專利名稱：2－氨基－4－雜芳基乙基－二氫噻唑衍生物及其作為誘導(dǎo)型no－合酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的2-氨基-4-雜芳基乙基-二氫噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為誘導(dǎo)型NO-合酶抑制劑的用途， 本發(fā)明的主題是式(I)的2-氨基-4-雜芳基乙基-二氫噻唑衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物組合物中的用途，所述組合物用于預(yù)防及治療其中涉及因誘發(fā)誘導(dǎo)型NO-合酶(NOS-2或iNOS)而導(dǎo)致一氧化氮(NO)異常產(chǎn)生的疾?。缓行滦?-氨基-4-雜芳基乙基-二氫噻唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物；以及新型2-氨基-4-雜芳基乙基-二氫噻唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
一氧化氮(NO)是與多種生理和病理過程有關(guān)的擴散型基團，其通過氧化L-精氨酸而合成，此反應(yīng)由稱為一氧化氮合酶或NO-合酶(NOS)的一族酶催化，其國際酶類命名法編號為E.C.1.14.13.39。
已知三種NOS同工酶，其中兩種為組成型，一種為誘導(dǎo)型-神經(jīng)元型NOS(NOS-1或nNOS)最初自神經(jīng)組織分離并復(fù)制，其在所述神經(jīng)組織中為組成酶。NOS-1根據(jù)基于鈣和鈣調(diào)蛋白的機制對各種生理刺激如膜受體激活起反應(yīng)而產(chǎn)生NO。
-誘導(dǎo)型NOS(NOS-2或iNOS)可對免疫刺激如例如各種細胞中的細胞因子或細菌抗原做出反應(yīng)而被誘導(dǎo)，這些細胞如例如巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、肝細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞，以及許多其它類型的細胞。此等同工酶的活性不受鈣的調(diào)節(jié)，因此一經(jīng)誘導(dǎo)，就會在延長的時間內(nèi)產(chǎn)生大量的NO。
-內(nèi)皮型NOS(NOS-3或eNOS)屬于鈣和鈣調(diào)蛋白依賴性組成酶。這種NOS最初在血管內(nèi)皮細胞中確認，其中，它對生理刺激如膜受體激活起反應(yīng)而產(chǎn)生NO。
由神經(jīng)元型和內(nèi)皮型組成型同工酶(NOS-1和NOS-3)產(chǎn)生的NO通常與細胞間的信號傳輸功能有關(guān)。例如血管內(nèi)壁上的內(nèi)皮細胞通過產(chǎn)生NO而誘導(dǎo)下面的平滑肌細胞舒張，從而有助于調(diào)節(jié)動脈壓。
由誘導(dǎo)型NOS-2同工酶大量產(chǎn)生的NO尤其涉及與多種組織和器官的急性和慢性炎癥過程相關(guān)的病理現(xiàn)象。
由此，因誘導(dǎo)NOS-2而過多產(chǎn)生NO在神經(jīng)系統(tǒng)變性病變中發(fā)揮一定的作用，這些病變?nèi)缋缍喟l(fā)性硬化、局灶性或全腦缺血、腦或脊髓創(chuàng)傷、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥、癲癇病。與此類似，除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，NOS-2的誘導(dǎo)也涉及多種具有炎性因素的病變，如例如糖尿病、動脈粥樣硬化癥、心肌炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、哮喘、腸易激綜合征、克羅恩氏病、腹膜炎、胃食管反流、葡萄膜炎、吉-巴綜合征、腎小球腎炎、紅斑狼瘡和銀屑病。NOS-2還涉及某些形式的腫瘤生長，如例如上皮瘤、腺癌或肉瘤，并涉及革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細胞內(nèi)或細胞外細菌感染。
過多產(chǎn)生NO的所有情況均是有害的，因此通過施用能夠抑制NOS-2的物質(zhì)來減少NO的產(chǎn)生應(yīng)該是可取的。然而，鑒于組成型同工酶NOS-3所發(fā)揮的重要生理作用、特別是在調(diào)節(jié)動脈壓方面的作用，抑制同工酶NOS-2時必須盡量減少對同工酶NOS-3的影響。事實上，已知施用非選擇性NOS同工酶抑制劑會導(dǎo)致血管收縮和動脈壓上升(Moncada，S.、Palmer，R.M.J.和Higgs，E.A.，“自L-精氨酸生物合成一氧化氮一種調(diào)節(jié)細胞功能和通訊的途徑”，Biochem.Pharmacol.，1989，381709-1715)。這些對心血管系統(tǒng)的影響是有害的，因為會減少向組織的養(yǎng)分供應(yīng)。因此，本發(fā)明涉及對NOS-2抑制作用顯著高于對NOS-3抑制作用的化合物。
基于二氫噻唑的NOS抑制劑在專利申請WO94/12165、WO95/11231和WO96/14842中特別述及。
本發(fā)明涉及式(I)的2-氨基-4-雜芳基乙基-二氫噻唑衍生物在制備用于預(yù)防或治療疾病的有用的藥品中的用途，所述疾病涉及因誘發(fā)誘導(dǎo)型NO-合酶(NOS-2或iNOS)而導(dǎo)致的一氧化氮(NO)異常產(chǎn)生，其中Het代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
式(I)化合物含有一個或多個不對稱碳，因此其可以是外消旋形式或?qū)τ钞悩?gòu)體和非對映異構(gòu)體形式，這些化合物及其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
此外，式(I)化合物可以是互變異構(gòu)形式(Ia) 這些互變異構(gòu)體形式也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
根據(jù)本發(fā)明有用的式(I)化合物中，可提及以下化合物4-(2-吡啶-2-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，4-(2-吡啶-3-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，4-(2-吡啶-4-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，4-(2-噻吩-3-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，其外消旋混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體，以及其藥學(xué)上可接受的鹽，更特別地是以下化合物(+)-(4R)-4-(2-吡啶-2-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，(+)-(4R)-4-(2-吡啶-3-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，(+)-(4R)-4-(2-吡啶-4-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，(4R)-4-(2-噻吩-3-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，其互變異構(gòu)體以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明有用的且特別優(yōu)選的式(I)化合物中，可以提及以下化合物4-(2-噻吩-3-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，其外消旋物、對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體，以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其含有作為活性成分的式(I)衍生物，其中Het代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，以及其外消旋混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、其互變異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物可通過將式(II)衍生物環(huán)化而制備， 其中Het具有與式(I)中相同的含義。
該環(huán)化通常在約100℃的溫度下、在水介質(zhì)中使用酸如鹽酸進行。通常使用6N鹽酸。
式(II)衍生物可根據(jù)以下反應(yīng)方案獲得 在這些通式中，Het具有與式(I)中相同的含義，Ra是胺功能保護基團，如那些T.W.GREENE，“有機合成中的保護基”，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中所述的保護基，且Rb是β-氨基醇功能保護基團，如那些T.W.GREENE，“有機合成中的保護基”，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中所述的保護基。優(yōu)選地，胺功能保護基團為乙?；蚴宥⊙豸驶?氨基醇功能保護基團為異丙叉基或芐叉基。X代表鹵原子，優(yōu)選溴或碘，或全氟代烷基磺酸基。
反應(yīng)a通常在10℃至反應(yīng)介質(zhì)沸點之間的溫度下、在芳香族溶劑如甲苯或醚溶劑如THF中、在硼衍生物如9-硼二環(huán)壬烷或雙(3-甲基-2-丁基)硼烷(disiamylborane)存在下進行。然后，在反應(yīng)介質(zhì)中加入堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液，然后加入過渡金屬絡(luò)合物如四(三苯基膦)鈀或二苯基膦基二茂鐵基二氯化鈀，然后加入Het-X。在反應(yīng)介質(zhì)沸點溫度下，加熱所得混合物。
其中Ra是胺功能保護基團且Rb是β-氨基醇功能保護基團的化合物的脫保護反應(yīng)b是通過任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的脫保護方法進行，特別是那些T.W.GREENE，“有機合成中的保護基”，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中所述的方法。優(yōu)選地，若胺功能保護基團是叔丁氧羰基且β-氨基醇功能保護基團是異丙叉基或芐叉基，則此反應(yīng)在約25℃的溫度下使用酸如鹽酸在水性介質(zhì)中進行。通常使用6N鹽酸。若胺功能保護基團是乙酰基且β-氨基醇功能保護基團是異丙叉基或芐叉基，則此反應(yīng)在約反應(yīng)介質(zhì)沸點溫度下、使用酸如鹽酸在水性介質(zhì)中進行。通常使用6N鹽酸。
反應(yīng)c在20℃至反應(yīng)介質(zhì)沸點之間的溫度下、在惰性溶劑如(C1-4)脂肪醇(優(yōu)選甲醇或乙醇)中、在叔胺如三乙胺存在下，通過異硫氰酸叔丁酯的作用進行。
分離式(I)化合物，并可通過常規(guī)已知方法、例如結(jié)晶、層析或萃取進行純化。
式(I)化合物的對映異構(gòu)體可通過拆分外消旋混合物而獲得，例如按照PIRCKLE W.H.等人，“不對稱合成”，第1卷，Academic Press(1983)中的手性柱層析法進行，或者通過形成鹽或自手性前體合成。其非對映異構(gòu)體可按照已知的常規(guī)方法(結(jié)晶、層析或自手性前體)制備。
在有機溶劑如醇、酮、醚或氯化溶劑中通過無機酸或有機酸的作用可任選將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為無機酸或有機酸的加成鹽。這些鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
可提及的藥學(xué)上可接受的鹽的實例有苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、碘酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、亞甲基雙-β-萘酚酸鹽(methylenebis-β-oxynaphthoate)、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、茶堿乙酸鹽(theophyllinacetate)和對甲苯磺酸鹽。
式(I)化合物是誘導(dǎo)型NO-合酶或2型NO-合酶(NOS-2)的抑制劑，因此可用于預(yù)防及治療與NO產(chǎn)生過多相關(guān)的疾病，如多發(fā)性硬化癥、局灶性或全腦缺血、腦或脊髓創(chuàng)傷、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥、癲癇病、糖尿病、動脈粥樣硬化癥、心肌炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、哮喘、腸易激綜合征、克羅恩氏病、腹膜炎、胃食管反流、葡萄膜炎、吉-巴綜合征、腎小球腎炎、紅斑狼瘡和銀屑病，某些形式的腫瘤如例如上皮瘤、腺癌或肉瘤的生長，以及革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細胞內(nèi)或細胞外細菌感染。
這些化合物作為NOS-2和NOS-3抑制劑的活性是通過測定[3H]-L-精氨酸轉(zhuǎn)化為[3H]-L-瓜氨酸的轉(zhuǎn)化率來確定，分別采用自脂多糖預(yù)處理(在采集組織前6小時i.p.10mg/kg)的大鼠或小鼠肺中提取的NOS-2酶級分和重組牛NOS-3市售制劑。在37℃下將化合物于HEPES緩沖液(50mM，pH 6.7)中溫育20至30分鐘，所述緩沖液中存在5μM(當測量NOS-2活性時)或10μM(當測量NOS-3活性時)[3H]-L-精氨酸、1mM NADPH、15μM四氫生物蝶呤(tetrabiopterine)、1μM FAD、0.1mM DTT，當測定NOS-3活性時還含有10μg/ml鈣調(diào)蛋白和1.25mM CaCl2。加入含有10mM EGTA的冷HEPES緩沖液(100mM，pH 5.5)中止溫育，并加入500mg陽離子型離子交換樹脂(AG50W-X8，反離子Na+)以從[3H]-L-瓜氨酸中分離[3H]-L-精氨酸。放置5分鐘使各相分離后，用閃爍計數(shù)器在合適的閃爍液存在下測定液相中保持的放射性。使用L-[脲基-14C]-瓜氨酸作為外標，能夠估算所形成的L-[3H]-瓜氨酸的回收率。
NOS-2或NOS-3的活性以反應(yīng)介質(zhì)中含有的每毫克蛋白每分鐘所形成的[3H]-L-瓜氨酸的皮摩爾數(shù)表示。
在對NOS-2酶進行的該試驗中，式(I)化合物的IC50值小于或等于10μM。
選擇性是通過IC50NOS-3/IC50NOS-2的比值測定，化合物的選擇性大于45。
式(I)化合物是低毒性的，其經(jīng)皮途徑于小鼠中測得的LD50大于40mg/kg。
下列例子說明了本發(fā)明，但并未包括全部內(nèi)容。
實施例1(4R)-4-(2-噻吩-3-基-乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽 將0.72g N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(2-噻吩-3-基-乙基)乙基]-硫脲在20cm35N鹽酸水溶液中的混合物在約100℃的溫度兼磁攪拌條件下加熱18小時，然后在約40℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下蒸發(fā)反應(yīng)介質(zhì)，用20cm3乙醇處理所得殘余物并根據(jù)上述條件再次濃縮。用5cm3乙醇處理所得蒸發(fā)殘余物，過濾，用2cm3乙醇洗滌兩次，再用5cm3乙醚洗滌兩次。將產(chǎn)物在烘箱中于約20℃的溫度兼真空(10Pa)條件下干燥。得到約0.28g(4R)-4-(2-噻吩-3-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，為米黃色固體形式，溶點為150℃。[1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))自1.85至2.10(mt2H)；2.70(mt2H)；自3.30至3.45(mt1H)；3.69(dd，J＝11和7.5Hz1H)；4.21(mt1H)；7.05(dd，J＝5和1.5Hz1H)；7.26(mt1H)；7.50(dd，J＝5和3Hz1H)；9.10(mf1H)；9.61(mf1H)；10.27(s大1H)]。
N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(2-噻吩-3-基乙基)乙基]-硫脲 在約20℃的溫度下，將1.2g(2R)-2-氨基-4-(3-噻吩基)-1-丁醇鹽酸鹽的40cm3乙醇溶液、1.1cm3異硫氰酸叔丁酯和1cm3三乙胺在惰性氣氛下磁力攪拌，然后在約50℃的溫度下加熱20小時。然后在約50℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下濃縮反應(yīng)介質(zhì)。將蒸發(fā)殘余物在氬壓力(70kPa)下用硅膠柱(粒徑60-200μm，直徑3.6cm，高20cm)層析純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(體積比為60/40)洗脫，得到30cm3級分。收集含有預(yù)期產(chǎn)物的級分并于約40℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下蒸發(fā)。得到約0.73g N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(2-噻吩-3-基乙基)乙基]-硫脲，為無色油的形式。[1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.42(s9H)；自1.60至1.95(mt2H)；2.60(t大，J＝8Hz2H)；3.38(mt1H)；3.50(mt1H)；4.26(mf1H)；4.80(mf1H)；7.01(dd，J＝5和1.5Hz1H)；自7.15至7.25(mt2H)；7.20(s1H)；7.46(dd，J＝5和3Hz1H)]。
(2R)-2-氨基-4-(3-噻吩基)-1-丁醇鹽酸鹽 在約20℃的溫度下，將1.8g 2，2-二甲基-4-(2-噻吩-3-基-乙基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯在5cm35N鹽酸水溶液和5cm3二氧雜環(huán)己烷中的混懸液攪拌3小時。然后在約40℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下濃縮反應(yīng)混合物。得到約1.3g稠油狀(2R)-2-氨基-4-(3-噻吩基)-1-丁醇鹽酸鹽。[1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))自1.70至1.95(mt2H)；2.70(t大，J＝8Hz2H)；3.05(mt1H)；3.50(dd，J＝11和6Hz1H)；3.64(dd，J＝11和4Hz1H)；7.02(dd，J＝5和1.5Hz1H)；7.23(d大，J＝3Hz1H)；7.49(dd，J＝5和3Hz1H)；8.02(mf3H)]。
(4R)-2，2-二甲基-4-(2-噻吩-3-基-乙基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯 在惰性氣氛、攪拌下，將約26.4cm39-硼二環(huán)-[3.3.1]-壬烷溶液加入1.5g(4R)-2，2-二甲基-4-乙烯基-唑烷-3-甲酸叔丁酯在33cm3甲苯中的混懸液中。在約70℃的溫度下將反應(yīng)介質(zhì)加熱30分鐘。暫停加熱，加入5.3cm35N氫氧化鈉水溶液和2cm3水，1分鐘后，再加入0.23g四(三苯基膦)鈀(0)和0.81cm33-溴噻吩。在約90℃的溫度下繼續(xù)加熱22小時。在約20℃的溫度下冷卻反應(yīng)混合物后，加入100cm3乙酸乙酯。放置有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并在約40℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下濃縮。蒸發(fā)殘余物在氬壓力(70kPa)下用硅膠柱(粒徑60-200μm，直徑3.6cm，高30cm)層析純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(體積比為90/10)洗脫，得到60cm3級分。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級分并在約40℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下濃縮。得到約1.8g黃色油狀的(4R)-2，2-二甲基-4-(2-噻吩-3-基-乙基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯。。
本發(fā)明的藥物組合物由式(I)化合物或該化合物的異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或鹽以純物質(zhì)形式或以與任何其它藥學(xué)相容的可為惰性或生理活性的產(chǎn)品混合的組合物形式組成。本發(fā)明的藥品可經(jīng)口服、經(jīng)腸胃外、經(jīng)直腸或局部使用。
可以使用的用于口服施用的固體組合物包括片劑、丸劑、粉劑(明膠膠囊劑、扁囊劑)或顆粒劑。在這些組合物中，本發(fā)明的有效成分在氬氣流下與一種或多種惰性稀釋劑如淀粉、纖維素、蔗糖、乳糖或二氧化硅混合。這些組合物還可包含除稀釋劑外的物質(zhì)，例如一種或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉、染料、包衣物(糖衣)或光澤劑。
可以使用的用于口服施用的液體組合物包括藥學(xué)上可接受的溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑，含有惰性稀釋劑如水、乙醇、甘油、植物油或液態(tài)石蠟。這些組合物還可包含除稀釋劑外的物質(zhì)，例如濕潤產(chǎn)品、甜味劑、增稠劑、調(diào)味劑或穩(wěn)定劑。
用于腸胃外施用的無菌組合物可優(yōu)選是水性或非水性溶液劑、混懸劑或乳劑。可使用的溶劑或賦形劑包括水、丙二醇、聚乙二醇、植物油、特別是橄欖油、可注射有機酯例如油酸乙酯，或其它適宜的有機溶劑。這些組合物還可包含輔助劑，特別是潤濕劑、等張劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。滅菌可以以幾種方式進行，例如通過無菌過濾、在組合物中加入滅菌劑、通過輻射或通過加熱進行。它們還可制成無菌固體組合物形式，其使用時可溶于無菌水或任何其它可注射的無菌介質(zhì)中。
用于直腸施用的組合物為栓劑或直腸膠囊，其除了含有活性產(chǎn)物外，還含有賦形劑如可可油、半合成甘油酯或聚乙二醇。
用于局部施用的組合物可以是例如乳膏劑、洗劑、滴眼劑、漱口劑、滴鼻劑或氣霧劑。
對人類疾病的治療中，本發(fā)明的化合物特別可用于治療和/或預(yù)防多發(fā)性硬化癥、局灶性或全腦缺血、腦或脊髓創(chuàng)傷、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥、癲癇病、糖尿病、動脈粥樣硬化癥、心肌炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、哮喘、腸易激綜合征、克羅恩氏病、腹膜炎、胃食管反流、葡萄膜炎、吉-巴綜合征、腎小球腎炎、紅斑狼瘡、銀屑病、某些形式的腫瘤如例如上皮瘤、腺癌或肉瘤的生長，以及革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細胞內(nèi)或細胞外細菌感染。
劑量取決于所需的效果、治療持續(xù)時間和所使用的施用途徑；通常成人一天的口服量為1mg至100mg，單位劑量含0.5mg至50mg活性物質(zhì)。
下列例子闡明了本發(fā)明的組合物實施例A根據(jù)常規(guī)技術(shù)制得含有50mg活性產(chǎn)物且具有以下組成的凝膠膠囊-式(I)化合物.............................50mg-纖維素..................................18mg-乳糖....................................55mg-膠態(tài)二氧化硅............................1mg-羧甲基淀粉鈉............................10mg-滑石粉..................................10mg-硬脂酸鎂................................1mg實施例B根據(jù)常規(guī)技術(shù)制得含有50mg活性產(chǎn)物且具有以下組成的片劑-式(I)化合物..................................50mg-乳糖.........................................104mg-纖維素.......................................40mg-聚維酮.......................................10mg-羧甲基淀粉鈉.................................22mg-滑石粉.......................................10mg-硬脂酸鎂.....................................2mg-膠態(tài)二氧化硅.................................2mg-羥甲基纖維素、甘油、二氧化鈦混合物(72/3.5/24.5)適量1片薄膜包衣成品片劑的重量為245mg。
實施例C含有10mg活性產(chǎn)物且具有以下組成的注射液-式(I)化合物...................................10mg-苯甲酸........................................80mg-芐醇..........................................0.06ml-苯甲酸鈉......................................80mg-95％乙醇......................................0.4ml-氫氧化鈉......................................24mg-丙二醇........................................1.6ml-水............................................適量4ml本發(fā)明還涉及預(yù)防和治療其中涉及因誘發(fā)誘導(dǎo)型NO-合酶(NOS-2或iNOS)而導(dǎo)致一氧化氮(NO)異常生成的疾病的方法，其通過施用式(I)化合物、其外消旋混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及其混合物、其互變異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽進行。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物， 其中Het代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，其外消旋混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、其互變異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物選自以下化合物4-(2-吡啶-2-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，4-(2-吡啶-3-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，4-(2-吡啶-4-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，4-(2-噻吩-3-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，其外消旋混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、其互變異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽。
3權(quán)利要求1至2的化合物，其中式(I)化合物選自以下化合物(+)-(4R)-4-(2-吡啶-2-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，(+)-(4R)-4-(2-吡啶-3-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，(+)-(4R)-4-(2-吡啶-4-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，(4R)-4-(2-噻吩-3-基乙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，其互變異構(gòu)體以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1至3的化合物，其用作藥品。
5.藥物組合物，其含有處于藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中的權(quán)利要求1至3所定義的化合物。
6.權(quán)利要求4的藥品，其含有至少一種權(quán)利要求1至3所定義的化合物，醫(yī)治性應(yīng)用于治療其中涉及因誘發(fā)誘導(dǎo)型NO-合酶(NOS-2)而導(dǎo)致的一氧化氮(NO)異常生成的疾病。
7.權(quán)利要求4的藥品，其含有至少一種權(quán)利要求1至3所定義的化合物，醫(yī)治性應(yīng)用于治療帕金森氏病。
8.制備如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其包括以下步驟將式(II)衍生物環(huán)化， 其中Het具有與權(quán)利要求1中相同的含義，并任選將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求8的制備方法，其中的環(huán)化在約100℃的溫度下、在酸性介質(zhì)中進行。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其中的酸性介質(zhì)優(yōu)選為6N鹽酸。
11.制備如權(quán)利要求8所定義的且其中Het具有與權(quán)利要求1中相同的含義的式(II)化合物的方法，其包括以下步驟在硼衍生物和X-Het的作用下使式(IIa)化合物反應(yīng)， 其中Ra是胺功能保護基團且Rb是β-氨基醇功能保護基團，以便獲得式(IIb)化合物， 使式(IIb)化合物受到脫保護劑的作用，以便獲得式(IIc)化合物， 使式(IIc)化合物受到異硫氰酸叔丁酯的作用，以便獲得式(II)化合物，
12.中間體化合物，其為化合物N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(2-噻吩-3-基乙基)乙基]-硫脲、(2R)-2-氨基-4-(3-噻吩基)-1-丁醇鹽酸鹽、(4R)-2，2-二甲基-4-(2-噻吩-3-基-乙基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的2－氨基－4－雜芳基乙基－二氫噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為誘導(dǎo)型NO－合酶抑制劑的用途，其中Het代表噻吩基、嘧啶基、吡啶基或噻唑基。
文檔編號A61K31/4439GK1871234SQ02824516
公開日2006年11月29日 申請日期2002年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月9日
發(fā)明者E·巴克, A·比戈, J-C·卡里, S·米尼亞尼 申請人:安萬特醫(yī)藥股份有限公司