專利名稱：含有依那普利或貝那普利和索他洛爾的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的藥物組合物，具體涉及一種含有依那普利或貝那普利和索他洛爾的化學(xué)藥組合物及其在制備藥物中的用途。屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
依那普利(Enalapril)最先由美國(guó)Merck公司開(kāi)發(fā)，1984年在聯(lián)邦德國(guó)上市。為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑，口服后在體內(nèi)水解成依那普利拉(Enalaprilat)，后者強(qiáng)烈抑制ACE，降低血管緊張素II含量，引起全身血管舒張，血壓下降。對(duì)二腎一夾型高血壓大鼠、一腎一夾型高血壓大鼠及自發(fā)性高血壓大鼠均有明顯降壓作用。用于治療原發(fā)性高血壓。
貝那普利(Benazepril，苯那普利，洛汀新)由諾華公司研究開(kāi)發(fā)，1990年首次在丹麥上市，1991年在美國(guó)經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。貝那普利是新一代羥基類強(qiáng)效、長(zhǎng)效ACE抑制劑，在體內(nèi)被水解成有活性的貝那普利拉而起作用。此藥吸收后較快達(dá)到血藥峰值濃度，半衰期長(zhǎng)，降壓效果好，日服一次可維持24小時(shí)。而且對(duì)高血壓腎臟損害及慢性腎小球腎炎具有良好的腎血流動(dòng)力學(xué)作用，適合用于腎功能較差的中、老年高血壓患者。
索他洛爾(Sotalol)于1965年合成，由美國(guó)布邁施貴寶公司開(kāi)發(fā)，1974年在英國(guó)上市。最初用于治療心絞痛和高血壓，現(xiàn)已成為II類兼具III類抗心律失?；钚灾卸扔行幬?。該藥是心臟非選擇性β-受體阻滯劑，阻斷β1和β2受體，作用與普萘洛爾相近，特點(diǎn)是半衰期長(zhǎng)，生物利用度達(dá)90～100％，個(gè)體間差異小。索他洛爾為非專利藥物，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)?zhí)枮?3127653.9的專利僅涉及注射用鹽酸索他洛爾及其制備方法，申請(qǐng)?zhí)枮?9813639.5的專利涉及含有索他洛爾右旋和左旋異構(gòu)體混合物的藥物組合物。
高血壓是最常見(jiàn)的心血管病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，同時(shí)又是引起腦卒中、冠心病和腎功能衰竭的重要危險(xiǎn)因素。據(jù)我國(guó)第三次全國(guó)高血壓抽樣結(jié)果，男性高血壓患病率為14.38％，女性為12.85％。目前全國(guó)高血壓患者已逾1.3億人；美國(guó)大約有5000萬(wàn)高血壓患者；全球大約有10億高血壓患者。隨著人口老齡化，高血壓發(fā)生率將進(jìn)一步增高。治療高血壓的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病殘的總危險(xiǎn)，藥物降低血壓可以有效地降低心血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率，防止腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎病的發(fā)生和發(fā)展。
1999年，世界衛(wèi)生組織高血壓會(huì)議將ACE抑制劑、β-腎上腺素受體拮抗劑、血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)、鈣通道阻滯劑(CCBs)、噻嗪類利尿劑和α-腎上腺素受體拮抗劑作為一線降壓藥物。上述任何一種降壓藥物可獲得相似的血壓下降效果，與安慰劑相比，患者在服用一種降壓藥物后的收縮壓及舒張壓平均下降為4～8％。而初始血壓越高，藥物作用后血壓下降的幅度越大，因此，如給予初始血壓較高的患者單一用藥，多數(shù)血壓不能降至最佳水平。大量臨床研究表明，單藥療法僅能使40～50％的患者血壓控制到達(dá)目標(biāo)血壓。而應(yīng)用兩種降壓藥物療效大于單藥療法，可使70～80％的高血壓患者的血壓獲得控制(尹洪倩.山東醫(yī)藥工業(yè)，2000，19(6)58～59)。
因此，在使用充足劑量的一種藥物不能達(dá)到血壓目標(biāo)時(shí)，應(yīng)該加用一種其它類別的藥物。多數(shù)高血壓患者需要兩種以上的抗高血壓藥物來(lái)達(dá)到血壓目標(biāo)。當(dāng)血壓高于目標(biāo)值20/10mmHg以上，開(kāi)始治療時(shí)可以考慮采用兩種藥物，兩種藥物可單獨(dú)處方或?yàn)楣潭▌┝康膹?fù)方制劑。國(guó)際大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明合并用藥有其需要和價(jià)值，每種藥物的劑量不大，藥物的治療作用應(yīng)有協(xié)同或至少相加的作用，其不良反應(yīng)可以相互抵消或至少不重疊或相加(中國(guó)高血壓防治指南起草委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南.高血壓雜志，2000；8(1)94～102，103～112)1959年以來(lái)我國(guó)自行研制生產(chǎn)了多種復(fù)方制劑，如復(fù)方降壓片、降壓靜、降壓0號(hào)等等，多采納六七十年代階梯治療藥物，以利血平、血壓達(dá)靜、氫氯噻嗪為核心。因其有一定降壓效果，服用方便，價(jià)格低廉，在各醫(yī)療單位，尤其人群防治中已廣泛應(yīng)用多年，目前國(guó)外新藥不斷涌現(xiàn)，我國(guó)對(duì)新的復(fù)方降壓藥亟待加以自主研究以適應(yīng)新形勢(shì)的需要。國(guó)外近年有27種固定配比劑量的復(fù)方降壓制劑應(yīng)用于臨床。詳細(xì)情況見(jiàn)表1。
由于降壓藥療效，包括復(fù)方降壓制劑療效，與個(gè)體化用藥有關(guān)。目前在我國(guó)和美國(guó)高血壓的治療率分別為28.2％和59％，控制率分別僅為8.1％和34％?？梢?jiàn)，縱然有這么多種降壓藥或復(fù)方降壓制劑，高血壓的藥物治療的降壓療效仍不能盡如人意。因此，在這一領(lǐng)域迫切需要，尤其在我國(guó)，開(kāi)發(fā)療效優(yōu)越、副作用小、患者依從性好、成本低的新型復(fù)方降壓制劑。
ACE抑制劑依那普利最先由美國(guó)Merck公司開(kāi)發(fā)，1984年在聯(lián)邦德國(guó)上市，曾作為歐美市場(chǎng)最暢銷的處方藥物之一，但2001年后銷售額開(kāi)始下降，主要原因有依那普利2000年專利到期，各國(guó)紛紛仿制；同類新產(chǎn)品不斷出現(xiàn)；自身存在一些問(wèn)題(1)降壓療效有一定限度，大量文獻(xiàn)報(bào)道總有效率僅為60％左右，40％無(wú)效或療效不顯著；(2)靶器表1.國(guó)外高血壓合并用藥

官保護(hù)作用無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。歐洲心臟病學(xué)會(huì)高血壓治療指南(2003年歐洲高血壓協(xié)會(huì)歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)動(dòng)脈高血壓治療指南(十))——Staessen和Wang總結(jié)了包括46553名隨機(jī)患者的5個(gè)試驗(yàn)，比較ACEI類與傳統(tǒng)藥物的療效，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括總死亡率、心血管病死亡率、所有心血管事件、心肌梗死和心力衰竭，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)ACEI在上述方面優(yōu)于老藥；(3)據(jù)報(bào)道咳嗽是ACEI類最多見(jiàn)的不良反應(yīng)，其發(fā)生率高達(dá)43％，一般3％～22％。而開(kāi)發(fā)依那普利復(fù)方新藥可以克服上述不足，提高依那普利療效，減少使用劑量，降低不良反應(yīng)。
同樣，ACE抑制劑貝那普利的降壓效果也存在一定的局限性。在國(guó)家“九五”攻關(guān)項(xiàng)目《原發(fā)性高血壓的社區(qū)綜合防治研究》中發(fā)現(xiàn)，貝那普利對(duì)于原發(fā)性高血壓患者有效率約為40％～80％，不良反應(yīng)發(fā)生率22.7％，主要不良反應(yīng)類型是咳嗽、頭暈和咽喉部癢(曹衛(wèi)華，等.中國(guó)慢性病預(yù)防與控制，2001；9(2)51～52；曹衛(wèi)華，等.中華流行病學(xué)雜志，2000；21(3)190～191)。3年的流行病學(xué)監(jiān)測(cè)顯示，堅(jiān)持服用貝那普利者中仍有近30％的患者未達(dá)標(biāo)，老年患者突出地表現(xiàn)較差的達(dá)標(biāo)情況，這可能與老年患者基線收縮壓水平較高有關(guān)；另外，從整體來(lái)看，收縮壓的控制較舒張壓困難(呂筠.中華流行病學(xué)雜志，2004；25(5)412～6)。而開(kāi)發(fā)貝那普利復(fù)方新藥可以克服上述不足，提高貝那普利療效及血壓達(dá)標(biāo)率，減少使用劑量，降低不良反應(yīng)。
上述“國(guó)外高血壓合并用藥”表中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ACE抑制劑與腎上腺素受體拮抗劑類降壓藥的固定組方，有關(guān)ACE抑制劑與腎上腺素受體拮抗劑合用的專利多限于一種新物質(zhì)分別與這兩者的聯(lián)用，或包括這兩者的三種以上物質(zhì)的合用。例如專利KR9,507,207涉及β1腎上腺素受體拮抗劑、ACE抑制劑和利尿劑三者合用，用于治療高血壓。一項(xiàng)專利US6,677,356涉及維生素B6分別與β腎上腺素受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、利尿劑或血管緊張素受體拮抗劑等合用于治療心血管疾病。
SmithKline Beecham公司的專利WO9,736,874、US6,630,498、US6,420,412和US6,517,871均涉及依普沙坦(eprosartan)類新型衍生物分別與利尿劑、鈣通道阻滯劑、β腎上腺素受體拮抗劑、ACE抑制劑、或腎素抑制劑等合用于治療高血壓、充血性心力衰竭和腎功能衰竭。
默克公司的專利US5,538,991涉及內(nèi)皮素拮抗劑活性的衍生物分別與利尿劑、β腎上腺素受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、或ACE抑制劑等合用于治療心血管病癥，如高血壓、缺血后腎功能衰竭、血管痙攣、心腦缺血、心肌梗塞、內(nèi)毒素性休克、良性前列腺增生、雷諾氏病和哮喘等。
默克公司的專利US5,049,548、US 5,001,113、US 4,782,043和US 4,743,584涉及一種新型腎素抑制劑分別與利尿劑、α腎上腺素受體拮抗劑、β腎上腺素受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、或ACE抑制劑等合用于治療腎素相關(guān)的高血壓、醛固酮過(guò)多癥和充血性心力衰竭。
默克公司的專利，涉及一種新型腎素抑制劑分別與α腎上腺素受體拮抗劑、β腎上腺素受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、或ACE抑制劑等合用于治療腎素相關(guān)的高血壓。
美國(guó)申請(qǐng)?zhí)枮?0050059810，20050059655，20050059810，20050059655，20050054618，20040229901，20040092573，20040087484，20040082641，20040024216，20030220255，20020137943，20020115655，20020098241，20020094977，20020061901，20020028826，20020013334和20010031877的專利都只涉及一種新型化合物分別與β腎上腺素受體拮抗劑、ACE抑制劑或利尿劑等抗高血壓藥的合用。
在科技文獻(xiàn)上，對(duì)高血壓病人或健康志愿者的ACE抑制劑與β受體拮抗劑聯(lián)用研究已有相關(guān)報(bào)道。6例健康受試者分別服用西拉普利2.5mg/d，普萘洛爾120mg/d，西拉普利2.5mg/d+普萘洛爾120mg/d，與安慰劑比較，西拉普利、普萘洛爾單用分別使收縮壓和舒張壓降低7mmHg，聯(lián)合用藥使血壓降低18mmHg(降壓效果是單用的兩倍)，且維持時(shí)間長(zhǎng)，西拉普利與普萘洛爾聯(lián)用可以更有效更持續(xù)的降低高血壓病人和正常人的血壓(Belz GG，et al.Br J Clin Pharmacol，1989；27(Suppl 2)317S～322S)。
對(duì)給予阿替洛爾50mg/d還不能有效控制血壓的病人，加用賴諾普利10～20mg/d。6周后，阿替洛爾與賴諾普利聯(lián)用組的病人臥位和立位舒張壓降低幅度(與6周前相比)大于阿替洛爾與安慰劑聯(lián)用組，心率方面沒(méi)有明顯的差異，聯(lián)用的副作用略有增多(SoininenK，et al.J Hum Hypertens，1992；6(4)321～4)。
在一項(xiàng)雙盲交叉給藥的臨床試驗(yàn)研究中，分別給予15例病人卡托普利600mg/d+安慰劑，卡托普利600mg/d+普萘洛爾240mg/d，卡托普利600mg/d+芐氟噻嗪7.5mg/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卡托普利與利尿劑、β受體拮抗劑合用于重型、頑固性高血壓，療效較好(BrogdenRN，et al.Drugs.1988；36(5)540～600 Staessen J，et al.Am Heart J.1983；106(2)321～8)。
對(duì)于11例患有頑固性高血壓或腎性高血壓的病人，停用以前所有高血壓治療藥物，給予卡托普利，對(duì)于給予大量卡托普利450mg/d，臥位舒張壓仍高于90mmHg的病人，另外給予利尿劑和β腎上腺素受體拮抗劑。結(jié)果顯示，收縮壓/舒張壓由以前各類高血壓治療藥物治療時(shí)的225/131mmHg降至182/105mmHg(Maskill MR，et al.J CardiovascPharmacol，19813(6)1287～95)。
咪達(dá)普利與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用于治療高血壓和心衰，在一項(xiàng)評(píng)估它們藥物相互作用的藥動(dòng)學(xué)研究中，對(duì)16位健康人，分別給予單用咪達(dá)普利10mg(I)，二氫氯噻12.5mg(H)，比索洛爾5mg(B)和尼伐地平8mg(N)，和聯(lián)合應(yīng)用IH，IB，IN。結(jié)果顯示ACEI分別與利尿劑、β受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑合用是安全有效的，因?yàn)榫哂懈郊铀幮W(xué)作用，而無(wú)相關(guān)的藥物動(dòng)力學(xué)相互影響(Breithaupt Grogler K，et al.Eur J Clin Pharmacol，2001；57(4)275～84)。
另外，國(guó)內(nèi)有依那普利與美托洛爾聯(lián)合治療原發(fā)性高血壓(張浩，等.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2002；19(10)745～746)，擴(kuò)張型心肌病(梁延宏，等.實(shí)用鄉(xiāng)村醫(yī)生，2001；8(6)17～18)，慢性心力衰竭的臨床報(bào)道(宋越仁，等.高血壓雜志，2003；11(2)125～127)；依那普利加比索洛爾治療有利于梗死后心功能的遠(yuǎn)期恢復(fù)(徐曉雷，等.天津藥學(xué)，2001；13(4)46～47)。
專利和科技文獻(xiàn)檢索均未見(jiàn)依那普利/貝那普利和索他洛爾的聯(lián)合應(yīng)用報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種降壓療效好、副作用小、性價(jià)比高、患者依從性好的降壓藥物組合物及其在制備降壓藥物中的用途。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種藥物組合物，含有1)治療有效量的依那普利或貝那普利及其活性代謝產(chǎn)物、藥用前體或它們相應(yīng)的可藥用酸加成鹽；及2)治療有效量的索他洛爾及其活性代謝產(chǎn)物、藥用前體或它們相應(yīng)的可藥用酸加成鹽；及3)可藥用載體或賦形劑其中優(yōu)選馬來(lái)酸依那普利和鹽酸索他洛爾的組合，或鹽酸貝那普利和鹽酸索他洛爾的組合。
通過(guò)試驗(yàn)研究，馬來(lái)酸依那普利或鹽酸貝那普利的治療有效量是5～40mg，依那普利或貝那普利的活性代謝產(chǎn)物、藥用前體或它們相應(yīng)的其它可藥用酸加成鹽的治療有效量分別相當(dāng)于5～40mg的馬來(lái)酸依那普利或鹽酸貝那普利。
通過(guò)試驗(yàn)研究，鹽酸索他洛爾的治療有效量是20～160mg，索他洛爾的活性代謝產(chǎn)物、藥用前體或它們相應(yīng)的其它可藥用酸加成鹽的治療有效量分別相當(dāng)于20～160mg的鹽酸索他洛爾。
本發(fā)明中上述索他洛爾當(dāng)與依那普利或貝那普利合用時(shí)，具有協(xié)同作用，能增強(qiáng)依那普利或貝那普利類藥物的降壓作用，且副作用小，性價(jià)比高，患者依從性好。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時(shí)所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識(shí)。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋片劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔藥屬于本領(lǐng)域常識(shí)。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂以及甘露醇、乳糖等。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂類、聚羧乙烯類等，屬于本領(lǐng)域常識(shí)。
本發(fā)明制劑兩種組分可以同時(shí)制成普通制劑、緩釋或控釋制劑。
本發(fā)明制劑可以同時(shí)使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時(shí)使用。上述同時(shí)使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。
本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔數(shù)日服用一次，其中優(yōu)選每日服用一次。
所述藥用組合物可以變通的以“組合藥盒”形式使用。上述“組合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說(shuō)明書(shū)?！敖M合藥盒”更適用于個(gè)體化用藥。
本發(fā)明所提供的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩高血壓及其相關(guān)疾病和/或高血壓引起的靶器官損害的藥物中的用途；其中所述的高血壓引起的靶器官損害包括左室肥厚、心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小動(dòng)脈性腎硬化癥、惡性小動(dòng)脈性腎硬化癥、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化、高血壓眼底病變、腦卒中等，及與高血壓密切相關(guān)的疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、主動(dòng)脈夾層和糖尿病。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供了一種藥用組合物，該藥用組合物的降壓療效顯著優(yōu)于依那普利或貝那普利，且副作用??；另外還可以使患者服藥方便，降低醫(yī)療費(fèi)用，患者依從性好。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，并非對(duì)本發(fā)明的限定，凡依照本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1.制備含有10mg依那普利和20mg索他洛爾的復(fù)方依那普利索他洛爾片處方馬來(lái)酸依那普利 10.0g鹽酸索他洛爾20.0g淀粉45.0g微晶纖維素 45.0g羧甲淀粉鈉(CMS·Na) 5.0g5％聚維酮k-30(溶劑為無(wú)水乙醇) QS硬脂酸鎂(MS)QS制成1000片制備工藝取處方量的馬來(lái)酸依那普利、鹽酸索他洛爾過(guò)100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；其他輔料分別過(guò)100目篩后75℃干燥2小時(shí)；按處方量的淀粉、微晶纖維素、CMS·Na混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40～45℃干燥；干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測(cè)定后壓片，即得。
實(shí)施例2.制備含有10mg依那普利和40mg索他洛爾的復(fù)方依那普利索他洛爾片處方馬來(lái)酸依那普利10.0g鹽酸索他洛爾 40.0g淀粉 45.0g微晶纖維素45.0g羧甲淀粉鈉(CMS·Na) 5.0g5％聚維酮k-30(溶劑為無(wú)水乙醇) QS硬脂酸鎂(MS) QS制成1000片制備方法同實(shí)施1。
實(shí)施例3.制備含有10mg依那普利和80mg索他洛爾的復(fù)方依那普利索他洛爾片配方馬來(lái)酸依那普利10g鹽酸索他洛爾 80g微晶纖維素50g淀粉 20g羧甲基淀粉鈉 20g10％淀粉漿適量微粉硅膠 適量制成1000片制備方法將原、輔料粉碎過(guò)120目篩，稱取處方量馬來(lái)酸依那普利、鹽酸索他洛爾、微晶纖維素、淀粉和羧甲基淀粉鈉粉碎過(guò)篩，混合均勻，用適量的10％淀粉漿制成軟材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的滑石粉混合均勻，按常規(guī)方法壓成1000片即得。
實(shí)施例4.制備含有20mg依那普利和80mg索他洛爾的復(fù)方依那普利索他洛爾片配方馬來(lái)酸依那普利20g鹽酸索他洛爾 80g微晶纖維素50g淀粉 20g羧甲基淀粉鈉 20g10％淀粉漿適量微粉硅膠 適量制成1000片制備方法同實(shí)施例3。
實(shí)施例5.制備含有5mg依那普利和20mg索他洛爾的復(fù)方依那普利索他洛爾膠囊處方馬來(lái)酸依那普利5.0g鹽酸索他洛爾 20.0g
微晶纖維素50g淀粉 50gPVP 20g10％淀粉漿適量微粉硅膠 適量制成1000片制備方法將原、輔料粉碎過(guò)120目篩，稱取處方量馬來(lái)酸依那普利、鹽酸索他洛爾、微晶纖維素、淀粉和PVP粉碎過(guò)篩，混合均勻，用適量的10％淀粉漿制成軟材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的滑石粉混合均勻，按常規(guī)方法填充1000粒膠囊即得。
實(shí)施例6.制備含有10mg依那普利和40mg索他洛爾的復(fù)方依那普利索他洛爾緩釋膠囊1)含藥量馬來(lái)酸依那普利10g鹽酸索他洛爾 40g2)制備空白丸芯稱取微晶纖維素500g置離心包衣造粒機(jī)內(nèi)，以蒸餾水為粘合劑，按下列參數(shù)開(kāi)動(dòng)離心包衣造粒機(jī)主機(jī)轉(zhuǎn)速200r·min-1，鼓風(fēng)流量400L·min-1，噴氣壓力0.1～0.3MPa，噴氣流量15～20L·min-1，噴漿流量隨造粒時(shí)間而變化，調(diào)節(jié)噴漿泵轉(zhuǎn)速為50r·min-1，持續(xù)5min，再減小噴漿流量至20r·min-1，直至物料呈絮狀流動(dòng)狀態(tài)；控制粉漿比，維持物料呈絮狀流動(dòng)狀態(tài)，此過(guò)程進(jìn)行至起模長(zhǎng)大成目標(biāo)丸核，停止供粉，將噴漿泵轉(zhuǎn)速減少至2r·min-1，拋光4min。開(kāi)啟出料口，取出成品，室溫晾至近干，再于60℃烘干2h，篩分選取目標(biāo)空白丸核。
3)制備含藥丸芯用離心造粒法制備含藥微丸，以500g MCG空白微丸為母核，蒸餾水為粘合劑，采用粉末層積法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。處方中以MCC(CP2000)為稀釋劑，十二烷基磺酸鈉(SDS)為表面活性劑，藥物占混合粉末總量的80％。固定主機(jī)轉(zhuǎn)速200r·min-1，噴氣流量～20L·min-1，噴氣壓力0.1～0.3MPa，鼓風(fēng)流量400L·min-1，噴漿泵轉(zhuǎn)速16r·min-1，供粉速度8r·min-1。供粉完畢后使微丸在鍋中拋光4min，取出成品，自然陰干，再于40℃烘干，篩分即得。
4)含藥丸芯的包衣包衣配方1為含藥丸芯 20g
NE30D 15g滑石粉 2gSDS0.06g水 12ml包衣液的配制將滑石粉及SDS加入水中混勻，混入EudragitNE30D。按包衣液處方1進(jìn)行包衣，包衣工藝條件如下鼓風(fēng)流量通過(guò)鼓風(fēng)機(jī)選擇頻率為40Hz，噴氣壓力0.1Mpa，將恒流泵轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為0.8～1.2ml·min-1，包衣溫度約為25℃。
包衣配方2為含藥丸芯 20gRS30D 6g滑石粉 0.8gPEG60000.1gTEC0.3gSDS0.01g水 10ml包衣液的配制將PEG6000加入水中(適當(dāng)加熱使溶)，然后加入滑石粉及其他添加劑，攪拌10min，將EudragitRS30D慢慢倒入上述混懸液中，攪勻。經(jīng)80目過(guò)篩。在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。
5)按照處方量的藥物，在膠囊中裝入馬來(lái)酸依那普利藥物粉末和索他洛爾微丸，即得。
實(shí)施例7.制備含有10mg依那普利和80mg索他洛爾的復(fù)方依那普利索他洛爾緩釋片劑處方馬來(lái)酸依那普利10g鹽酸索他洛爾 80gHPMC K4M 50g磷酸氫鈣 40g乳糖 20g硬脂酸鎂 1％制成1000片取干燥至恒重的輔料，將藥物及輔料過(guò)80目篩，通過(guò)等量遞加法混合均勻，用10％PVP無(wú)水乙醇溶液制粒(過(guò)20目篩)，60℃干燥2h，整粒(過(guò)20目篩)，加入1％的硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，包防潮衣，鋁塑包裝，即得。
實(shí)施例8.制備含有10mg貝那普利和20mg索他洛爾的復(fù)方貝那普利索他洛爾片處方鹽酸貝那普利 10.0g鹽酸索他洛爾 20.0g乳糖 50g微晶纖維素50g淀粉 10g羧甲基淀粉鈉 30g10％聚維酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂 適量制成1000片制法同實(shí)施例1。
實(shí)施例9.制備含有5mg貝那普利和40mg索他洛爾的復(fù)方貝那普利索他洛爾片處方鹽酸貝那普利 5.0g鹽酸索他洛爾 40.0g淀粉 45.0g微晶纖維素45.0g羧甲淀粉鈉(CMS·Na) 5.0g5％聚維酮k-30(溶劑為無(wú)水乙醇) QS硬脂酸鎂(MS) QS制成1000片制備方法同實(shí)施1。
實(shí)施例10.制備含有20mg貝那普利和160mg索他洛爾的復(fù)方貝那普利索他洛爾片處方鹽酸貝那普利 20.0g鹽酸索他洛爾 160.0g淀粉 45.0g微晶纖維素45.0g
羧甲淀粉鈉(CMS·Na) 5.0g5％聚維酮k-30(溶劑為無(wú)水乙醇)QS硬脂酸鎂(MS) QS制成1000片制備方法同實(shí)施1。
實(shí)施例11.制備含有10mg貝那普利和40mg索他洛爾的復(fù)方貝那普利索他洛爾膠囊處方鹽酸貝那普利 10g鹽酸索他洛爾 40g微晶纖維素 15g淀粉 35g羧甲基淀粉鈉 20g聚維酮水溶液 適量制成1000片制備方法將配方量的鹽酸貝那普利、鹽酸索他洛爾、微晶纖維素、淀粉粉碎后均勻混合，與適量的聚維酮水溶液混合制成軟材后制粒、干燥、加入約1％的硬脂酸鎂混合均勻，按常規(guī)方法裝膠囊粒。
實(shí)施例12.制備含有10mg貝那普利和80mg索他洛爾的復(fù)方貝那普利索他洛爾緩釋片劑處方鹽酸貝那普利 10g鹽酸索他洛爾 80gHPMC K4M 50g磷酸氫鈣 40g乳糖 20g硬脂酸鎂 1％制成 1000片制法同實(shí)施例6實(shí)施例13.含有依那普利索他洛爾、貝那普利索他洛爾的藥物組合物對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的協(xié)同降壓作用雄性自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，測(cè)定血壓，取一周血壓穩(wěn)定的大鼠，根據(jù)大鼠藥前血壓值分組，按照表1劑量灌胃給藥，每天1次，連續(xù)2周。分別測(cè)定第1天給藥前、給藥后1h、2h、4h、24h收縮壓，測(cè)定第14天灌胃給藥后4h以及停藥后24h的收縮壓。數(shù)據(jù)以x±s表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)采用t檢驗(yàn)。
結(jié)果索他洛爾單用降壓作用不明顯，依那普利索他洛爾、貝那普利索他洛爾組合物迅速起效，給藥后1～2h起效，與單藥組相比有顯著性差異。在給藥后1、2、4、24h，以及給藥第14天，組合物組降壓作用顯著強(qiáng)于單用組，表明兩藥合用有協(xié)同降壓作用。停藥后24h，組合物組的大鼠血壓仍然低于單藥組，表明組合物組的降壓作用維持時(shí)間明顯延長(zhǎng)。見(jiàn)表1～表2。
表1 依那普利+索他洛爾、貝那普利+索他洛爾灌胃給藥連續(xù)2周，對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓的影響(Mean±SD，n＝10)

與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與貝那普利/依那普利組比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01實(shí)施例14.含有依那普利索他洛爾、貝那普利索他洛爾的組合物對(duì)單用貝那普利無(wú)效的二腎一夾型高血壓大鼠的降壓作用用0.2mm銀夾狹窄Wistar大鼠左腎動(dòng)脈，8～10周后大鼠血壓升高超過(guò)140mmHg以上為高血壓大鼠，隨機(jī)取10只做為模型組，其他高血壓大鼠以貝那普利1mg/kg灌胃給藥，每日1次，連續(xù)14天，測(cè)定第14天藥后4小時(shí)血壓，將血壓仍然高于140mmHg大鼠表2依那普利索他洛爾、貝那普利索他洛爾灌胃給藥連續(xù)2周，對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓的影響(Mean±SD，n＝10)

與模型組比較，**P＜0.01；與貝那普利/依那普利組比較，▲▲P＜0.01做為貝那普利無(wú)效組。根據(jù)血壓值將貝那普利無(wú)效高血壓大鼠分為貝那普利組(貝那普利1mg/kg)、依那普利組(1mg/kg)、貝那普利+索他洛爾組(1+4mg/kg)、依那普利+索他洛爾組(1+4mg/kg)、索他洛爾組(4mg/kg)。灌胃給藥，連續(xù)2周。分別測(cè)定給藥前和給藥第14天藥后4h血壓，數(shù)據(jù)以x±s表示。
結(jié)果貝那普利或依那普利單用對(duì)貝那普利無(wú)效的高血壓大鼠仍然無(wú)效，索他洛爾單用降壓作用不明顯，依那普利索他洛爾組合物組、貝那普利索他洛爾組合物組有顯著的降壓作用。提示依那普利索他洛爾組合物、貝那普利索他洛爾組合物可用于貝那普利無(wú)效的高血壓患者。見(jiàn)表3、表4。
表3 單用貝那普利對(duì)二腎一夾型高血壓大鼠的降壓作用(x±s)

與模型組比較，▲▲P＜0.01
表4 含有依那普利索他洛爾、貝那普利索他洛爾的組合物對(duì)單用貝那普利無(wú)效的二腎一夾型高血壓大鼠的降壓作用(x±s)

與貝那普利/依那普利組比較，**P＜0.01實(shí)施例15.含有依那普利索他洛爾、貝那普利索他洛爾的組合物與其他組合物降壓作用的比較用0.2mm銀夾狹窄Wistar大鼠左腎動(dòng)脈，8～10周后大鼠血壓升高超過(guò)140mmHg以上為高血壓大鼠。另取10只大鼠為正常對(duì)照組，分組與給藥劑量見(jiàn)表4，灌胃給藥，每日1次，連續(xù)14天，分別測(cè)定給藥前、連續(xù)給藥第14天藥后4小時(shí)、以及停藥后24小時(shí)大鼠收縮壓。數(shù)據(jù)以x±s表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)采用t檢驗(yàn)。
依那普利索他洛爾、貝那普利索他洛爾組合物連續(xù)給藥第14天以及停藥后24小時(shí)與其它藥物組合物相比，有明顯的降壓作用，并有顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明依那普利索他洛爾、貝那普利索他洛爾組合物具有降壓平穩(wěn)及持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，優(yōu)于現(xiàn)有的兩類藥物組合物。見(jiàn)表5。
表5 含有依那普利索他洛爾、貝那普利索他洛爾的組合物與其他組合物對(duì)二腎一夾型高血壓大鼠的降壓作用比較(x±s，n＝10)

與模型組相比，**P＜0.01；與其它組合物組相比，▲P＜0.0權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含有依那普利或貝那普利及其活性代謝產(chǎn)物、藥用前體或它們相應(yīng)的可藥用酸加成鹽中的一種，含量為5～40mg；索他洛爾及其活性代謝產(chǎn)物、藥用前體或它們相應(yīng)的可藥用酸加成鹽中的一種，含量為20～160mg；及可藥用載體或賦形劑。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中優(yōu)選馬來(lái)酸依那普利和鹽酸索他洛爾的組合。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中優(yōu)選鹽酸貝那普利和鹽酸索他洛爾的組合。
4.權(quán)利要求1～3中任一所述的藥物組合物，優(yōu)選依那普利或貝那普利的含量為10mg。
5.權(quán)利要求1～3中任一所述的藥物組合物，優(yōu)選索他洛爾的含量為40mg或80mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的制藥劑型為口服制劑，包括片劑、緩釋片劑、膠囊或顆粒劑。
7.權(quán)利要求1～6所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩高血壓及其相關(guān)疾病和/或高血壓引起的靶器官損害的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于所述的高血壓引起的靶器官損害包括左室肥厚、心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小動(dòng)脈性腎硬化癥、惡性小動(dòng)脈性腎硬化癥、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化、高血壓眼底病變、腦卒中等，及與高血壓密切相關(guān)的疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、主動(dòng)脈夾層和糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有依那普利或貝那普利和索他洛爾的新型降壓藥物組合物，由依那普利或貝那普利及其活性代謝產(chǎn)物、藥用前體或它們相應(yīng)的可藥用酸加成鹽中的一種，含量為5～40mg；索他洛爾及其活性代謝產(chǎn)物、藥用前體或它們相應(yīng)的可藥用酸加成鹽中的一種，含量為20～160mg；及可藥用載體或賦形劑組成。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是該藥物組合物降壓療效顯著優(yōu)于依那普利或貝那普利，副作用小，患者依從性好，另外還可使患者服藥方便，降低醫(yī)療費(fèi)用。
文檔編號(hào)A61K31/401GK1891222SQ200510081670
公開(kāi)日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2005年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月6日
發(fā)明者陳光亮, 王琳琳, 段炎炎, 李莉, 徐希平 申請(qǐng)人:安徽省生物醫(yī)學(xué)研究所