專利名稱：新的咪唑化合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新的咪唑化合物，其制備方法，它們在治療細(xì)胞因子調(diào)節(jié)疾病中的應(yīng)用及用于此治療中的藥物組合物。
在過去的幾年里，人們始終對用于治療與細(xì)胞因子產(chǎn)生過量或失控有關(guān)的疾病中的細(xì)胞因子抑制劑化合物很感興趣。通式(A)的化合物
其中Ra是吡啶基，Rb是任意取代的苯基和W是部分或全部不飽和的稠合5-或6-元雜環(huán)，如吡咯基、吡啶基、二氫吡咯基、二氫吡啶基、二氫噻唑基或四氫三嗪基，就是細(xì)胞因子IL-1和TNF的抑制劑(見于此申請后公開的WO88/01169，WO90/15534，WO91/00092，WO92/10190，WO92/10498和WO92/12154)。另外，這些化合物還是5-脂氧合酶的抑制劑?，F(xiàn)在，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果W環(huán)被某些取代基在2-位替代，則仍保持有細(xì)胞因子抑制劑活性。通常，此類化合物是2-取代的-4-芳基-5-雜芳基-咪唑。例如，在美國專利3，707，405和3，929，807中所述，主要作為環(huán)氧合酶抑制劑并作為消炎劑的此類化合物已經(jīng)進(jìn)行了深入研究。后者公開了通式(B)化合物
其中Ra和Rb中的一個是任意取代的苯基而另一個是具有1或2個氮原子的6-元雜環(huán)并且Rc表示低級烷基，環(huán)烷基或被鹵素、低級烷基或低級烷氧基任意取代的苯基，特別是公開了化合物2-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-吡啶基)-咪唑。所述這些化合物具有消炎、止痛和解熱的活性，但并沒有提及這些化合物可以是細(xì)胞因子抑制劑。
因此，本發(fā)明提供了一種式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽
其中R1是被一或兩個分別選自C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NH2、一或二-C1-6烷氨基或任意地含有選自氧、硫或NR22的其它雜原子的5-7元N-雜環(huán)取代基任意取代的4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基;
R2是R8或-OR12;
R3是-XaP(Z)(XbR13)2或Q-(Y1)t;
Q是芳基或雜芳基;
t是1-3的整數(shù);
Xa是-NR8-，-O-，-S-或任意地被C1-4烷基取代和任意地插入-NR8-，-O-或-S-的C1-10亞烷基鏈;
Xb是-(CR10R20)n，-NR8-，-O-或-S-;
Z是氧或硫;
n是0或1-10的整數(shù);
Y1是分別選自氫，C1-5烷基，鹵素取代的C1-5烷基，鹵素，-Xa-P(Z)-(XbR13)2或-(CR10R20)nY2;
Y2是-OR8，-NO2，-S(O)m′R11，-SR8，-S(O)m′OR8，-S(O)mNR8R9，NR8R9，-O(CR10R20)nNR8R9，-C(O)R8，-CO2R8，-CO2(CR10R20)n′CONR8R9，-ZC(O)R8，-CN，-C(Z)NR8R9，-NR10C(Z)R8，-C(Z)NR8OR9，-NR10C(Z)NR8R9，-NR10S(O)mR11，-N(OR21)C(Z)NR8R9，-N(OR21)C(Z)R8，-C(＝NOR21)R8，-NR10C(＝NR15)SR11，-NR10C(＝NR15)NR8R9，-NR10C(＝CR14R24)SR11，-NR10C(＝CR14R24)NR8R9，-NR10C(O)C(O)NR8R9，-NR10C(O)C(O))R10，-C(＝NR13)NR8R9，-C(＝NOR13)NR8R9，-C(＝NR13)ZR11，-OC(Z)NR8R9，-NR10S(O)mCF3，-NR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基;
m′是1或2;
n′是1-10的整數(shù);
R4是被一或兩個取代基任意取代的苯基，萘-1-基或萘-2-基，這些取代基也作為4-苯基，4-萘-1-基或5-萘-2-基的取代基，這些取代基分別選自鹵素，氰基，-C(Z)NR7R17，-C(Z)OR23，-(CR10R20)mCOR36，-SR5，-SOR5，-OR36，鹵素取代的-C1-4烷基，-C1-4烷基，-ZC(Z)R36，-NR10C(Z)R23或-(CR10R20)mNR10R20，作為其它位置取代基的有鹵素，氰基，-C(Z)NR16R26，-C(Z)OR8，-(CR10R20)mCOR8，-S(O)mR8，-OR8，鹵素取代的-C1-4烷基，-C1-4烷基，-(CR10R20)mNR10C(Z)R8，-NR10S(O)mR11，-NR10S(O)mNR7R17，其中m是1或2，-ZC(Z)R8或-(CR10R20)mNR16R26;
m是0或整數(shù)1或2;
R5是氫，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基或NR7R17，基團(tuán)-SR5為-SNR7R17和SOR5為-SOH除外;
R6是C1-4烷基，鹵素取代的-C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基或C3-5環(huán)烷基;
R7和R17分別選自氫或C1-4烷基或者R7和R17與它們所連接氮原子一起形成一個任意地含有選自氧，硫或NR22的其它雜原子的5-7元雜環(huán);
R8是氫，雜環(huán)基，雜環(huán)烷基或R11;
R9是氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起可以形成一個任意地含有選自氧，硫或NR12的其它雜原子的5-7元雜環(huán);
R10和R20分別選自氫或C1-4烷基;
R11是C1-10烷基，鹵素取代的-C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基;
R12是氫，-C(Z)R13或任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳基-C1-4烷基;
R13是氫，C1-10烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基;
R14和R24分別選自氫，烷基，硝基或氰基;
R15是氫，氰基，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基或芳基;
R16和R26分別選自氫或任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳基-C1-4烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成一個任意地含有選自氧，硫或NR12的其它雜原子的5-7元雜環(huán);
R18和R19分別選自氫，C1-4烷基，取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或一起表示氧或硫;
R21是氫，藥物上可接受的陽離子，C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環(huán)基，芳?；駽1-10鏈烷?；?
R22是R10或C(Z)-C1-4烷基;
R23是C1-4烷基，鹵素取代的-C1-4烷基或C3-5環(huán)烷基;
R36是氫或R23;
并且2-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑除外。
合適的R1基團(tuán)包括4-吡啶基，4-嘧啶基，4-喹啉基，6-異喹啉基，1-咪唑基和1-苯并咪唑基，其中4-吡啶基，4-嘧啶基和4-喹啉基，特別是4-吡啶基是優(yōu)選的。對于所有R1基團(tuán)優(yōu)選的取代基是C1-4烷基，特別是甲基。更為優(yōu)選的取代的R1基團(tuán)是2-位被C1-4烷基取代的4-吡啶基衍生物，特別是2-甲基-4-吡啶基，還有優(yōu)選的是2-位被C1-4烷基或NR10R20取代的4-嘧啶衍生物。
R2優(yōu)選地是氫或C1-10烷基，更優(yōu)選的是氫或甲基。
作為Q-(Y1)t的R3基團(tuán)優(yōu)選地是(未)取代的芳基或雜芳基Q，優(yōu)選地是，當(dāng)Q是芳基時，特別是苯基，當(dāng)Q是雜芳基時，優(yōu)選的基團(tuán)包括吡咯，吡啶或嘧啶。更優(yōu)選的是Q是苯基。所有優(yōu)選的基團(tuán)獨(dú)立地被(Y1)t取代，其中t是1-3的整數(shù)，優(yōu)選t是1或2。更優(yōu)選地是，當(dāng)R3是單取代的苯基時，取代基位于4-位。
Q的合適的芳基或雜芳基是被分別選自下列的至多三個取代基Y1取代，其中的每一個分別選自C1-5烷基，鹵素取代的-C1-5烷基，鹵素，-Xa-P(Z)-(XbR13)2或-(CR10R20)nY2，其中Y2是-OR8，-NO2，-S(O)m′R11，-SR8，-S(O)m′OR8，-S(O)mNR8R9，-NR8R9，-O(CR10R20)nNR8R9，-C(O)R8，-CO2R8，-CO2(CR10R20)n′CONR8R9，-ZC(O)R8，-CN，-C(Z)NR8R9，-NR10C(Z)R8，-C(Z)NR8OR9，-NR10C(Z)NR8R9，-NR10S(O)mR11，-N(OR21)C(Z)NR8R9，-N(OR21)C(Z)R8，-C(＝NOR21)R8，-NR10C(＝NR15)SR11，-NR10C(＝NR15)NR8R9，-NR10C(＝CR14R24)SR11，-NR10C(＝CR14R24)NR8R9，-NR10C(O)C(O)NR8R9，-NR10C(O)C(O)OR10，-C(＝NR13)NR8R9，-C(＝NOR13)NR8R9，-C(＝NR13)ZR11，-OC(Z)NR8R9，-NR10S(O)mCF3，-NR10C(Z)OR10，5-R18-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基;m′是1或2;R9是氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起可以形成一個任意地含有選自氧，硫或NR12的其它雜原子的5-7元雜環(huán);R14和R24分別選自氫，烷基，硝基或氰基;R15是氫，氰基，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基或芳基;R18和R19分別選自氫，C1-4烷基，取代的烷基，任意取代的芳基，芳烷基或者與它們所連接的碳原子一起表示雙鍵的氧或硫，即C＝O或C＝S;R21是氫，藥物上可接受的陽離子，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜環(huán)基，雜芳烷基，芳酰基，烷?；?。
用于R3中的優(yōu)選的取代基Y1包括氫，C1-5烷基和-(CR10R20)nY2，其中Y2是-OR8，-NO2，-S(O)m′R11，-SR8，-S(O)mNR8R9;-NR8R9，-O(CR10R20)nNR8R9，-C(O)R8，-CO2R8，-CO2(CR10R20)n′CONR8R9，-CN;-C(Z)NR8R9，-NR10S(O)mR11，-NR10C(Z)R8，-NR10C(Z)NR8R9，-C(Z)NR8OR9，-N(OR21)C(Z)NR8R9，-NR10C(＝NR15)NR8R9，-C(＝NOR13)NR8R9，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基和4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基。
當(dāng)芳基或雜芳基Q是單取代時，用于R3中的優(yōu)選的取代基Y1包括-(CR10R20)nY2，其中n是0，1，2或3，優(yōu)選的是0或1;和Y2是OR8，特別是其中R8是氫或C1-10烷基;NO2;-S(O)m′R11，特別是其中R11是C1-10烷基;-SR8，特別是其中R8是C1-10烷基;S(O)mNR8R9，特別是其中R8和R9分別是氫或C1-10烷基或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成一個任意地含有另一個選自氧，硫或NR12的雜原子的5-7元環(huán)，并且m是2;-NR8R9，特別是其中的R8和R9分別是氫，甲基或芐基或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成一個任意地含有另一個選自氧，硫或NR12的雜原子的5-7元環(huán);-O(CR10R20)nNR8R9，特別是其中的R8和R9分別是C1-10烷基;-C(O)R8，特別是其中的R8是氫或C1-10烷基;-CO2R8，特別是其中的R8是氫或C1-10烷基;-CO2(CR10R20)n′CONR8R9，特別是其中的R8和R9是氫或C1-10烷基;-CN，-C(Z)NR8R9，特別是其中的R8和R9是氫或C1-10烷基;-NR10S(O)mR11，特別是其中的R10是氫或C1-10烷基和R11是C1-10烷基或鹵代的C1-10烷基;-NR10C(Z)R8，特別是其中R8是C1-10烷基和R10是氫，Z是氧;-C(Z)NR8OR9，特別是其中的R8和R9分別是氫和Z是氧;-NR10C(Z)NR8R9，特別是其中的R8和R9分別是氫或C1-10烷基和Z是氧;-N(OR21)C(Z)NR8R9，特別是其中的R8，R9和R21分別是氫或C1-10烷基和Z是氧;-C(＝NOR13)NR8R9，特別是其中R8，R9和R13分別是氫;-NR10C(＝NR15)NR8R9，特別是其中的R8和R9是氫，C1-10烷基或芳烷基和R15是氰基;以及5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基和4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基，特別是其中的R12是氫和R18和R19分別是氫或C1-10烷基或者一起是氧。
當(dāng)芳基或雜芳基Q是二取代時，用于R3中的優(yōu)選的取代基包括上面所列舉的當(dāng)Q是單取代時的那些取代基，并且進(jìn)一步包括鹵素和C1-10烷基。當(dāng)R3是被二或三個取代基取代的苯基時，烷基優(yōu)選地是具有一至三個碳原子，更優(yōu)選地是一個碳原子。對于兩個取代基的優(yōu)選的環(huán)上位置是3-和4-位，對于三個取代基的優(yōu)選的環(huán)上位置是3-、4-和5-位。3-和5-位上的取代基優(yōu)選地是C1-2烷基，如甲基，或鹵素，如溴、氟或氯，而4-位上的取代基優(yōu)選地是羥基。
對于R3取代基更優(yōu)選地是其中Y1是(CR10R20)nY2，n是0或1和Y2是-OH，-S(O)m′R11，特別是其中的R11是C1-10烷基;-SR8，特別是其中的R8是C1-10烷基;-NR8R9，特別是其中的R8和R9是氫，烷基，芳烷基或芳基或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基環(huán)，更優(yōu)選地是，在NR8R9基團(tuán)中的R8和R9是氫，甲基或芐基;-CO2R8，特別是其中的R8是氫或C1-10烷基;-S(O)mNR8R9，特別是其中的R8和R9分別是氫或C1-10烷基;-NR10S(O)mR11，特別是其中的R10是氫和R11是C1-10烷基或5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基和4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基，特別是其中的R12是氫而R18和R19是氫或C1-10烷基或者一起是氧。
最優(yōu)選地是，Y1是甲硫基，乙硫基，甲基亞磺?；?，乙基亞磺酰基，甲磺酰基，N，N-二甲氨甲基，N-芐基-N-甲氨甲基，N-嗎啉代甲基，甲亞磺酰氨基(methanesul fonamido)，亞磺酰氨甲基，5-甲基-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基或5，5-二甲基-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基。
在此處所有例子中存在的作為取代基的鏈烯基或炔基基團(tuán)，如在R5，R8，R9或R11中的不飽和鍵，即1，2-亞乙烯基或雙亞乙基鍵優(yōu)選地是不與氮，氧或硫基團(tuán)直接相連，例如在Y2中的C(Z)NR8OR9，NR10C(Z)NR8R9或OR8。除非另有說明，此處所用的“任意取代的”(即如在任意取代的芳基或任意取代的芳烷基中)是指如鹵素，羥基，烷氧基，S(O)m烷基，氨基，一和二-取代的氨基，如NR7R17基團(tuán)，烷基或環(huán)烷基的基團(tuán)。
當(dāng)R3中Xa-P(Z)(XbR13)2基團(tuán)直接或經(jīng)過芳基或雜芳基基團(tuán)間接地與咪唑環(huán)連接時，Xa較合適地是氧或任意地插入氧的C1-4亞烷基，例如-CH2OCH2-以及Z和Xb分別是氧，因而優(yōu)選的基團(tuán)包括-OP(O)(OR13)2和-CH2OCH2-P(O)(OR13)2。
當(dāng)其是4-苯基，4-萘-1-基或5-萘-2-基基團(tuán)時，R4優(yōu)選的取代基是分別選自鹵素，-SR5，-SOR5，-OR36，-(CR10R20)mNR10R20的一或二個取代基，而這些環(huán)上其它位上的取代基是鹵素，-S(O)mR8，-OR8，-(CR10R20)mNR16R26，-NR10C(Z)R8和-NR10S(O)mR11。苯基和萘-1-基上的4-位及萘-2-基上的5-位較優(yōu)選的取代基包括鹵素，特別是氟和氯，以及-SR5和-SOR5，其中R5較優(yōu)選地是C1-2烷基，更優(yōu)選地是甲基;其中氟是特別優(yōu)選的。苯基和萘-1-基的3-位的較優(yōu)選的取代基包括鹵素，特別是氯;-OR8，特別是C1-4烷氧基;氨基;-NR10C(Z)R8，特別是-NHCO(C1-10烷基);和-NR10S(O)mR11，特別是-NHSO2(C1-10烷基)。優(yōu)選地是，R4基團(tuán)是未取代或取代的苯基。更優(yōu)選地是，R4是苯基或在4-位被氟取代和/或在3-位被氟，氯，C1-4烷氧基，甲亞磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基。
在式(Ⅰ)化合物優(yōu)選的亞屬中，R1是4-吡啶基，2-烷基-4-吡啶基或4-喹啉基;R2是氫或甲基;R3是苯基或優(yōu)選地是在4-位，被選自下列的取代基取代的苯基，其取代基為-(CR10R20)nY2，其中n是0，1，2或3和Y2是-OR8，-NO2，-S(O)m′R11，-SR8，-S(O)mNR8R9，-NR8R9，-O(CR10R20)nNR8R9，-C(O)R8，-CO2R8，-CO2(CR10R20)nCONR8R9，-CN，-C(Z)NR8R9，-C(Z)NR8OR9，-NR10S(O)mR11，-NR10C(Z)R8，-NR10C(Z)NR8R9，-C(＝NOR13)NR8R9，-NR10C(＝CR14R24)(N)R8R9，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基，4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基，3，5-二甲基或二溴-4-羥基基團(tuán);和R4是苯基或在4-位被氟取代和/或在3-位被氟，氯，C1-4烷氧基，甲亞磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基。
在更優(yōu)選的亞屬中，R1是4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-喹啉基;R2是氫或甲基;R3是4-位被C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺?；?，C1-10烷基磺?；?，N，N-二(C1-10烷基)氨基C1-2烷基，N-芳烷基-N-C1-10烷氨基C1-2烷基，N-嗎啉代C1-2烷基，C1-10烷基亞磺酰氨基，亞磺酰氨基C1-2烷基，5-C1-10烷基-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基或5，5-二(C1-10烷基)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基取代的苯基;和R4是苯基或4-位被氟取代和/或3-位被氟，氯，C1-4烷氧基，甲亞磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基。
較合適的藥物上可接受的鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的堿，鹽，酸的例子有鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，乙酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，苯甲酸，水楊酸，苯乙酸和扁桃酸。另外，例如，當(dāng)R3中取代基Y1含有羧基基團(tuán)時，式(Ⅰ)化合物藥物上可接受的鹽也可以是與藥物上可接受的陽離子形成的鹽。合適的藥物上可接受的陽離子是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且包括堿金屬，堿土金屬，銨和季銨陽離子。
此處所用的下列術(shù)語是指“鹵素”指所有的鹵素，即氯，氟，溴和碘;
“C1-10烷基”或“烷基”指1-10個碳原子的直鏈和支鏈殘基兩種，除非鏈長另有限制，它們包括，但不僅限于，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基等等;“芳基”指苯基和萘基;“雜芳基”(其本身或在任何結(jié)合形式中的，例如“雜芳氧基”)指5-10元芳環(huán)系，其中的一或多個環(huán)含有一或多個選自N，O或S的雜原子，例如，但不僅限于，吡咯，喹啉，異喹啉，吡啶，嘧啶，噁唑，噻唑，噻二唑，三唑，咪唑或苯并咪唑;“雜環(huán)”(其本身或在任何結(jié)合形式中的，例如“雜環(huán)烷基”)指飽和的或全部或部分不飽和4-10元環(huán)系，其中的一或多個環(huán)含有一或多個選自N，O或S的雜原子;例如，但不僅限于，吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，咪唑烷或吡唑烷;“芳酰基”指C(O)Ar，其中Ar是苯基，萘基，或芳烷基衍生物，如芐基等等;“烷?；敝窩(O)C1-10烷基，其中烷基如上限定;“亞磺?；敝赶鄳?yīng)的硫化物的氧化物(SO)，與此同時術(shù)語“硫代”指硫化物。
本發(fā)明化合物可以含有一或多個不對稱碳原子并且可以以外消旋體和光學(xué)活性體存在。所有這些化合物都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
此處為了便于命名，式(Ⅰ)化合物利用下式相應(yīng)的位置來命名
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物包括4-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;
4-(4-氟苯基)-2-(4-乙硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;
4-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑;
4-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑;
4-(4-氟苯基)-2-(4-乙亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑;
4-(3-氟苯基)-2-(4-甲亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑;
2-[4-(N-甲基-N-芐基)氨甲苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;
4-(4-氟苯基)-5-[4-(2-甲基吡啶基)]-2-(4-甲硫苯基)咪唑;
4-(4-氟苯基)-5-[4-(2-甲基吡啶基)]-2-(4-甲亞磺?；交?咪唑;
4-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺?；交?-5-(4-喹啉基)咪唑;
2-[4-(N-嗎啉代)甲苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;
及其藥物上可接受的鹽。
其它優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物包括2-[(4-N，N-二甲基)氨基甲苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;
2-(4-甲亞磺酰氨基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;
4-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-喹啉基)咪唑;
4-(3-氯苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;
4-(3-甲氧苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;
4-(3-甲氧苯基)-2-(4-甲亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑;
4-(3-甲亞磺酰氨基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;
4-(3-甲亞磺酰氨基苯基)-2-(4-甲亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑;
3-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-基]苯基-5，5-二甲基-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑;
3-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-基]苯基-5-甲基-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑;
及其藥物上可接受的鹽。
式(Ⅰ)化合物是咪唑衍生物，它可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法方便地制備，也可以用例如在Comprehensive Hete-rocyclic Chemistry上，由Katritzky和Rees編輯，Pergamon出版，1984，5，457-497中所述的方法，由商業(yè)上可獲得或者可以通過與公知方法相類似的方法制得的原料來制備。為了得到式(Ⅰ)化合物，此類諸多合成方法中的關(guān)鍵步驟是中心咪唑核的形成。特別是在美國專利號3，707，475和3，940，486中描述了合適的方法，其被全部引述在此作為參考。這些專利描述了α-二酮和α-羥基酮(苯偶姻)的合成以及后來它們在咪唑和N-羥基咪唑制備中的應(yīng)用。此后，利用常規(guī)功能基互變法通過進(jìn)行基團(tuán)R1，R2，R3和R4中任一基團(tuán)的取代進(jìn)而可以制得式(Ⅰ)化合物。
特別是，在第一個方法中，通過將式(Ⅱ)的α-二酮
其中R1和R4如上定義，或其等同物，與式(Ⅲ)的醛
其中R3如上定義，或其等同物縮合，并且，如果需要，可在氨或其供體存在下，于咪唑環(huán)易生成條件下進(jìn)行，可以制得式(Ⅰ)化合物。
適宜的α-二酮的等同物是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的并且包括相應(yīng)的α-酮-肟和α-二肟。適宜的式(Ⅲ)的醛的等同物是本領(lǐng)域公知的并且包括相應(yīng)的肟和乙縮醛。
優(yōu)選地是使用過量的氨或其供體，條件是對于α-二酮使用至少兩倍摩爾量的上述氨或其供體，而對于α-酮-肟使用至少等摩爾量。
較合適的氨供體包括有機(jī)羥酸的銨鹽，例如C1-6鏈烷酸銨，如乙酸銨和甲酸銨，優(yōu)選的是乙酸銨，以及羧酸酰胺，特別是甲酸的酰胺，如甲酰胺。通常使用大大過量的銨鹽并且是在酸如C1-6羧酸存在下，此酸也可以用作反應(yīng)溶劑。如果使用甲酰胺，則可以使用大大過量的，以用作反應(yīng)溶劑。也可以使用另一種溶劑如乙醇或二甲亞砜(Lantos等，J.Het Chem，19，1375，1982)。可以使用附加溶劑，例如，可以與甲酰胺一起使用二甲基甲酰胺。反應(yīng)通常是在升高的溫度下，如回流條件下，并且如果需要，可在密閉容器中于任意的壓力下和/或惰性氣體氣氛中，如氮?dú)庵羞M(jìn)行。
另一種適宜的氨供體是羥胺，在此情況下最初形成的咪唑是N-羥基-N-氧化咪唑。其可以在合適的溶劑如甲醇中，按照Akange和Allan，Chem和Ind，5 Jan 1975，38的方法通過用合適的還原劑如硼氫化鈉處理被還原成相應(yīng)的N-羥基咪唑。通過用常規(guī)的脫氧劑如三氯化磷或三烷基亞磷酸酯例如三甲基或三乙基亞磷酸酯處理可以將N-羥基咪唑依次轉(zhuǎn)變成其中R2是氫的式(Ⅰ)的咪唑。通過在約兩當(dāng)量羥胺或相應(yīng)的醛肟和約一當(dāng)量的羥胺存在下，在質(zhì)子催化條件下用式(Ⅱ)的醛處理式(Ⅱ)的α-二酮可以很容易地獲得N-羥基-N-氧化咪唑。另外，N-氧化物可以通過相應(yīng)的α-二肟或α-酮-肟與式(Ⅲ)醛的醛肟的酸催化縮合來獲得。
當(dāng)式(Ⅱ)化合物是α-酮-肟衍生物時，較合適地是最初得到的產(chǎn)物是其中R2是羥基的式(Ⅰ)化合物，它可以轉(zhuǎn)變成其中R2是氫的如上所述的式(Ⅰ)化合物。
對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員較適宜地是在某些情況下沒有必要提供單獨(dú)的氨供體，因為α-二酮或醛等同物已經(jīng)含有了此供體。此實例包括α-二肟或α-酮-肟和醛肟。
式(Ⅱ)化合物可以通過利用公知的合成方法獲得，其中一些方法如路線Ⅰ和Ⅱ中所示。雖然這些說明的合成方法中R4是4-吡啶基或4-喹啉基但通過選擇適宜的原料它們可以同樣適用于R4定義內(nèi)的任意的其它雜芳環(huán)的制備。
在路線Ⅰ中，通過用強(qiáng)堿如二-異丙基氨基化鋰處理由1制備陰離子，將該陰離子與取代的苯甲醛縮合，脫除保護(hù)基后，給出二醇2。通過Swern氧化(其中許多有用的演變是已知的并可以使用)可以將其轉(zhuǎn)變成α-二酮3。通過于作為氨供體的乙酸銨和合適的溶劑，例如乙酸或DMSO混合物中將3與取代的醛加熱將α-二酮3環(huán)合成咪唑4，式(Ⅰ)化合物。然后咪唑4可以通過合適的功能基互變方法被轉(zhuǎn)變成另一種咪唑5，路線Ⅰ也說明了被保護(hù)的α羥酮2α的制備，它是通過將1的陰離子與適當(dāng)活性的取代苯甲酰胺的羰基衍生物，如N-甲氧基-N-甲基酰胺縮合，以給出被保護(hù)的α-羥基酮。利用作為氧化劑的銅(Ⅱ)鹽，如乙酸銅(Ⅱ)和作為氨供體的乙酸銨的混合，可以將加合物2a直接轉(zhuǎn)變成咪唑5。α-羥基酮2α也可以脫保護(hù)，然后用如Swern氧化進(jìn)行氧化以給出α-二酮3。
路線Ⅱ說明了用α酮肟制備式(Ⅰ)化合物。通過將4-甲基-喹啉的陰離子(通過將其用烷基鋰，如正丁基鋰處理制備)加到N-烷基-O-烷氧基苯甲酰胺中制得雜環(huán)酮7。另外，陰離子也可以與苯甲醛縮合以給出醇，然后醇被氧化成酮7。然后利用常規(guī)條件，例如與亞硝酸鈉反應(yīng)由7制得α-酮-肟8，其可以與苯甲醛反應(yīng)以得到N-羥基咪唑9，其中R2是羥基的式(Ⅰ)化合物。通過用脫氧劑如三氯化磷或三烷基亞磷酸酯，例如三甲基或三乙基亞磷酸酯處理，其可以被轉(zhuǎn)變成10，其中R2是氫的另一種式(Ⅰ)化合物。對于其中R3是-(CR10R20)n-P(Z)-(XbR13)2的式(Ⅰ)化合物，可以用試劑OHC-(CR10R20)n-P(Z)-(XbR13)2代替OHC-C6H4-X以制得適當(dāng)取代的化合物9。
在另一種方法中，在式(Ⅲ)的醛或其等同物，和氨供體存在下，通過用能夠?qū)⑺龌衔镛D(zhuǎn)變成相應(yīng)的α-二酮的氧化劑處理式(ⅡA)的α-羥基酮化合物
其中R′和R″中的一個是R1和另一個是R4，其適宜的被保護(hù)的衍生物或其α-羥基-肟或α-鹵代酮衍生物可以獲得式(Ⅰ)化合物。合適的氧化劑包括，例如，重金屬鹽氧化劑，優(yōu)選地是有機(jī)銅(Ⅱ)鹽，如乙酸銅(Ⅱ)或檸檬酸銅(Ⅱ)。該反應(yīng)可以在如乙酸的溶劑中，于回流條件下進(jìn)行。另外，也可以使用低級鏈烷醇溶劑，如甲醇或乙醇，優(yōu)選地是于30-100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)(見TheChemistryofHeterocyclicCompounds，I-midazoleanditsderivatives，PartI，編輯Weissberger，IntersciencePublishers，Inc.，NewYork，1953，38)。此方法也在路線Ⅰ中做了說明。
在另一個方法中，在如鹵代烴的惰性溶劑(如氯仿)中，于中等升高的溫度下并且，如果必要，于合適的縮合劑如堿存在下，通過用式(ⅡA)α-羥基酮的活性酯或相應(yīng)的α-鹵代酮處理式(Ⅳ)的脒
其中R2和R3如上定義，或其鹽可以獲得式(Ⅰ)化合物。適合的活性酯包括強(qiáng)有機(jī)酸如低級烷磺酸或芳基磺酸的酯，例如甲磺酸或?qū)妆交撬?。?Ⅳ)的脒較優(yōu)選地是用鹽的形式，較合適地是鹽酸鹽，然后通過采用兩相系統(tǒng)，其中活性酯在如氯仿的惰性有機(jī)溶劑中，而鹽是在水相中，于劇烈攪拌下向此水相中慢慢加入兩倍摩爾量的堿性水溶液可以將此鹽就地轉(zhuǎn)變成游離的脒。合適的式(Ⅳ)的脒可以通過常規(guī)方法獲得，如見Garigipati R，Tetrahedron Letter，190，31，1989。
在另一個方法中，于合適的溶劑中，通過用式(Ⅵ)的α-氨基酮
其中R′和R″中的一個是R1而另一個是R4，處理式(Ⅴ)的亞氨醚
其中R3如上定義和R是C1-10烷基，芳基或芳基C1-4烷基，可以獲得式(Ⅰ)化合物。
在另一個方法中，通過用(a)式(Ⅷ)的腈化物
其中R4如上定義，或(b)過量的式(Ⅸ)的酰鹵，例如酰氯
其中R4如上定義和Hal是鹵素，或相應(yīng)的酸酐，處理式(Ⅶ)酰胺陰離子
其中R1和R3如上定義和R2除不為氫外如上定義，以給出二-乙?；闹虚g體，然后用氨供體，例如乙酸銨處理此中間體可以制得N-取代的式(Ⅰ)化合物。
如路線Ⅲ所示，此方法涉及1-位取代的式(Ⅰ)化合物區(qū)域?qū)Ｒ恍灾苽?。伯胺RNH2用4-氯甲基吡啶處理以給出11，然后通過常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)變成酰胺12。用如二-異丙基氨基鋰或二-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉的強(qiáng)氨化物堿使12脫質(zhì)子化，隨即通過加入過量的芳酰氯產(chǎn)生二-酰化的化合物13，然后通過于含乙酸銨的乙酸中加熱將其環(huán)合成式(Ⅰ)咪唑化合物14。另外，12的陰離子可以與取代的芳基腈反應(yīng)直接生成咪唑14。
在另一個方法中，通過在咪唑環(huán)形成條件下，如上所述用氨供體處理式(Ⅹ)的化合物
其中R′，R″和R3如上定義和Xc是O或NH，或者將用胺R2NH2處理，其中Xc是NH的式(Ⅹ)化合物所形成的相應(yīng)的席夫堿環(huán)化，例如溫?zé)峄蛟谌缌柞Ｂ然蛭迓然椎沫h(huán)合劑輔助下可以制備式(Ⅰ)化合物(見Engel和Steglich，Liebigs ann Chem，1978，1916和Strzybny等，J Org Chem，1963，28，3381)。例如在常規(guī)?；瘲l件下，通過用其中R3如上定義的式R3COHal的酰鹵將相應(yīng)的α-酮-肟(Xc是NH)或α-羥基酮(Xc是O)?；梢缘玫绞?Ⅹ)化合物。
在另一個方法中，通過將式(Ⅺ)化合物的適宜衍生物
其中T2是除氫外的氮保護(hù)基或R2;和T1是氫，T3是Q和T4是R4;T1是R1，T3是氫和T4是R4;或T1是R1，T3是Q和T4是氫，其中R1，R2，R3，R4和Q如上定義，進(jìn)行下列偶合可以制備式(Ⅰ)化合物(ⅰ)當(dāng)T1是氫時，在環(huán)偶合條件下，用適宜的雜芳環(huán)R1H的衍生物將雜芳基環(huán)R1偶合到咪唑環(huán)的5-位;(ⅱ)當(dāng)T3是氫時，在環(huán)偶合條件下，用適宜的芳基或雜芳基環(huán)QH的衍生物將環(huán)Q偶合到咪唑環(huán)的2-位或(ⅲ)當(dāng)T4是氫時，在環(huán)偶合條件下，用適宜的芳基環(huán)R4H的衍生物將芳基環(huán)R4偶合到咪唑環(huán)的4-位。
此芳基/雜芳基偶合反應(yīng)是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的。通常，在合適的催化劑存在下，一種組分的陰離子有機(jī)金屬化合物的合成等同物與第二種組分的活性衍生物偶合。陰離子等同物可以由式(Ⅺ)的咪唑形成，其中芳基/雜芳基化合物提供活性衍生物;或者由芳基/雜芳基化合物形成，其中咪唑提供活性衍生物。因此，適合的式(Ⅺ)化合物的衍生物或芳基/雜芳基環(huán)包括有機(jī)金屬化合物的衍生物如有機(jī)鎂、有機(jī)鋅、有機(jī)錫烷與硼酸衍生物以及合適的活性衍生物包括溴、碘、氟代磺酸酯和三氟甲基磺酸酯衍生物。合適的方法如WO91/19497中所述，其具體公開在此加以引用。
按照Kumada等，在Tetrahedron Letters，22.5319(1981)中的方法，合適的式(Ⅺ)化合物的有機(jī)鎂和有機(jī)鋅衍生物可以在環(huán)偶合催化劑，如鈀(O)和鈀(Ⅱ)催化劑存在下，與雜芳基或芳基環(huán)的鹵素、氟代磺酸酯或三氟甲磺酸酯衍生物反應(yīng)。任意地在氯化鋰和堿如三乙胺存在下，合適的此類催化劑包括四(三苯膦)鈀和Pdcl2[1，4-二-(二苯基膦基)-丁烷]。另外，按照Pridgen，J Org Chem，1982，47，4319的方法，鎳(Ⅱ)催化劑，如Ni(Ⅱ)Cl2(1，2-二苯基膦)乙烷也可用于偶合芳基環(huán)。合適的反應(yīng)溶劑包括六甲基磷酰胺。當(dāng)雜芳基環(huán)是4-吡啶基時，合適的衍生物包括4-溴-和4-碘-吡啶和4-羥基吡啶的氟代磺酸酯和三氟甲磺酸酯。相似地，當(dāng)芳環(huán)是苯基時，合適的衍生物包括溴、氟代磺酸酯，三氟甲磺酸酯衍生物，優(yōu)選的是磺-衍生物。合適的有機(jī)鎂和有機(jī)鋅衍生物可以分別通過用烷基鋰化合物處理式(Ⅺ)化合物或其溴代衍生物生成相應(yīng)的鋰試劑，再通過脫質(zhì)子化作用或金屬轉(zhuǎn)移作用獲得。然后此鋰中間體可以用過量的鹵化鎂或鹵化鋅處理生成相應(yīng)的有機(jī)金屬化合物試劑。
式(Ⅺ)化合物的三烷基錫衍生物可以按照Stille，JAmerChemSoc，1987，109，5478，美國專利4，719，218和5，002，942中所述的方法，于如四氫呋喃，優(yōu)選地是含10%六甲基磷酰胺的四氫呋喃的惰性溶劑中，在合適的偶合催化劑，如鈀(O)催化劑，例如四(三苯膦)鈀存在下，或者于如二甲基甲酰胺的惰性溶劑中，在任意地加有堿如三乙胺的氯化鋰存在下，利用鈀(Ⅱ)催化劑，用芳基或雜芳基環(huán)化合物的溴化物、氟化磺酸酯、三氟甲磺酸酯或優(yōu)選地是碘化物衍生物處理。三烷基錫衍生物可以很方便地通過于醚溶劑，如四氫呋喃中用鋰試劑(lithiatingagent)，如仲丁基鋰或正丁基鋰將相應(yīng)的式(Ⅺ)化合物金屬化，或者用烷基鋰處理相應(yīng)的式(Ⅺ)化合物的溴衍生物，隨即，對于每種情況，通過用三烷基錫鹵化物處理得到。另外，式(Ⅺ)化合物的溴衍生物可以在如四-(三苯基膦)-鈀的催化劑存在下，于與上述相似的條件下用合適的雜芳基或芳基三烷錫化合物處理。
硼酸衍生物也是可以使用的。這樣，合適的式(Ⅺ)化合物的衍生物，如溴、碘、三氟甲磺酸酯或氟代磺酸酯衍生物可以在如四-(三苯基膦)-鈀或PdCl2[1，4-二-(二苯基膦)丁烷]的鈀催化劑存在下，在如碳酸氫鈉的堿存在下，于回流條件下，在如二甲氧乙烷的溶劑中與雜芳基-或芳基-硼酸反應(yīng)(見Fischer和Haviniga，Rec.Trav.Chim.Pays Bas，84，439，1965，Snieckus，V.，Tetrahedron Lett.，29，2135，1988和Terashimia，M.，Chem.Pharm.Bull.，11，4755，1985)?？梢圆捎梅撬畻l件，例如DMF溶劑，約100℃的溫度，在Pd(Ⅱ)催化劑的存在下。(見Thompson W J等，J Org Chem，49，5237，1984)。利用常規(guī)方法，通過用三烷基硼酸酯，如三乙基，三異丙基或三丁基硼酸酯處理鎂或鋰衍生物可以制備合適的硼酸衍生物。
在此偶合反應(yīng)中，容易理解地是對于式(Ⅺ)化合物中存在的功能基應(yīng)給予適當(dāng)?shù)淖⒁狻Ｍǔ?，氨基或硫取代基?yīng)是不氧化的或被保護(hù)的而如果NH化合物是最終所需化合物，則式(Ⅺ)化合物的N-1-氮原子應(yīng)被保護(hù)。在其中T1是氫的式(Ⅺ)化合物中優(yōu)選地是應(yīng)避免有硝基、溴、碘和羥基基團(tuán)。
式(Ⅺ)的咪唑化合物可以通過任一上述制備式(Ⅰ)化合物的方法獲得。特別是，于如鹵代烴溶劑的惰性溶劑中，例如氯仿，在中等升高的溫度下，并且，如果必要，在如堿的合適的縮合劑存在下，可以將α-鹵代-酮R4COCH2Hal(對于其中T1是氫的式(Ⅺ)化合物)或R1COCH2Hal(對于其中T4是氫的式(Ⅺ)化合物)與式(Ⅳ)的脒或其鹽反應(yīng)。較合適的α-鹵代-酮的制備如WO91/19497中所述。對于其中T3是氫的式(Ⅺ)化合物，可以于氨供體存在下將式(Ⅱ)的α-二酮與甲醛或其等同物縮合。合適的式(Ⅺ)化合物的溴衍生物可以通過于常規(guī)溴化條件下，例如于如二氯甲烷或THF溶劑中的溴，將相應(yīng)的式(Ⅺ)化合物溴化獲得。
式(Ⅰ)化合物也可通過下述方法制備，此方法包括按美國專利4，803，279，4，719，218和5，002，942中所述的方法將其中T1是氫的式(Ⅺ)化合物與N-酰基雜芳基鹽反應(yīng)，生成其中雜芳基環(huán)連于咪唑環(huán)并以其1，4-二氫衍生物形式存在的中間體，然后可以將此中間體進(jìn)行氧化-脫酰化作用。雜芳基鹽，例如吡啶鹽可以通過，更優(yōu)選地是通過向式(Ⅺ)化合物的雜芳基化合物R1H的溶液中或已加入了雜芳基化合物的如二氯甲烷的惰性溶劑中加入取代的羰基鹵化物(例如酰鹵，芳酰鹵，芳烷基鹵代甲酸酯或優(yōu)選地是烷基鹵代甲酸酯，例如乙酰溴，苯甲酰氯，芐基氯甲酸酯，或優(yōu)選地是氯代甲酸乙酯)就地制備。合適的脫?；脱趸瘲l件如美國專利4，803，279，4，719，218和5，002，942中所述，這些在此一并作為參考。合適的氧化系統(tǒng)包括回流條件下，于惰性溶劑或溶劑混合物，如萘烷、萘烷和二甘醇二甲醚、對異丙基苯甲烷、二甲苯或
中的硫或者，優(yōu)選地是無水空氣或氧氣下的叔丁醇中的叔丁醇鉀。
一旦咪唑環(huán)形成，通過常規(guī)的功能基互變技術(shù)可以制備另一種式(Ⅰ)化合物，例如通過在有或沒有催化的金屬腈化物，如NaCN和在CH3OH中的HNR8R9的存在下加熱由-CO2CH3轉(zhuǎn)變成-C(O)NR8R9;用如在吡啶中的ClC(O)R8可由-OH轉(zhuǎn)變成-OC(O)R8;用異硫氰酸烷基酯或硫氰酸可由-NHR10轉(zhuǎn)變成-NR10-C(S)NR8R9;用氯代甲酸烷基酯可由-NHR6轉(zhuǎn)變成NR6C(O)OR6;通過用異氰酸酯，如HN＝C＝O或R10N＝C＝O處理可由-NHR10轉(zhuǎn)變成-NR10C(O)NR8R9;通過用吡啶中的Cl-C(O)R8處理可由-NHR10轉(zhuǎn)變成-NR10-C(O)R8;通過于醇中加熱用H3NR8+OAc可將-C(NR8R9)SR8轉(zhuǎn)變成-C(＝NR10NR8R9;于惰性溶劑如丙酮中用R6-Ⅰ可將-C(S)NR8R9轉(zhuǎn)變成-C(NR8R9)SR8;用HNR8R9可由-C(S)NH2轉(zhuǎn)變成-C(S)NR8R9(其中R8或R9不為氫);分別通過于無水醇中加熱用NH2CN由-C(＝NR8R9)-SR8，或通過用BrCN和EtOH中的NaOEt處理可由-C(＝NH)-NR8R9轉(zhuǎn)變成-C(＝NCN)-NR8R9;通過用(R8S)2C＝NCN處理可由-NHR10轉(zhuǎn)變成-NR10C(＝NCN)SR8;通過于吡啶中加熱用ClSO2R8處理可由-NHR10轉(zhuǎn)變成-NR10SO2R8;通過用Lawesson試劑[2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3，2，4-二硫雜二磷烷-2，4-二硫化物]([2，4-bis(4-methoxyphenyl)-1，3，2，4-dithiadi-phosphetane-2，4-disulfide])處理可由-NR10C(O)R8轉(zhuǎn)變成-NR10C(S)R8;用三氟甲磺酸酐和堿可由-NHR6轉(zhuǎn)變成-NR10SO2CF3;用如甲基草酰氯和如三乙胺的堿可由-NHR10轉(zhuǎn)變成-NR10C(O)-C(O)-OR8;用HNR8R9可由-NR10C(O)-C(O)-OR8轉(zhuǎn)變成-NR10C(O)-C(O)-NR8R9;以及通過用氯仿中的2-氯乙醛加熱可由-C(＝NH)NHR10轉(zhuǎn)變成1-(NR10)-2-咪唑基(其中R6、R8、R9和R10如上定義)。
通過常規(guī)方法如烷基化或?；S即通過還原作用可以很容易地將其中R2是氫的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成其中R2不是氫，例如是烷基的另一種式(Ⅰ)化合物。由于缺乏區(qū)域?qū)Ｒ恍?，并且所需的N-1產(chǎn)物不得不由N-1和N-3產(chǎn)物的混合物中分離，例如通過色譜法或部分結(jié)晶法，因此，相對而言該方法通常是無效的。
用于羥基和咪唑氮原子的合適的保護(hù)基是本領(lǐng)域公知的并于許多參考文獻(xiàn)中描述過，例如，Protecting Group in Organic synthesis，Greene T W，Wiley-Interscience，New York，1981。羥基保護(hù)基較合適的實例包括甲硅烷基醚，如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基醚和烷基醚，如通過各種鍵的烷基鏈相連的甲基，(CR10R20)n。咪唑氮原子保護(hù)基的合適的實例包括四氫吡喃基。
用已知方法，例如通過在適宜的溶劑存在下用適量的酸處理可以獲得式(Ⅰ)化合物藥物上的酸加成鹽。
式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽可用于生產(chǎn)，用于預(yù)防或治療人體或其它哺乳動物疾病的藥物，這些疾病是由該哺乳動物細(xì)胞，例如但并不僅限于單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過量或失控細(xì)胞因子而加重或引起的。
式(Ⅰ)化合物能夠抑制前炎性細(xì)胞因子(proinflammatorycytokines)，如IL-1，IL-6，IL-8和TNF并因此可應(yīng)用于治療中。IL-1，IL-8和THF可影響細(xì)胞和組織各種變化并且這些細(xì)胞因子以及其它白細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子是病情各種變化的重要的和關(guān)鍵的炎性介質(zhì)。這些前炎性細(xì)胞因子的抑制作用在控制和減輕病情中是有益的，可以減輕許多這類疾病。
因此，本發(fā)明提供了治療細(xì)胞因子調(diào)節(jié)疾病的方法，其包括施予有效的細(xì)胞因子干擾量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
特別是式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽可用于預(yù)防或治療由哺乳動物細(xì)胞，例如，但不僅限于單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，IL-8或TNF過量或失控而惡化或引起的人或其它哺乳動物的任何疾病。
因此，另一方面，本發(fā)明涉及抑制哺乳動物(該哺乳動物需要這種抑制)IL-1產(chǎn)生的方法，其包括給所述哺乳動物施予有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
許多疾病的加重和/或產(chǎn)生與IL-1產(chǎn)生過量或失控有關(guān)。其包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合癥，其它急性或慢性炎癥如內(nèi)毒素引起的炎癥反應(yīng)或腸炎，結(jié)核病、動脈粥樣硬化、肌肉變性、多發(fā)性硬化、惡病質(zhì)、骨吸收、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、Reiter綜合癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎和急性滑膜炎。最近的研究表明IL-1的活性與糖尿病、胰β細(xì)胞和Alzheimer病有關(guān)。
另一方面，本發(fā)明涉及抑制哺乳動物(該哺乳動物需要這種抑制)TNF產(chǎn)生的方法，其包括給所述哺乳動物施予有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
過量或失控TNF的產(chǎn)生與許多疾病的調(diào)節(jié)或加重有關(guān)，這些疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎病，膿毒病、敗血病性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合癥、成年人呼吸窘迫綜合癥、腦型瘧、慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、骨吸收病、如骨質(zhì)疏松癥、reperfusion損傷、移植物宿主反應(yīng)、同種移植物排斥反應(yīng)、感染引起的發(fā)燒和肌痛、如流行性感冒、惡病質(zhì)繼發(fā)性感染或惡性腫瘤、惡病質(zhì)繼發(fā)的獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)、AIDS、ARC(與AIDS有關(guān)的復(fù)征)、瘢痕瘤、瘢痕組織、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎和pyresis。
式(Ⅰ)化合物也可用于治療病毒感染，其中此類病毒對TNF的向上調(diào)節(jié)是敏感的或能在體內(nèi)激發(fā)TNF的產(chǎn)生。這里期望治療的病毒是那些作為感染結(jié)果產(chǎn)生TNF的病毒，或?qū)σ种谱饔?如直接或間接地降低復(fù)制，TNF抑制-式(Ⅰ)化合物)敏感的病毒。此類病毒包括，但不僅限于，HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨細(xì)胞病毒(CMV)、流行性感冒病毒、腺病毒和皰疹病毒組，例如，但不僅限于帶狀皰疹和單純性皰疹。因此，另一方面，本發(fā)明涉及一種治療由人免疫缺損病毒(HIV)引起的哺乳動物病痛的方法，其包括給此哺乳動物施予有效的TNF抑制量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
式(Ⅰ)化合物也可用于有關(guān)的除人外的哺乳動物的獸醫(yī)治療以抑制TNF的產(chǎn)生。從治療或預(yù)防意義上講，治療動物的TNF導(dǎo)致疾病包括如以上所述的疾病，特別是病毒感染。此類病毒的實例包括但并不限于豆?fàn)畈《?lentivirus)感染如馬感染性貧血病毒，羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊脫髓鞘性腦白質(zhì)炎病毒或見于冰島由病毒引起的羊的慢性進(jìn)行性肺病病毒，或后病毒如貓免疫缺損病毒(FIV)，牛免疫缺損病毒或犬免疫缺損病毒。
式(Ⅰ)化合物也可局部用于治療或預(yù)防局部病癥，該病是由細(xì)胞因子產(chǎn)生過量(如IL-1或TNF)導(dǎo)致或惡化的，例如發(fā)炎的關(guān)節(jié)、濕疹，牛皮癬和其它發(fā)炎性皮膚病如曬斑;發(fā)炎性眼病包括結(jié)膜炎;pyresis、頭痛以及其它與發(fā)炎有關(guān)的疾病。
式(Ⅰ)化合物還表現(xiàn)出具有抑制IL-8(白細(xì)胞間素-8，NAP)產(chǎn)生的作用。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及抑制哺乳動物(該哺乳動物需要這種抑制)IL-8產(chǎn)生的方法，其包括給所述哺乳動物施予有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
IL-8產(chǎn)生過量或失控而加重或引起的疾病有很多，這些疾病的特征表現(xiàn)在大量中性白細(xì)胞浸潤例如牛皮癬、腸炎、哮喘、心和腎的reperfusion損傷，成人呼吸窘迫綜合癥、血栓形成和腎小球性腎炎。所有這些疾病與IL-8產(chǎn)生增多有關(guān)，它引起中性白細(xì)胞趨向于發(fā)炎的部位。與其它的炎性細(xì)胞因子(IL-1TNF和IL-6)相反，IL-8具有促進(jìn)中性白細(xì)胞趨化并活化的獨(dú)特性質(zhì)。因此，抑制IL-8的產(chǎn)生能夠直接減低中性白細(xì)胞的浸潤。
為了改善或預(yù)防疾病施用足夠抑制細(xì)胞因子，特別是IL-1、IL-8或TNF產(chǎn)生的式(Ⅰ)化合物以將其調(diào)到正常水平，或在某些情況下低于正常的水平。如本發(fā)明上下文所述，IL-1、IL-8或TNF非正常水平包括(ⅰ)游離IL-1、IL-8或TNF的水平(非細(xì)胞結(jié)合)大于或等于每毫升1微微克;(ⅱ)與IL-1、IL-8或TNF有關(guān)的任何細(xì)胞;或(ⅲ)基本水平之上存在于能分別產(chǎn)生IL-1、IL-8或TNF的細(xì)胞或組織中的IL-1、IL-8或TNFmRNA。
式(Ⅰ)化合物是細(xì)胞因子，特別是IL-1、IL-8和TNF的抑制劑的發(fā)現(xiàn)是基于在此所述的在體外測定的式(Ⅰ)化合物對IL-1、IL-8和TNF的作用。
此處所用的術(shù)語“抑制IL-1(IL-8或TNF)產(chǎn)生”是指(a)通過抑制體內(nèi)所有細(xì)胞，包括但不僅限于單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，將人體內(nèi)的細(xì)胞因子(IL-1、IL-8或TNF)的水平降低到正?；虻陀谡５乃?
(b)于基因組水平，將人體內(nèi)過量的細(xì)胞因子(IL-1、IL-8或TNF)水平向下調(diào)節(jié)到正常或低于正常的水平;
(c)通過抑制轉(zhuǎn)譯后細(xì)胞因子(IL-1、IL-8或TNF)的直接合成而向下調(diào)節(jié);或(d)于轉(zhuǎn)譯水平上，將人體內(nèi)過量的細(xì)胞因子(IL-1、IL-8或TNF)水平向下調(diào)節(jié)到正?；虻陀谡５乃?。
此處所用術(shù)語“TNF導(dǎo)致的疾病或病態(tài)”是指任一種和全部的疾病，其中TNF或者是通過產(chǎn)生TNF本身或是通過引起其它單核因子的釋放，如但不僅限于TIL-1、IL-6或IL-8而發(fā)揮作用。例如，其中IL-1是主要成分并且它的產(chǎn)生或作用能加速或分泌TNF的疾病應(yīng)答被認(rèn)為是TNF所導(dǎo)致的疾病。
此處所用的術(shù)語“細(xì)胞因子”是指任何分泌的多肽，它能影響細(xì)胞功能并且是在免疫、炎癥或造血應(yīng)答中調(diào)節(jié)細(xì)胞間相互作用的一種分子。細(xì)胞因子包括，但不僅限于，單核因子和淋巴因子，而不考慮產(chǎn)生它們的細(xì)胞。例如，單核因子通常是指由單核細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的因子。但許多其它細(xì)胞也產(chǎn)生單核因子，例如天然殺傷細(xì)胞、纖維細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、中性白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦星形細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、表皮角化細(xì)胞和β-淋巴細(xì)胞。淋巴因子通常是指淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的因子。細(xì)胞因子的實例包括，但不僅限于，白細(xì)胞介素-1(Interleukin-1)(IL-1)，白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TumorNecrosisFactor-alpha)(TNF-α)和腫瘤壞死因子-β(TNF-β)。
此處所用的術(shù)語“細(xì)胞因子干擾”或“細(xì)胞因子抑制量”是指為預(yù)防或治療由細(xì)胞因子產(chǎn)生過量或失控而加重或引起的疾病給病人施用的能使體內(nèi)細(xì)胞因子水平減低到正?；虻陀谡Ｋ降氖?Ⅰ)化合物的有效量。
此處所用的術(shù)語“用于治療人的HIV-感染的細(xì)胞因子的抑制作用”中所指的細(xì)胞因子是與下列有關(guān)的細(xì)胞因子(a)T細(xì)胞活化開始和/或維持和/或激活T細(xì)胞調(diào)節(jié)的HIV基團(tuán)表達(dá)和/或復(fù)制和/或(b)任何與如惡質(zhì)病或肌肉退化有關(guān)的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)疾病。
因為TNF-β(也是已知的淋巴因子)與TNF-α(也是已知的淋巴因子)具有很近的結(jié)構(gòu)同種性并且因為它們每一個誘導(dǎo)相似的生物應(yīng)答并與相同的細(xì)胞受體結(jié)合，因此本發(fā)明化合物能夠抑制TNF-α和TNF-β兩種，這樣，除非另有具體說明，TNF-α和TNF-β在此一并表示為“TNF”。
為了將式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽用于治療目的，通常按標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)方法將其配制成藥物組合物。因此，本發(fā)明也涉及到含有有效、無毒量的式(Ⅰ)化合物及藥物上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
式(Ⅰ)化合物，其藥物上可接受的鹽及含有它們的藥物組合物可以通過常規(guī)用于給藥的任何途徑方便地施用，例如口服，局部，腸胃外或吸入給藥。式(Ⅰ)化合物可以常規(guī)劑型給藥，常規(guī)劑型按常規(guī)方法通過將式(Ⅰ)化合物與標(biāo)準(zhǔn)的藥物載體混合來制備。式(Ⅰ)化合物也可以以常規(guī)的與已知的第二種治療活性化合物結(jié)合的劑型給藥。這些方法包括將各成份進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕旌?，成粒及壓制或溶解以得到所需制劑。較好的情況是，藥物上可接受的載體或稀釋劑的形態(tài)及性質(zhì)由與之混合的活性成份的量，給藥途徑及其它已知變量決定。載體必須是可接受的，意思即是與制劑的其它成份相容并對其受者不產(chǎn)生毒害。
例如，所用的藥物載體既可以是固體也可以是液體。固體載體的例子有乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂，硬脂酸等。液體載體的例子有糖漿，花生油，橄欖油，水等。相似地，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域已知的延時物質(zhì)，如單獨(dú)的或含有蠟的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可以采用許多藥物劑型。因此，如果使用固體載體，制劑可以是片劑，放于硬質(zhì)明膠膠囊中的粉劑或丸劑，或錠劑或糖錠。固體載體的量有很大變化但優(yōu)選地是在約25mg至約1g。當(dāng)使用液體載體時，制劑可以是糖漿，乳液，軟質(zhì)明膠膠囊，無菌注射液如安瓿或非水液體懸浮液。
式(Ⅰ)化合物可以局部給藥，即非全身給藥。它包括向表皮或頰腔表面使用式(Ⅰ)化合物及向耳，眼和鼻中滴注該化合物，該化合物不能大量進(jìn)入血液。相應(yīng)地，全身給藥是指口服，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)及肌肉給藥。
適用于局部給藥的制劑包括適于穿過皮膚到達(dá)發(fā)炎部位的液體或半液體制劑，如搽劑，洗劑，乳膏，軟膏或糊劑，以及適用于眼，耳或鼻用藥的滴劑。對局部給藥，活性成份可以構(gòu)成制劑的0.001%至10%(W/W)，例如1%到2%(重量比)。當(dāng)然，它可以構(gòu)成到制劑的最多至10%(W/W)，但優(yōu)先的是少于5%(W/W)，更為優(yōu)選地為0.1%至1%(W/W)。
本發(fā)明的洗劑包括適用于皮膚或眼的那些。用于眼睛的洗劑可以含任意地含有殺菌劑的無菌水溶液并用與制備滴劑相似的方法加以制備。用于皮膚的洗劑或搽劑也可以含有促進(jìn)干燥并使皮膚冷卻的試劑如醇或丙醇和/或濕潤劑如甘油，或油如蓖麻油或花生油。
本發(fā)明的乳膏，軟膏或糊劑是適于外用的活性成份的半固體制劑。它們可以在合適的機(jī)械幫助下將精細(xì)分散的或粉末形式的活性成份單獨(dú)或在水或非水液體溶液或懸浮液中與油脂性或非油脂性基質(zhì)混合來制備。該基質(zhì)可以由烴，如硬、軟或液體石蠟，甘油，蜂蠟，金屬皂;膠水;天然產(chǎn)油如杏仁，谷物，花生，海貍或橄欖油;羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如硬脂酸或油酸以及醇如丙二醇或大粒凝膠一起構(gòu)成。該制劑可以含有任何合適的表面活性劑如陽離子，陰離子或非離子化表面活性劑如脫水山梨糖醇酯聚氧乙烯衍生物。也可以包括懸浮劑如天然樹膠，纖維素衍生物或無機(jī)材料如硅石及其它成份如羊毛脂。
本發(fā)明滴劑可以含有無菌水或油溶液或懸浮液并可以通過將活性成份溶解在含有殺菌和/或殺真菌劑和/或任意的其它合適防腐劑，優(yōu)選地是包括表面活性劑的合適水溶液中來加以制備。將所得溶液通過過濾使之澄清，將其轉(zhuǎn)移到一個合適容器內(nèi)，然后將其密封并通過高壓滅菌法或在98-100℃保持半小時滅菌。此外，該溶液可以通過過濾滅菌并通過無菌技術(shù)轉(zhuǎn)移到容器中。適用于滴劑的殺菌和殺真菌劑的例子有硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002%)，氯化芐烷銨(0.01%)和醋酸洗必太(0.01%)。用于制備油溶液的合適溶劑包括甘油，稀醇和丙二醇。
式(Ⅰ)化合物可以胃腸外給藥，即通過靜脈，肌肉，皮下，鼻內(nèi)，直腸內(nèi)，陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。通常優(yōu)選皮下及肌內(nèi)形式的胃腸外給藥。如此給藥的合適的劑型可以通過常規(guī)技術(shù)制備。式(Ⅰ)化合物也可以通過吸入給藥，即通過鼻內(nèi)及口吸入給藥。如此給藥的合適劑型如氣霧劑或計量吸入劑可以用常規(guī)技術(shù)制備。
對于這里所公開的式(Ⅰ)化合物的所有使用方法，口服日劑量規(guī)定為從約0.1到約80mg/kg總體重，優(yōu)選地是從約0.2至30mg/kg，更為優(yōu)選地是從約0.5mg至15mg。腸胃外給藥日劑量規(guī)定為從約0.1至約80mg/kg總體重，優(yōu)選地是從約0.2至約30mg/kg，更為優(yōu)選的是從約0.5mg至15mg/kg。局部給藥日劑量規(guī)定為從0.1mg至150mg，每天施用1至4次，優(yōu)選的是2或3次。吸入給藥日劑量規(guī)定為每天約0.01mg/kg至約1mg/kg。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽的最佳量及單個劑量的間隔將取決于所治療疾病的性質(zhì)及程度，劑型，給藥途徑及部位，以及被治療的患者的特性，因此這個最佳值由常規(guī)手段來確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會認(rèn)識到最佳的治療過程，即在規(guī)定的天數(shù)內(nèi)每天所給的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受鹽的劑量數(shù)目可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員用常規(guī)的療程測定試驗來確定。
本發(fā)明將參考下列實施例加以說明，這些實施例僅僅說明并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例12-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑向2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-5-(4-吡啶基)咪唑(4.5g，13.2mmol)[見下面實施例10]在DMF(50ml)溶液中加入亞磷酸三乙基酯(3.4ml，20mmol)，并將所得混合物在100℃加熱2h。冷卻后，將混合物傾入H2O中，并將形成的固體過濾收集，用H2O洗滌并真空干燥得到標(biāo)題化合物(4.0g，89%)。從CH2Cl2/MeOH中重結(jié)晶得到白色固體，mp.268-269℃。
實施例21-甲基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-5-(4-吡啶基)-咪唑(a)N-甲基-N-(4-吡啶甲基)胺，向4-吡啶甲基氯化物，鹽酸鹽(10g，0.06mol)中加入甲胺(50ml40%水溶液，0.58mol)，并將所得的紫色溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后傾入H2O中。將混合物用CH2Cl2萃取(6x)，并將合并的有機(jī)萃取液蒸發(fā)。將殘余物在減壓下通過一根硅膠柱過濾，用梯度為0-10%的MeOH/CHCl3洗脫得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(4.8g，66%)1HNMR(CDCl3)δ8.50(dd，2H);7.20(dd，2H);3.70(s，2H);2.40(s，3H);1.70(br，1H)。
(b)4-甲氧基-N-甲基-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺向N-甲基-N-(4-吡啶甲基)胺(0.40g，3.3mmol)和三乙胺(1.5ml，10.8mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入4-甲氧基苯甲酰氯(1.2g，7.3mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后將其分配在2.5N NaOH和Et2O之間。將有機(jī)萃取液用飽和NaCl水溶液洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，并將殘余物用閃式層析純化，用梯度為2-4%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫。分離到的物質(zhì)用Et2O研制得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.18g，21%)1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，2H);7.43(br d，2H);7.20(br s，2H)6.90(br d，2H);4.66(br s，2H);3.80(s，3H);3.00(s，3H)。
(c)1-甲基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑在-78℃和二異丙胺(0.16ml，1.1mmol)的THF溶液中加入正丁基鋰(0.38ml2.5M溶液，0.95mmol)。向所得的混合物中加入4-甲氧基-N-甲基-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺(0.16g，0.62mmol)的THF溶液。將所得的黑紅色溶液熱至-40℃并攪拌15分鐘，此時加入芐腈(0.13ml，1.2mmol)。將混合物熱至室溫并攪拌10h。加入NH4Cl水溶液(0.5ml)，并將混合物在減壓下濃縮。將殘余物用閃式層析純化，用梯度為2-4%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫。將分離到的物質(zhì)用Et2O研制并從EtOAc中重結(jié)晶得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(35mg，17%)mp193-194℃。
實施例32-(4-氰基苯基)-1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑(a)4-氰基-N-甲基-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物用實施例2步驟(b)所述的相同方法制備，但是使用了4-氰基苯甲酰氯1HNMR(CDCl3)δ8.49(dd，2H);7.86-7.04(m，6H);4.70和4.43(兩個br s，2H);3.08和2.89(兩個br s，3H)。
(b)4-氰基-N-[N″-α-二苯甲酰基-1，4-二氫吡啶基亞甲基]-N-甲基苯甲酰胺在-78℃向二異丙胺(2.8ml，20mmol)的THF溶液中加入正丁基鋰(6.7ml 2.5M溶液，17mmol)。向所得混合物中加入4-氰基-N-甲基-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺(3.5g，14mmol)的THF溶液。將所得的黑紫色溶液在-78℃攪拌10分鐘，此時加入苯甲酰氯(4.1ml，35mmol)。在30分鐘內(nèi)將混合物熱至室溫，然后將其傾入NH4Cl水溶液中。將混合物用Et2O萃取，并將有機(jī)萃取液在減壓下蒸發(fā)。將殘余物用Et2O研制得到橙色固體，將其用少量丙酮洗滌并用大量Et2O洗滌。得到鮮黃色固體狀標(biāo)題化合物(1.6g，25%)1H NMR(CDCl3)δ7.81-7.09(m，16H);6.49(m，2H);3.32(s，3H)。
(c)2-(4-氰基苯基)-1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑向4-氰基-N-[N″-α-二苯甲?；?1，4-二氫吡啶基亞甲基]-N-甲基苯甲酰胺(1.5g，3.3mmol)的乙酸(50ml)溶液中加入乙酸銨(1.5g，19.5mmol)。將所得混合物加熱回流18h，然后將其冷卻并濃縮。將殘余物懸浮在CH2Cl2中并過濾。將濾液蒸發(fā)并將殘余物用MeOH研制得到白色結(jié)晶狀固體的標(biāo)題化合物(0.72g，64%)mp 176-177℃。
實施例42-(4-氨基甲基苯基)-1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑向2-(4-氰基苯基)-1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑(0.20g，0.6mmol)[見上述實施例3]的THF(10ml)溶液中加入LiAlH4(0.60ml的1.0M THF溶液，0.6mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌1h。然后將混合物傾入2.5N NaOH中并用Et2O萃取。蒸發(fā)有機(jī)萃取液并將殘余物用閃式層析純化，先后用梯度為0-10%的MeOH/CHCl3溶劑及1∶10∶90的NH4OH/MeOH/CHCl3洗脫。用乙醚研制得到白色固體狀標(biāo)題化合物(66mg，32%)∶CIMS(NH3，m/z)∶341(M++H)。
實施例54-[1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)-咪唑-2-基]苯甲酸，鈉鹽將2-(4-氰基苯基)-1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑(0.10g，0.3mmol)[見上面實施例3]在6N HCl(3ml)中的混合物加熱回流24h，然后使其冷卻。將pH調(diào)至7，并將形成的固體過濾收集，將其連續(xù)地用H2O，丙酮和Et2O洗滌得到白色固體狀標(biāo)題化合物(25mg，23%)∶CIMS(NH3，m/z)∶356(M++H)。
實施例62-(4-乙酰氨基甲基苯基)-1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑向2-(4-氨基甲基苯基)-1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑(30mg，0.09mmol)[見上面實施例4]的吡啶(3ml)溶液中加入乙酸酐(0.30ml，3.18mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后將其減壓濃縮。將殘余物用閃式層析純化，用梯度為0-2%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫。將分離的物質(zhì)用Et2O研制得到灰白色固體(10mg，28%)，將其用EtOAc重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物mp 210-211℃。
實施例74-[1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)-咪唑-2-基]苯甲酸甲酯向4-[1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)-咪唑-2-基]苯甲酸，鈉鹽(20mg，0.06mmol)[見上面實施例5]在CH2Cl2(2ml)中的懸浮液中先后加入三乙胺(24ml，0.17mmol)和亞硫酰氯(10ml，0.14mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，此時加入MeOH(0.5ml)。將混合物在室溫下再攪拌2h并將其減壓濃縮。將殘余物通過閃式層析純化，用梯度為0-1%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫并從EtOAc中重結(jié)晶得到灰白色結(jié)晶狀固體的標(biāo)題化合物(1.6mg，8%)mp 208-209℃。
實施例8a4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-2-(4-羥苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑用實施例10步驟(d)所述相同的方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-羥基苯甲醛。
實施例8b4-(4-氟苯基)-2-(4-羥苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例1所述的相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-2-(4-羥苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(見實施例8a)mp214-215℃。
實施例94-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸將含2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(9.6g，28mmol)[見上面實施例1]的濃HCl(100ml)溶液加熱回流18h。冷卻后，通過加入50%NaOH水溶液將PH調(diào)至中性。將形成的固體過濾收集并連續(xù)地用H2O，丙酮和Et2O洗滌。將一部分固體(5g)溶解在MeOH中并在減壓下通過一層硅膠過濾，先后用梯度為4-10%的MeOH/CHCl3溶劑，2∶20∶80的H2O/MeOH/CHCl3洗脫。分離出黃色固體狀標(biāo)題化合物，將其用MeOH/CH2Cl2重結(jié)晶(1.2g，30%校正產(chǎn)率)mp 289-290℃。
實施例102-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-N-羥基-5-(4-吡啶基)咪唑(a)4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺在0℃30分鐘內(nèi)向含甲氧甲基胺鹽酸化物(44g，0.45mol)和三乙胺(138ml，0.99mol)的CH2Cl2(500ml)混合物中加入4-氟苯甲酰氯(50ml，0.41mol)。將所得混合物熱至室溫并繼續(xù)攪拌30分鐘，此時將混合物傾入H2O中并用Et2O萃取。將有機(jī)萃取液用飽和NaCl水溶液洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物(80g，100%)，不用進(jìn)一步純化可直接使用1H NMR(CDCl3)δ7.72(dd，2H);7.06(明顯的 t，2H);3.52(s，3H);3.43(s，3H)。
(b)4-氟-2-(4-吡啶基)苯乙酮在-78℃下用常規(guī)方法從二異丙胺(21ml，0.15mol)和正丁基鋰(54ml 2.5M己烷溶液，0.135mol)制備二異丙基氨基化鋰溶液，在-78℃下向其中加入4-甲基吡啶(10g，0.108mol)。在-78℃繼續(xù)攪拌15分鐘后，加入4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(20g，0.109mol)，并將混合物慢慢熱至室溫。將反應(yīng)混合物傾入飽和NaCl水溶液中并用4∶1 THF/CH2Cl2萃取，并將有機(jī)萃取液干燥(MgSO1)。真空除去溶劑，并向油狀褐色殘余物中加入Et2O。得到從Et2O/己烷中重結(jié)晶的褐色固體狀標(biāo)題化合物(16.8g，72%)1H NMR(CDCl3)δ8.55(d，2H);8.03(dd，2H);7.16(m，4H);4.24(s，2H)。
(c)4-氟-2-羥基亞氨基-2-(4-吡啶基)苯乙酮用(US3，940，486)所提供的制備2-羥基亞氨基-2-(4-吡啶基)苯乙酮相同的方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-氟-2-(4-吡啶基)苯乙酮。
(d)2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-5-(4-吡啶基)咪唑用(US 3，940，486)所提供的制備2-(叔丁基)-4-(苯基)-N-1-羥基-5-(4-吡啶基)咪唑相同的方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-氟-2-羥基亞氨基-2-(4-吡啶基)苯乙酮和4-氰基苯甲醛1H NMR(CDCl3)δ8.27(d，2H);7.94(d，2H);7.72(d，2H);7.35(d，2H);7.30(dd，2H);6.96(t，2H)。
實施例112-(4-氨基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑向2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(2.5g，7.3mmol)[見上面實施例1]的THF(50ml)溶液中加入LiAlH4(7.3ml 1M THF溶液，7.3mmol)，并將所得混合物加熱回流2h，此時tlc分析顯示反應(yīng)尚未完全。再加入LiAlH4(4.0ml，4.0mmol)并繼續(xù)加熱30分鐘。將混合物冷卻，然后傾入2.5N NaOH中并用THF萃取。將有機(jī)萃取液用飽和NaCl水溶液洗滌并減壓濃縮。將殘余物用閃式層析純化，先后用9∶1 CHCl3/MeOH，90∶10∶1 CHCl3/MeOH/NH3洗脫。將分離的物質(zhì)用Et2O研制得到標(biāo)題化合物(1.5g，60%)mp 214-215℃。
實施例12a2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-5-(4-喹啉基)咪唑(a)4-氟-2-(4-喹啉基)苯乙酮用實施例10步驟(b)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-甲基喹啉1H NMR(CDCl3)δ8.87(d，1H);8.13(m，3H);7.86(d，1H);7.73(明顯的br t，1H);7.56(明顯的 br t，1H);7.28(d，1H);7.20(t，2H);4.71(s，2H)。
(b)4-氟-2-羥基亞氨基-2-(4-喹啉基)苯乙酮用實施例10步驟(c)所述相同的方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-氟-2-(4-喹啉基)苯乙酮1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(d，1H);8.15(m，3H);7.78(m，1H);7.61(m，2H);7.50(d，1H);7.42(t，2H)。
(c)2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-5-(4-喹啉基)咪唑用實施例10步驟(d)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-氟-2-羥基亞氨基-2-(4-喹啉基)苯乙酮和4-氰基苯甲醛1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，2H);7.80(d，1H);7.70(兩個重疊的d，3H);7.46(m，2H);7.36(m，1H);7.11(m，2H);7.01(m，1H);6.75(t，2H)。
實施例12b2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-喹啉基)-1H-咪唑用實施例1所述相同的方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-5-(4-喹啉基)咪唑[見實施例12a]mp294-295℃。
實施例132-(3，5-二溴-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(a)1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙二醇在-20℃向攪拌著的2.0g(11.2mmol)4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基吡啶在8ml THF中的溶液中加入于THF中的14.7mmol二異丙基氨基化鋰。30分鐘后加入4-氟苯甲醛(1.66g，13.4mmol)，此時使溶液慢慢熱至室溫。反應(yīng)用NH4Cl驟冷并用乙醚萃取得到粗的被保護(hù)二醇，隨后將其濃縮物溶解在THF中并用17ml 1摩爾四丁基氟化銨THF溶液處理過夜。標(biāo)準(zhǔn)水溶液處理得到粗品二醇，將其進(jìn)一步用柱層析法(己烷/EtOAc)純化得到1.6g(62%)標(biāo)題物。
(b)1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙二醇按照Swern的草酰氯方法[J.Org.Chem.，44，P4148，1979]氧化1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙二醇得到標(biāo)題二酮，隨后進(jìn)行萃取處理并從己烷中重結(jié)晶m.p.85-86.5℃。
(c)2-(3，5-二溴-4-羥苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑向1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙二酮(0.25g，1.1mmol)和3，5-二溴-4-羥基苯甲醛(0.37g，1.3mmol)的冰醋酸(5ml)溶液中加入乙酸銨(0.50g，6.5mmol)，將所得混合物加熱回流18h。冷卻后，將混合物傾入H2O中，加入2.5N NaOH使pH調(diào)至中性。將形成的固體過濾收集，用H2O洗滌，真空干燥并用閃式層析純化，用2-4%的MeOH/CHCl3梯度溶劑洗脫。得到棕褐色固體狀標(biāo)題化合物(15mg，3%)∶ESMS(m/z)∶488(M++H)。
實施例144-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)]-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸乙酯將4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸(30mg，0.08mmol)[見上面實施例9]的20%乙醇HCl(5ml)溶液加熱回液24h，冷至室溫并用50%NaOH中和。收集殘余物并用閃式層析純化，用溶劑梯度為4-10%的MeOH/CHCl3洗脫。用Et2O研制得到白色固體狀標(biāo)題化合物(3.2g，66%)。1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)δ8.45(d，2H);8.12(m，4H);7.52(m，4H);7.15(t，2H);4.42(q，2H);1.43(t，3H)。
實施例152-[3，5-二甲基-4-羥基(苯基)]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛∶ESMS(m/z)∶360(M++H)。
實施例164-(4-氟苯基)-2-(2-羥基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了水楊醛∶ESMS(m/z)∶332(M++H)。
實施例174-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(甲硫基)苯甲醛∶ESMS(m/z)∶362(M++H)。
實施例184-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸甲酯將含4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸，鈉鹽(0.20g，0.5mmol)[見上面實施例9]和濃HCl(10滴)在MeOH(5ml)中的混合物加熱回流8h。冷卻后，通過加入2.5N NaOH使pH調(diào)至中性，并將形成的固體過濾收集，用H2O洗滌并真空干燥。得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.14g，76%)并從EtOAc/CH2Cl2中重結(jié)晶1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)δ8.36(d，2H);8.03(m，4H);7.60-7.30(m，4H);7.07(t，2H);3.84(s，3H)。
實施例194-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺?；交?-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑向4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞硫?；交?-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(3.7g，9.8mmol)[見下面實施例20]的1∶10 3N HCl/H2O(88ml)溶液中加入KMnO4(1.5g，9.8mmol)的水(15ml)溶液。在室溫下攪拌1h后，再加KMnO4(0.15g，0.9mmol)，并繼續(xù)攪拌15分鐘。然后將混合物傾入飽和Na2SO3水溶液(200ml)中并通過加入3N HCl使pH調(diào)至微酸性，然后加入2.5N NaOH至成中性。將形成的固體過濾收集，連續(xù)地用H2O和MeOH洗滌并從MeOH中重結(jié)晶三次得到標(biāo)題化合物(0.63g，16%)mp 148-149℃。
實施例204-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞硫酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑向4-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(0.80g，2.2mmol)[見上面實施例17]的冰醋酸(15ml)溶液中加入K2S2O8(0.72g，2.6mmol)的H2O(20ml)溶液。再加入冰醋酸(15ml)以保證均勻，將所得溶液在室溫下攪拌18h。然后將混合物傾入H2O中，并通過加入濃NH4OH將pH調(diào)至中性。將形成的固體過濾收集得到棕褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.65g，78%)，將其從MeOH中重結(jié)晶mp 250-252℃。
實施例21N，N-二甲基-4-[4-(4-氟苯基-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺向二甲氨基(甲基)氯化鋁(0.60ml 0.67M 甲苯溶液，0.40mmol)中加入4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸甲酯(50mg，0.13mmol)[見上面實施例18]的1，2-二氯乙烷(5ml)溶液。將所得混合物加熱回流4h，然后使其冷卻并傾入2.5N NaOH中。將混合物用EtOAc萃取，將有機(jī)萃取液用飽和NaCl水溶液洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑并將殘余物用閃式層析純化，用梯度為2-4%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫得到白色固體狀標(biāo)題化合物(25mg，50%)CIMS(NH3，m/z)387(M++H)。
實施例222-[(4-N，N-二甲基)氨基甲基苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例11所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了N，N-二甲基-4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺CIMS(NH3，m/z)373(M++H)。
實施例232-[4-(二甲氨基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(N，N-二甲氨基)苯甲醛ESMS(m/z)359(M++H)。
實施例244-(4-氟苯基)-2-苯基-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了苯甲醛ESMS(m/z)316(M++H)。
實施例252-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(3-二甲氨基丙氧基)苯甲醛ESMS(m/z)417(M++H)。
實施例264-(4-氟苯基)-2-(4-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-硝基苯甲醛ESMS(m/z)359(M++H)。
實施例27N，N-二甲基-4-[2-(4-氯苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲?；?氧乙酰胺(a)芐基甘醇酸甲酯向含甘醇酸甲酯(2.5ml，32mmol)和三氟甲基磺酸(150ml)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入2，2，2-三氯乙酰亞氨酸芐酯(7.0ml，37mmol)。攪拌幾分鐘后，將混合物傾入NaHCO3水溶液中并用Et2O萃取。將有機(jī)萃取液用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物用閃式層析純化，用梯度為9-17%的EtOAc/己烷溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，5H);4.62(s，2H);4.11(s，2H);3.78(s，3H)。
(b)芐基-N，N-二甲基2-羥乙酰胺向二甲氨基(甲基)氯化鋁[從二甲胺鹽酸化物(3.4g，42mmol)和三甲基鋁(21ml 2M溶液，42mmol)制得]的甲苯(40ml)中加入芐基甘醇酸甲酯(3.0g，17mmol)。在室溫下攪拌1.5h后，將混合物傾入3N HCl中并用Et2O萃取。將有機(jī)萃取液用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物用閃式層析純化，用梯度為9-50%的EtOAc/己烷溶劑洗脫。得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.2g，37%)1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.1(m，5H);4.61(s，2H);4.18(s，2H);2.98(s，3H);2.95(s，3H)。
(c)N，N-二甲基2-羥乙酰胺向芐基-N，N-二甲基2-羥乙酰胺(0.28g，1.5mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入10%鈀-活性碳(0.15g)，將所得混合物在H2氣氛下攪拌。1h后，將混合物通過一層硅藻土過濾并將濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，不需進(jìn)一步純化即可使用1H NMR(CDCl3)δ4.13(s，2H);3.01(s，3H);2.89(s，3H)。
(d)N，N-二甲基-4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-苯甲?；?氧乙酰胺向4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸(0.15g，0.42mmol)[見上面實施例9]的DMF(10ml)溶液中加入羰基二咪唑(0.34g，2.1mmol)。在室溫下攪拌18h后，加入N，N-二甲基2-羥乙酰胺(0.43g，4.2mmol)并繼續(xù)至室溫下攪拌3h。將反應(yīng)混合物傾入H2O中，用EtOAc萃取并蒸發(fā)。將殘余物用閃式層析純化，用梯度為2%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物CIMS(NH3，m/z)445(M++H)。
實施例282-(4-氨基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑?qū)⒑?-(4-氟苯基)-2-(4-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(2.0g，5.6mmol)[見上面實施例26]和10%鈀-活性碳(0.4g)的混合物在H2氣氛下攪拌4h，然后將其用一層硅藻土過濾。將濾液減壓濃縮，并將殘余物用閃式層析純化，用梯度為1-10%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫。得到淺橙色固體狀標(biāo)題化合物(0.50g，27%)1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(d，2H);7.73(d，2H);7.57(m，2H);7.35(m，4H);6.62(t，2H)。
實施例294-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺酰氨基(sulfonamido)苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑向2-(4-氨基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(80mg，0.24mmol)[見上面實施例28]和三乙胺(0.12ml，0.86mmol)的CH2Cl2(5ml)懸浮液中加入甲磺酰氯(55ml，0.72mmol)。在室溫下攪拌1h后，將混合物傾入NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取液用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物用閃式層析純化，用梯度為2-10%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫得到棕褐色固體狀標(biāo)題化合物(35mg，36%)ESMS(m/z)409(M++H)。
實施例304-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基磺酰胺(a)4-氨磺?；郊姿嵋阴?-羧基苯基磺酰胺(5.0g，0.025mol)的20%乙醇HCl(20ml)溶液加熱回流18h，然后使其冷卻并減壓濃縮得到標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ8.20(明顯的d，2H);8.00(明顯的d，2H);4.88(br s，2H);4.43(q，2H);1.43(t，3H)。
(b)N-甲氧基-N-甲基-4-氨磺酰基苯甲酰胺在0℃向甲氧甲氨基(甲基)氯化鋁[從甲氧甲基胺鹽酸化物(4.8g，50mmol)和三甲基鋁(25ml 2M溶液，50mmol)]的甲苯(50ml)溶液中加入4-氨磺酰基苯甲酸乙酯(3.8g，17mmol)。將混合物熱至室溫并攪拌3h，然后將其傾入硅膠(50g)在CHCl3(200ml)的淤漿中。過濾混合物，并將濾液減壓濃縮。將殘余物傾入H2O中并將形成的固體過濾收集，用H2O洗滌并真空干燥得到標(biāo)題化合物(1.7g，42%)1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)δ7.86(d，2H);7.66(d，2H);3.43(s，3H);3.29(s，3H)。
(c)4-甲酰基苯基磺酰胺在-78℃向N-甲氧基-N-甲基-4-氨磺?；郊柞０?1.0g，4.1mmol)的THF(25ml)溶液中加入LiAlH4(6.1ml 1M THF溶液，6.1mmol)。在-78℃攪拌30分鐘后，將混合物傾入硅膠(50g)在CHCl3(200ml)的淤漿中。過濾混合物并將濾液減壓濃縮。將殘余物用閃式層析純化，用梯度為2-10%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫。得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.12g，16%)1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)δ10.3(s，1H);8.02(d，2H);7.95(d，2H)。
(d)4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]磺酰胺用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-甲?；交酋０稥SMS(m/z);395(M++H).
實施例31N′-氰基-N-4-[4-(氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]芐基胍向2-(4-氨基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(0.10g，0.29mmol)[見上面實施例11]的CH3CN懸浮液中加入氰基碳亞氨酸二苯酯(83mg，0.35mmol)。在室溫下攪拌18h后，將形成的固體過濾收集并用CH3CN洗滌。將固體溶解在用NH3飽和的MeOH中并攪拌72h。將混合物減壓濃縮并將殘余物用閃式層析純化，用梯度為4-10%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫。分離到灰黃色固體狀標(biāo)題化合物(22mg，18%)mp 280-281℃。
實施例322-[4-(甲亞磺?；被?甲基苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例29所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了2-(4-氨基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑[見上面實施例11]ESMS(m/z)423(M++H).
實施例334-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(a)1-氰基-1-(4-吡啶基)甲基4-甲氧基苯甲酸酯用Lantos，I.等人(J.Med.Chem.1984，27，72-75)提供的制備1-氰基-1-(4-吡啶基)甲基苯甲酸酯的相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-甲氧基苯甲酰氯1H NMR(CDCl3)δ8.81(d，2H);8.10(d，2H);7.57(d，2H);7.01(d，2H);6.74(s，1H);3.93(s，3H)。
(b)1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-2-氧乙基4-甲氧基苯甲酸酯和2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-2-氧乙基4-甲氧基苯甲酸酯用Lantos等人(J.Med.Chem.1984，27，72-75)提供的制備1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-2-氧乙基苯甲酸酯和2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-2-氧乙基苯甲酸酯的相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了1-氰基-1-(4-吡啶基)甲基4-甲氧基苯甲酸酯1H NMR(較快洗脫的異構(gòu)體，CDCl3)δ8.78(d，2H);8.03(br d，2H);7.73(d，2H);7.53(dd，2H);7.10(明顯的t，2H);6.93(重疊的 s和d，3H);3.85(s，3H);1H NMR(較慢洗脫的異構(gòu)體，CDCl3)δ8.66(d，2H);8.04(m，4H);7.46(d，2H);7.15(明顯的t，2H);6.95(重疊的s和d，3H);3.87(s，3H)。
(c)4-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑向含1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-2-氧乙基4-甲氧基苯甲酸酯和2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-2-氧乙基4-甲氧基苯甲酸酯混合物(0.35g，0.96mmol)的冰醋酸(7.5ml)溶液中加入乙酸銨(0.35g，4.5mmol)。將所得混合物加熱回流18h，然后使其冷卻。將混合物減壓濃縮，并將殘余物用閃式層析純化，用梯度為33-60%的EtOAc/己烷溶劑洗脫。將分離到的物質(zhì)從MeOH/CH2Cl2中重結(jié)晶得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(65mg，20%)mp 264-265℃。
實施例342-(4-氨基-3-碘苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑向2-(4-氨基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(50mg，0.15mmol)[見上面實施例28]的冰醋酸(1.5ml)溶液中加入IC1(24mg，0.15mmol)的冰醋酸(1.5ml)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1h，然后傾入飽和Na2S2O5水溶液中。通過加入2.5N NaOH將pH調(diào)至中性并用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取液減壓濃縮，并將殘余物用閃式層析純化，用梯度為2-10%的MeOH/CDCl3溶劑洗脫。將分離到的物質(zhì)從Et2O/己烷中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ8.42(d，2H);8.18(d，1H);7.68(dd，2H);7.42(m，4H);7.09(t，2H);6.77(d，1H)。
實施例35N-芐基-N-甲基-4-[4-(4-氟苯基-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺用實施例21所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了芐基甲氨基二甲基鋁和4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸甲酯[見上面實施例18]mp233-234℃。
實施例362-[4-(N-芐基-N-甲基)氨基甲基苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例11所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了N-芐基-N-甲基-4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺[見上面實施例35]ESMS(m/z)449(M++H)。
實施例37a4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-喹啉基)咪唑(a)4-氟-2-(4-喹啉基)苯乙酮用實施例10步驟(b)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-甲基喹啉1H NMR(CDCl3)δ8.87(d，1H);8.10(m，3H);7.88(d，1H);7.74(br t，1H);7.57(br t，1H);7.20(m，3H);4.73(s，2H)。
(b)4-氟-2-羥基亞氨基-2-(4-喹啉基)苯乙酮用實施例10步驟(c)所述相同的方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-氟-2-(4-喹啉基)苯乙酮。
(c)4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-喹啉基)咪唑用實施例10步驟(d)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，只是使用了4-氟-2-羥基亞氨基-2-(4-喹啉基)苯乙酮和4-(苯硫基)苯甲醛1H NMR(CDCl3)δ8.03(m，1H);7.80(br d，2H);7.52(d，1H);7.40-7.10(m，5H);6.81(br m，3H);6.61(明顯地t，2H);2.48(s，3H)。
實施例37b4-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-喹啉基)-1H-咪唑用實施例1所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-喹啉基)咪唑ESMS(m/z)412(M++H)。
實施例384-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞硫?；交?-5-(4-喹啉基)-1H-咪唑用實施例20所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-喹啉基)-1H-咪唑ESMS(m/z)428(M++H)。
實施例394-(3-氯苯基)-2-(4-甲基亞硫?；交?-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例20所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(3-氯苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑[見下面實施例40]ESMS(m/z)394(M++H)。
實施例40a4-(3-氯苯基)-N-1-羥基-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(a)3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺用實施例10(a)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了3-氯苯甲酰氯1H NMR(CDCl3)δ7.69(br s，1H);7.58(br d，1H);7.42(br d，1H);7.31(dd，1H);3.55(s，3H)，3.34(s，3H)。
(b)3-氯-2-(4-吡啶基)苯乙酮用實施例10步驟(b)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-甲基吡啶和3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ8.60(d，2H);8.00(br s，1H);7.89(br d，1H);7.60(br d，1H);7.45(t，1H);7.21(d，2H);4.27(s，2H)。
(c)3-氯-2-羥基亞氨基-2-(4-吡啶基)苯乙酮用實施例10步驟(c)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了3-氯-2-(4-吡啶基)苯乙酮。
(d)4-(3-氯苯基)-N-1-羥基-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例10步驟(d)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了3-氯-2-羥基亞氨基-2-(4-吡啶基)苯乙酮和4-甲硫基苯甲醛1H NMR(CDCl3)δ8.04(d，2H);7.70(d，2H);7.21-6.91(m，8H);2.47(s，3H)。
實施例40b4-(3-氯苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例1所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(3-氯苯基)-N-1-羥基-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑ESMS(m/z)378(M++H)。
實施例414-(4-氟苯基)-2-(4-甲酰氨基甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑?qū)⒓姿?10ml)加入乙酸酐(20ml)中并將混合物加熱至50℃共15分鐘。加入2-(4-氨基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(0.25mg，0.73mmol)[見實施例11]并將反應(yīng)混合物加熱至50℃共2h。蒸除溶劑并將殘余物用閃式層析純化，用梯度為4-10%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫。分離到棕褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.15g，55%)ESMS(m/z)373(M++H)。
實施例424-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯氧肟酸向0-芐基-4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯氧肟酸(0.10g，0.22mmol)[見下面實施例43]的乙醇(10ml)溶液中加入10%鈀/碳。在H2氣氛下攪拌18h后，將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并用乙醇洗滌固體。將合并的濾液蒸發(fā)并將殘余物從2-丙醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.040g，50%)ESMS(m/z)375(M++H)。
實施例430-芐基-4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯氧肟酸在0℃下向攪拌著的0-芐基羥胺鹽酸化物(1.2g，7.8mmol)的甲苯(20ml)懸浮液中加入三甲基鋁(2.0M甲苯溶液，3.9ml，7.8mmol)。將反應(yīng)混合物熱至室溫并在此溫度下繼續(xù)攪拌1h。加入4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸乙酯(1.0g，2.6mmol)[見上面實施例14]并將反應(yīng)混合物加熱回流3h。冷卻后，將反應(yīng)物傾入含硅膠的10%MeOH/CHCl3中。過濾除去固體并用10%MeOH/CHCl3洗滌。將合并的洗液蒸發(fā)并將殘余物用閃式層析純化，用梯度為1-10%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫。用乙醚研制得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.25g，21%)1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)δ8.16(d，2H);7.77(d，2H);7.53(d，2H);7.23(m，5H);7.10(m，4H);6.88(t，2H)。
實施例444-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺肟向2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(3.0g，8.7mmol)[見上面實施例1]和K2CO3(2.4g，17mmol)在EtOH(120ml)和H2O(6ml)中的混合物中加入鹽酸羥胺(1.2g，17mmol)。加熱回流24h后，將反應(yīng)混合物傾入H2O中。將沉淀收集，用H2O洗滌并空氣干燥。將粗品溶解在丙酮中，加入硅膠并蒸發(fā)溶劑。將浸漬過的硅膠放于閃式柱子的頂部并將柱子用梯度為2-10%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫得到白色固體狀標(biāo)題化合物(3.0g，91%)ESMS(m/z)374(M++H)。
實施例45N″-甲基-N′-氰基-N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]芐基胍向2-(4-氨基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(2.5g，7.3mmol)[見上面實施例11]在CH3CN(250ml)中的懸浮液中加入氰基碳亞氨酸二苯酯(8.8g，7.3mmol)。在室溫下攪拌18h后，將形成的固體過濾收集并用CH3CN(2.1g，59%)洗滌。不用進(jìn)一步純化，將該物質(zhì)加入用甲胺飽和了的甲醇(100ml)中。塞住燒瓶并將反應(yīng)物在室溫下攪拌18h。將溶劑和過量甲胺蒸發(fā)掉并將殘余物用乙醚研制得到褐色固體，將其進(jìn)一步用閃式層析純化，用梯度為4-10%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫得到棕褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.33g，78%)CIMS(NH3，m/z)426(M++H)。
實施例46aN-1-羥基-4-(3-甲氧基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(a)3-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺用實施例10步驟(a)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了間甲氧基苯甲酰氯1H NMR(CDCl3)δ7.27(m，3H);7.01(m，1H);3.82(s，3H);3.57(s，3H);3.36(s，3H)。
(b)3-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯乙酮用實施例10步驟(b)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了3-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺ESMS(m/z)228.2(M++H)。
(c)2-羥基亞氨基-3-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯乙酮用實施例10步驟(c)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了3-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯乙酮。
(d)N-1-羥基-4-(3-甲氧基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例10步驟(d)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了2-羥基亞氨基-3-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯乙酮和4-(甲硫基)苯甲醛ESMS(m/z)390(M++H)。
實施例46b4-(3-甲氧基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑用實施例1所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了N-1-羥基-4-(3-甲氧基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑mp215.0-216.0℃。
實施例474-(3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基亞硫?；交?-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例38所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(3-甲氧基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑[見上面實施例46]mp167-168℃。
實施例48嗎啉代-4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺用實施例21所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了二甲氨基(嗎啉代)氯化鋁和4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸乙酯[見上面實施例14]ESMS(m/z)429(M++H)。
實施例494-(4-氟苯基)-5-[4-(2-甲基吡啶基)]-2-(4-甲硫基苯基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物，只是使用了4-(4-氟苯基)-1-羥基-5-[4-(2-甲基吡啶基)]-2-(4-甲硫基苯基)咪唑[見下面實施例66]ESMS(m/z)376.2(M++H)。
實施例504-(4-氟苯基)-5-[4-(2-甲基吡啶基)]-2-(4-甲基亞硫?；交?-1H-咪唑用實施例20所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(4-氟苯基)-5-[4-(2-甲基吡啶基)]-2-(4甲硫基苯基)-1H-咪唑[見上面實施例49]ESMS(m/z)392.2(M++H)。
實施例51a4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-5-(4-嘧啶基)咪唑(a)4-氟-2-(4-嘧啶基)苯乙酮用實施例10步驟(b)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-甲基嘧啶。
(b)4-氟-2-羥基亞氨基-2-(4-嘧啶基)苯乙酮用實施例10步驟(c)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-氟-2-(4-嘧啶基)苯乙酮。
(c)4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-5-(4-嘧啶基)咪唑用實施例10步驟(d)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-氟苯基-2-羥基亞氨基-2-(4-嘧啶基)苯乙酮。
實施例51b4-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-嘧啶基)-1H-咪唑用實施例1所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-5-(4-嘧啶基)咪唑CIMS(NH3，m/z)363(M++H)。
實施例524-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞硫?；交?-5-(4-嘧啶基)-1H-咪唑用實施例20所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-嘧啶基)-1H-咪唑CIMS(NH3，m/z)379(M++H)。
實施例534-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-嘧啶基)-1H-咪唑向4-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-嘧啶基)-1H-咪唑(0.10g，0.28mmol)[見上面實施例51]的溶液中加入3-氯過苯甲酸(50%，0.15g，0.42mmol)。在室溫下攪拌72h，將溶劑蒸發(fā)并將殘余物分配在EtOAc和2.5N NaOH之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物用EtOAc研制得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.50g，46%)。CIMS(NH3，m/z)395(M++H)。
實施例544-(4-氟苯基)-2-(4-嗎啉代甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例11所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了嗎啉代-4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺mp242-243℃。
實施例554-(4-氟苯基)-2-(4-羥基甲基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑向4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸乙酯(1.0g，2.6mmol)[見上面實施例14]的THF(25ml)懸浮液中加入LiAlH4(1M THF溶液，7.8ml，7.8mmol)。在室溫下攪拌0.5h后，將反應(yīng)混合物傾入2.5N NaOH中并用2∶1EtOAc/CH2Cl2萃取三次。將合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.50g，54%)。
實施例564-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲醛在室溫下向4-(4-氟苯基)-2-(4-羥基甲基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(0.40g，1.2mmol)[見上面實施例55]的CH2Cl2(40ml)懸浮液中加入氯鉻酸吡啶翁(0.30g，1.4mmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌2h，通過一層硅膠過濾，用2%MeOH/CHCl3洗脫并蒸發(fā)濾液。將殘余物用閃式層析純化，用4%MeOH/CHCl3洗脫，隨后從CH2Cl2/MeOH中重結(jié)晶得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.30g，7.3%)。
實施例574-(2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基亞硫?；交?-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例20所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(2-甲氧基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑[見下面實施例58]CIMS(NH3，m/z)390(M++H)。
實施例58aN-1-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(a)2-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺用實施例10步驟(a)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了鄰甲氧基苯甲酰氯1H NMR(CDCl3)δ7.36(m，3H);6.98(dd，1H);3.84(s，3H);3.56(br s，3H);3.32(br s，3H)。
(b)2-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯乙酮用實施例10步驟(b)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了2-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
(c)2-羥基亞氨基-2-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯乙酮用實施例10步驟(c)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了2-甲氧基-2-(4-吡啶基)-苯乙酮(d)N-1-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑用實施例10步驟(d)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了2-羥基亞氨基-2-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯乙酮和4-(甲硫基)苯甲醛ESMS(m/Z)390.0(M++H)。
實施例58b4-(2-甲氧基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例1所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了N-1-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑CIMS (NH3，m/z)374.2(M++H)。
實施例593-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基-5-甲基-4，5-二氫-1，2，4-惡二唑?qū)?-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺肟(0.50g，1.3mmol)[見上面實施例44]和乙醛(25ml)的乙醇(100ml)和H2O(100ml)溶液在室溫下攪拌7天。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用閃式層析純化，用梯度為2-4%的CHCl3/MeOH溶劑洗脫。從EtOAc中重結(jié)晶得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.11g，21%)CIMS(NH3，m/Z)400(M++H)。
實施例603-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基-5-甲基-1，2，4-惡二唑在室溫下向4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺肟(0.10g，0.27mmol)[見上面實施例44]的吡啶(10ml)溶液中加入乙酸酐(1.0ml)。在該溫度下攪拌18h后，將反應(yīng)混合物傾入H2O中并收集沉淀，將其用H2O洗滌并真空干燥。不用進(jìn)一步純化，將粗品鄰酰胺肟溶解在乙酸(5 ml)中并加熱回流3h。蒸發(fā)溶劑，加入H2O并將混合物用NaHCO3水溶液中和。將沉淀收集，用H2O洗滌并空氣干燥。用閃式層析純化并用4%MeOHCHCl3洗脫。用乙醚研制得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.030g，28%)CIMS(NH3，m/Z)398(M++H)。
實施例614-(3-氨基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑?qū)?.161g(0.41mmol)2-(4-甲硫基苯基)-4-(3-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑[見下面實施例62]的3.4mlHOAc-H2O(1∶1)溶液一次性用1.81ml(2.87mmol)20%氯化鈦(Ⅲ)水溶液處理。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后用10%NaOH制成堿性。將水溶液混合物用95∶5 CH2Cl2/MeOH萃取。將有機(jī)萃取液用H2O和飽和NaCl洗滌。真空蒸發(fā)溶劑得到黃色固體，將其通過硅膠過濾，用90∶10 CHCl3/MeOH洗脫。分離到灰黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.129g，78%)CIMS(NH3，m/Z)359.1(M++H)。
實施例62aN-1-羥基-2-(4-甲硫基苯基)-4-(3-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(a)1-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)乙醇，用實施例10步驟(b)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了3-硝基苯甲醛HNMR(CDCl3)δ8.41(d，2H);8.23(s，1H);8.15(d，1H);7.67(d，1H);7.54(t，1H);7.19(d，2H);5.05(t，1H);4.41(s，2H)。
(b)1-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)苯乙酮在-78℃向1.0ml(14.3mmol)DMSO的55ml無水CH2Cl2溶液中加入1.82ml(12.9mmol)三氟乙酸酐。將混合物攪拌30分鐘，然后滴加1-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)乙醇(1.09g，4.46mmol)的DMSO/CH2Cl2(3/11ml)溶液。將混合物在-78℃攪拌2h，然后滴加4.1ml(29.4mmol)三乙胺。除去冰浴并將混合物熱至室溫。將混合物傾入飽和NH4Cl中并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)萃取液用飽和NH4Cl和飽和NaCl洗滌，然后通過MgSO4干燥。真空除去溶劑得到紅色油狀物。將其用閃式層析純化，用梯度為0-3%的MeOH/CHCl3洗脫。分離到橙色油狀標(biāo)題化合物(0.65g，60%)1HNMR(CDCl3)δ8.83(s，1H);8.60(d，2H);8.46(d，1H);8.32(d，1H);7.72(t，1H);7.23(d，2H);4.38(s，2H)。
(c)2-羥基亞氨基-1-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)苯乙酮用實施例10步驟(c)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了1-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)苯乙酮。
(d)N-1-羥基-2-(4-甲硫基苯基)-4-(3-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑用實施例10步驟(d)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了2-羥基亞氨基-1-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)苯乙酮和4-(甲硫基)苯甲醛1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)δ8.55(d，2H);8.43(m，1H);8.15(dd，1H);8.06(d，2H);7.78(d，1H);7.51(m，1H);7.45(d，2H);7.32(m，2H);2.57(s，3H)。
實施例62b2-(4-甲硫基苯基)-4-(3-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例1所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了N-1-羥基-2-(4-甲硫基苯基)-4-(3-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑CIMS(NH3，m/Z)389.1(M++H)。
實施例634-(3-甲亞磺酰氨基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例29所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(3-氨基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑[見上面實施例61]ESMS(m/Z);437.0(M++H)。
實施例643-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基-1，2，4-惡二唑-5(4H)-酮在室溫下向4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺肟(0.25g，0.67mmol)[見上面實施例44]在CH2Cl2(5.0ml)和Et3N(0.19ml，1.3mmol)中的混合物中加入氯甲酸乙酯(0.076ml，0.80mmol)。在此溫度下保持0.5h之后，將反應(yīng)混合物傾入H2O中，用CH2Cl2萃取四次，用10%MeOH/CH2Cl2萃取一次。將有機(jī)萃取液合并并蒸發(fā)。將殘余物用閃式層析純化，用梯度為2-4%MeOH/CHCl3溶劑洗脫。用乙醚研制得到白色固體(0.22g，73%)。將一部分該化合物(0.10g，0.22mmol)溶解在HOAc(2.5ml)中并加熱回流18h。將反應(yīng)混合物傾入H2O中，用濃NH4OH中和，用EtOAc萃取并蒸發(fā)。將殘余物用少量冷EtOAc研制得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.020g，23%)CIMS(NH3，m/Z)400(M++H)。
實施例654-(3-乙酰氨基苯基)(2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例6所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(3-氨基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑[見上面實施例61]ESMS(m/Z)401(M++H)。
實施例664-(4-氟苯基)-1-N-羥基-5-[4-(2-甲基吡啶)]-2-(4-甲硫基苯基)咪唑
(a)2-甲基異煙酸用Liebigs Ann.Chem，1958，613，153所述相同方法制備標(biāo)題化合物ESMS(m/Z)138.0(M++H)。
(b)2-甲基異煙酸甲酯向冰冷卻的1.32g(9.62mmol)2-甲基異煙酸的20mlMeOH懸浮液中加入1.47ml(20.2mmol)亞硫酰氯。除去冰浴并將反應(yīng)物在室溫下攪拌。22h，蒸發(fā)MeOH并將殘余物用H2O處理。將水混合物用飽和NaHCO3中和，然后用Et2O萃取。將有機(jī)萃取液用飽和NaCl洗滌，用MgSO4干燥，然后通過一層硅藻土過濾。真空蒸發(fā)溶劑得到黃色液體狀標(biāo)題化合物(0.89g，61%)1HNMR(CDCl3)δ8.66(d，1H);7.72(s，1H);7.64(d，1H);3.98(s，3H);2.64(s，3H)。
(c)4-氟苯基乙酸甲酯用實施例66步驟(b)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-氟苯基乙酸1HNMR(CD-Cl3)δ7.25(dd，2H);7.02(t，2H);3.71(s，3H);3.61(s，2H)。
(d)2-(4-氟苯基)-1-[2-甲基-(4-吡啶基)]乙酮向新制備的NaOMe(3.0M MeOH溶液)溶液中加入2-甲基異煙酸甲酯(6.81g，45.1mmol)的MeOH(10ml)溶液。隨后滴加4-氟苯基乙酸甲酯(8.34g，49.6mmol)的MeOH(10ml)溶液。在95℃下加熱反應(yīng)混合物的同時蒸餾掉MeOH。17.5h后，冷卻固體殘余物。加入濃HCl(15ml)并將混合物加熱回流。4h后，將混合物冷卻并用H2O稀釋。將水混合物用Et2O洗滌，用1N NaOH調(diào)至pH5，然后用飽和NaHCO3調(diào)至pH8。將堿性水溶液用EtOAc萃取。將EtOAc萃取液用飽和NaCl洗滌，然后用Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到紅色油狀物，將其用柱層析純化，用梯度為0-3%的MeOH/CHCl3洗脫。分離到紅色油狀標(biāo)題化合物(1.5g，15%)。
(e)2-(4-氟苯基)-2-羥基亞氨基-1-[2-甲基-(4-吡啶基)乙酮用實施例10步驟(c)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了2-(4-氟苯基)-1-[2-甲基-(4-吡啶基)]乙酮ESMS(m/Z)259(M++H)。
(f)4-(4-氟苯基)-1-羥基-5-[4-(2-甲基吡啶基)]-2-(4-甲硫基苯基)咪唑用實施例10步驟(d)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了2-(4-氟苯基)-2-羥基亞氨基-1-[2-甲基-(4-吡啶基)]乙酮和4-(甲硫基)苯甲醛ESMS(m/Z)392(M++H)。
實施例673-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基-5，5-二甲基-4，5-二氫-1，2，4-惡二唑向4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺肟(0.25g，0.67mmol)[見上面實施例44]的丙酮(10ml)溶液中加入三氟乙酸吡啶鎓(0.39g，2.0mmol)。加熱回流18h后，將反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取并蒸發(fā)有機(jī)相。將殘余物用閃式層析純化，用梯度為2-10%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.12g，43%)CIMS(NH3，m/Z)414(M++H)。
實施例68N-羥基-N-1-[4-[4-[(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基]乙基]脲(a)α-甲基-4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]芐基醇在室溫下向2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(1.0g，2.9m-mol)[見上面實施例1]混合物中加入MeMgBr(3M Et2O溶液，4.0ml，12mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流1h，傾入飽和NH4Cl水溶液中，用THF萃取并蒸發(fā)有機(jī)相。將殘余物溶解在MeOH(20ml)中并加入NaBH4(1.0g，26mmol)。在室溫下0.5h后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物用閃式層析純化，用梯度為1-10%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.26g，25%)1HNMR(CDCl3/MeOH-d4)δ8.37(d，2H);7.79(d，2H);7.4-7.2(m，6H);6.99(t，3H);4.76(q，1H);1.35(d，3H)。
(b)N-羥基-N-[1-[4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基]乙基]脲在室溫下向α-甲基-4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-基]芐基醇(0.25g，0.70mmol)，P(ph)3(0.46g，1.75mmol)和N，O-二(芐氧羰基)羥基胺(0.48g，1.75mmol)的THF(15ml)混合物中加入DEAD(0.28ml，1.75mmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌3h并蒸發(fā)溶劑。將部分殘余物用閃式層析純化，用1%MeOH/CHCl3洗脫。向該物質(zhì)中加入甲醇(25ml)并將混合物冷至-78℃。在該溫度下通入氨氣共15分鐘。將反應(yīng)混合物慢慢熱至室溫，塞好并在室溫下攪拌2天。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用閃式層析純化，用梯度為1-10%的MeOH/CHCl3溶劑洗脫，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.43g，14%)FABMS(m/Z)418(M++H)。
實施例69N-羥基-N-[4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基脲用實施例68所述相同方法獲得標(biāo)題化合物，但是使用了4-(4-氟苯基)-2-(4-羥甲基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑FABMS(m/Z)418(M++H)。
實施例704-(3-甲硫基苯基)-2-(4-嗎啉代甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(a)3-甲硫基苯甲醛用Campbell，J.R.在J.Org.Chem.，1962，27，2207上所述相同方法制備標(biāo)題化合物1HNMR(CDCl3)δ9.95(s，1H);7.72(s，1H);7.61(d，1H);7.45(m，2H);2.53(s，3H)。
(b)1-(3-甲硫基苯基)-2-(4-吡啶基)乙醇用實施例10步驟(b)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了3-(甲硫基)苯甲醛1HNMR(CDCl3)δ8.33(d，2H);7.0-7.5(m，6H);4.87(m，1H);2.96(m，2H);2.45(s，3H)。
(c)1-(3-甲硫基苯基)-2-(4-吡啶基)乙二酮向1-(3-甲硫基苯基)-2-(4-吡啶基)乙醇(2.5g，10.2mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液中加入硅藻土(4.4g)和重鉻酸吡啶鎓(4.4g，20.4mmol)的混合物。攪拌12h后，將混合物通過硅藻土過濾。真空除去溶劑，并將殘余物通過閃式層析純化，用梯度為40-50%的EtOAc/己烷溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(144mg，5.5%)1HNMR(CDCl3)δ8.88(br d，2H);7.85(s，1H)，7.78(d，2H);7.67(d，1H);7.56(d，1H);7.44(t，1H);2.55(s，3H)。
(d)4-嗎啉代甲基苯甲醛二乙基縮醛用Borch，R.F.，Bernstein，M.D.，和Durst，H.D.在J.Am.Chem.Soc.，1971，93，2897中所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了二乙縮醛1HNMR(CDCl3)δ7.41(d，2H);7.32(d，2H);5.48(s，1H);3.3-3.8(m，10H);2.43(br S，4H);1.25(t，6H)。
(e)4-(3-甲硫基苯基)-2-(4-嗎啉代甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了1-(3-甲硫基苯基)-2-(4-吡啶基)-乙二酮和4-嗎啉代甲基苯甲醛二乙縮醛1HNMR(CDCl3);δ8.47(d，2H);8.02(d，2H);7.3-7.9(m，8H);3.72(t，4H);3.54(s，2H);2.44(br S，4H);2.38(s，3H)。
實施例714-(3-甲基亞硫?；交?-2-(4-嗎啉代甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例20所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(3-甲硫基苯基)-2-(4-嗎啉代甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑[見上面實施例70]1HNMR(CDCl3)δ8.38(d，2H);7.92(d，2H);7.1-7.6(m，8H);3.76(t，4H);3.59(s，2H);2.73(s，3H)，2.52(br S，4H)。
實施例724-(3-甲亞磺酰氨基苯基)-2-(4-甲基亞硫?；交?-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例20所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(3-甲亞磺酰氨基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑[見上面實施例63]CIMS(NH3，m/Z)453.3(M++H)。
實施例732-(4-乙硫基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-乙硫基苯甲醛mp203-205℃。
實施例742-(4-乙基亞硫酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例20所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了2-(4-乙硫基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑[見上面實施例73]mp240℃。
實施例754-(4-氟苯基)-2-[(4-(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(a)[4-(4-甲基哌嗪基)亞磺酰氨基]苯甲酸乙酯將4-氯磺?；郊姿?5.0g，22.67mmol)，N-甲基哌嗪(25ml)和MeOH(5ml)的混合物攪拌18h并向混合物中加入乙醚(200ml)。將結(jié)晶固體沉淀過濾并用乙醚(200ml)洗滌。將固體懸浮在20%乙醇HCl中并將混合物加熱回流直至得到均勻溶液(約2h)。將溶液冷卻至室溫，濃縮，并將殘余物分配在飽和NaHCO3和EtOAc之間。將有機(jī)萃取液干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物(5.8g，80%)。
(b)4-(4-甲基哌嗪基)亞磺酰氨基芐基醇用實施例78步驟(b)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了[4-(4-甲基哌嗪基)亞磺酰氨基]苯甲酸乙酯。
(c)4-(4-甲基哌嗪基)亞磺酰氨基苯甲醛在-60℃向草酰氯(1.06ml，12.1mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入DM-SO(1.87ml，25.4mmol)并將該混合物攪拌25分鐘。加入4-(4-甲基哌嗪基)亞磺酰氨基芐基醇(3.0g，10.5mmol)的CH2Cl2(25ml)的DMSO(5ml)溶液并將混合物在-60℃攪拌1.5h。加入三乙胺(7.4ml)并將混合物分配在鹽水和EtOAc之間。將有機(jī)萃取液濃縮，然后用閃式層析純化得到標(biāo)題化合物(1.0g，33%)。
(d)4-(4-氟苯基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)亞磺酰氨基苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-(4-甲基哌嗪基)亞磺酰氨基苯甲醛mp74-76℃。
實施例764-(4-氟苯基)-2-[4-(N-甲基甲亞磺酰氨基)甲基苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(a)4-[(甲亞磺酰氨基)甲基]苯甲酸甲酯在0℃向4-(氨甲基)苯甲酸(10g，66mmol)的MeOH(100ml)懸浮液中滴加SOCl2(5.3ml，73mmol)。除去冰浴并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物加熱回流4h后，蒸發(fā)溶劑。在0℃將殘余物懸浮在CH2Cl2(100ml)中并加入三乙胺(25ml)，隨后滴加甲磺酰氯(7.75ml，100mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1h，傾入水H2O中，用CH2Cl2萃取，用無水Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗品在硅膠上進(jìn)行閃式層析，用1%MeOH/CHCl3洗脫。分離到白色固體狀標(biāo)題化合物(11.8g，74%)1HNMR(CDCl3)δ8.03(d，2H);7.42(d，2H);4.9(br t，1H);4.38(d，2H);3.92(s，3H);2.89(s，3H)。
(b)4-[(N-甲基甲亞磺酰氨基)甲基]苯甲酸甲酯在室溫下向4-[(甲亞磺酰氨基)甲基]苯甲酸甲酯(5g，20.6mmol)的MeOH(100ml)混合物中加入K2CO3(2.9g，21mmol)。加入碘甲烷(7ml，16g，112mmol)并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)物過濾并將固體用CHCl3/MeOH洗滌，將合并的濾液蒸發(fā)并將殘余物用閃式層析純化。用0-5%MeOH/CHCl3洗脫。分離到白色固體狀標(biāo)題化合物(4.9g，94%)1HNMR(CDCl3)δ8.08(d，2H);7.48(d，2H);4.41(s，1H);3.97(s，3H);3.91(s，3H);2.83(s，3H)。
(c)4-[(N-甲基甲亞磺酰氨基)甲基]芐基醇用實施例78步驟(b)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-[(N-甲基甲亞磺酰氨基)甲基]苯甲酸甲酯1HNMR(CDCl3)δ7.34(m，4H);4.68(s，2H);4.29(s，2H);2.83(s，3H);2.74(s，3H)。
(d)4-[(N-甲基甲亞磺酰氨基)甲基]苯甲醛用實施例78步驟(c)所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-[(N-甲基甲亞磺酰氨基)甲基]芐基醇1HNMR(CDCl3)δ10.02(s，1H);7.9(d，2H);7.54(d，2H);4.4(s，2H);2.9(s，3H);2.81(s，3H)。
(e)4-(4-氟苯基)-2-[4-(N-甲基甲亞磺酰氨基)甲基苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物，但是使用了4-[(N-甲基甲亞磺酰氨基)甲基]苯甲醛mp222-224℃。
實施例77[1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)-咪唑-2-基]甲氧基]甲基磷酸二乙酯(a)N-甲基-N-[4-吡啶甲基]甲酰胺向4-吡啶甲基氯化物.HCl(15g，91.4mmol)和N-甲基甲酰胺(53.4ml，914mmol)的300mlTHF溶液中加入80%NaH的礦物油(5.48g，183-mmol)。在室溫下攪拌18h后將混合物用冰水驟冷并分配在CH2Cl2和H2O之間。將有機(jī)萃取液用NaCl水溶液洗滌并通過MgSO4干燥。真空除去溶劑，并將殘余物用閃式層析純化，用50∶1CH2Cl2/MeOH洗脫。得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(10.5g，76%);ESMS(m/Z)151(M++H)。
(b)1-甲基-4-苯基-5-[4-吡啶基]咪唑在-78℃向二異丙胺(11.2ml，79.9mmol)的150mlTHF溶液中加入正丁基鋰(31.9ml的2.5M溶液，79.9mmol)。向所得混合物中加入N-甲基-N-[4-吡啶甲基]甲酰胺(10g，66.5mmol)的THF溶液。將所得的橙-褐色溶液在-78℃攪拌20分鐘，此時加入芐腈(13.6ml，133mmol)。將所得到的黑褐色混合物熱至室溫并攪拌1h，加熱回流4h，然后冷至室溫并分配在CH2Cl2和H2O之間。將有機(jī)萃取液用NaCl水溶液洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，并將殘余物用閃式層析純化，用50∶1的CH2Cl2/MeOH洗脫。得到淺棕褐色固體狀標(biāo)題化合物(5.83g，37%)mp158-159℃。
(c)2-甲酰基-1-甲基-4-苯基-5-[4-吡啶基]咪唑在-78℃向1-甲基-4-苯基-5-[4-吡啶基]咪唑(0.275g，1.17mmol)的THF溶液中加入正丁基鋰(0.56ml的2.5M溶液，1.40mmol)。將所得紅-橙色溶液在-78℃攪拌0.5h，同時加入DMF(0.18ml，2.34mmol)。將混合物熱至室溫并攪拌4h，然后用冰水驟冷并分配在CH2Cl2和H2O之間。將橙色萃取液用NaCl水溶液洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑并將殘余物用閃式層析純化，用50∶1的CH2Cl2/MeOH洗脫。得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.187g，61%)mp167-168℃。
(d)2-羥基甲基-1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑在0℃下向2-甲?；?1-甲基-4-苯基-5-[4-吡啶基]咪唑(0.830g，3.15mmol)的MeOH溶液中加入NaBH4(0.143g，3.78mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5h，然后真空蒸發(fā)溶劑并將殘余物分配在CH2Cl2和H2O之間。將有機(jī)萃取液用NaCl水溶液洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑并將殘余物用閃式層析純化，用25∶1的CH2Cl2/MeOH洗脫。得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.608g，73%)mp236-238℃。
(e)[1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑-2-基]甲氧基]甲基磷酸二乙酯。在0℃下向80%NaH礦物油(0.013g，0.452mmol)的DMF懸浮液中加入于DMF中的1-甲基-2-羥甲基-4-苯基-5-[4-吡啶基]咪唑(0.100g，0.377mmol)。在加入溶解在0.079ml HMPA中的氯甲基磷酸二乙酯(0.070ml，0.452mmol)的同時將所得到的亮黃色溶液在0℃攪拌0.5h。將所得混合物在0℃攪拌15分鐘，然后熱至室溫。5h后，將溶液分配在CH2Cl2和H2O之間。將有機(jī)萃取液用NaCl水溶液洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，并將殘余物用閃式層析純化，用50∶1的CH2Cl2/MeOH洗脫，得到淺琥珀色油狀標(biāo)題化合物(0.088g，56%)ESMS(m/Z)416(M++H)。
實施例784-(4-氟苯基)-2-[4-(甲亞磺酰氨基)甲基苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(a)4-[(甲亞磺酰氨基)甲基]苯甲酸甲酯用實施例76步驟(a)所述相同方法制備標(biāo)題化合物。
(b)4-[(甲亞磺酰氨基)甲基]芐基醇向4-[(甲亞磺酰氨基)甲基]苯甲酸甲酯(3.6g，15mmol)的THF(150ml)混合物中加入LiAlH4(1M的THF溶液，30ml，30mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h并傾入含硅膠的10%MeOH/CHCl3中。將固體過濾除去，用10%MeOH/CHCl3洗滌并將合并的洗液蒸發(fā)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(2.6g，80%)。
(c)4-[(甲亞磺酰氨基)甲基]苯甲醛向4-[(甲亞磺酰氨基)甲基]芐基醇(1.0g，4.6mmol)的CH2Cl3(25ml)溶液中加入氯鉻酸吡啶鎓(1.5g，7.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h并倒入通過一層硅膠，用2%的MeOH/CHCl3洗脫。分離到棕褐色固體狀標(biāo)題化合物(1.0g，100%)1HNMR(CDCl3)δ10.03(s，1H);7.88(d，2H);7.57(d，2H);4.79(br S，1H);4.43(d，2H);2.93(S，3H)。
(d)4-(4-氟苯基)-2-[4-(甲亞磺酰氨基)甲基苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物(也可按實施例32制備)，但是使用了4-[(甲亞磺酰氨基)甲基]苯甲醛。
實施例794-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(a)1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮在15分鐘內(nèi)向-20℃的二異丙胺(64.4ml，0.46 mol)和THF(120ml)溶液中滴加207.8ml正丁基鋰(0.52mol，2.5M己烷溶液)。將溫度降至-15℃并將混合物攪拌0.5hr。將溶液冷至-20℃并在20分鐘內(nèi)滴加98.14g，(0.44mol)4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基吡啶。在-20℃攪拌45分鐘后，在0.5hr內(nèi)滴加4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(84.5g，0.46mol)[見實施例10步驟(a)]的THF(90ml)溶液。一旦加完，除去冰浴并將反應(yīng)混合物熱至0℃共1hr，然后在室溫下攪拌1.5hr。將混合物傾入NH4Cl(98g)和H2O(500ml)溶液中，然后用EtOAc萃取(3×250ml)。將EtOAc萃取液用H2O和飽和NaCl洗滌然后用MgSO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到琥珀色油狀標(biāo)題化合物(114.2g，75%)。
(b)4-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑向1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮(6.3g，18.3mmol)的冰醋酸(125ml)溶液中加入無水乙酸酮(Ⅱ)(6.6g，36.5mmol)，乙酸銨(14g，183mmol)和4-(甲硫基)苯甲醛(3.5g，22.9mmol)并將混合物加熱至回流。1hr后，將反應(yīng)物冷卻，然后傾入濃NH4OH(175ml)，冰(100ml)和EtOAc(100ml)混合物中。將所得混合物攪拌15分鐘，然后分層。將水層用EtOAc萃取(2×50ml)。將合并的EtOAc萃取液用飽和NaCl洗滌并通過MgSO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將其溶在丙酮中。滴加3NHCl調(diào)pH至2-3，并將所得固體過濾。分離到標(biāo)題化合物的黃色鹽酸鹽(3.7g，51%)[也可按實施例17制備游離堿]。
實施例802-[4-[(N-芐基-N-甲基)氨基甲基]苯基]4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(a)4-[(N-芐基-N-甲基)氨基甲基]苯甲醛二乙縮醛向62.4g(0.30mol)對苯二甲醛單二乙縮醛中加入32.1g(0.30mol)芐基胺和500ml甲苯。將所得溶液用Dean-Stark分水器加熱回流。1小時后，將溶液冷卻并濃縮得到一種淺黃色油狀物(89.1g)。將該油狀物溶解在900mlEtOAc中并加入2.0g5%鈀/碳。將混合物在37psi氫氣壓下在Parr氫化器上氫化。將混合物在室溫下振搖1小時。將瓶子放氣并加入34.4ml(0.42mol)37.5%甲醛溶液(水溶液)。將瓶子用33psi氫氣再加壓并將混合物在室溫下振搖17小時。將瓶子放氣并將反應(yīng)混合物過濾，將濾液濃縮成幾乎無色油(93.9g)。真空蒸餾得到71.4g(76%)4-(N-甲基-N-芐基)氨基甲基苯甲醛二乙縮醛bp(30托)212-234℃。
(b)2-[4-[(N-芐基-N-甲基)氨基甲基]苯基]4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑用實施例13所述相同方法制備標(biāo)題化合物[也可按實施例36制備]，但是使用了4-[(N-芐基-N-甲基)氨基甲基]苯甲醛二乙縮醛。
本發(fā)明化合物的細(xì)胞因子抑制作用由下列體外測試測定1、IL-1 人體外周血液單核細(xì)胞可以按照Colotta等人在J.Immunol，132，936(1984)上的方法或者從志愿供血者的新鮮血液制品或者從血庫血沉棕黃層中分離和純化。將這些單核細(xì)胞(1×106)以每孔1-2百萬個/ml的濃度置于24孔平皿上。使細(xì)胞粘連2小時，之后輕微洗滌以除去未粘連細(xì)胞。向細(xì)胞中加入受試化合物1h后加入脂多糖(50ng/ml)，并將培養(yǎng)物在37℃繼續(xù)孵育24h。最后，除去培養(yǎng)物上清液并使細(xì)胞和所有碎屑澄清。然后立即用Simon等人J.Immunol.Methods 84.85，(1985)(根據(jù)IL-1對激活能產(chǎn)生細(xì)胞系(EL-4)的白細(xì)胞介素2分泌IL-2的能力，與A23187離子載體一致)的方法或者用Lee等人J.Immuno Therapy，6(1)，1-12(1990)的方法(ELISA試驗)對培養(yǎng)物上清液進(jìn)行IL-1生物活性測定。表明式(Ⅰ)化合物是體外人體單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1的抑制劑。
2、TNF 人體外周血液單核細(xì)胞可以按照Colotta，R等人在J.Immunol，132(2)，936(1984)上的方法從血庫血沉棕黃層或者從血小板提取法殘余物中分離和純化。將單核細(xì)胞以1×106細(xì)胞/ml介質(zhì)/孔的密度置于24孔多孔皿中。將細(xì)胞粘連1小時，之后將上清液吸出并加入含1%牛胎血清加青霉素和鏈霉素(10單位/ml)的新鮮介質(zhì)(1ml，RPMI-1640，WhitakerBiomedical Products，Whitaker，CA)。將細(xì)胞在有或沒有1nM-10μM劑量范圍的受試化合物(化合物溶在二甲亞砜/乙醇中，以使培養(yǎng)基中最終的溶劑濃度為0.5%二甲亞砜/0.5%乙醇)的存在下孵育45分鐘。然后加入細(xì)菌的脂多糖(E.coli 055B5[LPS]，來自Sigma Chemicals Co.，)(100ng/ml，在10ml磷酸鹽緩沖鹽水中)并將培養(yǎng)物在5%CO2恒溫箱中在37℃孵育16-18小時。孵育結(jié)束時，將培養(yǎng)物上清液從細(xì)胞中除去，在3000rpm下離心以除去細(xì)胞碎屑。然后按WO92/10190和Beck-er等人在J.Immunol，1991，147，4307是所描述的放射免疫或ELISA分析法對上清液進(jìn)行TNF活性測定。表明式(Ⅰ)化合物是體外TNF產(chǎn)生的抑制劑。
IL-1和TNF抑制活性與式(Ⅰ)化合物在調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝抑制作用中的性質(zhì)并不相關(guān)。進(jìn)一步地說，具有有效的環(huán)氧酶和/或脂氧酶的抑制活性的非類固醇類抗炎藥對前列腺素產(chǎn)生和/或白三烯合成的抑制能力，并不意謂著該化合物也一定在非毒性劑量上能抑制TNF或IL-1的產(chǎn)生。
3、IL-8 首先將人體臍帶內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)(細(xì)胞系統(tǒng)，Kirland，Wa)保持在補(bǔ)充有15%牛胎血清和含有αFGF和肝素1%CS-HBGF的培養(yǎng)基中。然后，在將其平皿接種(250μl)凝膠裹覆的96孔平皿內(nèi)之前將細(xì)胞稀釋20倍。使用之前，用新鮮介質(zhì)(200μl)替換培養(yǎng)基。然后向四聯(lián)孔的每個孔中加緩沖液或受試化合物(25μl，濃度在1和10μM之間)并將平皿在潮濕的恒溫箱中在5%CO2氣氛下在37℃孵育6小時。孵育結(jié)束時，除去上清液并用從R&D系統(tǒng)(Minneapolis，MN)得到的IL-8ELISA藥囊進(jìn)行IL-8濃度測定。所有的數(shù)據(jù)以基于標(biāo)準(zhǔn)曲線的多個樣品的平均值(ng/ml)給出。最合適的IC50由非線性回歸分析得到。證明式(Ⅰ)化合物，實施例5，8b和9對IL-8的產(chǎn)生是劑量依賴性減小(50-65%的IL-8抑制作用)。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽
其中R1是未被取代的或被一或兩個分別選自C1-4烷基，鹵素，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，NH2，一或二一C1-6烷氨基或任意地含有選自氧，硫或NR22的附加雜原子的5-7元N-雜環(huán)基環(huán)的4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基；R2是R8或-OR12；R3是-XaP(Z)(XbR13)2或是任意取代的芳基或雜芳基Q；Xa是-NR8-，-O-，-S-或任意地被C1-4烷基取代和任意地插入-NR8-，-O-，或-S-的C1-10亞烷基鏈；Xb是-(CR10R20)n，-NR8-，-O-或-S-；Z是氧或硫；n是0或1-10的整數(shù)；R4是任意地被一個或兩個取代基任意取代的苯基，萘-1-基或萘-2-基，這些取代基也作為4-苯基4-萘-1-基或5-萘-2-基的取代基這些取代基分別選自鹵素，氰基，-C(Z)NR7R17，-C(Z)OR23，-(CR10R20)mCOR36，-SR5-SOR5，-OR36，鹵素取代的-C1-4烷基，C1-4烷基，-ZC(Z)R23，-NR10C(Z)NR23或-(CR10R20)mNR10R20，作為其它位取代基的有鹵素，氰基，-C(Z)NR16R26，-C(Z)OR8，-(CR10R20)mCOR8，-S(O)mR8，-OR8鹵素取代的-C1-4烷基，-C1-4烷基，-NR10C(Z)R8，-NR10S(O)mR11，-ZC(Z)R8或-(CR10R20)mNR16R26；m是0，1或2；R5是氫，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基或NR7R17，-SR5為-SNR7R17和-SOR5為-SOH除外；R6是C1-4烷基，鹵素取代的-C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基或C3-5環(huán)烷基；R7和R17分別選自氫或C1-4烷基或者R7和R17與它們所連接的氮原子一起形成一個任意地含有選自氧，硫或NR22的其它雜原子的5-7元雜環(huán)；R8是氫、雜環(huán)基，雜環(huán)烷基或R11；R10和R20分別選自氫或C1-4烷基；R11是C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基、芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；R12是氫，-C(Z)R13或任意取代的C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；R13是氫，C1-10烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；R16和R26分別選自氫或任意取代的C1-4烷基，芳基或芳基-C1-4烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成一個任意地含有氧，硫或NR12的其它雜原子的5-7元雜環(huán)；R22是R10或C(Z)-C1-4烷基；R23是C1-4烷基，鹵素取代的C1-4烷基或C3-5環(huán)烷基；R36是氫或R23；并且2-(4氯苯基)-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑除外。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任意取代的4-吡啶基，4-嘧啶基，4-喹啉基，6-異喹啉基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是任意取代的4-吡啶基，4-嘧啶基或4-喹啉基。
4.權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求的化合物，其中R1是任意取代的4-吡啶基。
5.權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的化合物，其中R2是氫或C1-10烷基。
6.權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求的化合物，其中在R3中，基團(tuán)Q包括任意取代的苯基，吡咯基，吡啶基或嘧啶基基團(tuán)。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中在R3中，基團(tuán)Q包括任意取代的苯基。
8.權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求的化合物，其中Q是被至多三個分別選自下列取代基的取代基Y1取代，取代基選自C1-5烷基，鹵素取代的C1-5烷基，鹵素，-Xa-P(Z)-(XbR13)2，或-(CR10R20)nY2，其中Y2是-OR8，-NO2，-S(O)m′R11，-SR8，-S(O)m′OR8，-S(O)mNR8R9，-NR8R9，-O(CR10R20)n，NR8R9，-C(O)R8，-CO2R8，-CO2(CR10R20)n′CONR8R9，-ZC(O)RB，-CN，-C(Z)NR8R9，-NR10C(Z)R8，-C(Z)NR8OR9，-NR10C(Z)NR8R9，-NR10S(O)mR11，-N(OR21)C(Z)NR8R9，-N(OR21)C(Z)R8，-C(＝NOR21)R8，-NR10C(＝NR15)SR11，-NR10C(＝NR15)NR8R9，-NR10C(＝CR14R24)SR11，-NR10C(＝CR14R24)NR8R9，-NR10C(O)C(O)NR8R9，-NR10C(O)C(O)OR10，-C(＝NR13)NR8R9，-C(＝NOR13)NR8R9，-C(＝NR13)ZR11，-OC(Z)NR8R9，-NR10S(O)mCF3，-NR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4，-惡二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基;m′是1或2;n′是1-10，R9是氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環(huán)烷基，C5-7環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成一個環(huán)中任意地含有選自氧，硫或NR12的其它雜原子的5-7元雜環(huán);R14和R24分別選自氫，烷基，硝基或氰基;R15是氫，氰基，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基或芳基;R18和R19分別選自氫，C1-4烷基，取代的烷基，任意取代的芳基，芳烷基或一起表示氧或硫;以及R21是氫，藥物學(xué)上可接受的陽離子，烷基，芳基，芳烷基，芳?；?。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中Y1選自氫，C1-5烷基和-(CR10R20)nY2，其中Y2是-OR8，-NO2，-S(O)m′R11，-SR8，-S(O)mNR8R9，-NR8R9，-O(CR10R20)nNR8R9，-C(O)R8，-CO2R8，-CO2(CR10R20)n′CONR8R9，-CN，-C(Z)NR8R9，-NR10S(O)mR11，-NR10C(Z)R8，-NR10C(Z)NR8R9，-N(OR21)C(Z)NR8R9，-C(Z)NR8OR9，-NR10C(＝NR15)NR8R9，-C(＝NOR13)NR8R9，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中基團(tuán)Q具有一個取代基Y1，Y1選自-(CR10R20)nY2，其中n是0，1，2或3，和Y2是-OR8，-NO2，-S(O)m′R11，-SR8，-S(O)mNR8R9，-NR8R9，-O(CR10R20)nNR8R9，-C(O)R8，-CO2R8，-CO2(CR10R20)n′CONR8R9，-CN，-C(Z)NR8R9，-NR10S(O)mR11，-NR10C(Z)R8，-C(Z)NR8OR9，-NR10C(Z)NR8R9，-N(OR21)C(Z)NR8R9，-C(＝NOR13)NR8R9，-NR10(＝NR15)NR8R9，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中在Y1中，n是0或1和Y2是-OH，-S(O)m′R11，-SR8，-NR8R9，-CO2R8，-S(O)m′NR8R9，-NR10S(O)mR11，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基。
12.權(quán)利要求1-11中任一權(quán)利要求的化合物，其中在R4中，4-苯基，4-萘-1-基或5-萘-2-基的取代基選自鹵素，-SR5，-SOR5，OR36，-，(CR10R20)mNR10R20或-NR10C(Z)R23，且另外位置上取代基選自鹵素，-S(O)mR8，OR8，-(CR10R20)mNR16R26，-NR10C(Z)R8或-NR10S(O)mR11。
13.權(quán)利要求1-12中任一權(quán)利要求的化合物，其中R1是4-吡啶基，2-烷基-4-吡啶基或4-喹啉基;R2是氫或甲基;R3是苯基或被-(CR10R20)nY2取代的苯基，其中n是0，1，2或3和Y2是-OR8-NO2，-S(O)m′R11，-SR8，-S(O)mNR8R9，-NR8R9，-O(CR10R20)nNR8R9，-C(O)R8，-CO2R8，-CO2(CR10R20)n′CONR8R9，-CN，-C(Z)NR8R9，-C(Z)NR8OR9，-NR10S(O)mR11，-N10C(Z)R8，-NR10C(Z)NR8R9，-C(＝NOR13)NR8R9，-NR10C(＝CR14R24)NR8R9，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基，4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基，或3，5-二甲基或3，5-二溴-4-羥基基團(tuán);和R4是苯基或4-位被氟取代和/或3-位被氟，氯，C1-4烷氧基，甲亞磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基。
14.權(quán)利要求1限定的式(Ⅰ)化合物選自2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;1-甲基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑;2-(4-氰基苯基)-1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑;2-(4-氨甲基苯基)-1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑;4-｛2-[1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)-咪唑基]｝苯甲酸;2-(4-乙酰氨基甲苯基)-1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑;4-｛2-[1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)-咪唑基]｝苯甲酸甲酯;4-(4-氟苯基)-2-(4-羥苯基)-1-羥基-5-(4-吡啶基)咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(4-羥苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;4-｛2-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑基]｝苯甲酸;2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-5-(4-吡啶基)咪唑;2-(4-氨甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-5-(4-喹啉基)咪唑;2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-喹啉基)咪唑;2-(3，5-二溴-4-羥苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;4-｛2-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑基]｝苯甲酸乙酯;2-[3，5-二甲基-4-羥基(苯基)]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(2-羥苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;4-｛2-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑基]｝苯甲酸甲酯;4-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑;N，N-二甲基-4-｛2-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑基]｝苯甲酰胺;2-[(4-N，N-二甲基)氨甲基苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;2-[4-(二甲氨基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;4-(4-氟苯基)-2-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑;2-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(4-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;N，N-二甲基-4-[2-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-基]苯甲酰氧基乙酰胺;2-(4-氨基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺酰氨基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-基]苯基磺酰胺;N′-氰基-N-4-[4-(氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-基]芐基胍;2-[4-(甲亞磺酰胺基)甲苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;4-(3-氯苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;4-(3-氯苯基)-2-(4-甲基亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞磺?；交?-5-(4-喹啉基)咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-喹啉基)咪唑;2-[4-(N-甲基-N-芐基)氨甲苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;N-芐基-N-甲基-4-｛2-[4(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-咪唑基]｝苯甲酰胺;4-(3-氯苯基)-N-1-羥基-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-咪唑;4-(3-氯苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(4-甲酰胺基甲苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基異羥肟酸;O-芐基-4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]｝苯基異羥肟酸;4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]｝苯甲酰胺肟;N″-甲基-N′-氰基-N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]芐基胍;4-(3-甲氧苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;4-(3-甲氧苯基)-2-(4-甲亞磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;嗎啉代-4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺;4-(4-氟苯基)-5-[4-(2-甲基吡啶基)-2-(4-甲硫基苯基)-1H-咪唑;4-(4-氟苯基)-5-[4-(2-甲基吡啶基)]-2-(4-甲亞磺?；交?-1H-咪唑;4-(4-氟苯基)-N-1-羥基-5-(4-嘧啶基)咪唑-(a)4-氟-2-(4-嘧啶基)苯乙酮。4-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-嘧啶基)-1H-咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺?；交?-5-(4-嘧啶基)-1H-咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-嘧啶基)-1H-咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(4-嗎啉代甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;4-(4-氟苯基)-2-(4-羥甲苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲醛;4-(2-甲氧苯基)-2-(4-甲亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;N-1-羥基-4-(2-甲氧苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-咪唑;4-(2-甲氧苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;3-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基-5-甲基-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑;3-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑;4-(3-氨苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;N-1-羥基-2-(4-甲硫基苯基)-4-(3-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;2-(4-甲硫基苯基)-4-(3-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;4-(3-甲亞磺酰氨基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;3-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮;4-(3-乙酰氨基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;4-(4-氟苯基)-1-羥基-5-[4-(2-甲基吡啶基)]-2-(4-甲硫基苯基)咪唑;3-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基-5，5-二甲基-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑;N-羥基-N-1-[4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基)乙基]脲;N-羥基-N-[4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯基]-甲基]脲;4-(3-甲硫基苯基)-2-(4-嗎啉代甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;4-(3-甲亞磺?；交?-2-(4-嗎啉代甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;4-(3-甲亞磺酰氨基苯基)-2-(4-甲亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;2-(4-乙硫基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;2-(4-乙亞磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;4-(4-氟苯基)-2-[(4-(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；?苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;2-[4-(N-甲基甲亞磺酰胺基)甲基苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;4-(4-氟苯基)-2-[4-(甲亞磺酰胺基)甲基苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑;[1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)-咪唑-2-基]甲氧基]甲基磷酸二乙酯;或其藥物上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求1-14中任一權(quán)利要求所限定的式(Ⅰ)化合物的制備方法;此方法包括(ⅰ)將式(Ⅱ)的α-二酮其中R1和R4如上定義，或其等同物，與式(Ⅲ)的醛其中R3如上定義，或其等同物縮合，并且，如果需要，可在氨或其供體存在下，在咪唑環(huán)形成條件下進(jìn)行;(ⅱ)在式(Ⅲ)的醛或其等同物以及氨供體的存在下，用能將所述化合物變成相應(yīng)的α-二酮的氧化劑處理式(ⅡA)的α-羥基酮化合物其中R′和R″中的一個是R1而另一個是R1，其適宜的被保護(hù)衍生物或其α-羥基-肟或α-鹵代酮衍生物;(ⅲ)于惰性溶劑中，在中等升高的溫度下并且，如果需要，在合適縮合劑存在下，用式(ⅡA)的α-羥基酮的活性酯或相應(yīng)的α-鹵代酮處理式(Ⅳ)的脒或其鹽其中R2和R3如上定義;(ⅳ)于合適的溶劑中用式(Ⅵ)的α-氨基酮其中R′和R″中的一個是R1而另一個是R4，處理式(Ⅴ)的亞氨醚其中R3如上定義，R是C1-10烷基，芳基或芳基C1-4烷基(ⅴ)用(a)式(Ⅷ)的腈其中R4如上定義，或(b)過量的式(Ⅸ)的酰鹵其中R4如上定義和Hal是鹵素，或相應(yīng)的酸酐，處理式(Ⅶ)的酰胺陰離子其中R1和R3如上定義和R2除不是氫外如上定義，以給出二-?；闹虚g體然后用氨供體處理;(ⅵ)用氨供體處理式(Ⅹ)化合物其中R′，R″和R4如上定義和Xc是O或NH，或者用胺R2NH2處理式(Ⅹ)化合物形成的相應(yīng)的席夫堿環(huán)合;(ⅶ)將適宜的式(Ⅺ)化合物的衍生物偶合
其中T2除不為氫外，是氮保護(hù)基或R2;以及T1是氫，T3是Q和T4是R4;T1是R1，T3是氫和T4是R4;或T1是R1，T3是Q和T4是氫，其中R1，R2，R3，R4和Q如上定義，條件是(ⅰ)當(dāng)T1是氫時，在環(huán)偶合條件下，用適宜的雜芳基環(huán)R1H的衍生物將雜芳基環(huán)R1偶合到咪唑環(huán)的5-位;(ⅱ)當(dāng)T3是氫時，在環(huán)偶合條件下，用適宜的芳基或雜芳基環(huán)QH的衍生物將環(huán)Q偶合到咪唑環(huán)的2-位;(ⅲ)當(dāng)T4是氫時，在環(huán)偶合條件下，用適宜的芳基環(huán)R4H的衍生物將芳基環(huán)R4偶合到咪唑環(huán)的4-位;(ⅷ)用N-?；s芳基鹽處理其中T1是氫的式(Ⅺ)化合物以給出基中雜芳基環(huán)連在咪唑環(huán)上并以其1，4-二氫衍生物形式存在的中間體，然后將此中間體進(jìn)行氧化-脫酰作用;并且此后，如果需要，可進(jìn)行全部或某些脫除保護(hù)基的附加步驟;將最初獲得的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成另一種式(Ⅰ)化合物或形成藥物上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求1-14中任一權(quán)利要求限定的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽用于治療目的。
17.權(quán)利要求1-14中任一權(quán)利要求限定的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療細(xì)胞因子調(diào)節(jié)疾病的藥物中的應(yīng)用。
18.一種藥物組合物，它包括有效、無毒量的權(quán)利要求1-14中任一權(quán)利要求限定的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
用于治療中的新的2，4，5-三芳基咪唑。
文檔編號A61P7/02GK1083473SQ9310170
公開日1994年3月9日 申請日期1993年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月13日
發(fā)明者T·F·加拉赫, J·L·阿當(dāng)斯, J·C·李, J·R·懷特 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司