中加入達沙替尼10g，二甲基甲酰胺40ml，升溫至60 70°C攪拌下 溶解；將上述達沙替尼的二甲基甲酰胺溶液置于丙酮的密閉體系環(huán)境中，丙酮的體積為 300ml。讓丙酮在室溫至回流溫度下?lián)]發(fā)入達沙替尼的二甲基甲酰胺溶液中。歷時數(shù)小時 乃至數(shù)日后溶液中析出堆積狀晶體后再靜置數(shù)小時乃至數(shù)日。抽濾，濾餅用丙酮淋洗。濾 餅于50°C左右(_0.095MPa)減壓干燥，用五氧化二磷助干。得6. Ig白色固體。收率61%。
B、在反應瓶中加入達沙替尼10g，二甲基亞砜40ml，升溫至60 70°C攪拌下溶解；將上述達沙替尼的二甲基亞砜溶液置于乙酸乙酯的密閉體系環(huán)境中，乙酸乙酯的體積 為300ml。讓乙酸乙酯在室溫至回流溫度下?lián)]發(fā)入達沙替尼的二甲基亞砜溶液中。歷時數(shù) 小時乃至數(shù)日后溶液中析出堆積狀晶體后再靜置數(shù)小時乃至數(shù)日。抽濾，濾餅于50°C左右 (-0. 095MPa)減壓干燥，用五氧化二磷助干。得8. Ig類白色固體。收率81%。
實施例3達沙替尼膠囊劑的處方及制備工藝按下述方法用幾種賦形劑將上述達沙替尼多晶型物I、II，或I、II的任意比例混 合物制成含50mg的固體制劑。 含達沙替尼多晶型物I、II或上述二種多晶型物的任意比例的混合物的膠囊劑的 制造方法是將上述賦形劑中的前四種與達沙替尼多晶型物I、II或上述二種多晶型物的任 意比例的混合物混合均勻，加水適量制得軟材，將軟材制成濕顆粒后進行干燥，干燥后的顆 粒與硬脂酸鎂混合均勻后填入膠囊殼即得到達沙替尼膠囊劑。溶出曲線膠囊配方1
膠囊配方1溶出曲線見圖31。膠囊配方2 膠囊配方2溶出曲線見圖32。實施例4達沙替尼片劑的處方及制備工藝按下述方法用幾種賦形劑將上述達沙替尼多晶型物I或II，或I、II的任意比例 混合物制成含50mg的片劑。
含達沙替尼多晶型物I、II或上述二種多晶型物的任意比例的混合物的片劑的制 造方法是將上述賦形劑中的前四種與達沙替尼多晶型物I、II或上述二種多晶型物的任意 比例的混合物混合均勻，加水適量制得軟材，將軟材制成濕顆粒后進行干燥，干燥后的顆粒 與硬脂酸鎂混合均勻后壓制片劑，所得片劑用歐巴代包衣料包裹薄膜衣即得到達沙替尼片 劑。溶出曲線片劑配方1 片劑配方1溶出曲線見圖33。片劑配方2 同法可以制備含達沙替尼20mg/70mg/100mg的膠囊及片劑。穩(wěn)定性對比試驗以CN200580011916. 6所公開方法制備達沙替尼多晶型物A(以下簡稱為“916. 6 多晶型物A”)為代表，與本發(fā)明的多晶型物I、11(以下簡稱為“多晶型物I、II”)對比破 壞實驗的穩(wěn)定性考察方法及結果表16 “916. 6多晶型物A”與多晶型物I、II破壞實驗穩(wěn)定性考察結果 實驗方法氧化破壞取樣品50mg，精密稱定，置于IOOml量瓶中，加入30%雙氧水10ml，室溫放置2小時后，用流動相稀釋至刻度，搖勻，高效液相色譜法檢測。酸破壞取樣品50mg，精密稱定，置于IOOml量瓶中，加lmol/L的鹽酸溶液10ml， 于40°C放置1小時后，加入等量的lmol/L的氫氧化鈉溶液中和，再用流動相稀釋至刻度，搖 勻，高效液相色譜法檢測。堿破壞取樣品50mg，精密稱定，置于IOOml量瓶中，加lmol/L的氫氧化鈉溶液 10ml，于40°C放置1小時后，加入等量的lmol/L的鹽酸溶液中和，再用流動相稀釋至刻度， 搖勻，高效液相色譜法檢測光照破壞取樣品50mg，精密稱定，置于IOOml量瓶中，用流動相溶解并稀釋稀釋 制成每Iml約含達沙替尼0. 5mg的溶液，置40001x光照下約6小時。高效液相色譜法檢測。高溫破壞取樣品50mg，精密稱定，置于IOOml量瓶中，用流動相溶解并稀釋稀釋 制成每Iml約含達沙替尼0. 5mg的溶液，置60°C恒溫水浴中，約4小時后取出，放冷。高效 液相色譜法檢測。有關物質測定檢測方法色譜條件與系統(tǒng)適用性用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二 氫鉀(0. 2%三乙胺，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2. 5)-甲醇(45 55)為流動相；檢測波長230nm ； 理論塔板數(shù)按達沙替尼峰計算應不低于2000。達沙替尼峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要 求。測定法取樣品，加流動相溶解并制成每Iml中含0. 5mg的溶液，量取20 μ 1，分別注 入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的6倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰， 按峰面積歸一化法計算總雜及單個雜質。
權利要求
一種達沙替尼一水合物的多晶型物I，使用Cu Ka輻射，其X 射線衍射圖，以度表示的2θ在9.1±0.2和19.4±0.2有衍射峰。
2.根據(jù)權利要求1所述的多晶型物I，其中，其X-射線衍射圖，以度表示的2θ還在 11. 1 士0. 2,13. 7士0. 2,15. 1 士0. 2,17. 8士0. 2,23. 0士0. 2 有一個或多個衍射峰。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的多晶型物I，其DSC掃描約在100 130°C之間有第一吸 熱峰，第二吸熱峰在284 290°C之間。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的多晶型物I，用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜，其特 征為在約 3462. 42cm"\3210. 67cm"\3003. 96cm"\2954. 14cm"\2823. 49cm_\l682. ΙδαιΓ1、 1629. 58cm—1、1612. 25cm—1、1583. 84cm_\l305. 47cm—1、1290. 91cm—1、1000. 19cm—1、1040. 60cm—1 處有吸收峰。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的多晶型物I，其固體核磁共振碳譜圖碳的特征位移 為16. 75 + 0. 2ppm、24. 92 + 0. 2ppm、41. 72 + 0. 2ppm、43. 23 + 0. 2ppm、44. 28 + 0. 2ppm、 54. 01 + 0. 2ppm、55. 48 + 0. 2ppm、57. 53 + 0. 2ppm、58. 70 + 0. 2ppm、62. 23 + 0. 2ppm、 63. 20 + 0. 2ppm、84. 66 + 0. 2ppm、127. 92 + 0. 2ppm、128. 81 + 0. 2ppm、132. 70 + 0. 2ppm、 137. 68 + 0. 2ppm、139. 00 + 0. 2ppm、157. 17 + 0. 2ppm、162. 07 + 0. 2ppm、163. 54 + 0. 2ppm、 166. 84 士 0. 2ppm、167. 58 士 0. 2ppm。
6.一種達沙替尼的的多晶型物II，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖，以度表示的2 θ 在5. 7 士0. 2和14. 5 士0. 2有衍射峰。
7.根據(jù)權利要求6所述的多晶型物II，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖譜，以度 表示的 2 θ 還在在 11. 5士0. 2,12. 3士0. 2,17. 2士0. 2,18. 2士0. 2,22. 2士0. 2,22. 6士0. 2、 24. 7 士0. 2、25. 2 士0. 2有一個或多個衍射峰。
8.根據(jù)權利要求6或7所述的多晶型物II，其DSC掃描在160 210°C之間有兩個吸熱 峰，其中一個吸熱峰約在193°C左右有較大的吸熱峰；第三個吸熱峰即最大吸熱峰在280 290°C之間。
9.根據(jù)權利要求6或7所述的多晶型物II，用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜，其特 征為在約 3395. 73cm"\3201. 34cm"\3067. 99cm"\2925. 57cm"\2842. 67cm"\2822. 19cm"\ 1716. 01cm"\ 1619. 56cm"\ 1578. 34cm"\l537. 01cm"\ 1315. 41cm"\ 1293. 55cm"\ 1006. 06cm"\984. 74cm_1U056. 29cm_1 處有吸收峰。
10.根據(jù)權利要求6或7所述的多晶型物II，其固體核磁共振碳譜圖碳的特征位移 為18. 80 + 0. 2ppm、26. 22 + 0. 2ppm、27. 60 + 0. 2ppm、30. 99 + 0. 2ppm、36. 57 + 0. 2ppm、 43. 62 + 0. 2ppm、51. 57 + 0. 2ppm、52. 50 + 0. 2ppm、55. 09 + 0. 2ppm、56. 98 + 0. 2ppm、 62. 51 + 0. 2ppm、83. 08 + 0. 2ppm、125. 43 + 0. 2ppm、126. 61 + 0. 2ppm、128. 44 + 0. 2ppm、 129. 33 + 0. 2ppm、132. 65 + 0. 2ppm、139. 50 + 0. 2ppm、156. 34 + 0. 2ppm、161. 15 + 0. 2ppm、 162. 96 士 0. 2ppm、164. 68 士 0. 2ppm、165. 47 + 0. 2ppm、203. 49 士 0. 2ppm。
11.權利要求1至5中任一權利要求所述多晶型物I的制備方法，包括如下步驟(1)將達沙替尼加入二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜中；(2)在攪拌下加熱使其溶解；(3)滴加水與有機溶媒的混合溶劑體系；其中，所述有機溶媒為達沙替尼不溶或微溶 的一種或幾種的混合溶劑；(4)滴加完畢，保溫后在攪拌下緩緩降溫至0 5°C使固體析出完全并養(yǎng)晶；(5)過濾收集固體，并干燥。
12.權利要求6至10中任一權利要求所述多晶型物II的制備方法，包括如下步驟(1)將達沙替尼加入無水二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，攪拌加熱使其溶解；(2)將步驟(1)所得到的溶液置于無水有機溶媒環(huán)境中，這里，所述的有機溶媒為達沙 替尼不溶或微溶的一種或兩種以上混合溶劑；(3)使有機溶媒在室溫至有機溶媒的回流溫度下緩慢揮發(fā)至達沙替尼的二甲基甲酰胺 或二甲基亞砜溶液中；(4)過濾回收固體，并干燥。
13.一種包含權利要求1至5、6至10中任一權利要求所述達沙替尼的多晶型物I和 II中的一種或兩種的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了達沙替尼的多晶型物，此外，本發(fā)明還公開了其制備方法和藥物組合物。本發(fā)明所提供的達沙替尼多晶型物具有理化性質優(yōu)異、穩(wěn)定性好、更適于工業(yè)化規(guī)模制備等優(yōu)點。
文檔編號A61P19/02GK101891738SQ20101902605
公開日2010年11月24日 申請日期2010年2月8日 優(yōu)先權日2010年2月8日
發(fā)明者嚴榮, 楊浩, 許永翔 申請人:南京卡文迪許生物工程技術有限公司;嚴榮