專利名稱：作為神經(jīng)激肽1拮抗劑的哌啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及下列通式化合物 其中R1是a)苯基，它是未取代的或者被一個或多個取代基取代，取代基選自下列基團R1’-鹵素，-三氟甲基，-哌嗪基，可選地被低級烷基取代，-嗎啉基，-NH-苯基，-吡咯烷基，-NH(CH2)n-O-低級烷基，-NR2，-NH(CH2)n-環(huán)烷基，-NH(CH2)n-NR2，或者是b)嗎啉基，可選地被一個或兩個低級烷基取代，或者是c)哌嗪基，它是未取代的或者在4-位被基團R1”取代，R1”是-低級烷基，-環(huán)烷基，-苯基，-苯并噁唑基，
-吡啶基，-嘧啶基，-吡嗪基，-(CH2)n-環(huán)烷基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-羥基，-(CH2)n-CF3，-(CH2)n-C(O)-嗎啉基，-(CH2)n-C(O)-N(R)-苯基，其中該苯基環(huán)可選地被低級烷基或鹵素取代，-(CH2)n-C(O)-NR2，-C(O)-苯基，其中該苯基環(huán)可選地被三氟甲基取代，-C(O)-(CH2)n-苯基，-C(O)-NR2，-C(O)-NR-(CHR)n-苯基，-C(O)-低級烷基，-C(O)-CF3，-C(O)-環(huán)烷基，-C(O)-嗎啉基，-C(O)-O-低級烷基，-C(O)-O-(CH2)n-NR2，-S(O)2-低級烷基，或者是d)吡咯烷基，可選地被一個或多個基團R1_取代，R1_是-鹵素，-羥基，-＝O，-NR2，-N(環(huán)烷基)2，-N[(CH2)n-環(huán)烷基]2，
-NR-C(O)-環(huán)烷基，-O-(CH2)n-環(huán)烷基，或者是e)哌啶基，可選地在3或4位被一個或多個基團R1_’取代，R1_’是-羥基，-＝O，-鹵素，-嗎啉基，-NR2，-NR-環(huán)烷基，-NR-C(O)-環(huán)烷基，-NR-C(O)-苯基，-NR-C(O)-(CH2)n-苯基，-O-(CH2)n-環(huán)烷基，或者是f)硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基；R2獨立于“m”，是氫、鹵素、低級烷基、-NH-(CH2)n-O-低級烷基、吡咯烷基或嗎啉基；R3/R4彼此獨立地是三氟甲基或鹵素；R 是氫或低級烷基，并且在R2的情況下可以是相同或不同的；n 是1、2、3或4；m 是0、1或2；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
具體而言，本發(fā)明的化合物涉及下式 其中m是0、1或2，R1’、R2、R3和R4如上所述，或者涉及下式
其中R是低級烷基，m是0、1或2，R2、R3和R4具有上述含義，或者 其中m是0、1或2，R1”、R2、R3和R4具有上述含義，或者 其中m是0、1或2，R1_、R2、R3和R4具有上述含義，或者 其中m是0、1或2，R1_’、R2、R3和R4具有上述含義，或者
其中R2、R3和R4如上所述，m是0、1或2。
本發(fā)明進一步涵蓋的是具有下式的化合物 其中R1是苯基，它是未取代的或者被一個或兩個取代基取代，取代基選自下列基團R1’-鹵素，-三氟甲基，-哌嗪基，可選地被低級烷基取代，-嗎啉基，-NH-苯基，-吡咯烷基，-NH(CH2)n-O-低級烷基，-NR2，-NH(CH2)n-環(huán)烷基，-NH(CH2)n-NR2，或者是嗎啉基，或者是哌嗪基，它是未取代的或者被基團R1”取代，R1”是-低級烷基，-環(huán)烷基，-C(O)-苯基，其中該苯基環(huán)可選地被三氟甲基取代，-(CH2)n-C(O)-NR2，-(CH2)n-環(huán)烷基，-(CH2)n-苯基，-C(O)-低級烷基，-C(O)-CF3，
-C(O)-環(huán)烷基，-C(O)-嗎啉基，-C(O)-O-(CH2)n-NR2，-(CH2)n-C(O)-N(R)-苯基，其中該苯基環(huán)可選地被低級烷基取代，-吡嗪基，或者是吡咯烷基，可選地被基團R1_取代，R1_是-羥基，-＝O，-O-(CH2)n-環(huán)烷基，或者是哌啶基，可選地被基團R1_’取代，R1_’是-羥基，-O-(CH2)n-環(huán)烷基，-＝O，-鹵素，或者是硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基；R2是氫、鹵素、低級烷基、-NH-(CH2)n-O-低級烷基、吡咯烷基或嗎啉基；R 是氫或低級烷基，并且在R2的情況下可以是相同或不同的；和n 是1、2、3或4；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
式I化合物及其鹽是以寶貴的治療性質(zhì)為特征的。已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。P物質(zhì)是天然存在的十一肽，屬于肽的速激肽家族，后者之所以如此命名是因為它們對血管外平滑肌組織的迅捷的收縮作用。P物質(zhì)受體是G蛋白偶聯(lián)受體亞家族的成員。
P物質(zhì)(NK-1)的神經(jīng)肽受體廣泛分布于哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是腦和脊神經(jīng)節(jié))、循環(huán)系統(tǒng)和外周組織(尤其是十二指腸和空腸)，參與調(diào)節(jié)大量不同的生物學過程。哺乳動物速激肽P物質(zhì)的中樞與外周作用與大量炎性病癥有關，包括偏頭痛、類風濕性關節(jié)炎、氣喘和炎性腸疾病，以及催吐反射的介導和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的調(diào)制，例如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦慮(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)。“Tachykinin Receptor andTachykinin Receptor Antagonists”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993回顧了速激肽受體拮抗劑在下列病癥中的有用性證據(jù)疼痛；頭痛，尤其是偏頭痛；阿爾茨海默氏??；多發(fā)性硬化；嗎啡戒斷癥狀的弱化；心血管改變；水腫，例如由灼傷導致的水腫；慢性炎性疾病，例如類風濕性關節(jié)炎；氣喘/支氣管反應性過高和其他呼吸疾病，包括變應性鼻炎；腸的炎性疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病；眼部損傷和眼部炎性疾病。
此外，神經(jīng)激肽1受體拮抗劑被開發(fā)用于治療大量與速激肽、確切為P物質(zhì)的過量或失衡有關的生理學障礙。其中牽涉P物質(zhì)的病癥實例包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙，例如焦慮、抑郁和精神病(WO95/16679，WO95/18124和WO 95/23798)。
神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑進一步可用于治療暈動病和治療誘發(fā)的嘔吐。
另外，The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3，190-195，1999已經(jīng)描述過用選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑減少順鉑誘發(fā)的嘔吐。
此外，US 5,972,938描述了通過速激肽受體、例如NK-1受體拮抗劑的給藥治療精神免疫障礙或心身障礙的方法。
神經(jīng)激肽1受體拮抗劑治療某些形式尿失禁的有用性進一步描述在Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)中。
式I化合物還可以使用它們的前體藥物形式。實例是酯、N-氧化物、磷酸酯、葡糖酰胺酯、甘油酯綴合物等。前體藥物可以賦予本發(fā)明化合物以吸附作用、分布藥動學和向腦轉(zhuǎn)運方面的優(yōu)點。
NK1受體拮抗劑據(jù)報道還在創(chuàng)傷性腦損傷療法中具有有益效果(Nimmo教授口頭公開于International Tachykinin Conference 2000 in LaGrande Motte，F(xiàn)rance，October 17-20，2000，題目為“Neurokinin 1(NK-1)Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome FollowingTraumatic Brain Injury”(作者A.J.Nimmo，C.J.Bennett，X.Hu，I.Cernak，R.Vink)。
本發(fā)明的客體是式I化合物和其藥學上可接受的鹽、上述化合物的制備、含有它們的藥劑和它們的制造以及上述化合物在疾病——尤其是前面提到的疾病和障礙類型——控制或預防中或者在相應藥劑制造中的用途。本發(fā)明的客體是所有外消旋的式I化合物，包括它們相應的對映體。大多數(shù)對映體已經(jīng)從它們相應的外消旋化合物中分離出來。相應的對映體已經(jīng)顯示出在下述NK-1結合試驗中具有更高活性。
優(yōu)選的立體化學位置是順式-位置。
按照本發(fā)明，最優(yōu)選的適應癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙，例如通過NK-1受體拮抗劑的給藥治療或預防某些抑郁癥或嘔吐。重癥抑郁發(fā)作已被定義為持續(xù)至少兩周，其間大多數(shù)天數(shù)并且?guī)缀趺刻齑嬖谝钟羟榫w，或者對全部或幾乎全部活動喪失興趣或快樂。
下列用在本說明書中的一般性術語定義適用于有關術語單獨或聯(lián)合出現(xiàn)的情況。
本文所用的術語“低級烷基”表示含有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團。
術語“低級烷氧基”表示這樣一種基團，其中的烷基是如上所定義的，并且經(jīng)由氧原子連接。
術語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術語“環(huán)烷基”表示含有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)基團。
術語“藥學上可接受的酸加成鹽”涵蓋無機與有機酸的鹽，酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等。
例如優(yōu)選的是式IA化合物，其中R1’是氫、溴、嗎啉基、4-甲基-哌嗪基或-NH(CH2)2OCH3，例如下列化合物外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，
外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-溴-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，或外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮。
進一步優(yōu)選的是式IB化合物，其中R2是氫、氟或氯。這類化合物的實例是外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4-嗎啉-4-基-3-苯基-哌啶-1-基)-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮或外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-嗎啉-4-基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮。
進一步優(yōu)選的是式IC化合物，其中R1”是氫、甲基、-C(O)CF3、-(CH2)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、CH2-環(huán)丙基、芐基、-C(O)-環(huán)丙基、-C(O)-嗎啉基、吡嗪基、環(huán)丙基或-CH2CONHC6H3(CH3)2、-CH2CONHC6H4F、-C(O)CH2-苯基，R2是氫、甲基、氯或氟。這類化合物的實例是外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，外消旋-順式-2-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮，
外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嗎啉-4-基-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-2-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基-苯基)-乙酰胺，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-苯基-4-(2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-基)-哌啶-1-基]-甲酮，(+)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-2-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺，外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-苯基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-4-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮，
(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-3-對-甲苯基-哌啶-1-基}-甲酮，外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮，(-)-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮，或(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮。
進一步優(yōu)選的是式IE化合物，其中R1””是氟、羥基、-NHC(O)-環(huán)丙基、-NHC(O)CH2-苯基、-NH-環(huán)丙基、-N(CH2)2、-OCH2-環(huán)丙基或＝O，R2是氫、氯或氟。這類化合物的實例是外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4，4-二氟-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氟-苯基)-3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4-羥基-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4-環(huán)丙基甲氧基-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-甲酮，
外消旋-順式-1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-環(huán)丙基甲氧基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮，(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-環(huán)丙烷羧酸[1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3′-(4-氟-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-基]-酰胺，(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-N-[1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3′-(4-氟-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-基]-2-苯基-乙酰胺，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-二甲氨基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮，或外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-環(huán)丙氨基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮。
進一步優(yōu)選的是式ID化合物，其中R1_是氫、羥基、氨基、-OCH2-環(huán)丙基或＝O，R2是氫、氯或氟。這類化合物的實例是(3R，3′R，4R)-和(3S，3′R，4S)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3′-羥基-吡咯烷-1′-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，(3R，3′R，4R)-和(3S，3′R，4S)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-吡咯烷-3-酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基]-甲酮或(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮。
進一步優(yōu)選的是式IF化合物，其中m是0、1或2，R2是氫。這類化合物的實例是外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-硫代嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(1-氧代-1l 4-硫代嗎啉-4-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，或外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(1，1-二氧代-1l 6-硫代嗎啉-4-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮。
本發(fā)明的式I化合物和它們的藥學上可接受的鹽可以通過本領域已知的方法制備，例如下述方法，該方法包括a)使下式化合物 與下式化合物反應， 得到下式化合物 其中R1是苯基，可選地被鹵素取代，R2、R3和R4具有上述含義，hal是鹵素，m是0、1或2，或者b)使下式化合物 與下式化合物反應，
或 脫芐基化，然后用式III化合物?；?，得到下式化合物 其中R、R2、R3、R4和m具有上述含義，或 其中R1”、R2、R3、R4和m具有上述含義，或 其中R1_、R2、R3、R4和m具有上述含義，或 其中R1_’、R2、R3、R4和m具有上述含義，或
其中R2、R3、R4和m具有上述含義，或者c)將下式化合物 用下式胺衍生物胺化，R1’H VI得到下式化合物 其中R1’是哌嗪基，可選地被低級烷基取代，嗎啉基、-NH-苯基、吡咯烷基、-NH(CH2)n-O-低級烷基、-NR2、-NH(CH2)n-環(huán)烷基或-NH(CH2)n-NR2，R2、R3和R4定義同上，或者d)使下式化合物
與下式化合物反應，R1”halVII得到下式化合物 其中各取代基定義同上，或者e)將下式化合物 用oxone_氧化，得到下式化合物 其中m是1或2，R2、R3和R4如上所述，或者f)將下式化合物
用下式化合物烷基化，R5hal VIII得到下式化合物 其中R5是-(CH2)n-環(huán)烷基，R2、R3、R4和m如上所述，或者g)氧化下式化合物 得到下式化合物 其中R2、R3、R4和m如上所述，或者h)鹵化下式化合物
得到下式化合物 和如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為藥學上可接受的酸加成鹽。
下列路線1-8和具體實施例1-130更具體地描述式I化合物的制備方法。原料是已知的化合物，可以按照本領域已知的方法制備。
路線1 R1是苯基，可選地被鹵素取代，R2、R3和R4如上所述，m是0、1或2，hal是氯或溴。
式II原料或它們的鹽可以按照已知工藝得到(例如Petit，S.；Nallet，J.P.；Guillard，M.；Dreux，J.；Chermat，R.；Poncelet，M.；Bulach，C.；Simon，P.；Fontaine，C.；等，Eur.J.Med.Chem.1991，26，19-32)。
式I化合物可以這樣得到，在堿例如三乙胺的存在下，在惰性溶劑例如二氯甲烷中，將式II化合物用式III的酰氯?；?。
路線2 R2如上所述，m是0、1或2，R1’是哌嗪基，可選地被低級烷基取代，或者是嗎啉基、-NH-苯基、吡咯烷基、-NH(CH2)n-O-低級烷基、-NR2、-NH(CH2)n-環(huán)烷基或-NH(CH2)n-NR2，Hal是溴或氯，m是0、1或2。
式IA1化合物可以通過式V芳族氯化物或溴化物的胺化作用得到，反應使用式VI的胺，例如嗎啉或N-甲基哌嗪；叔丁醇鈉；催化劑，例如三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)；配體，例如外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘或聯(lián)苯-2-基-二環(huán)己基-磷烷(phosphane)；惰性溶劑，例如甲苯。該方法詳細描述在S.Buchwald等，J.Am.Chem.Soc.1996，118，7215-7218和J.Am.Chem.Soc.1998，120，9722-9723中。
路線3
式IV原料可以按照文獻中的工藝得到(例如Lindenmann，Adolf；Suess，Rudolf.，CH 545288)。
式IB、IC、ID、IE和IF化合物可以通過下列反應順序得到1、式IV酮的還原性胺化作用，使用如路線3所述的環(huán)狀叔胺；活化劑，例如異丙醇鈦(IV)；還原劑，例如氰基硼氫化鈉；質(zhì)子溶劑，例如甲醇或乙醇，然后進行氨腈中間體的水解作用，在乙二醇中使用氫氧化鈉，以制備式IC1化合物。
2、環(huán)胺上氫原子的保護作用，在二氯甲烷中使用三氟乙酸酐、4-二甲氨基吡啶和吡啶(僅供制備式IC1化合物)。
3、脫芐基作用，使用催化量的10％Pd/C和1atm氫，在甲醇中，在酸性pH下，或者在二氯甲烷中使用氯甲酸1-氯乙基酯進行脫芐基化，然后在甲醇中回流。
4、在堿例如三乙胺的存在下，在惰性溶劑例如二氯甲烷中，用式III的酰氯酰化。
5、三氟乙酰胺的去保護作用，在甲醇與水的混合物中，使用碳酸鉀(僅供制備式IC1化合物)。
路線4 R1”、R2、R3和R4和m具有上述含義，hal是氯或溴。式IC化合物可以這樣得到-在惰性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，在堿例如碳酸鉀的存在下，將式IC1化合物用式VII烷基氯或烷基溴烷基化，或者-在惰性溶劑例如二氯甲烷中，在堿例如三乙胺的存在下，將式IC1化合物用式R1”酰氯酰化，或者-在高溫下，無需任何溶劑，用式VII的芳族溴化物或氯化物處理式IC1化合物。
路線5 R2、R3和R4具有上述含義，m是1或2。
式IF亞砜(m＝1)可以這樣得到，將式IF1硫代嗎啉用0.6eq過一硫酸鉀(Oxone)處理。式IF砜(m＝2)可以這樣得到，將式IF1硫代嗎啉用過量的過一硫酸鉀(Oxone)處理。
路線6 R2、R3和R4具有上述含義，R5例如可以是-(CH2)n-環(huán)烷基，Hal是氯或溴。
式IE2的醚可以這樣得到，在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中，將式IE1的醇用堿例如氫化鈉處理，和用烷基化劑例如式VIII的烷基溴或烷基氯處理。
路線7 R_’是嗎啉基、-NR2、-NR-環(huán)烷基、-NR-C(O)-環(huán)烷基、-NR-C(O)-苯基或-NR-C(O)-(CH2)n-苯基，R、R2、R3、R4和m具有上述含義，hal優(yōu)選為氟。
式IE3酮衍生物可以這樣得到，通過本領域已知的方法進行式IE1的醇的Swern氧化作用。式IE4化合物可以這樣得到，在惰性溶劑例如二氯甲烷中，將式IE3的酮例如用二乙氨基三氟化硫處理。
式IE5化合物可以通過還原性胺化作用得到，將式IE3的酮例如用異丙醇鈦(IV)和氯化銨與三乙胺或一種伯胺或仲胺的混合物處理，接著用硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉處理；或者通過醇IE1的取代作用得到，其順序是(a)在二氯甲烷中與甲磺酰氯和三乙胺反應，(b)在二甲基甲酰胺中用疊氮化鈉處理，(c)用氫和鈀催化劑還原疊氮化物中間體，(d)游離胺的烷基化或?；饔谩?br> 路線8 路線8所示化合物的制備是按照路線7所示化合物的制備方法進行的。
R_是NR2、-N(環(huán)烷基)2、-N[(CH2)n-環(huán)烷基]2或-NR-C(O)-環(huán)烷基，R、R2、R3、R4和m具有上述含義，hal優(yōu)選為氟。
鹽的生成是在室溫下、按照本身已知的和本領域技術人員熟悉的方法進行的。不僅考慮無機酸的鹽，也要顧及有機酸的鹽。鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等是這類鹽的實例。
如前文所述，式I化合物和它們的藥學上可用的加成鹽具有寶貴的藥理學性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。
按照下面給出的試驗研究了一些化合物。
在CHO細胞中評價供試化合物對人體NK1受體的親合性，將這些細胞用人NK1受體感染(利用Semliki病毒表達系統(tǒng))，用[3H]-P物質(zhì)放射性標記(最終濃度0.6nM)。在HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)中進行結合測定法，其中含有BSA(0.04％)亮肽素(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。結合測定由250μl膜懸液(1.25×105細胞/測定管)、0.125μl替換劑緩沖液和125μl[3H]-P物質(zhì)構成。利用至少七種濃度的化合物測定替換曲線。將測定管在室溫下培育60分鐘，然后將管內(nèi)容物迅速在真空下通過GF/C濾器過濾，濾器預先用PEI(0.3％)浸泡60分鐘，用HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)洗滌2×2ml。通過閃爍計數(shù)法測量保留在濾器上的放射活性。所有測定均在至少2項獨立的實驗中重復進行三次。
本發(fā)明的式I化合物對NK-1受體的親合性以pKi表示，在6.70-9.44的范圍內(nèi)。優(yōu)選化合物的pKi＞8.5，如下表所示。
此外，式I化合物已經(jīng)顯示具有良好的水溶性，如下表所示。式I化合物的這種優(yōu)于其他NK-1相關性化合物的優(yōu)點擴大了關于某些應用形式的給藥可行性。
式I化合物以及它們的藥學上可用的酸加成鹽可以用作藥劑，例如呈藥物制劑的形式。藥物制劑可以口服給藥，例如劑型為片劑、包衣片、錠劑、硬與軟膠囊劑、溶液、乳劑或懸液。不過，給藥也可以通過直腸方式進行，例如劑型為栓劑，或者通過腸胃外方式進行，例如劑型為注射溶液。
式I化合物和它們的藥學上可用的酸加成鹽可以與藥學惰性的無機或有機賦形劑加工制成片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等例如可以用作片劑、錠劑和硬膠囊劑的這類賦形劑。
適合于軟膠囊劑的賦形劑例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適合于溶液和糖漿劑制備的賦形劑例如是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適合于注射溶液的賦形劑例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適合于栓劑的賦形劑例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
而且，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他有治療價值的物質(zhì)。
劑量可以在寬松的范圍內(nèi)變化，當然在每種特定情況中將適應個體的需要。一般而言，在口服給藥的情況下，每日劑量約10至1000mg每人的通式I化合物應當是適合的，不過在必要時可以超過上述上限。
下列實施例闡述而非限制本發(fā)明。所有溫度均為攝氏度。
實施例1外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3，4-二氯-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮向外消旋-順式-4-(3，4-二氯苯基)-3-苯基-哌啶鹽酸鹽(200mg，0.58mmol)的20ml二氯甲烷懸液中加入三乙胺(0.35ml，2.5mmol)和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯(0.11ml，0.60mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后用20ml水稀釋。分離有機相，含水層用20ml二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物從二異丙醚和己烷中重結晶，得到所需產(chǎn)物(268mg，84％)，為白色晶體，MSm/e＝546.1(M+)。
實施例2外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3，4-二苯基-哌啶-1-基)-甲酮按照實施例1的通用方法，從3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯和外消旋-順式-3，4-二苯基哌啶制備標題化合物，MSm/e＝478.2(M+H+)。
實施例3外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(2-氯-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例1的通用方法，從3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯和外消旋-順式-4-(鄰-氯苯基)-3-苯基吡啶鹽酸鹽制備標題化合物，MSm/e＝512.2(M+)。
實施例4外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-苯基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例1的通用方法，從3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯和外消旋-順式-3-苯基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶鹽酸鹽制備標題化合物，MSm/e＝546.1(M+H+)。
實施例5外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(2-氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例1的通用方法，從3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯和外消旋-順式-3-(2-氯-苯基)-4-苯基-哌啶鹽酸鹽制備標題化合物，MSm/e＝512.2(M+)。
實施例6外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(3-氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例1的通用方法，從3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯和外消旋-順式-3-(3-氯-苯基)-4-苯基-哌啶鹽酸鹽制備標題化合物，MSm/e＝512.2(M+)。
實施例7外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-溴-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例1的通用方法，從3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯和外消旋-順式-4-(3-溴-苯基)-3-苯基-哌啶鹽酸鹽制備標題化合物，MSm/e＝556.0(M+)。
實施例8外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-氯-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例1的通用方法，從3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯和外消旋-順式-4-(4-氯-苯基)-3-苯基-哌啶鹽酸鹽制備標題化合物，MSm/e＝512.2(M+)。
實施例9外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例1的通用方法，從3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯和外消旋-順式-3-(4-氯-苯基)-4-苯基-哌啶鹽酸鹽制備標題化合物，MSm/e＝512.2(M+)。
實施例10外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮向外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-溴-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮(500mg，0.899mmol)的5ml無水甲苯溶液中加入1-甲基-哌嗪(0.123ml，1.08mmol)、叔丁醇鈉(125mg，1.26mmol)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(2.1mg，0.002mmol)和外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(4.3mg，0.007mmol)，然后回流過夜。將反應混合物用10ml水稀釋，用20ml乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺10∶10∶1洗脫，得到所需產(chǎn)物(196mg，38％)，MSm/e＝576.1(M+H+)。
實施例11外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-嗎啉-4-基-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-溴-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮和嗎啉制備標題化合物，MSm/e＝563.3(M+)。
實施例12外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-苯基-4-(3-苯氨基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-溴-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮和苯胺制備標題化合物，MSm/e＝569.2(M+)。
實施例13外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-苯基-4-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-溴-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮和吡咯烷制備標題化合物，MSm/e＝547.2(M+)。
實施例14外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[3-(2-甲氧基-乙氨基)-苯基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-溴-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮和2-甲氧基乙胺制備標題化合物，MSm/e＝551.1(M+)。
實施例15外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-二乙氨基-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-溴-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮和二乙胺制備標題化合物，MSm/e＝549.2(M+)。
實施例16外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[3-(環(huán)丙基甲基-氨基)-苯基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-溴-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮和氨基甲基環(huán)丙烷制備標題化合物，MSm/e＝547.2(M+)。
實施例17外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-氯-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮、嗎啉和聯(lián)苯-2-基-二環(huán)己基-磷烷(作為配體)制備標題化合物，MSm/e＝563.3(M+)。
實施例18外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-氯-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮、N-甲基-哌嗪和聯(lián)苯-2-基-二環(huán)己基-磷烷(作為配體)制備標題化合物，MSm/e＝576.1(M+)。
實施例19外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-苯基-4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-氯-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮、吡咯烷和聯(lián)苯-2-基-二環(huán)己基-磷烷(作為配體)制備標題化合物，MSm/e＝547.2(M+)。
實施例20外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-氯-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮、2-甲氧基-乙胺和聯(lián)苯-2-基-二環(huán)己基-磷烷(作為配體)制備標題化合物，MSm/e＝551.1(M+)。
實施例21外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{3-[3-(3-甲氧基-丙氨基)-苯基]-4-苯基-哌啶-1-基}-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(3-氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-基]-甲酮、3-甲氧基-丙胺和聯(lián)苯-2-基-二環(huán)己基-磷烷(作為配體)制備標題化合物，MSm/e＝565.4(M+)。
實施例22外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-苯基-3-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(3-氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-基]-甲酮、吡咯烷和聯(lián)苯-2-基-二環(huán)己基-磷烷(作為配體)制備標題化合物，MSm/e＝547.4(M+)。
實施例23外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-苯基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(2-氯-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮、2-甲氧基-乙胺和聯(lián)苯-2-基-二環(huán)己基-磷烷(作為配體)制備標題化合物，MSm/e＝551.1(M+)。
實施例24外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(2-氯-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮、N，N-二甲基-乙二胺和聯(lián)苯-2-基-二環(huán)己基-磷烷(作為配體)制備標題化合物，MSm/e＝564.3(M+)。
實施例25外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例10的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-基]-甲酮、嗎啉和聯(lián)苯-2-基-二環(huán)己基-磷烷(作為配體)制備標題化合物，MSm/e＝563.3(M+)。
實施例26外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4-嗎啉-4-基-3-苯基-哌啶-1-基)-甲酮在室溫下，向1-芐基-3-苯基-哌啶-4-酮(2.07g，7.78mmol)與嗎啉(678mg，7.78mmol)的混合物加入四異丙基-原鈦酸酯(2.97ml，9.73mmol)。在室溫下攪拌過夜后，將反應混合物用乙醇(8.0ml)稀釋，加入氰基硼氫化鈉(369mg，5.37mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，用水(2.0ml)稀釋。濾出無機沉淀物，用乙醇洗滌。蒸發(fā)濾液，經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯6∶1洗脫，得到外消旋-順式-4-(1-芐基-3-苯基-哌啶-4-基)-嗎啉(1.42g，54％)，為黃色固體，MSm/e＝337.3(M+H+)。
將外消旋-順式-4-(1-芐基-3-苯基-哌啶-4-基)-嗎啉(1.3g，3.86mmol)溶于甲醇(50ml)，加入濃鹽酸(0.2ml)和披鈀碳(10％，200mg)。在室溫和氫氣氛(1巴)下攪拌過夜后，過濾混合物，蒸發(fā)溶劑。將粗中間體溶于二氯甲烷(20ml)，加入三乙胺(2.69ml，19.3mmol)和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯(0.91ml，5.02mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后用20ml水稀釋。分離有機相，含水層用20ml二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺80∶20∶1洗脫，得到所需產(chǎn)物(1.57g，83％)，為灰白色晶體，MSm/e＝487.3(M+H+)。
實施例27外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-苯基-哌啶-4-酮、N-甲基-哌嗪和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝500.2(M+H+)。
實施例28外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4-嗎啉-4-基-3-鄰-甲苯基-哌啶-1-基)-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-鄰-甲苯基-哌啶-4-酮、嗎啉和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝501.2(M+H+)。
實施例29外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-鄰-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-鄰-甲苯基-哌啶-4-酮、N-甲基-哌嗪和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝514.3(M+H+)。
實施例30外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(2-氯-苯基)-4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-(2-氯-苯基)-哌啶-4-酮、嗎啉和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝521.1(M+H+)。
實施例31外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(2-氯-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-(2-氯-苯基)-哌啶-4-酮、N-甲基-哌嗪和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝534.2(M+H+)。
實施例32外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮在室溫下，向1-芐基-3-苯基-哌啶-4-酮(10.0g，37.7mmol)與哌嗪(13.0g，151mmol)的混合物中加入四異丙基-原鈦酸酯(42.8ml，151mmol)。在室溫下攪拌過夜后，將反應混合物用乙醇(300ml)稀釋，加入氰基硼氫化鈉(10.5g，151mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，用水(10ml)稀釋。濾出無機沉淀物，用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙二醇(130ml)，加入氫氧化鈉(13.6g，37.7mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌15分鐘。冷卻后，加入水(200ml)，混合物用200ml二乙醚萃取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用二氯甲烷/三乙胺99∶1洗脫，得到外消旋-順式-1-(1-芐基-3-苯基-哌啶-4-基)-哌嗪(4.63g，36％)，為黃色的油，MSm/e＝336.3(M+H+)。
將外消旋-順式-1-(1-芐基-3-苯基-哌啶-4-基)-哌嗪(4.62g，13.8mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，加入4-二甲氨基吡啶(29mg，0.14mmol)。反應混合物用冰浴冷卻，先后加入吡啶(2.78ml，34.4mmol)和三氟乙酸酐(2.68ml，19.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，加入水(100ml)。分離有機相，含水層用100ml二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺90∶10∶1洗脫，得到外消旋-順式-1-[4-(1-芐基-3-苯基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮(4.64g，78％)，為淺黃色油，MSm/e＝432.5(M+H+)。
將外消旋-順式-1-[4-(1-芐基-3-苯基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮(4.60g，10.7mmol)溶于甲醇(200ml)，加入濃鹽酸(1.0ml)和披鈀碳(10％，700mg)。在室溫和氫氣氛(1巴)下攪拌過夜后，過濾混合物，蒸發(fā)溶劑。將粗中間體溶于二氯甲烷(100ml)，加入三乙胺(7.25ml，51.7mmol)和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯(2.06ml，11.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后用100ml水稀釋。分離有機相，含水層用100ml二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺90∶10∶1洗脫，得到所需產(chǎn)物(5.26g，87％)，為白色泡沫，MSm/e＝582.0(M+H+)。
實施例33外消旋-順式-{4-[4-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-苯基-哌啶-1-基}-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮作為外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(實施例32)的副產(chǎn)物，得到標題化合物，MSm/e＝726.1(M+H+)。
實施例34外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮將外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(4.15g，7.14mmol)溶于甲醇(25ml)。加入水(1ml)和碳酸鉀(2.96g，21.4mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌4小時。加入水(100ml)，混合物用200ml二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(3.4g，98％)，為白色泡沫，無需任何進一步純化即可使用，MSm/e＝486.3(M+H+)。
實施例35外消旋-順式-2-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺將外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(200mg，0.41mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。加入碳酸鉀(171mg，1.24mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(0.042ml，0.41mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(50ml)，混合物用100ml乙酸乙酯萃取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺90∶10∶1洗脫，得到所需產(chǎn)物(200mg，85％)，為灰白色固體，MSm/e＝571.1(M+H+)。
實施例36外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例35的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和溴甲基環(huán)丙烷制備標題化合物，MSm/e＝540.3(M+H+)。
實施例37外消旋-順式-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮按照實施例35的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和芐基溴制備標題化合物，MSm/e＝576.1(M+H+)。
實施例38外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酮將外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(200mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入三乙胺(0.173ml，1.24mmol)和乙酰氯(0.035ml，0.49mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/三乙胺99∶1洗脫，得到所需產(chǎn)物(122mg，56％)，為淺黃色泡沫，MSm/e＝528.2(M+H+)。
實施例39外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例38的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和環(huán)丙烷碳酰氯制備標題化合物，MSm/e＝554.2(M+H+)。
實施例40外消旋-順式-[4-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮按照實施例38的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝590.2(M+H+)。
實施例41外消旋-順式-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嗎啉-4-基-甲酮按照實施例38的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和4-嗎啉碳酰氯制備標題化合物，MSm/e＝599.1(M+H+)。
實施例42外消旋-順式-4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸2-二甲氨基-乙基酯按照實施例35的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和N-(2-氯乙基)-N，N-二甲基胺制備標題化合物，MSm/e＝601.1(M+H+)。
實施例43外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-苯基-哌啶-4-酮、N-環(huán)丙基-哌嗪和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝526.1(M+H+)。
實施例44外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4-羥基-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1 ′-基)-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-苯基-哌啶-4-酮、4-羥基-哌啶和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝501.2(M+H+)。
實施例45外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-酮、N-甲基-哌嗪和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝518.2(M+H+)。
實施例46外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-酮、嗎啉和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝505.3(M+H+)。
實施例47外消旋-順式-2-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基-苯基)-乙酰胺按照實施例35的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和N-氯乙?；?2，6-二甲基苯胺制備標題化合物，MSm/e＝647.2(M+H+)。
實施例48(3R，3′R，4S)-和(3S，3′R，4R)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3′-羥基-吡咯烷-1′-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-苯基-哌啶-4-酮、(R)-3-羥基吡咯烷和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物的混合物，MSm/e＝487.3(M+H+)。
實施例49外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-硫代嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-苯基-哌啶-4-酮、硫代嗎啉和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝503.2(M+H+)。
實施例50外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(1-氧代-1l 4-硫代嗎啉-4-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮將外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-硫代嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮(190mg，0.38mmol)溶于甲醇(5ml)。加入過一硫酸鉀(Oxone_)(140mg，0.23mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌3天。濾出鹽，蒸發(fā)濾液。經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺98∶1∶1洗脫，得到所需產(chǎn)物(163mg，83％)，為灰白色固體，MSm/e＝519.2(M+H+)。
實施例51外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(1，1-二氧代-1l 6-硫代嗎啉-4-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮將外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-硫代嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮(200mg，0.40mmol)溶于甲醇(5ml)。加入過一硫酸鉀(Oxone_)(540mg，0.88mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌3天。加入亞硫酸氫鈉溶液(40％，5ml)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入碳酸氫鈉溶液(2N，20ml)，混合物用二氯甲烷(30ml)萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺10∶90∶1洗脫，得到所需產(chǎn)物(204mg，96％)，為白色泡沫，MSm/e＝535.2(M+H+)。
實施例52外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮在室溫下，向1-芐基-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-酮(1.0g，3.34mmol)與嗎啉(1.16ml，13.3mmol)的混合物加入四異丙基-原鈦酸酯(3.95ml，13.3mmol)。在室溫下攪拌過夜后，將反應混合物用乙醇(30.0ml)稀釋，加入氰基硼氫化鈉(930mg，13.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，用水(2.0ml)稀釋。濾出無機沉淀物，用乙醇洗滌。蒸發(fā)濾液，經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺40∶10∶1洗脫，得到外消旋-順式-4-[1-芐基-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-嗎啉(650mg，52％)，為黃色固體，MSm/e＝371.3(M+H+)。
將外消旋-順式-4-[1-芐基-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-嗎啉(650mg，1.75mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，在0°℃下加入1-氯乙基-氯甲酸酯(0.575ml，5.27mmol)。使反應混合物回流過夜。加入甲醇(15ml)，繼續(xù)回流3小時。蒸發(fā)溶劑。將粗中間體溶于二氯甲烷(30ml)，加入三乙胺(1.22ml，8.75mmol)和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯(0.35ml，1.93mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后用50ml水稀釋。分離有機相，含水層用50ml二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺20∶10∶1洗脫，得到所需產(chǎn)物(820mg，90％)，為黃色固體，MSm/e＝521.1(M+H+)。
實施例53外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4-環(huán)丙基甲氧基-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-甲酮將外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4-羥基-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1 ′-基)-甲酮(100mg，0.20mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)。加入氫化鈉(17mg，55％，0.40mmol)和溴甲基環(huán)丙烷(0.038ml，0.40mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(5ml)，混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺98∶1∶1洗脫，得到所需產(chǎn)物(95mg，85％)，為灰白色固體，MSm/e＝555.1(M+H+)。
實施例54(3R，3′R，4S)-和(3S，3′R，4R)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例53的通用方法，從(3R，3′R，4R)-和(3S，3′R，4S)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3′-羥基-吡咯烷-1′-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮和溴甲基環(huán)丙烷制備標題化合物的混合物，MSm/e＝541.2(M+H+)。
實施例55外消旋-順式-1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮將外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4-羥基-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-甲酮(1.02g，2.04mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。在-78℃下加入草酰氯(0.21ml，2.45mmol)和二甲基亞砜(0.29ml，4.07mmol)，將反應混合物在-78℃下攪拌3小時。加入三乙胺(1.14ml，8.15mmol)，使反應混合物緩慢溫熱至室溫。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。加入水(10ml)，混合物用二氯甲烷(20ml)萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺70∶30∶1洗脫，得到所需產(chǎn)物(584mg，57％)，為白色泡沫，MSm/e＝499.2(M+H+)。
實施例56外消旋-順式-1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-酮按照實施例55的通用方法，從(3R，3′R，4R)-和(3S，3′R，4S)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3′-羥基-吡咯烷-1′-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮制備標題化合物，MSm/e＝485.3(M+H+)。
實施例57外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4，4-二氟-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-甲酮將外消旋-順式-1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮(183mg，0.367mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。在-78℃下加入二乙氨基三氟化硫(0.062ml，0.50mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌3小時，然后緩慢溫熱至室溫，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺10∶10∶1洗脫，得到所需產(chǎn)物(83mg，43％)，為灰白色固體，MSm/e＝521.2(M+H+)。
實施例58(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氟-苯基)-3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-酮、(外消旋)-3-羥基-哌啶和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝519.2(M+H+)。
實施例59外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-苯基-4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮將外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(300mg，0.62mmol)和2-氯嘧啶(71mg，0.68mmol)在100℃下攪拌過夜。將反應混合物溶于1ml二氯甲烷，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺90∶10∶1洗脫。所需產(chǎn)物(181mg，47％)為淺黃色固體，MSm/e＝564.3(M+H+)。
實施例60外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-苯基-4-(2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例59的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和2-氯吡嗪制備標題化合物，MSm/e＝564.3(M+H+)。
實施例61外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例57的通用方法，從外消旋-順式-1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-酮制備標題化合物，MSm/e＝507.5(M+H+)。
實施例62外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-酮、吡咯烷和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝489.3(M+H+)。
實施例63外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮在室溫下，向1-芐基-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-酮(3.32g，11.1mmol)與4-羥基-哌啶(1.23g，12.2mmol)的混合物加入四異丙基原鈦酸酯(3.94g，13.8mmol)。在室溫下攪拌過夜后，將反應混合物用乙醇(30.0ml)稀釋，加入氰基硼氫化鈉(905mg，14.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，用水(2.0ml)稀釋。濾出無機沉淀物，用乙醇洗滌。蒸發(fā)濾液，經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨100∶4∶0.4洗脫，得到外消旋-順式-1′-芐基-3′-(4-氯-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-醇(2.25g，53％)，為白色泡沫，MSm/e＝385.3(M+H+)。
將外消旋-順式-1′-芐基-3′-(4-氯-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-醇(2.17g，5.64mmol)溶于二甲基甲酰胺(8ml)，加入咪唑(1.15g，16.9mmol)和叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯(1.70g，11.3mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌過夜，然后用50ml水稀釋?；旌衔镉?0ml乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺80∶10∶1洗脫，得到外消旋-順式-1′-芐基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3′-(4-氯-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶(2.80g，99％)，為無色的油，MSm/e＝499.3(M+)。
將外消旋-順式-1′-芐基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3′-(4-氯-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶(2.80g，5.60mmol)溶于二氯甲烷(45ml)，在0℃下加入1-氯乙基-氯甲酸酯(1.83ml，16.8mmol)。使反應混合物回流過夜。加入甲醇(40ml)，繼續(xù)回流3小時。蒸發(fā)溶劑。將粗中間體溶于二氯甲烷(100ml)，加入三乙胺(3.9ml，28mmol)和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯(1.11ml，6.16mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后用50ml水稀釋。分離有機相，含水層用50ml二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨140∶10∶1洗脫，得到所需產(chǎn)物(1.57g，83％)，為白色泡沫，MSm/e＝535.2(M+H+)。
實施例64外消旋-順式-4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸二乙基酰胺按照實施例38的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和二乙基碳酰氯制備標題化合物，MSm/e＝584.2(M+H+)。
實施例65(+)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮在Chiralpac AD上分離外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，用含10％乙醇的庚烷洗脫。第二部分含有活性更高的對映體，[α]58920＝+18.18(c＝0.9679，甲醇)。
實施例66
外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-環(huán)丙基甲氧基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮按照實施例53的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮和溴甲基環(huán)丙烷制備標題化合物，MSm/e＝589.2(M+H+)。
實施例67外消旋-順式-1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3′-(4-氯-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮按照實施例55的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮制備標題化合物，MS.m/e＝533.2(M+H+)。
實施例68外消旋-順式-2-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺按照實施例35的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和α-氯-4-氟乙酰胺制備標題化合物，MSm/e＝637.1(M+H+)。
實施例69外消旋-順式-2-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮按照實施例35的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和4-(2-氯乙?；?嗎啉制備標題化合物，MSm/e＝613.1(M+H+)。
實施例70(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮在Chiralpac AD上分離外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮，用含15％乙醇的庚烷洗脫。第二部分含有活性更高的對映體，[α]58920＝-48.61(c＝0.5678，甲醇)。
實施例71
外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮按照實施例38的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和苯乙酰氯制備標題化合物，MSm/e＝604.1(M+H+)。
實施例72外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例52的通用方法，從1-芐基-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-酮、吡咯烷和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝505.2(M+H+)。
實施例73(3R，3′R，4S)-和(3S，3′R，4R)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-酮、(R)-3-羥基吡咯烷和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物的混合物，MSm/e＝505.2(M+H+)。
實施例74外消旋-順式-[4-(4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮按照實施例59的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和2-氯苯并噁唑制備標題化合物，MSm/e＝603.0(M+H+)。
實施例75(1′R，3R，4R)-和(1′R，3S，4S)4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺將外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(204mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入(R)-α-甲基芐基-異氰酸酯(0.066ml，0.46mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物(256mg，96％)，為灰白色泡沫，MSm/e＝633.1(M+H+)。
實施例76(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-環(huán)丙烷羧酸{1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-甲基-酰胺將外消旋-順式-1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-酮(767mg，1.58mmol)溶于乙醇(15ml)。加入鹽酸甲胺(139mg，2.06mmol)、三乙胺(417mg，4.12mmol)和四異丙基-原鈦酸酯(675mg，2.38mmol)。在室溫下攪拌后，加入硼氫化鈉(102mg，2.69mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，用水(2.0ml)稀釋。濾出無機沉淀物，用乙醇洗滌。蒸發(fā)濾液，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺98∶1∶1洗脫，得到(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-[4-(3-甲基-氨基-吡咯烷-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮(174mg，22％)，為褐色泡沫，沒有作進一步鑒別。
使(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-[4-(3-甲基-氨基-吡咯烷-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮與環(huán)丙烷碳酰氯如實施例38所述反應，得到標題化合物，MSm/e＝568.2(M+H+)。
實施例77(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-環(huán)丙烷羧酸[1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3′-(4-氟-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-基]-酰胺將(3RS，3′RS，4SR)-與(3RS，3′SR，4SR)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氟-苯基)-3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮(1.39g，2.68mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，在室溫下加入三乙胺(0.934ml，6.70mmol)和甲磺酰氯(0.292ml，3.75mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后用20ml水稀釋。分離有機相，含水層用30ml二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯/三乙胺90∶10∶1洗脫，得到(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-氯-3′-(4-氟-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮(765mg，53％)，為白色泡沫，MSm/e＝537.2(M+H+)。
將(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-氯-3′-(4-氟-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮(696mg，1.30mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，在室溫下加入疊氮化鈉(505mg，7.79mmol)。將反應混合物在95℃下攪拌過夜，然后用50ml水稀釋?；旌衔镉?0ml叔丁基-甲基醚萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗疊氮化物(704mg，100％)無需進一步純化即可用于下面的步驟。
將疊氮化物中間體(704mg，1.30mmol)溶于甲醇(50ml)，加入披鈀碳(10％，138mg)。在室溫和氫氣氛(1巴)下攪拌過夜后，過濾混合物，蒸發(fā)溶劑。粗制胺(490mg，73％)無需進一步純化即可用于下一步。
將胺中間體(163mg，0.315mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，在室溫下加入三乙胺(0.132ml，0.945mmol)和環(huán)丙烷碳酰氯(0.035ml，0.378mmol)。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯/三乙胺10∶10∶1洗脫，得到(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-(環(huán)丙烷羧酸[1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3′-(4-氟-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-基]-酰胺(95mg，52％)，為淺黃色泡沫，MSm/e＝586.1(M+H+)。
實施例78(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-N-[1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3′-(4-氟-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-基]-苯甲酰胺按照實施例77的通用方法，從粗胺中間體和苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝622.1(M+H+)。
實施例79(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-N-[1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3′-(4-氟-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-基]-2-苯基-乙酰胺按照實施例77的通用方法，從粗胺中間體和苯乙酰氯制備標題化合物，MSm/e＝636.2(M+H+)。
實施例80(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基]-甲酮在Chiralpac AD上分離外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基]-甲酮，用含5％乙醇的庚烷洗脫。第二部分含有活性更高的對映體，[α]58920＝-42.97，[α]54620＝-51.90，[α]43620＝-100.61，[α]36520＝-189.94，(HCl-鹽，c＝0.4702，甲醇)。
實施例81外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮按照實施例32的通用方法，從1-芐基-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-酮、哌嗪和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝600.0(M+H+)。
實施例82外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例34的通用方法，從外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮制備標題化合物，MSm/e＝504.3(M+H+)。
實施例83外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{3-(4-氟-苯基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-甲酮作為外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(實施例81)的副產(chǎn)物，得到標題化合物，MSm/e＝586.1(M+H+)。
實施例84外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例38的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基]-甲酮和環(huán)丙烷碳酰氯制備標題化合物，MSm/e＝572.1(M+H+)。
實施例85(+)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮在Chiralpac AD上分離外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮，用含10％乙醇的庚烷洗脫。第二部分含有活性更高的對映體，[α]58920＝+14.52(c＝0.4615，甲醇)。
實施例86外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-苯基-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例59的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和2-氯吡啶制備標題化合物，MSm/e＝563.3(M+H+)。
實施例87外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(3，4-二氯-苯基)-4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4-酮、嗎啉和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝555.1(M+H+)。
實施例88外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例35的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基]-甲酮和溴甲基環(huán)丙烷制備標題化合物，MSm/e＝558.3(M+H+)。
實施例89外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-(4-氯-3-氟-苯基)-哌啶-4-酮、嗎啉和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝539.3(M+H+)。
實施例90(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮在Chiralpac AD上分離外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，用含5％異丙醇的庚烷洗脫。第一部分含有活性更高的對映體，[α]58920＝-11.70(c＝0.3846，氯仿)。
實施例91外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-硫代嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-酮、硫代嗎啉和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝537.2(M+H+)。
實施例92(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-苯基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮在Chiralpac AD上分離外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-苯基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，用含4％異丙醇的庚烷洗脫。第一部分含有活性更高的對映體，[α]58920＝-11.55(c＝0.3291，氯仿)。
實施例93外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4，4-二氟-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮按照實施例57的通用方法，從外消旋-順式-1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3′-(4-氯-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮和二乙氨基三氟化硫制備標題化合物，MSm/e＝555.1(M+H+)。
實施例94外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-(1，1-二氧代-1l 6-硫代嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例51的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-硫代嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮和過一硫酸鉀(Oxone_)制備標題化合物，MSm/e＝569.1(M+H+)。
實施例95外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(3，4-二氯-苯基)-4-硫代嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4-酮、硫代嗎啉和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝571.0(M+H+)。
實施例96外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-甲基-苯基)-4-硫代嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-(4-甲基-苯基)-哌啶-4-酮、硫代嗎啉和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝517.3(M+H+)。
實施例97外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(3，4-二氯-苯基)-4-(1，1-二氧代-1l 6-硫代嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例51的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(3，4-二氯-苯基)-4-硫代嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮和過一硫酸鉀(Oxone_)制備標題化合物，MSm/e＝602.1(M+)。
實施例98外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-甲基-苯基)-4-(1，1-二氧代-1l6-硫代嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例51的通用方法，從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-甲基-苯基)-4-硫代嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮和過一硫酸鉀(Oxone_)制備標題化合物，MSm/e＝549.2(M+)。
實施例99外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-(4-甲基-苯基)-哌啶-4-酮、順式-2，6-二甲基-嗎啉和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝529.3(M+H+)。
實施例100(-)-(1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-對-甲苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮在Chiralpac AD上分離外消旋-順式-(1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-對-甲苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(按照實施例32的通用方法，從1-芐基-3-(4-甲基-苯基)-哌啶-4-酮、哌嗪和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯制備)，用含10％異丙醇的庚烷洗脫。第一部分含有活性更高的對映體，[α]58920＝-6.63，[α]54620＝-8.10，[α]43620＝-22.10，[α]36520＝-61.87(c＝0.1358，甲醇)。
實施例101(-)-4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在Chiralpac AD上分離外消旋-順式-4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(從外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和二叔丁基-碳酸酯制備)，用含6％異丙醇的庚烷洗脫。第一部分含有活性更高的對映體，[α]58920＝-2.23(c＝0.6740，氯仿)。
實施例102(-)-4-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮將(-)-(1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-對-甲苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(245mg，0.411mmol)溶于甲醇(1.5ml)。加入水(0.15ml)和碳酸鉀(170mg，123mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入水(10ml)，混合物用20ml二氯甲烷萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。
將游離哌嗪中間體溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，在室溫下加入碳酸鉀(166mg，1.20mmol)和溴甲基環(huán)丙烷(0.043ml，0.440mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入水(30ml)，混合物用50ml叔丁基甲基醚萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯/三乙胺30∶10∶1洗脫，得到標題化合物(171mg，77％)，為灰白色固體，MSm/e＝554.3(M+H+)，[α]58920＝-19.81(c＝0.4089，氯仿)。
實施例103(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例102(第一部分)和實施例38的通用方法，從(-)-(1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-對-甲苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮和環(huán)丙基碳酰氯制備標題化合物，MSm/e＝568.3(M+H+)，[α]58920＝-6.48(c＝0.4012，氯仿)。
實施例104(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-3-對-甲苯基-哌啶-1-基}-甲酮按照實施例102(第一部分)和實施例38的通用方法，從(-)-(1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-對-甲苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮和4-嗎啉碳酰氯制備標題化合物，MSm/e＝613.2(M+H+)，[α]58920＝-10.99(c＝0.4369，氯仿)。
實施例105(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例102(第一部分)和實施例38的通用方法，從(-)-(1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-對-甲苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮和甲磺酰氯制備標題化合物，MSm/e＝578.1(M+H+)，[α]58920＝-19.14(c＝0.4545，氯仿)。
實施例106外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮在室溫下，向1-芐基-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-酮(15.2g，38.5mmol)與哌嗪(6.78g，77.1mmol)在乙醇(6ml)中的混合物中加入四異丙基-原鈦酸酯(22.8ml，77.1mmol)。在室溫下攪拌3天后，反應混合物用乙醇(250ml)稀釋，加入氰基硼氫化鈉(5.10g，77.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，用水(30ml)稀釋。濾出無機沉淀物，用乙醇和二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙二醇(100ml)，加入氫氧化鈉(3.08g，77.1mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌15分鐘。冷卻后，加入水(200ml)，混合物用200ml叔丁基甲基醚萃取四次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺98∶1∶1洗脫，得到外消旋-順式-1-[1-芐基-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪(9.54g，67％)，為黃色的油，MSm/e＝336.3(M+H+)。
將外消旋-順式-1-[1-芐基-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪(2.00g，5.41mmol)溶于二氯甲烷(130ml)，在0℃下加入9-芴基甲基-氯甲酸酯(1.71g，6.49mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)稀釋。分離有機相，含水層用150ml二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯6∶1洗脫，得到外消旋-順式-4-[1-芐基-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.75g，55％)，為淺黃色固體，MSm/e＝592.3(M+)。
將外消旋-順式-4-[1-芐基-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.68g，2.84mmol)溶于甲苯(60ml)，加入1-氯乙基-氯甲酸酯(0.348ml，3.13mmol)。使反應混合物回流過夜。加入甲醇(55ml)，繼續(xù)回流4小時。蒸發(fā)溶劑。將粗中間體溶于二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(1.99ml，14.2mmol)和3，5-雙三氟甲基-苯甲酰氯(0.643ml，3.55mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后用50ml水稀釋。分離有機相，含水層用50ml二氯甲烷萃取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1洗脫，得到外消旋-順式-4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.84g，87％)，為灰白色固體，MSm/e＝742.3(M+H+)。
將外消旋-順式-4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.79g，2.42mmol)溶于二氯甲烷(24ml)。加入哌啶(2.4ml)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑和哌啶。將粗中間體溶于二氯甲烷(25ml)。加入4-二甲氨基-吡啶(6mg，0.05mmol)、吡啶(0.488ml，6.04mmol)和三氟乙酸酐(2.6ml，18.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后用1N氫氧化鈉溶液(25ml)稀釋。分離有機相，含水層用50ml二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶2洗脫，得到外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(730mg，49％)，為灰白色固體，MSm/e＝616.2(M+H+)。
實施例107外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-二甲氨基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮在室溫下，向2M二甲胺的甲醇溶液(0.38ml，0.75mmol)加入異丙醇鈦(IV)(0.11ml，0.38mmol)。10分鐘后，向所得懸液加入1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3′-(4-氯-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮(0.10g，0.19mmol)的1ml甲醇溶液。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。加入硼氫化鈉(7.0mg，0.19mmol)，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。用水(0.5ml)猝滅后，用甲醇(1ml)稀釋，過濾懸液。濃縮濾液，所得漿液用若干批二氯甲烷研制。合并有機層，濃縮。經(jīng)過快速柱色譜純化，得到標題化合物，為灰白色固體(58mg，55％)，MSm/e＝562(M+H+)。
實施例108(-)-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮在Chiralpac AD上分離外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮，用含8％異丙醇的庚烷洗脫。第一部分含有活性更高的對映體，[α]58920＝-19.32(c＝0.5020，氯仿)。
實施例109外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-嗎啉-4-基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮在室溫下，向嗎啉(0.065ml，0.75mmol)的1ml甲醇溶液加入異丙醇鈦(IV)(0.11ml，0.38mmol)。20分鐘后，向所得懸液加入1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3′-(4-氯-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮(0.10g，0.19mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。加入硼氫化鈉(7.0mg，0.19mmol)，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。用水(0.5ml)猝滅后，懸液用若干批二氯甲烷研制。合并有機層，過濾，濃縮。經(jīng)過快速柱色譜純化，得到標題化合物，為白色固體(72mg，64％)，MSm/e＝604(M+H+)。
實施例110(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮將(-)-(1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-對-甲苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(245mg，0.411mmol)溶于甲醇(1.5ml)。加入水(0.15ml)和碳酸鉀(170mg，123mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入水(10ml)，混合物用20ml二氯甲烷萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。
將游離哌嗪中間體溶于甲醇(10ml)，加入乙酸(0.109ml，1.90mmol)、粉碎的分子篩(1小匙)、[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷(0.152ml，0.761mmol)和氰基硼氫化鈉(36mg，0.571mmol)。使反應混合物回流8小時，冷卻，過濾。向濾液加入2N氫氧化鈉溶液(20ml)，混合物用50ml乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/三乙胺99∶1洗脫，得到標題化合物(160mg，72％)，為白色泡沫，MSm/e＝540.3(M+H+)，[α]58920＝-11.02，[α]54620＝-13.78，[α]43620＝-36.66，[α]36520＝-94.73(c＝0.4719，氯仿)。
實施例111(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例102的通用方法，從(-)-(1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-對-甲苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮和甲基碘制備標題化合物，MSm/e＝514.4(M+H+)，[α]58920＝-25.92，[α]54620＝-32.60，[α]43620＝-71.06，[α]36520＝-152.15(c＝0.1196，氯仿)。
實施例112外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-環(huán)丙氨基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮將環(huán)丙胺(0.014ml，0.21mmol)、1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3′-(4-氯-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮(0.10g，0.19mmol)與1滴濃鹽酸水溶液的2ml乙醇溶液在回流下加熱2小時。冷卻至0℃后，加入硼氫化鈉(9.0mg，0.23mmol)。使反應混合物溫熱至室溫過夜。用水(0.5ml)猝滅后，濃縮混合物。將殘余物溶于二氯甲烷，然后用水洗滌三次，用硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)過快速色譜純化，得到標題化合物，為白色固體(22mg，21％)，MSm/e＝574(M+H+)。
實施例113(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例102的通用方法，從(-)-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮和環(huán)丙基甲基溴制備標題化合物，MSm/e＝574.1(M+H+)，[α]58920＝-18.46，[α]54620＝-27.04，(c＝0.3846，氯仿)。
實施例114(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮將(-)-4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(244mg，0.417mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。加入三氟乙酸(0.638ml，8.33mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液直至pH8，混合物用30ml二氯甲烷萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。
將游離哌嗪中間體溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，在室溫下加入碳酸鉀(166mg，1.20mmol)和溴甲基環(huán)丙烷(0.043ml，0.440mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入水(30ml)，混合物用50ml叔丁基甲基醚萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯/三乙胺20∶10∶1洗脫，得到標題化合物(100mg，44％)，為白色固體，MSm/e＝540.3(M+H+)，[α]58920＝-7.80，[α]54620＝-9.69，[α]43620＝-28.60，[α]36520＝-78.71(c＝0.4231，氯仿)。
實施例115(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮按照實施例114的通用方法，從(-)-4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-氨基乙醇制備標題化合物，MSm/e＝530.3(M+H+)，[α]58920＝-8.02，[α]54620＝-5.61，[α]43620＝-20.05，[α]36520＝-59.35(c＝0.1247，氯仿)。
實施例116外消旋-順式-(3，5-二氯-苯基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-苯基-哌啶-4-酮、N-甲基-哌嗪和3，5-二氯-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝432.2(M+H+)。
實施例117(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮將(-)-(1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-對-甲苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(245mg，0.411mmol)溶于甲醇(1.5ml)。加入水(0.15ml)和碳酸鉀(170mg，123mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入水(10ml)，混合物用20ml二氯甲烷萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。
將游離哌嗪中間體溶于甲苯(5ml)，加入溴苯(0.084ml，0.80mmol)、叔丁基鈉(54mg，0.561mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(4mg，0.004mmol)和外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(5mg，0.008mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌過夜。加入水(20ml)，混合物用20ml乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/三乙胺99∶1洗脫，得到標題化合物(128mg，54％)，為黃色的油，MSm/e＝576.1(M+H+)，[α]58920＝-10.62，[α]54620＝-9.66，[α]43620＝-20.28(c＝0.1035，氯仿)。
實施例118(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮按照實施例77第1-3步的通用方法，從(3R，3′R，4S)-和(3S，3′R，4R)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮制備標題化合物，MSm/e＝504.3(M+H+)。3′-立體中心在反應條件下外消旋化。
實施例119(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例114(第1步)和實施例110(第2步)的通用方法，從(3S，4R)或(3R，4S)-4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷制備標題化合物，MSm/e＝526.2(M+H+)，[α]58920＝-6.17，[α]43620＝-23.81，[α]36520＝-74.09(c＝0.1134，氯仿)。
實施例120外消旋-順式-(3，5-二氟-苯基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-苯基-哌啶-4-酮、N-甲基-哌嗪和3，5-二氟-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝400.5(M+H+)。
實施例121(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-[環(huán)丙烷羧酸{1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺按照實施例38的通用方法，從(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮和環(huán)丙烷碳酰氯制備標題化合物，MSm/e＝572.2(M+H+)。
實施例122(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-[環(huán)丙烷羧酸{1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-甲基-酰胺將(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-環(huán)丙烷羧酸{1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺(155mg，0.271mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。加入氫化鈉(17mg，含55％的礦物油，0.407mmol)和甲基碘(0.021ml，0.339mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(30ml)，混合物用50ml叔丁基甲基醚萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/三乙胺99∶1洗脫，得到所需產(chǎn)物(30mg，19％)，為無色的油，MSm/e＝586.2(M+H+)。
實施例123(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-二環(huán)丙氨基-吡咯烷-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例110(第2步)的通用方法，從(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮和[(1-乙氧基環(huán)丙基)-氧基]三甲基硅烷制備標題化合物，MSm/e＝584.3(M+H+)。
實施例124(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-[4-[3-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮按照實施例35的通用方法，從(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮和溴甲基環(huán)丙烷制備標題化合物，MSm/e＝612.2(M+H+)。
實施例125(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮將(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮(200mg，0.397mmol)溶于甲酸(2ml)，加入甲醛(0.094ml，36％水溶液，1.19mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液直至pH9，和混合物用50ml乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用含甲醇的二氯甲烷(0％-10％梯度)洗脫，得到標題產(chǎn)物(150mg，71％)，為灰白色泡沫，MSm/e＝532.2(M+H+)。
實施例126(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例102(第1部分)和實施例38的通用方法，從(-)-(1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮和環(huán)丙基碳酰氯制備標題化合物，MSm/e＝588.2(M+H+)，[α]58920＝-16.03，[α]54620＝-20.15，[α]43620＝-45.28，[α]36520＝-102.27(c＝0.4615，氯仿)。
實施例127(+)-(3，5-二氯-苯基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮在Chiralpac AD上分離外消旋-順式-(3，5-二氯-苯基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，用含10％異丙醇的庚烷洗脫。第一部分含有活性更高的對映體，[α]58920＝+23.46，[α]54620＝+27.81，[α]43620＝+39.10，[α]36520＝+38.23(c＝0.1151，甲醇)。
實施例128外消旋-順式-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例26的通用方法，從1-芐基-3-苯基-哌啶-4-酮、N-甲基-哌嗪和3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氯制備標題化合物，MSm/e＝450.5(M+H+)。
實施例129(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例102(第1部分)和實施例125的通用方法，從(-)-(1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮和甲醛制備標題化合物，MSm/e＝534.3(M+H+)，[α]58920＝-53.04，[α]54620＝-65.78，[α]43620＝-135.72，[α]36520＝-277.94(c＝0.3846，氯仿)。
實施例130(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮按照實施例102(第1步)和實施例110(第2步)的通用方法，從(-)-(1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮和[(1-乙氧基環(huán)丙基)-氧基]三甲基硅烷制備標題化合物，MSm/e＝560.2(M+H+)，[α]58920＝-24.38，[α]54620＝-30.39，[α]43620＝-64.51(c＝0.6154，氯仿)。
實施例A按通常的方式制造片劑，組成如下mg/片活性物質(zhì) 5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纖維素 34硬脂酸鎂 1片重 100實施例B制造膠囊劑，組成如下mg/膠囊活性物質(zhì) 10乳糖 155玉米淀粉 30滑石 5膠囊填充重量 200
首先在混合機內(nèi)、然后在粉碎機內(nèi)混合活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉?；旌衔锓祷鼗旌蠙C，向其中加入滑石，充分混合。用機器將混合物填充至硬明膠膠囊內(nèi)。
實施例C制造栓劑，組成如下mg/栓活性物質(zhì) 15栓劑基質(zhì) 1285總計 1300在玻璃或鋼制容器內(nèi)熔化栓劑基質(zhì)，充分混合，冷卻至45℃。向其中加入微細粉碎的活性物質(zhì)，攪拌直至完全分散。將混合物倒入適當大小的栓劑模具，待其冷卻，然后從模具中取出栓劑，單獨包裝在蠟紙或金屬箔中。
實施例D接通常的方式制造注射溶液，組成如下活性物質(zhì) 1.0mg1n HCl20.0μl乙酸 0.5mgNaCl 8.0mg苯酚 10.0mg1n NaOH 加至pH5H2O 加至1ml
權利要求
1.下列通式化合物 其中R1是a)苯基，它是未取代的或者被一個或多個取代基取代，取代基選自下列基團R1’-鹵素，-三氟甲基，-哌嗪基，可選地被低級烷基取代，-嗎啉基，-NH-苯基，-吡咯烷基，-NH(CH2)n-O-低級烷基，-NR2，-NH(CH2)n-環(huán)烷基，-NH(CH2)n-NR2，或者是b)嗎啉基，可選地被一個或兩個低級烷基取代，或者是c)哌嗪基，它是未取代的或者在4-位被基團R1”取代，R1”是-低級烷基，-環(huán)烷基，-苯基，-苯并噁唑基，-吡啶基，-嘧啶基，-吡嗪基，-(CH2)n-環(huán)烷基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-羥基，-(CH2)n-CF3，-(CH2)n-C(O)-嗎啉基，-(CH2)n-C(O)-N(R)-苯基，其中該苯基環(huán)可選地被低級烷基或鹵素取代，-(CH2)n-C(O)-NR2，-C(O)-苯基，其中該苯基環(huán)可選地被三氟甲基取代，-C(O)-(CH2)n-苯基，-C(O)-NR2，-C(O)-NR-(CHR)n-苯基，-C(O)-低級烷基，-C(O)-CF3，-C(O)-環(huán)烷基，-C(O)-嗎啉基，-C(O)-O-低級烷基，-C(O)-O-(CH2)n-NR2，-S(O)2-低級烷基，或者是d)吡咯烷基，可選地被一個或多個基團R1_取代，R1_是-鹵素，-羥基，-＝O，-NR2，-N(環(huán)烷基)2，-N[(CH2)n-環(huán)烷基]2，-NR-C(O)-環(huán)烷基，-O-(CH2)n-環(huán)烷基，或者是e)哌啶基，可選地在3或4位被一個或多個基團R1_’取代，R1_’是-羥基，-＝O，-鹵素，-嗎啉基，-NR2，-NR-環(huán)烷基，-NR-C(O)-環(huán)烷基，-NR-C(O)-苯基，-NR-C(O)-(CH2)n-苯基，-O-(CH2)n-環(huán)烷基，或者是f)硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基；R2獨立于“m”，是氫、鹵素、低級烷基、-NH-(CH2)n-O-低級烷基、吡咯烷基或嗎啉基；R3/R4彼此獨立地是三氟甲基或鹵素；R是氫或低級烷基，并且在R2的情況下可以是相同或不同的；n是1、2、3或4；m是0、1或2；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，具有下式 其中R1是苯基，它是未取代的或者被一個或兩個取代基取代，取代基選自下列基團R1’-鹵素，-三氟甲基，-哌嗪基，可選地被低級烷基取代，-嗎啉基，-NH-苯基，-吡咯烷基，-NH(CH2)n-O-低級烷基，-NR2，-NH(CH2)n-環(huán)烷基，-NH(CH2)n-NR2，或者是嗎啉基，或者是哌嗪基，它是未取代的或者被基團R1”取代，R1”是-低級烷基，-環(huán)烷基，-C(O)-苯基，其中該苯基環(huán)可選地被三氟甲基取代，-(CH2)n-C(O)-NR2，-(CH2)n-環(huán)烷基，-(CH2)n-苯基，-C(O)-低級烷基，-C(O)-CF3，-C(O)-環(huán)烷基，-C(O)-嗎啉基，-C(O)-O-(CH2)n-NR2，-(CH2)n-C(O)-N(R)-苯基，其中該苯基環(huán)可選地被低級烷基取代，-吡嗪基，或者是吡咯烷基，可選地被基團R1_取代，R1_是-羥基，-＝O，-O-(CH2)n-環(huán)烷基，或者是哌啶基，可選地被基團R1_’取代，R1_’是-羥基，-O-(CH2)n-環(huán)烷基，-＝O，-鹵素，或者是硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基；R2是氫、鹵素、低級烷基、-NH-(CH2)n-O-低級烷基、吡咯烷基或嗎啉基；R 是氫或低級烷基，并且在R2的情況下可以是相同或不同的；n 是1、2、3或4；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，具有下式 其中m是0、1或2，R1’、R2、R3和R4是如權利要求1或2所述的。
4.根據(jù)權利要求3的式IA化合物，其中R1’是氫、溴、嗎啉基、4-甲基-哌嗪基或-NH(CH2)2OCH3，R2是如權利要求1所述的。
5.根據(jù)權利要求4的式IA化合物，它們是外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-溴-苯基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，或外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮。
6.根據(jù)權利要求1或2的式IB化合物，具有下式 其中R是低級烷基，m是0、1或2，R2、R3和R4具有權利要求1或2所給出的含義。
7.根據(jù)權利要求6的式IB化合物，其中R2是氫、氟或氯。
8.根據(jù)權利要求7的式IB化合物，它們是外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4-嗎啉-4-基-3-苯基-哌啶-1-基)-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基]-甲酮，或外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-嗎啉-4-基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮。
9.根據(jù)權利要求1或2的式IC化合物，具有下式 其中m是0、1或2，R1”、R2、R3和R4具有權利要求1或2所給出的含義。
10.根據(jù)權利要求9的式IC化合物，其中R1”是氫、甲基、-C(O)CF3、-(CH2)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、CH2-環(huán)丙基、芐基、-C(O)-環(huán)丙基、-C(O)-嗎啉基、吡嗪基、環(huán)丙基或-CH2CONHC6H3(CH3)2、-CH2CONHC6H4F、-C(O)CH2-苯基，R2是氫、甲基、氯或氟。
11.根據(jù)權利要求10的式IC化合物，它們是外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，外消旋-順式-2-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嗎啉-4-基-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-2-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基-苯基)-乙酰胺，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-苯基-4-(2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-基)-哌啶-1-基]-甲酮，(+)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-2-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺，外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-苯基-乙酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氟-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-苯基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-4-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-3-對-甲苯基-哌啶-1-基}-甲酮，外消旋-順式-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮，(-)-1-{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-對-甲苯基-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-苯基-哌啶-1-基}-甲酮，或(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮。
12.根據(jù)權利要求1或2的式ID化合物，具有下式 其中m是0、1或2，R1_、R2、R3和R4具有權利要求1或2所給出的含義。
13.根據(jù)權利要求12的式ID化合物，其中R1_是氫、羥基、氨基、-OCH2-環(huán)丙基或＝O，R2是氫、氯或氟。
14.根據(jù)權利要求13的式ID化合物，它們是(3R，3′R，4R)-和(3S，3′R，4S)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3′-羥基-吡咯烷-1′-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，(3R，3′R，4R)-和(3S，3′R，4S)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，外消旋-順式-1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-酮，(-)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基]-甲酮或(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲酮。
15.根據(jù)權利要求1或2的式IE化合物，具有下式 其中m是0、1或2，R1_’、R2、R3和R4具有權利要求1或2所給出的含義。
16.根據(jù)權利要求15的式IE化合物，其中R1_’是氟、羥基、-NHC(O)-環(huán)丙基、-NHC(O)CH2-苯基、-NH-環(huán)丙基、-N(CH2)2、-OCH2-環(huán)丙基或＝O，R2是氫、氯或氟。
17.根據(jù)權利要求16的式IE化合物，它們是外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4，4-二氟-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氟-苯基)-3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4-羥基-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(4-環(huán)丙基甲氧基-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-甲酮，外消旋-順式-1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3′-苯基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-環(huán)丙基甲氧基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮，(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-環(huán)丙烷羧酸[1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-3′-(4-氟-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-基]-酰胺，(3RS，3′RS，4SR)-和(3RS，3′SR，4SR)-N-[1′-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-3′-(4-氟-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-基]-2-苯基-乙酰胺，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-二甲氨基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮，或外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[3′-(4-氯-苯基)-4-環(huán)丙氨基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮。
18.根據(jù)權利要求1或2的式IF化合物，具有下式 其中R2、R3和R4是如權利要求1或2所述的，m是0、1或2。
19.根據(jù)權利要求18的式IF化合物，其中m是0、1或2，R2是氫。
20.根據(jù)權利要求19的式IF化合物，它們是外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-硫代嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮，外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(1-氧代-1l 4-硫代嗎啉-4-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮，或外消旋-順式-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[4-(1，1-二氧代-1l 6-硫代嗎啉-4-基)-3-苯基-哌啶-1-基]-甲酮。
21.藥劑，含有一種或多種如權利要求1-20任意一項所要求保護的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
22.根據(jù)權利要求21的藥劑，用于治療涉及NK-1受體拮抗劑的疾病。
23.制備如權利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使下式化合物 與下式化合物反應， 得到下式化合物 其中R1是苯基，可選地被鹵素取代，R2、R3和R4具有權利要求1所給出的含義，hal是鹵素，m是0、1或2，或者b)使下式化合物 與下式化合物反應， 或 脫芐基化，然后用式III化合物酰化，得到下式化合物 其中R、R2、R3、R4和m具有權利要求1所給出的含義，或 其中R1”、R2、R3、R4和m具有權利要求1所給出的含義，或 其中R1_、R2、R3、R4和m具有權利要求1所給出的含義，或 其中R1_’、R2、R3、R4和m具有權利要求1所給出的含義，或 其中R2、R3、R4和m具有權利要求1所給出的含義，或者c)將下式化合物 用下式胺衍生物胺化，R1’H VI得到下式化合物 其中R1’是哌嗪基，可選地被低級烷基取代，嗎啉基、-NH-苯基、吡咯烷基、-NH(CH2)n-O-低級烷基、-NR2、-NH(CH2)n-環(huán)烷基或-NH(CH2)n-NR2，R2、R3和R4的定義由權利要求1給出，或者d)使下式化合物 與下式化合物反應，R1”hal VII得到下式化合物 其中各取代基的定義由權利要求1給出，或者e)將下式化合物 用oxone_氧化，得到下式化合物 其中m是1或2，R2、R3和R4是如權利要求1所述的，或者f)將下式化合物 用下式化合物烷基化，R5hal VIII得到下式化合物 其中R5是-(CH2)n-環(huán)烷基，R2、R3、R4和m是如權利要求1所述的，或者g)氧化下式化合物 得到下式化合物 其中R2、R3、R4和m是如權利要求1所述的，或者h)鹵化下式化合物 得到下式化合物 和如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為藥學上可接受的酸加成鹽。
24.根據(jù)權利要求1-20任意一項的化合物，無論何時都是利用如權利要求23所要求保護的方法或等價方法制備的。
25.權利要求1-20任意一項中的化合物的用途，用于治療涉及NK-1受體拮抗劑的疾病。
26.權利要求1-20任意一項中的化合物的用途，用于制造含有一種或多種式I化合物的藥劑，該藥劑用于治療涉及NK-1受體拮抗劑的疾病。
27.如上文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I化合物，其中R
文檔編號A61P17/02GK1491222SQ02804606
公開日2004年4月21日 申請日期2002年1月28日 優(yōu)先權日2001年2月6日
發(fā)明者S·科爾茨韋斯基, S·勒韋爾, P·施尼德, S 科爾茨韋斯基, ざ, 岬 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司