專利名稱：用尿苷三磷酸及相關(guān)化合物治療竇炎的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過施用某些尿苷三磷酸、腺苷三磷酸或胞苷三磷酸來消除或防止來自患者竇道的滯留的粘液樣分泌物積聚的方法。
背景技術(shù)：
竇炎是一種通常與上呼吸道感染有關(guān)的鼻竇炎癥。竇炎是美國最常見的影響著估計(jì)為3千1百萬人的衛(wèi)生保健方面的疾病。(A.Moss和V.Parsons,NationalCenter for Health Statistics,1986:66-7.DHHS Publication No.(PHS)86-1588(1985))。其他較少見的原因包括變態(tài)反應(yīng)、空氣污染、潛水、在水下游泳和鼻結(jié)構(gòu)缺陷(鼻隔異常)和牙科治療的并發(fā)癥。竇炎常見的并發(fā)癥是由于緊靠著竇部和耳咽管而產(chǎn)生的相關(guān)中耳感染(中耳炎)。(M.Revonta和A.Blokmanis,Can.Fam.Physician 40,1969-72,1975-76(1994))。此外，大多數(shù)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙癥患者會(huì)遇到慢性或周期性竇炎。
隨著竇炎的發(fā)展，來自竇部的粘液集聚在竇道內(nèi)。粘液的這種堵塞促成了該病癥常見的頭痛、疼痛、發(fā)熱和呼吸困難。常見的癥狀是頭痛、前額和面部竇區(qū)域觸痛或不適、流鼻涕、體溫微升和全身不適。
目前，通用的竇炎治療包括用于防治感染的抗生素、緩解充血的抗組胺藥/減充血藥(通常是噴鼻劑或滴鼻劑)或生理鹽水噴鼻劑、粘液溶解劑，吸入蒸氣，在竇區(qū)域施加溫壓，使用緩解不適的止痛藥和消炎藥。(D.Kennedy,Otolaryngol.Head Neck Surg.103,845-46(1990))。此外，應(yīng)減少或避免暴露于環(huán)境刺激物(如污染、煙塵和灰塵)。若竇炎變成慢性，則可考慮用外科手術(shù)擴(kuò)大竇道和導(dǎo)液。
另一個(gè)處于竇炎發(fā)病危險(xiǎn)的患者人群是插入了鼻腔導(dǎo)氣管的患者。(J.Reuler,West.J.Med.163(1),40-8(1995))。鼻腔導(dǎo)氣管刺激鼻咽通氣道的襯層，由于緊靠竇部，鼻咽通氣道中存在大量的微生物，可導(dǎo)致嚴(yán)重的竇炎。目前的治療方法仍與前述方法相似，包括使用抗生素和止痛藥、施加溫壓、外科方法導(dǎo)液，但還需要除去鼻腔導(dǎo)氣管和通過氣管切開術(shù)(或者，在較少的情況下，通過口咽通道)重新插管。該類竇炎的癥狀是嚴(yán)重不適和竇區(qū)域觸痛、來自鼻竇氣道的排泄增加、發(fā)熱和潛在性的其他更嚴(yán)重的感染和并發(fā)癥。
如美國專利No.5,292,498所述，尿苷三磷酸(UTP)和腺苷三磷酸(ATP)已被證明可影響人通氣道上皮細(xì)胞的離子輸送活性。具體地說，UTP和ATP誘導(dǎo)囊腫性纖維化患者的肺上皮細(xì)胞中氯化物和水的分泌，幫助作為該病特征的高粘度狀態(tài)的通氣道表面粘液的液化和促進(jìn)其輸送。此外還發(fā)現(xiàn)，UTP和ATP刺激肺上皮細(xì)胞中纖毛的拍動(dòng)(beat)頻率，此外，還促進(jìn)囊腫性纖維化患者、肺炎患者或正常人的肺分泌出來的粘液的輸送。(R.Boucher等，Adenosine andAdenine Nucleotides:Fron Molecular Biology to Integrative Physiology,p.525-32,標(biāo)題為“尿苷三磷酸在肺中的機(jī)制和治療作用”，L.Belardinelli等編，AlunmwerAcademic Publishers出版，波士頓，1995)；(L.Gheber等，J.Membrane Biol.147,83-93,(1995))。法國一生物技術(shù)公司(SYNTHELABO FRANCE實(shí)驗(yàn)室)已開發(fā)出一種用尿苷三磷酸(ATP)作為活性化合物治療鼻腔粘液狀流體充塞的方法，該方法的商標(biāo)名稱是rhinATPTM。名稱為rhinATPTM的該技術(shù)是以美國專利No.5,420,116的名義取得特許的(申請(qǐng)人意將該專利及在該專利中引用的其他所有專利文獻(xiàn)和出版物所公開的內(nèi)容并入此處供參考)。他們的治療方法包括以噴鼻劑或滴鼻劑的形式對(duì)鼻腔施用ATP。
本申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)，在流體阻塞部位施用UTP及其相關(guān)化合物和其他核苷磷酸〔如P1,P4-二(尿苷-5′)四磷酸(U2P4)、腺苷5′-三磷酸(ATP)、胞苷5′-三磷酸(CTP)、1,N6-亞乙烯基腺苷5′-三磷酸、1-氧化-腺苷5′-三磷酸、3,N4-亞乙烯基胞苷5′-三磷酸或P1,P4-二(腺苷-5′)四磷酸(A2P4)〕可更容易地清除竇炎患者阻滯的粘液狀流體。UTP和U2P4是本發(fā)明的較佳實(shí)例。在癥狀首次出現(xiàn)不久即施用UTP或U2P4，可避免竇部全面阻塞及由此產(chǎn)生的癥狀。
發(fā)明概要本發(fā)明公開了一種需要這種治療的患者的竇炎治療方法。該方法包括對(duì)患者施用有效量的式Ⅰ的化合物或其藥用鹽以使粘液狀分泌物水合并刺激竇道腔上皮細(xì)胞中纖毛的拍動(dòng)頻率式Ⅰ

式中X1、X2和X3各獨(dú)立地是O-或S-。較佳地，X2和X3是O-。
R1是O、亞氨基、亞甲基或二鹵代亞甲基(如二氯亞甲基、二氟亞甲基)。較佳地，R1是是氧或二氟亞甲基。
R2是H或Br。較佳地，R2是H。尤其優(yōu)選的式Ⅰ化合物是尿苷5′-三磷酸(UTP)和尿苷5′-O-(3-硫代三磷酸)〔UTPγS〕。
除了式Ⅰ之外，式Ⅱ即P1,P4-二(尿苷-5′)四磷酸〔U2P4〕也是本發(fā)明的較佳實(shí)例。式Ⅱ的另一個(gè)化合物是P1,P4-二(腺苷-5′)四磷酸〔A2P4〕。本發(fā)明的方法也可包括施用式Ⅲ化合物(腺苷5′-三磷酸〔ATP〕或1,N6-亞乙烯基腺苷5′-三磷酸或1-氧化-腺苷5′-三磷酸)或式Ⅳ化合物(胞苷5′-三磷酸〔CTP〕或3,N4-亞乙烯基胞苷5′-三磷酸)。
式Ⅱ

式中B是尿嘧啶或腺嘌呤，其連接方式如式Ⅰ和Ⅲ中所示。
式Ⅲ

式中R1、X1、X2和X3的定義如式Ⅰ中所示。
R3和R4是H，而R2不存在，N-1與C-6之間有一個(gè)雙鍵(腺嘌呤)，或者R3、R4和R2一起為-CH=CH-，與N-6與C-6之間的雙鍵一起形成一個(gè)從N-6到N-1的環(huán)(1,N6-亞乙烯基腺苷)。式Ⅳ

式中R1、X1、X2和X3的定義如式Ⅰ中所示。
R5和R6是H，而R7不存在，N-3和C-4之間有一個(gè)雙鍵(胞苷)，或者R5、R6和R7一起為-CH=CH-，與N-4與C-4之間的雙鍵一起形成一個(gè)從N-3到N-4的環(huán)(3,N4-亞乙烯基胞苷)。
本發(fā)明的第二方面是含有有效量的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物的藥物制劑，該制劑可在需要這種治療的患者體內(nèi)使粘液狀分泌物水合并刺激竇道腔上皮細(xì)胞中纖毛的拍動(dòng)頻率。
本發(fā)明的第三方面是用此處公開的活性化合物來生產(chǎn)這樣一種藥物，該藥物能治療性地使粘液狀分泌物水合并刺激需要這種治療的患者竇道腔上皮細(xì)胞中纖毛的拍動(dòng)頻率。
具體實(shí)施例方式
的描述本發(fā)明的方法可用來使阻滯的粘液狀分泌物水合并刺激需要這種治療的患者竇部中纖毛的拍動(dòng)頻率。本發(fā)明通過以下三個(gè)途徑改善了粘液纖毛的清除率(1)提高腔上皮細(xì)胞表面的纖毛拍動(dòng)頻率；(2)增加杯狀細(xì)胞的粘蛋白分泌，(3)增加了腔上皮細(xì)胞的氯離子分泌，其結(jié)果是，向周邊纖毛液體層中增加水的分泌。此外，體外數(shù)據(jù)提示，UTP增加了來自Ⅱ型aveolar細(xì)胞的表面活性劑磷脂的生成和分泌。(L.Gobran等，Am.J.Physiol.267,L625-L633(1994))。由杯狀細(xì)胞分泌的粘蛋白在纖毛上面形成一個(gè)層，捕捉包括病毒和細(xì)胞在內(nèi)的外來顆粒；粘蛋白層由纖毛的波狀運(yùn)動(dòng)給藥；纖毛周圍的周邊纖毛液體層的水合可促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)。
本發(fā)明主要涉及病人的治療，但也可用于獸醫(yī)目的，用來治療其他哺乳類動(dòng)物，如狗和貓。
上述式Ⅰ化合物的例子包括(a)尿苷5′-三磷酸(UTP)；(b)尿苷5′-O-(3-硫代三磷酸)(UTPγS)；和(c)5-溴-尿苷5′-三磷酸(5-BrUTP)。這些化合物是已知的，或可用已知的方法或?qū)τ谠擃I(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的改進(jìn)的方法制得。通常可參見N.Cusack和S.Hourani,Annals N.Y.Acad.Sci.,603,172-81，標(biāo)題為“細(xì)胞外ATP的生物作用”。例如，UTP可用Kenner等在J.Chem.Soc.1954,2288中描述的方法或Hall和Khorana在J.Am.Chem.Soc.76,5056(1954)中描述的方法來制得。參見Merck Index,Monograph No.9795(第11版，1989)。UTPγS可用S.Goody和F.Eckstein在J.Am.Chem.Soc.93,6252(1971)中描述的方法制得。
為簡便起見，此處式Ⅰ-Ⅳ舉例說明了天然存在的D-構(gòu)型的活性化合物，但本發(fā)明也包括L-構(gòu)型的化合物，以及D-和L-構(gòu)型的化合物的混合物，除非另有說明。優(yōu)選天然存在的D-構(gòu)型。
式Ⅱ化合物的例子包括(P1,P4-二(腺苷-5′)四磷酸(A2P4)或P1,P4-二(尿苷-5′)四磷酸(U2P4))。這些化合物可根據(jù)已知的方法或P.Zamecnik等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89,838-42(1981)和K.Ng和L.E.Orgel在NucleicAcids Res.15(8),3572-80(1987)中描述的改進(jìn)方法制得。U2P4可用與C.Vallejo等在Biochem.Biophys.Acta 438,304-09(1976)中描述的類似的方法制得。
上述式Ⅲ化合物的例子包括(a)腺苷5′-三磷酸(ATP)和(b)1,N6-亞乙烯基腺苷5′-三磷酸。上述式Ⅳ化合物的例子包括(a)胞苷5′-三磷酸和(b)3,N4-亞乙烯基胞苷5′-三磷酸。這些化合物可根據(jù)已知的方法或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的改進(jìn)方法來制得。例如，核苷的磷酸化可用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，這些方法例如可參見D.Hoard和D.Ott,J.Am.Chem.Soc.87,1785-1788(1965)；M.Yoshikawa等，Tetrahedron Lett.5065-68(1967)和Bull.Chem.Soc.(Jpn)42,3505-08(1969)；J.Moffatt和H.Khorana,J.Am.Chem.Soc.,83,649-59(1961)；和B.Fisher等，J.Med.Chem.36,3937-46(1993)和其中的參考文獻(xiàn)。胞苷和腺苷的亞乙烯基衍生物可用已知的方法制得，這些方法例如可參見N.Kotchetkov等，Tetrahedron Lett.1993(1971)；J.Barrio等，Biochem.Biophys.Res.Commun.46,597(1972)；J.Secrist等，Biochemistry 11,3499(1972)；J.Bierndt等，Nucleic Acids Res.5,789(1978)；K.Koyasuga-Mikado等，Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)28,932(1980)。具有α-、β-和γ-硫代亞磷酸基團(tuán)的衍生物可用下列文獻(xiàn)中所述的方法或?qū)@些方法加以改進(jìn)而制得J.Ludwig和F.Eckstein,J.Org.Chem.54,631-35(1989)；R.Goody和F.Eckstein,Biochemmistry 15,1685(1976)；F.Eckstein和R.Goody,J.Am.Chem.Soc.,93,6252(1971)。
R1為CCl2和CF2的式Ⅰ、Ⅲ或Ⅳ化合物可用類似于G.Blackburn等在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.1119-25(1984)中所述的方法進(jìn)行制備。R1為CH2的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ化合物可用類似于T.Myers等在J.Am.Chem.Soc.85,3292-95(1963)中所述的方法進(jìn)行制備。
此外，UTP、ATP、CTP、A2P4、3,N4-亞乙烯基胞苷三磷酸、1,N6-亞乙烯基腺苷5′-三磷酸、1-氧化腺苷5′-三磷酸、ATPγS、ATPβS、ATPαS、AMPPCH2P、AMPPNHP、N4-亞乙烯基胞苷和1,N6-亞乙烯基腺苷市場上有售，例如可從Sigma Chemical公司(PO Box 14058,St.Louis,MO63178)購得。
式Ⅰ-Ⅳ的活性化合物可直接或以其藥用鹽的形式〔如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽)、堿土金屬鹽或銨鹽和四烷基銨鹽(N+X4,X是C1-4)。藥用鹽保留了母體化合物的所需生物活性，且不會(huì)產(chǎn)生不良的毒理作用。
此處公開的化合物可通過各種合適的方式施用于肺、竇、耳或眼，但較好的施用方法是，施用含活性化合物的液/液懸浮液(患者吸入的可適于呼吸的顆粒的噴鼻劑、或液體配方的滴鼻劑、液體配方的滴眼劑)。用來制備噴鼻劑或鼻用粉劑、滴鼻劑、滴眼劑的活性化合物的液體藥學(xué)組合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)將活性化合物與合適的載體(如無菌無熱原的水或無菌鹽水)混合而制得。
使粘液狀分泌物水合和刺激鼻竇中纖毛拍動(dòng)頻率的活性化合物的劑量根據(jù)患者狀態(tài)而定，但其有效量一般足以達(dá)到患者竇道上的活性化合物濃度，即約10-7至10-1摩爾/升(例如，UTP為0.00001-52mg/ml)，較好的約為10-6至10-1摩爾/升(例如，UTP為0.001-50mg/L)。
根據(jù)施用的活性化合物的具體配方的溶解度，可將促進(jìn)流體排出的日服用劑量分成一或數(shù)個(gè)單位劑量施用。較好的是，日服藥方案為不多于每日4次。
另一種向患者竇部施用活性化合物以促進(jìn)流體/分泌物排出的方式可包括采用各種口服形式，可以是將活性化合物的液體懸浮液灌入患者口中或讓患者吞服藥丸。
又一種向竇部施用有效量的活性化合物的方式包括將霧化的活性化合物施用于呼吸道，以使活性化合物進(jìn)入鼻咽和肺并直接或通過全身吸收和循環(huán)而到達(dá)竇部。活性化合物可以各種形式氣霧化，例如(但不限于)干粉吸入劑、劑量經(jīng)計(jì)量的吸入劑、或液/液懸浮液。以干粉形式給藥時(shí)，UTP可單獨(dú)配制，或與稀釋劑或載體(如糖，即乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖)或其他合乎要求的用于肺或通氣道給藥的賦形劑一起配制。干粉可用噴霧干燥、制粉、冷凍干燥等本領(lǐng)域已知的方法得到。
另外的將活性化合物施用于竇部的方式包括采用各種局部施用的形式，可以是將乳膏或凝膠施用于鼻、眼或外耳并隨后滲入患者竇道。
另一種向竇部施用活性化合物的方式包括采用注射形式，將活性化合物從鼻或面部竇區(qū)域直接注射至竇道中。
還有一種向竇部施用活性化合物的方式包括采用栓劑的形式，以使治療有效量的化合物通過全身吸收和循環(huán)到達(dá)竇部。
再有一種施用活性化合物的方式包括在外科手術(shù)過程中滴注活性化合物的凝膠、乳膏、粉末、泡沫、結(jié)晶或液體懸浮液，以使治療有效量的活性化合物到達(dá)竇部。
本發(fā)明的較佳實(shí)例……UTP和U2P4及式Ⅰ至式Ⅳ的其他化合物在與其他藥劑或方法合用以治療竇炎時(shí)也具有治療益處，所述的其他藥劑的例子包括(但不限于)抗生素；抗病毒劑；抗組胺藥/減充血藥；吸入蒸氣；粘液溶解劑；非類固醇類消炎劑；類固醇類化合物；在面部竇區(qū)域施加溫壓。
進(jìn)行了體內(nèi)測試以說明兔子竇部纖毛拍動(dòng)頻率的增加，從而顯示本發(fā)明所述的化合物在消除或防止阻滯的粘液狀分泌物在竇道積聚方面的效用。該測試是T.Ganbo、K.Hisamatsu、K.Kikushima、M.Nakajima、H.Inoue和Y.Murakami在“Effects of Platelet Activating Factor on Mucociliary Clearance of the EustachianTube”,Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.,Vol.105,p.140-145(1996)中所述方法的改進(jìn)方法。
對(duì)兩只體重各為2-3kg的成年新西蘭白兔肌注賽拉嗪(5mg/kg)和氯胺酮(40mg/kg)，使它們麻醉。手術(shù)切除頭兩側(cè)的上頜竇。立即從竇組織中取得竇粘膜試樣并在RPMI 1640溶液中置于有凹坑的顯微鏡玻片上。然后將該玻片置于裝有光電倍增管的顯微鏡上。將光電倍增管的輸出信號(hào)通過模擬-數(shù)字板輸入到微機(jī)中。鑒別出具有最快速纖毛拍動(dòng)頻率的組織區(qū)域并將該區(qū)域置于顯微鏡視場的中心。啟動(dòng)數(shù)據(jù)采集30秒種(基線)并在施用受試化合物后立即重復(fù)。調(diào)整數(shù)字化的輸出信號(hào)并用快速富里葉轉(zhuǎn)換程序在頻率區(qū)進(jìn)行分析。將與上述程序的最大功率相伴的頻率確定為最佳頻率并進(jìn)行記錄。配方Ⅱ的產(chǎn)物(8.3和82.5mg/ml)將纖毛拍動(dòng)頻率從基線值的12.0±1.1拍/分增加至18.3±1.3拍/分(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏)和18.0±0.45拍/分。
在下面的實(shí)施例中對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說明。該實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的舉例說明而不是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)驗(yàn)例1急性竇炎的治療將尿苷5′-三磷酸(UTP)或P1,P4-二(尿苷-5′)四磷酸(U2P4)施用于診斷為急性竇炎的患者。施用的UTP是滴鼻劑或噴鼻劑，一日2-3次，在竇炎急性發(fā)作期間共施用3-5日。UTP的濃度在10-7至10-1摩爾/升(例如，UTP為0.001-50mg/ml)。施用UTP的治療在竇炎預(yù)診結(jié)果出來后即開始，而不必在抗生素治療后才開始。各患者的治療時(shí)間為1個(gè)星期(或在癥狀持續(xù)期間)。
UTP在促進(jìn)阻塞的竇部流體排出方面的效用通過癥狀陳述的減少及物理檢查結(jié)果進(jìn)行測定。
UTP的安全性用生活征的標(biāo)準(zhǔn)安全指標(biāo)進(jìn)行測定，這些生活征包括心率、呼吸頻率、血壓、心電圖和實(shí)驗(yàn)室血液試驗(yàn)(如血的化學(xué)組成和全血計(jì)數(shù))以及觀察到/報(bào)告的任何不良反應(yīng)。
此處描述的本發(fā)明的方法和化合物提供了一種引導(dǎo)被竇炎折磨的患者體內(nèi)的粘液狀分泌物從通道排出的方法。該方法包括對(duì)患者竇部施用有效量的尿苷三磷酸〔如尿苷5′-三磷酸(UTP)、U2P4或UTP的任何類似物〕，使粘液狀分泌物水合或刺激竇部中纖毛的拍動(dòng)頻率。
上面對(duì)本發(fā)明作了全面地描述，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)明白，在不脫離附具的權(quán)利要求書的實(shí)質(zhì)或范圍的情況下，可對(duì)本發(fā)明作許多變化和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1．一種治療需要這種治療的患者的竇炎的方法，該方法包括對(duì)患者施用在藥用載體中的有效量的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物或其藥用鹽，刺激流體從竇部排出式Ⅰ
式中X1、X2和X3各獨(dú)立地選自O(shè)H或SH；R1選自O(shè)、亞氨基、亞甲基和二鹵代亞甲基；R2選自H和Br；式Ⅱ
式中B是尿嘧啶或腺嘌呤，其連接方式如式Ⅰ和Ⅲ中所示；式Ⅲ
式中R1、X1、X2和X3的定義如式Ⅰ中所示，R3和R4是H，而R2不存在，N-1與C-6之間有一個(gè)雙鍵(腺嘌呤)，或者R3和R4是H，而R2是O,N-1與C-6之間有一個(gè)雙鍵(1-氧化-腺嘌呤)，或者R3、R4和R2一起為-CH-CH-，與N-6與C-6之間的雙鍵一起形成一個(gè)從N-6到N-1的環(huán)(1,N6-亞乙烯基腺苷)；式Ⅳ
式中R1、X1、X2和X3的定義如式Ⅰ中所示，R5和R6是H，而R7不存在，N-3和C-4之間有一個(gè)雙鍵(胞苷)，或者R5、R6和R7一起為-CH-CH-，與N-4與C-4之間的雙鍵一起形成一個(gè)從N-3到N-4的環(huán)(3,N4-亞乙烯基胞苷)。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述化合物通過施用液/液懸浮液而給藥的，以使治療有效量的該化合物直接或通過全身吸收和循環(huán)而接觸患者竇部；所述液/液懸浮液包括施用于眼的該化合物的滴眼劑、或施用于患者鼻咽通氣道的該化合物的滴鼻劑、粉劑或噴霧劑。
3．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述化合物是通過將該化合物以口服形式施用于患者而進(jìn)行給藥的，以使治療有效量的該化合物通過全身吸收和循環(huán)而接觸患者竇部。
4．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述化合物是通過將該化合物以霧化的氣溶膠懸浮液或溶液的形式施用于患者的鼻咽通氣道而給藥的，以使治療有效量的該化合物直接或通過全身吸收和循環(huán)而接觸患者竇部。
5．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述化合物是通過將局部施用劑型的該化合物經(jīng)過患者的鼻、眼、外耳或鼻咽通氣道施用于竇部而給藥的，以使治療有效量的該化合物直接或通過全身吸收和循環(huán)而接觸患者竇部。
6．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述化合物是通過將該化合物以注射的形式施用于患者而給藥的，以使治療有效量的該化合物通過全身吸收和循環(huán)而接觸患者竇部。
7．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述化合物是通過將該化合物以栓劑的形式施用于患者而給藥的，以使治療有效量的該化合物通過全身吸收和循環(huán)而接觸患者竇部。
8．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述化合物是通過在外科手術(shù)過程中滴注活性化合物的凝膠、乳膏、粉末、泡沫、結(jié)晶或液體懸浮液而給藥的，以使治療有效量的該化合物直接或通過全身吸收和循環(huán)而接觸患者竇部。
9．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，施用有效量的所述化合物，使該化合物在患者竇部表面的濃度達(dá)到約10-7至10-1摩爾/升。
10．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，X2和X3是OH。
11．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，R1是氧。
12．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，R2是H。
13．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，式Ⅰ化合物選自尿苷5′-三磷酸、尿苷5′-O-(3-硫代三磷酸)、5-溴-尿苷5′-三磷酸和它們的藥用鹽。
14．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，式Ⅱ化合物選自P1,P4-二(尿苷-5′)四磷酸(U2P4)和P1,P4-二(腺苷-5′)四磷酸(A2P4)及它們的藥用鹽。
15．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，式Ⅲ化合物選自腺苷5′-三磷酸、1,N6-亞乙烯基腺苷5′-三磷酸、1-氧化-腺苷5′-三磷酸及它們的藥用鹽。
16．如權(quán)利要求1所述的方法，其中，式Ⅳ化合物選自胞苷5′-三磷酸(CTP)、3,N4-亞乙烯基胞苷5′-三磷酸及它們的藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明是一種用選自UTP、ATP、CTP或它們的衍生物的核苷磷酸或用腺苷或尿苷的二核苷四磷酸來治療竇炎的方法。
文檔編號(hào)A61K31/7072GK1227491SQ97197135
公開日1999年9月1日 申請(qǐng)日期1997年7月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月3日
發(fā)明者K·雅各布斯, J·賴德奧特, B·耶克薩, W·彭德格斯特, S·西迪基, D·J·德魯茨 申請(qǐng)人:印斯拜爾藥品股份有限公司