專利名稱：替卡格雷的衍生物、制備方法及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及小分子抗凝血藥物替卡格雷的衍生物或其鹽和制備這些衍生物或其鹽的方法以及這些衍生物或其鹽的藥物用途。
背景技術(shù)：
替卡格雷(Ticagrelor ;曾用代號ADZ6140，
ARC126532)是由美國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥,該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的嘌呤2受體(Purinoc印tor 2，P2)亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。2011年7月20日，美國FDA批替卡格雷用于減少急性冠脈綜合征(ACS)患者的心血管死亡和心臟病發(fā)作，商品名為Brilinta。英國阿斯特拉藥品有限公司在CN1270590中公開了替卡格雷的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備工藝，以及藥物用途。替卡格雷是屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶類化合物，化學(xué)名為(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙氨基]_5_ (硫丙基)_3H_[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2- 二醇，分子式C23H28F2N6O4S, CAS號274693-27-5，具有下式所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.下式所示的替卡格雷的衍生物或其鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的替卡格雷衍生物或其鹽，其特征在于所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)式所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)
3.制備權(quán)利要求2所述的式a所示化合物的方法，其特征在于，該方法包括氨基保護(hù)的氨基酸與式II所示的化合物通過縮合劑進(jìn)行酯化，然后再脫除氨基和羥基上的保護(hù)基，即得；
4.制備權(quán)利要求2所述的式III化合物的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟 (1)式I所示的替卡格雷與丙酮在酸催化作用下反應(yīng)，生成式II所示的化合物；
5.制備權(quán)利要求2所述的式A化合物的方法，其特征在于，該方法包括用酸脫去式III化合物上的丙酮叉保護(hù)基，即得。
6.制備權(quán)利要求2所述的式B或C化合物的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟 (1)對式II所示的化合物中未被保護(hù)的羥基上保護(hù)基P1；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備式B或C所示化合物的方法，其特征在于，式IV化合物與乙酰水楊酰鹵按照I : I I. 5的摩爾比投料。
8.制備權(quán)利要求2所述的式D或E所示化合物的方法，其特征在于，該方法包括控制物料的投料量，式A所示的化合物與乙酰水楊酰鹵反應(yīng)，制得式D和式E所示化合物的混合物；其中乙酰水楊酰鹵選自乙酰水楊酰氯、乙酰水楊酰溴或乙酰水楊酰碘。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備式D或E所示化合物的方法，其特征在于，式A化合物與乙酰水楊酰鹵按照I : I I. 5的摩爾比投料。
10.制備權(quán)利要求2所述的式F所示化合物的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟 (I)控制反應(yīng)物料的投料量，式IV化合物與乙酰水楊酰鹵反應(yīng)，制得式VII所示的化合物，
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備式F所示化合物的方法，其特征在于，式IV化合物與乙酰水楊酰鹵按照I:2 4的摩爾比投料。
12.制備權(quán)利要求2所述所述的式G所示化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括控制反應(yīng)物料的投料量，將式A所示的化合物與乙酰水楊酰鹵反應(yīng),制得式G所示的化合物；其中乙酰水楊酰鹵選自乙酰水楊酰氯、乙酰水楊酰溴或乙酰水楊酰碘。
13.根據(jù)權(quán)力要求12所述的制備式G所示化合物的方法，其特征在于，式A化合物與乙酰水楊酰鹵按照I : 2 4的摩爾比投料；其中乙酰水楊酰鹵選自乙酰水楊酰氯、乙酰水楊酰溴或乙酰水楊酰碘。
14.權(quán)利要求I或2所述的替卡格雷衍生物或其藥物上可接受鹽在制備用于治療凝血相關(guān)性疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了下式所示的替卡格雷衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R1、R2、R3可以選自氨基酸殘基或乙酰水楊?；灰约爸苽溥@些替卡格雷衍生物或其藥物上可接受的鹽的方法；本發(fā)明還提供了上述的替卡格雷衍生物或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療凝血相關(guān)性疾病的藥物中的應(yīng)用，上述的衍生物可以提高替卡格雷的生物利用度或者增強替卡格雷與阿司匹林的聯(lián)合用藥的效果。
文檔編號A61K31/625GK102731510SQ20111026854
公開日2012年10月17日 申請日期2011年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月7日
發(fā)明者袁建棟 申請人:博瑞生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司