專利名稱：用于治療hcv感染的組合治療的制作方法
用于治療HCV感染的組合治療
本申請是申請日為2008年5月5日、申請?zhí)枮?00880022055. 5、發(fā)明名稱為“用于治療HCV感染的組合治療”的發(fā)明專利申請的分案申請。
相關(guān)串請的交叉參照本申請要求2007年5月4日提交的美國臨時申請序列第60/927，581號和2007年5月23日提交的美國臨時申請序列第60/931，425號的優(yōu)先權(quán)，在此引入其全部內(nèi)容作
為參考。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是令人注目的人類醫(yī)學(xué)問題。HCV被認(rèn)為是大多數(shù)非甲非乙型肝炎病例的致病因素，據(jù)估計全球人類血清流行率為3% [A. Alberti等， “Natural History of Hepatitis C，，，J. Hepatology，31.，(Suppl. I)，第 17-24頁(1999) ] 僅在美國，已有近四百萬人感染[MJ. Alter 等，“The Epidemiology of Viral Hepatitisin the United States, Gastroenterol. Clin. North Am·，23，第 437-455 頁(1994)；M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States，，，J. Hepatology，31，(Suppl. I)，第 88-91 頁(1999)]。當(dāng)首次暴露于HCV，僅有約20%的感染個體發(fā)展為急性臨床肝炎，而其他人的感染似乎自發(fā)地消退。不過，在幾乎70 %的情形中，病毒建立起慢性感染并持續(xù)數(shù)十年[S. Iwarson, iiThe Natural Course of Chronic Hepatitis，，，F(xiàn)EMS MicrobiologyReviews，14，第 201-204 頁(1994) ;D. Lavanchy，“Global Surveillance and ControlofHepatitis C，”J. Viral Hepatitis，6，第 35-47 頁(1999) ] 0 這通常導(dǎo)致復(fù)發(fā)和進(jìn)行性惡化性肝臟炎癥，其經(jīng)常引起更為嚴(yán)重的疾病狀態(tài)，例如肝硬化和肝細(xì)胞癌[M.C.Kew，“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”， FEMS Microbiology Reviews，14，第211-220 頁(1994) ;Ι·Saito 等，“Hepatitis C Virus Infection is Associated withthe Development of Hepatocellular Carcinoma，，，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，87， 第6547-6549頁(1990)]。不幸的是，沒有普遍有效的治療可以削弱慢性HCV的進(jìn)展。HCV基因組編碼3010-3033個氨基酸的多蛋白[Q. L. Choo等，“GeneticOrganization and Diversity of the Hepatitis C Virus,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,88，第 2451-2455 頁(1991) ;Ν· Kato 等，“Molecular Cloning of the Human HepatitisC Virus Genome From Japanese Patients with Non_A，Non-B Hepatitis，，，Proc.Natl. Acad. Sci. USA，87，第 9524-9528 頁(1990) ；A. Takamizawa 等，“Structure andOrganization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers，，，J.Viix)l.，65，第1105-1113頁(1991)]。HCV非結(jié)構(gòu)性(NS)蛋白被假定為病毒復(fù)制提供必需的催化性機(jī)構(gòu)。NS蛋白起源于多蛋白的蛋白水解性裂解[R. Bartenschlager等，uNonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-TypeProteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions，，，J. Virol.，67，第 3835-3844 頁(1993) ；A.Grakoui 等，“Characterization of the HepatitisC Virus-Encoded Serine Proteinase :Determination of Proteinase-DependentPolyprotein Cleavage Sites，，，J. Virol.，67，第 2832-2843 頁(1993) ；A. Grakoui 等，“Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein CleavageProducts，，，J. Virol.，67，第 1385-1395 頁(1993) ;L. Tomei 等，“NS3is a serine proteaserequired for processing of hepatitis C virus polyprotein，，，J. Virol.，67， 第4017-4026 頁(1993)]οHCV NS蛋白3(NS3)含有絲氨酸蛋白酶活性，這有助于加工大多數(shù)病毒酶，因而其被視為病毒復(fù)制和感染性所必需的。已知在黃熱病病毒NS3蛋白酶中的突變會降低病毒的感染性[Chambers, T. J.等，“Evidence that the N-terminal Domain of NonstructuralProtein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible forSite-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87,第8898-8902頁(1990)]。已經(jīng)顯示NS3的前181個氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207個殘基)含有加工HCV多蛋白全部四個下游位點(diǎn)的NS3絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域[C. Lin等，“Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase Trans-Cleavage Requirements andProcessing Kinetics”，J. Virol.，68，第 8147-8157 頁(1994)]。
HCV NS3絲氨酸蛋白酶及其有關(guān)輔因子NS4A有助于加工全部病毒酶，因而被視為病毒復(fù)制所必需的。這種加工似乎類似于由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所進(jìn)行的加工，該蛋白酶也參與病毒酶加工。HIV蛋白酶抑制劑抑制病毒蛋白質(zhì)加工，其為有效的人用抗病毒劑，這表明干擾病毒生命周期的這一階段可以獲得治療活性劑。所以，HCVNS3絲氨酸蛋白酶也是一個有吸引力的藥物發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)。直到最近，HCV疾病唯一建立的療法是干擾素治療。不過，干擾素具有顯著的副作用[M. A. Wlaker 等，“Hepatitis C Virus An Overview of Current Approachesand Progress，，，DDT，4，第 δ 8-29 頁(I999) ;D. Moradpour 等，“Current and EvolvingTherapies for Hepatitis C，，，Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.，11， 第 1199-1202 頁(1999) ；H. L. A. Janssen 等“Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy forChronic Viral Hepatitis，，，J. Hepatol.，21，第 241-243 頁(1994) ;Ρ· F. Renault 等，“Side Effects of Alpha Interferon，，，Seminars in Liver Disease，9，第 273-277 頁(1989)]，且僅在一部分(約25%)病例中產(chǎn)生長期的緩解作用[O.Weiland，“InterferonTherapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection，，，F(xiàn)EMS Microbiol. Rev.，14，pp. 279-288 (1994)]。最近介紹了聚乙二醇化形式的干擾素(PEG-丨NTRON 和PEGASYS§)和利巴韋林與聚乙二醇化干擾素(REBETROL )的組合治療，這使得緩解率僅有適度提高，副作用僅有部分減少。而且，有效抗-HCV疫苗的前景仍然是不確定的。因而，需要更有效的抗-HCV療法。這類抑制劑將具有治療潛力作為蛋白酶抑制齊U，尤其作為絲氨酸蛋白酶抑制劑，更尤其作為HCV NS3蛋白酶抑制劑。具體而言，這類化合物可以用作抗病毒劑，特別是用作抗-HCV劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含VX-950和聚合酶抑制劑的治療組合。本發(fā)明還涉及治療患者內(nèi)的HCV感染或減輕其一種或多種癥狀的方法，包括給所述患者施用本發(fā)明的治療組合。
本發(fā)明的再一個目的是提供用于患者內(nèi)的HCV感染的藥物方案。
發(fā)明詳述
定義為了本發(fā)明的目的，化學(xué)兀素根據(jù)CAS版本，Handbook of Chemistry andPhysics,第75版的元素周期表進(jìn)行鑒定。此外，有機(jī)化學(xué)的一般法則描述于“OrganicChemistry，，, Thomas Sorrel I, University Science Books,Sausalito :1999,和“ March' sAdvanced Organic Chemistry”,第5版,Ed. Smith,M. B.和March,J. , John Wiley & Sons,New York :2001，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。如本文所述，本發(fā)明化合物可任選被一個或多個取代基取代，或通過本發(fā)明的特定組、亞組、和種類作為舉例說明。如本文所用，“患者”是指哺乳動物，包括人類。 本文所用的術(shù)語“聚合酶抑制劑，”是指抑制HCV RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)活性的化合物。下述發(fā)明的聚合酶抑制劑包括但不限于式I、II和III的化合物。聚合酶抑制劑可為核苷或非核苷抑制劑。核苷聚合酶抑制劑結(jié)合酶的底物；而非核苷聚合酶結(jié)合不同的位點(diǎn)卻依然能抑制該酶，例如變構(gòu)抑制劑。本文所用的術(shù)語“蛋白酶抑制劑，”是指為有效抑制哺乳動物HCV NS3蛋白酶功能的試劑(化合物或生物制品)。下述發(fā)明的蛋白酶抑制劑包括但不限于VX-950。如本文所用，“VX-950 ”是指以下所示的HCV抑制劑，且描述于PCT公布號WO02/18369，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。
r/綠 TVv
N0Hc-K/
M3° I CH.HqC
CH3本文所用的術(shù)語“治療組合”意指一種或多種活性藥物即具有治療實(shí)用性的化合物的組合。一般地，本發(fā)明治療組合中的各種這樣的化合物將以包含該種化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物存在。本發(fā)明治療組合中的化合物可以同時或作為方案的一部分分開施用。除非另有說明，本文所述的結(jié)構(gòu)還表示包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)體(例如對映體、立體異構(gòu)體、和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體))形式；例如各個不對稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體，以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)的異構(gòu)體以及對映體、立體異構(gòu)體、和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)的混合物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，除非另有說明，本文所述的結(jié)構(gòu)還表示包括僅存在一種或多種同位素富集原子上不同的化合物。例如，除了氘或氚代替氫、或13C-或14C-富集碳代替碳之外具有所述結(jié)構(gòu)的化合物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這樣的化合物有用于例如作為生物測定的分析工具或探針。治療組合本發(fā)明涉及用于HCV治療的包含蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑的治療組合。
蛋白酶抑制劑在本發(fā)明的一個方面，蛋白酶抑制劑為VX-950。VX-950，具有其下示結(jié)構(gòu)的HCV抑制劑，是這樣的所需化合物。VX-950描述于PCT公布號WO 02/18369，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種治療聯(lián)合藥物，其包含VX-950和選自R7128和IDX184的聚合酶抑制劑。
2.權(quán)利要求I的治療聯(lián)合藥物，其中所述聚合酶抑制劑為R7128。
3.權(quán)利要求I的治療聯(lián)合藥物，其中所述聚合酶抑制劑為IDX184。
4.一種藥盒，其包括(i)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的治療聯(lián)合藥物；和(ii)利用所述聯(lián)合藥物的說明書。
5.VX-950與選自R7128和IDX184的聚合酶抑制劑在制備用于治療患者內(nèi)HCV感染或減輕其一種或多種癥狀的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中所述聚合酶抑制劑為R7128。
7.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中所述聚合酶抑制劑為IDX184。
8.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中所述HCV感染為基因型第I型。
9.權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述患者為首次治療的患者。
10.權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述患者對干擾素單一療法是非響應(yīng)性的。
11.權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述患者對應(yīng)用利巴韋林和干擾素的聯(lián)合藥物治療是非響應(yīng)性的。
12.VX-950與選自R7128和IDX184的聚合酶抑制劑在制備用于在需要的患者中減少HCV-RNA水平的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述聚合酶抑制劑為R7128。
14.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述聚合酶抑制劑為IDX184。
15.權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述患者的HCV-RNA水平被減少至小于可探測的水平。
16.權(quán)利要求5-15中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述患者感染HCV變體。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于HCV治療的包含蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑的治療組合。本發(fā)明也涉及包含VX-950和聚合酶抑制劑的治療組合。應(yīng)用本發(fā)明治療組合治療患者內(nèi)的HCV感染或減輕其一種或多種癥狀的方法，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明組合物的藥盒。
文檔編號A61P31/14GK102872461SQ201210370938
公開日2013年1月16日 申請日期2008年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月4日
發(fā)明者A.鄺, N.馬尼, 周毅, 林超 申請人:弗特克斯藥品有限公司