專利名稱：含雜環(huán)碳酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含雜環(huán)的碳酸衍生物和用于制造含雜環(huán)碳酸衍生物的中間體。更具體地說，本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的預(yù)防或治療各種疾病的新穎含雜環(huán)碳酸衍生物。
視黃酸(維生素A酸)是人類和其它動物生長和生命維持的基本物質(zhì)。據(jù)知該酸在個體發(fā)育中作為器官形成因子并就成體而論對分化和繁殖也有各種不同的作用。如，已知該酸參與角化、毛發(fā)的形成或參與關(guān)于表皮皮脂腺的機(jī)能;關(guān)于連接組織的骨骼和軟骨的代謝作用;關(guān)于免疫系統(tǒng)的免疫功能的調(diào)節(jié);關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的分化;關(guān)于血液系統(tǒng)血液細(xì)胞的繁殖和分化以及在甲狀腺分泌液和甲狀旁腺激素及其在靶器官中的功能。因此，視黃酸是一種廣泛參與無機(jī)物和基礎(chǔ)代謝的物質(zhì)。視黃酸的種種生理活性是通過存在于細(xì)胞核中視黃類物質(zhì)(retinoid)受體族(RARS、RXRS)直接控制基因表達(dá)來顯示的。已知不僅維生素過低癥而且維生素過多癥(如角化失調(diào)、脫發(fā)和骨骼及軟骨的代謝紊亂)都與視黃酸有關(guān)。而且，近來已報導(dǎo)在急性前骨髓細(xì)胞白血病、頭部及頸部扁平細(xì)胞癌、肺癌等中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)視黃類物質(zhì)受體紊亂即受體的紊亂參與這些疾病的急性暴發(fā)和演變。在這些情況下，可認(rèn)為對視黃類物質(zhì)起拮抗作用化合物的開發(fā)有助于解釋視黃類物質(zhì)這些不同活性的詳細(xì)機(jī)理及其臨床應(yīng)用性的研究。直至目前，TD-550、TD-560和Ro41-5253被通稱為對視黃類物質(zhì)具有拮抗作用的化合物〔見Cell Biol.Rev.，25，209(1991)，和Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，89，7129(1992)〕。但是可認(rèn)為這些化合物缺乏與RARS的結(jié)合能力和視黃類物質(zhì)的拮抗性。
鑒于上述問題，本發(fā)明已對此進(jìn)行了廣泛的研究并發(fā)現(xiàn)含雜環(huán)碳酸衍生物(將在下面說明)對RARs具有極高的結(jié)合能力并對視黃類物質(zhì)顯示有效的拮抗性。基于這一研究結(jié)果完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及的化合物(即含雜環(huán)碳酸衍生物)是以下述通式(Ⅰ)所代表的化合物或其生理用鹽
式中D環(huán)代表以下式所表示的基團(tuán)
〔式中R1和R2彼此可以是相同的或不相同的，每一個可代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、可以有取代基的環(huán)烷氧基、鹵原子、可以有取代基的芳基、可以有取代基的芳氧基或可以有取代基的雜芳基或者R1和R2一起形成由一個或多個低級烷基取代的5至7元環(huán)烷基環(huán)或飽和的含雜原子S、O、SO、SO2或NR3(其中R3代表氫原子或低級烷基)的5-7元雜環(huán)，可被一個或多個低級烷基所取代;Ra和Rb彼此可以是相同的或不同的，每一個代表氫原子、低級烷基或低級烷氧基〕;
A代表O、S、SO2、NR3(R3定義如上)或CR4R5(其中R4和R5彼此可以是相同的或不相同的并且每一個代表氫原子或低級烷基);
E代表(CH2)n(其中n是0、1或2)、CHCH3或C(CH3)2;
符號“
”代表單鍵或雙鍵;
環(huán)B代表選自下式所表示的基團(tuán)
〔式中R6代表氫原子、低級烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、橋環(huán)烴基、可以有取代基的環(huán)烷基、可以有取代基的環(huán)烷基烷基、低級烷氧基烷基、可以有取代基的芳基、可以有取代基的雜芳基、可以有取代基的芳烷基或可以有取代基的雜芳基烷基;R7代表由下式所表示的基團(tuán)
(式中G環(huán)代表可以有取代基的亞苯基或含一個或二個可以有取代基的雜原子的五或六元雜環(huán)基團(tuán);R8代表氫原子、羥基、低級烷氧基嗎啉基烷氧基或由式-NR9R10所代表的基團(tuán)(其中R9和R10彼此可以是相同的或不相同的，且每個代表氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥烷基、芳基或雜芳基、或R9和R10可以和與R9、R10成鍵的氮原子共同形成環(huán)(該環(huán)可以含氮原子、氧原子或硫原子)，Ra如上規(guī)定，R11代表由式-COR8所表示的基團(tuán)(R8如上規(guī)定)〕。
上述化合物及其生理用鹽包括以下面通式(Ⅰ-A)所代表的化合物及其生理用鹽
式中R1和R2共同構(gòu)成具有一個或多個低級烷基取代的并可含S、O、SO、SO2或NR3(其中R3代表氫原子或低級烷基)的5-7元環(huán)烷基環(huán);A代表O、S、SO2、NR3或C(R4)R5(其中R4和R5彼此可以是相同的或不相同的并每一個代表氫原子或低級烷基);n是0、1或2;符號“
”代表單鍵或雙鍵;以及B代表不飽和的、取代的含一個或二個選自N、O及S的雜原子的5-7元雜環(huán)基并可與取代的苯環(huán)稠合形成雙環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu)，雜環(huán)基團(tuán)包括下述基團(tuán)
式中R6代表氫原子、低級烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、低級烷氧基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳基烷基;R7代表由下述通式所表示的基團(tuán)
〔式中R8代表氫原子、羥基、低級烷氧基或由通式-NR9R10代表的基團(tuán)(其中R9和R10彼此可以相同或不相同并每一個代表氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥烷基、芳基或雜芳基，或R9和R10可以和與R9、R10成鍵的氮原子共同構(gòu)成環(huán)，該環(huán)可以含氮、氧或硫原子)〕，以及R11為由下述通式所代表的基團(tuán)
某些含雜環(huán)的碳酸衍生物已被公開，如日本專利公開A No.240058/1990中公開的作為興奮劑的化合物，其在由視黃類物質(zhì)過量而引起的副作用的預(yù)防中有所改善。但是它們與本發(fā)明的化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上和活性方面是不同的。
另一方面，本發(fā)明者已經(jīng)找到用于制備上述碳酸衍生物的中間體。
因此，本發(fā)明涉及作為中間體的化合物或其生理用鹽，該化合物由下述通式(Ⅱ)所代表
式中D環(huán)代表由下式所表示的基團(tuán)
〔式中R1和R2彼此可以是相同的或不相同的，且每一個代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、可以有取代基的環(huán)烷氧基、鹵原子、可以有取代基的芳基、可以有取代基的芳氧基或可以有取代基的雜芳基或R1和R2共同構(gòu)成由一個或多個低級烷基取代的5-7元環(huán)烷基環(huán)或含S、O、SO2、SO、NR3作為雜原子的飽和5-7元雜環(huán)(其中R3代表氫原子或低級烷基)，可取代有一個或多個低級烷基;Ra和Rb彼此可以是相同的或不相同的且每一個代表氫原子、低級烷基或低級烷氧基〕，A代表O、S、SO2、NR3(R3定義如上)或CR4R5(其中R4和R5彼此可以是相同的或不相同的并且每一個代表氫原子或低級烷基);
E代表(CH2)n(其中n是0、1或2)、CHCH3或C(CH3)2;
符號“
”代表單鍵或雙鍵;
R12代表兩個氫原子，選自由下式所代表的基團(tuán)
式中R13和R14彼此可以是相同的或不相同的，并且每一個代表氫原子或低級烷基)，或氫原子和選自由下式所代表的基團(tuán)
條件是符號“……”代表兩個單鍵或一個雙鍵。
上述中間體包括由下列化學(xué)式所代表的化合物
此外，本發(fā)明涉及(1)供疾病治療和預(yù)防的藥劑，該藥劑對視黃類物質(zhì)的拮抗性疾病有效，該藥劑包括作為活性成分的由上述通式(Ⅰ)所代表的化合物或其生理用鹽;(2)含有效治療量的由上述通式(Ⅰ)所代表的化合物或其生理用鹽及藥物用賦形劑所組成的藥物組合物;(3)用上述通式(Ⅰ)所代表的化合物或其生理用鹽制造供治療疾病的藥劑的應(yīng)用，該藥劑對視黃類物質(zhì)的拮抗性疾病有效;以及(4)供治療疾病的方法，該法包括以有效治療量的由上述通式(Ⅰ)所代表的化合物或其生理用鹽對患者給藥，該藥劑對視黃類物質(zhì)的拮抗性疾病有效。
本發(fā)明的另一范圍和適用性在下文詳細(xì)的說明中將是顯而易見的。但是，當(dāng)然詳細(xì)的說明和具體的實施例(指本發(fā)明優(yōu)選的實施方案)只是通過舉例的方法給出的，因為根據(jù)本說明書在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種改變和改進(jìn)對本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員是顯而易見的。
本發(fā)明涉及由上述通式(Ⅰ)所代表的含雜環(huán)碳酸衍生物及其生理用鹽。
就式(Ⅰ)所規(guī)定的低級烷基基團(tuán)是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基及新戊基。這些基團(tuán)中以甲基、乙基、丙基和異丙基是優(yōu)選的。低級烷氧基包括，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。
可帶有取代基的環(huán)烷氧基(與R1和R2定義相關(guān))是可以有取代基的含3-7個碳原子的環(huán)烷基。其實例包括可以有取代基的環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基及環(huán)庚氧基。
就R9和R10所規(guī)定的芳基是苯基或萘基。就R1、R2和R6所規(guī)定的帶有取代基的芳基是苯基或萘基，可取代有低級烷基如甲基和乙基、鹵原子或低級烷氧基等。
就R1和R2所規(guī)定的帶有取代基的芳氧基是苯氧基或萘氧基，可取代有低級烷基如甲基和乙基，鹵原子或低級烷氧基等。
就R9和R10所規(guī)定的雜芳基由一雜環(huán)衍生，其實例包括吡啶基、噻唑基、嘧啶基、呋喃基及噻吩基。就R1、R2和R6所規(guī)定的可帶有取代基的雜芳基由雜環(huán)衍生，并在雜環(huán)上可有取代基基團(tuán)。
就R6所規(guī)定的可帶有取代基的環(huán)烷基是具有3-7個碳原子的環(huán)烷基如可帶有取代基的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。
就R6所規(guī)定的可以有取代基的環(huán)烷基烷基是由上述可有取代基的環(huán)烷基衍生的基團(tuán)，其代表性實例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基及環(huán)己基乙基。
就R6所規(guī)定的低級烷氧基烷基是由上述低級烷氧基衍生的基團(tuán)，其代表性實例包括甲氧基乙基、甲氧基丙基及乙氧基乙基。
就R6所規(guī)定的可以有取代基的芳烷基是由上述可以有取代基的芳基衍生的一個基團(tuán)，其優(yōu)選的實例包括芐基及苯乙基。
就R6所規(guī)定的可以有取代基的雜芳基烷基是一個由上述可以有取代基的雜芳基衍生的基團(tuán)，其實例包括吡啶基甲基和吡啶基乙基。
就R8所規(guī)定的嗎啉基烷氧基包括如嗎啉基乙氧基、嗎啉基甲氧基及嗎啉基丙氧基。
就R9和R10所規(guī)定的羥烷基是上面所述的烷基，其中1-3個羥基取代了氫原子。
就R6所規(guī)定的鏈烯基烷基由亞烷基和至少一個鍵合到亞烷基碳原子上的鏈烯基所組成。
就R6所規(guī)定的鏈炔基烷基由亞烷基和至少一個鍵合到該亞烷基碳原子的鏈烯基所組成。
在關(guān)于R1和R2的定義中，“R1和R2共同構(gòu)成由一個或多個低級烷基取代的5-7元環(huán)烷基或含S、O、SO、SO2或NR3(R3定義如上)雜原子(該雜原子被一個或多個低級烷基取代)的五-七元飽和雜環(huán)”是指R1和R2共同構(gòu)成如由下述化學(xué)式所代表的基團(tuán)
在關(guān)于R9和R10的定義中，“R9和R10可以和與R9和R10成鍵的氮原子共同構(gòu)成環(huán)，該環(huán)可含氮原子、氧原子或硫原子”是指R9和R10共同構(gòu)成如由下述化學(xué)式所代表的基團(tuán)
就R7所規(guī)定的可以有取代基的亞苯基包括其中低級烷基如甲基和乙基、鹵原子或低級烷氧基取代了氫原子構(gòu)成的亞苯基。就R7所規(guī)定的可有取代基的二羥基雜環(huán)基團(tuán)是由如可有取代基的吡啶、呋喃、嘧啶或Pyradine衍生的二羥基雜環(huán)基團(tuán)。
就R6所規(guī)定的橋環(huán)烴基包括如金剛烷基和金剛烷基甲基基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的生理用鹽可以是通常的無毒性的，其實例包括無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽;有機(jī)酸鹽如乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽及甲苯磺酸鹽;和氨基酸鹽如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽。而且，本發(fā)明的化合物可以形成金屬鹽，如鈉、鉀、鈣或鎂鹽。本發(fā)明的生理用鹽包括這些金屬鹽。
上面所敘述的本發(fā)明的化合物包括由下式所代表的化合物
(式中A和環(huán)B定義如上)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的優(yōu)選實例包括由下述化學(xué)式所代表的化合物
下面將敘述制備本發(fā)明化合物的代表性方法。
制備方法1
式中環(huán)D、R6、R7、A和E每個定義如上;
X代表鹵原子。
由通式(1)所代表的二酮化合物能用酮化合物(2)與酰氯(3)在堿存在下反應(yīng)制備。利用二異丙基酰胺鋰或雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰作為堿可獲得良好的結(jié)果。在該反應(yīng)中所用的溶劑包括醚類如乙醚、四氫呋喃及1，2-二甲氧基乙烷。反應(yīng)的溫度范圍可從-78℃至所用溶劑的沸點，優(yōu)選為-78℃～+20℃。
然后，二酮化合物(1)與水合肼反應(yīng)得到由通式(4)所代表的吡唑化合物。或者二酮化合物(1)與單取代肼(5)反應(yīng)得到由通式(6)所代表的含吡唑化合物的異構(gòu)體混合物。將異構(gòu)體混合物經(jīng)結(jié)晶或柱層析除去同時產(chǎn)生的不需要的異構(gòu)體，得到由通式(6)所代表的吡唑化合物。
上述反應(yīng)可用加入酸(如鹽酸、硫酸、乙酸或多磷酸)的方法予以加速，酸也用作脫水劑，雖然該反應(yīng)能在沒有任何催化劑存在下進(jìn)行。
在上述反應(yīng)中所采用的溶劑可以是任何一種不與肼反應(yīng)的溶劑。溶劑的實例包括醇如甲醇、乙醇及異丙醇;芳烴如苯、甲苯和二甲苯;非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜以及氯化烴如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷。雖然反應(yīng)的范圍可以從0℃至所用溶劑的沸點，優(yōu)選的溫度范圍是從室溫至溶劑的沸點。
由通式(4)所代表的吡唑化合物在堿存在下與由式R6X代表的鹵化物反應(yīng)得到由通式(6)所代表的含吡唑化合物的異構(gòu)體混合物。將該將異構(gòu)體混合物經(jīng)結(jié)晶或柱層析除去同時產(chǎn)生的不需要的異構(gòu)體，得到由通式(6)代表的吡唑化合物。
在該反應(yīng)中所用的堿包括堿金屬化合物如碳酸鉀、氫化鈉和氫化鉀及堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀。在此所采用的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃和1，2-二甲氧基乙烷，反應(yīng)溫度范圍可從0℃至所采用溶劑的沸點溫度。
制備方法2
式中環(huán)D、R6、R7、A和E每一個定義如上。
由通式(8)所代表的化合物能通過由通式(2)所代表的酮化合物在催化量堿存在下與由通式(9)所代表的醛反應(yīng)形成醇化合物(10)并在酸存在下將該醇化合物(10)脫水來制備。
用在制備醇化合物(10)的堿優(yōu)選是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，而在此所采用的溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃及N，N-二甲基甲酰胺。雖然反應(yīng)的溫度范圍可從0℃至所用溶劑的沸點，優(yōu)選為20-40℃。
上述脫水所采用的酸包括酐鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、草酸及磷酸，而在此所采用的溶劑包括醚類如乙醚、四氫呋喃、1，4-二惡烷和1，2-二甲氧基乙烷;芳烴如苯、甲苯和二甲苯。上述脫水作用是在溫度范圍從0℃至所用溶劑的沸點溫度內(nèi)進(jìn)行。由通式(8)所代表的某些化合物能不經(jīng)脫水作用直接由化合物(2)制備。
其后，化合物(8)在硝基甲烷溶劑中(當(dāng)化合物(8)在該溶劑中難溶解時可根據(jù)要求含有四氫呋喃、甲醇或乙醇)用催化量堿處理后轉(zhuǎn)變?yōu)橛赏ㄊ?11)所代表的化合物。在該反應(yīng)中所用的堿包括N-芐基三甲基氫氧化銨、三乙胺和二異丙基乙胺，優(yōu)選的反應(yīng)溫度從0℃至室溫，雖然反應(yīng)溫度也可在0℃至所用溶劑的沸點范圍內(nèi)。
由通式(12)所代表的縮醛化合物能通過將化合物(11)經(jīng)Nef反應(yīng)使其轉(zhuǎn)變?yōu)棣?酮醛化合物〔見Chem.Rev.，55，137(1955)〕并將該醛縮醛化的方法制備的。在甲醇中加入無機(jī)酸(如硫酸或鹽酸)并將酮醛加入到上述所得的混合物中進(jìn)行縮醛化作用。反應(yīng)溫度雖然可采用從-78℃至所用溶劑的沸點范圍內(nèi)，但優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-40℃至室溫。
二甲基縮醛化合物(12)與通式R6-NH2所代表的伯胺反應(yīng)可制得通式(13)所代表的吡咯化合物。
用于該反應(yīng)的溶劑可以是對此反應(yīng)惰性的任何一種溶劑，其實例包括芳烴類和苯、甲苯及二甲苯;醚類如四氫呋喃及1，2-二甲氧基乙烷;和醇類如甲醇及乙醇。上述反應(yīng)是在酸存在下進(jìn)行的。在該反應(yīng)中所用的酸用作脫水劑，其實例包括鹽酸、硫酸、冰醋酸及多磷酸。
此外，二甲基縮醛(12)用酸處理可以轉(zhuǎn)變?yōu)橐酝ㄊ?14)所代表的呋喃化合物。
在該反應(yīng)中所采用的酸包括硫酸和多磷酸。反應(yīng)在0°至100℃下進(jìn)行。此外，二甲基乙縮醛(12)與硫化物(如五硫化磷或硫化氫)反應(yīng)也能轉(zhuǎn)變?yōu)橐酝ㄊ?15)所代表的噻吩化合物。所用的溶劑包括芳烴類如苯、甲苯和二甲苯以及吡啶，反應(yīng)溫度雖可采用從0℃至溶劑沸點溫度范圍內(nèi)，但優(yōu)選的反應(yīng)溫度為50℃至所用溶劑的沸點溫度。
制備方法3
式中環(huán)D、R6、R7、A和E每一個定義如上;X代表鹵原子。
酮化合物(2)與以通式(17)所代表的2-鹵乙酰苯酮在堿存在下反應(yīng)可制備以通式(16)所代表的γ-二酮化合物。用二異丙基酰胺鋰或雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰作為堿可獲得良好的結(jié)果。用在該反應(yīng)中的溶劑包括醚類如乙醚、四氫呋喃及1，2-二甲氧基乙烷。雖然反應(yīng)溫度范圍由-78℃至所用溶劑的沸點溫度但優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-78℃至室溫。
采用制備方法2中將化合物(12)分別轉(zhuǎn)變成化合物(13)、(14)及(15)的相同方法能將獲得的γ-二酮化合物(16)轉(zhuǎn)變?yōu)檫量┗衔?18)、呋喃化合物(19)及噻吩化合物(20)。
制備方法4
式中環(huán)D、R7、A和E每一個定義如上。
由通式(21)所代表的吡啶衍生物可按照在J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1230(1988)和J.Am.Chem.Soc.USA.，113，8016(1991)中所敘述的方法由通式(8)所代表的化合物進(jìn)行制備。具體地說，將化合物(8)溶解于1，2-二氯乙烷中并與乙基乙烯基醚在催化量鐿絡(luò)合物存在下反應(yīng)制得以通式(22)代表的二氫吡喃化合物;將所得的化合物溶解在乙腈中，加入鹽酸羥胺并加熱回流所得混合物可將二氫吡喃化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)化合物。
制備方法5
式中環(huán)D、R7、A和E每一個定義如上。
酮化合物(2)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)能將酮化合物(2)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?23)所代表的化合物。在該反應(yīng)中所用的溶劑可選自芳烴如苯、甲苯和二甲苯;非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜以及氯化烴類如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷。反應(yīng)溫度范圍為0℃至所用溶劑的沸點。
然后，將化合物(23)與以通式(24)代表的乙?；衔镌趬A存在下反應(yīng)可制得通式(25)所代表的化合物。
在該反應(yīng)中所用的堿包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀;堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀。在該反應(yīng)中所用的溶劑可以是對反應(yīng)惰性的任何一種溶劑，優(yōu)選的溶劑實例包括甲醇、乙醇、四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。雖然反應(yīng)溫度可在0℃至所用溶劑的沸點范圍內(nèi)，但在接近室溫的溫度下反應(yīng)是優(yōu)選的。
將所得的化合物(25)與氨或銨鹽(如乙酸銨、或氯化銨)反應(yīng)可將化合物(25)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?26)所代表的吡啶衍生物?？捎眉铀?如乙酸)的方法使反應(yīng)加速，酸也用作為脫水劑。
制備方法6
式中環(huán)D、R7、A和E每一個定義如上;
X代表鹵原子如Cl、Br或I;Y代表S或NH。
將酮化合物(2)的α位鹵化所得的化合物(28)與以通式(29)所代表的硫代酰胺或脒反應(yīng)可制備通式(27)所代表的噻唑或咪唑衍生物。用于鹵化的鹵化試劑包括溴、溴化銅、N-溴化丁二酰亞胺、氯、N-氯代丁二酰亞胺和溴。化合物(28)轉(zhuǎn)變?yōu)殡s環(huán)化合物(27)是在堿(如吡啶、三乙胺或碳酸鉀)存在下在溶劑中(如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)、在溫度為0℃至所用溶劑沸點范圍內(nèi)進(jìn)行的。
制備方法7
式中環(huán)D、R6、R8、A和E每一個定義如上;X代表鹵原子。
酮化合物(2)與肼(31)在酸催化劑(如鹽酸、多磷酸或氯化鋅)存在下按照合成吲哚的Fischer法制備以通式(30)代表的吲哚衍生物。
而且，將衍生物(30)與以通式(7)代表的鹵化物用在前面制備方法1中所述的同樣方法進(jìn)行反應(yīng)能將取代基引入吲哚衍生物(30)中。
制備方法8
式中環(huán)D、和R7每一個定義如上;X代表鹵原子。
以通式(34)代表的水楊醛與通式(35)代表的鹵化物反應(yīng)形成通式(36)代表的化合物，再將化合物(36)與羥胺反應(yīng)制備以通式(33)所代表的肟化合物。上述烷基化反應(yīng)是用制備方法1中所述的同樣方法進(jìn)行的。在肟化合物(33)中加入氧化劑使其轉(zhuǎn)變?yōu)殡嫜趸锊⑼ㄟ^炔的分子內(nèi)1，3-偶極加成反應(yīng)能使所得的肟化合物(33)轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)化合物異惡唑化合物(37)。在本方法中所用的氧化劑包括次氯酸鈉、亞硝酰氯、N-氯代丁二酰亞胺及N-溴代丁二酰亞胺。在此所用的溶劑包括二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺，接近室溫的反應(yīng)溫度是優(yōu)選的。
制備方法9
式中環(huán)D和B每一個定義如上。
通式(38)代表的化合物可通過通式(39)代表的化合物的脫氫反應(yīng)制備。在本方法中所用的脫氫試劑包括2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌、披鈀碳硫和二氧化硒。脫氫反應(yīng)可在沒有任何溶劑或在芳烴溶劑(如苯、甲苯或二甲苯)存在下，在0°-300℃溫度下，優(yōu)選80-300℃下進(jìn)行。
制備方法10由上述制備方法1-9或其它方法制得的化合物可借通常的替代R7的方法使其轉(zhuǎn)變?yōu)橛赏ㄊ?Ⅰ)代表的本發(fā)明的其它化合物。
如通式(Ⅰ)代表的碳酸酯(其中R7是含羰烷氧基的基團(tuán))能轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x羧酸或用堿水解成為它的生理用鹽。堿水解是在過量的堿金屬氫氧化物存在下進(jìn)行的，具體地說在以氫氧化鈉或氫氧化鉀在水與醇(如甲醇、乙醇或丙醇、四氫呋喃或1，4-二惡烷)混合物中，在室溫至所用溶劑的沸點的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行水解。
本發(fā)明的酰胺化合物能用已知的方法通過將相應(yīng)的羧酸化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的?；?、?；B氮或酸酐，并將?；?、酰基疊氮或酸酐與以通式NR9R10(其中R9和R10每一個定義如上)代表的胺反應(yīng)來制備的。
能用已知的方法通過酯基轉(zhuǎn)移作用制備本發(fā)明的酯化合物?；蛘哂孟鄳?yīng)的羧酸化合物與以通式HO-R8a代表的醇化合物(式中R8a代表低級烷基或嗎啉基烷基)在縮合劑(如二環(huán)己基碳化二亞胺)存在下反應(yīng)制備本發(fā)明的酯;或?qū)⑾鄳?yīng)的羧酸化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰氯、?；B氮、或酸酐并使酰氯、?；B氮或酸酐與以通式HO-R8a(R8a定義如上)代表的醇化合物反應(yīng)制備本發(fā)明的酯。
起始材料的制備用于上述各制備方法中的以通式(2)代表的化合物作為起始材料，可用下面的方法制備
式中環(huán)D、A和E每一個定義如上，環(huán)D′代表下式
(式中R1、R2、Ra和Rb每一個定義如上)。
化合物(2)能直接由通式(40)代表的羧酸化合物在多磷酸中環(huán)化的方法制備?；蛘?，將羧酸化合物(40)用亞硫酰氯或五氯化磷轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰氯并在Lewis酸(如氯化鋁、四氯化鈦或氯化錫)存在下，在溶劑中(如二硫酸化碳或二氯甲烷)在溫度為0°至所用溶劑的沸點范圍內(nèi)環(huán)化酰氯的方法來制備化合物(2)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選用于制造通式(Ⅰ)代表的化合物的起始材料或中間體表示為下面通式(Ⅱ)
式中環(huán)D、A、E和R12中每一個定義如上。
由上述通式(Ⅱ)代表的起始材料或中間體的優(yōu)選實例包括下述那些化學(xué)式
而且，根據(jù)本發(fā)明上述通式(Ⅱ)代表的化合物的鹽也可用作制造通式(Ⅰ)代表的化合物的起始材料或中間體。
這些化合物(起始材料或中間體)是新的化合物并對制備用作藥物的本發(fā)明化合物是重要的。
下面用藥理學(xué)的實驗例子來說明本發(fā)明的效果。
實驗例利用人體前骨髓細(xì)胞的白血病細(xì)胞HL60的受體結(jié)合試驗據(jù)知全反式視黃酸受體〔即視黃酸受體(RAR)〕存在于HL60細(xì)胞核中(見Clara Nervi et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86，5854(1989))。因此，全反式視黃酸對RAR的比結(jié)合程度可用HL60細(xì)胞核提取液進(jìn)行測定;每一化合物對RAR的結(jié)合能力是以化合物對上述比結(jié)合活性的抑制程度為基礎(chǔ)測定的。
上述細(xì)胞核提取液以下述方法制備。
將HL60細(xì)胞(5×108)懸浮在15ml溶液A中〔(由5mM磷酸鈉(pH7.4)、10mM單硫代丙二醇、10%(V/V)丙三醇、1mM苯基甲基磺?；?PMSF)、10μg/ml抑肽酶及25μg/ml亮肽素組成。所得的懸浮液用均質(zhì)劑均化并離心除去形成的上清液。得到的沉降物懸浮在15ml溶液B中〔由10mM Tris-HCl(pH8.5)、10mM單硫代丙三醇、10%(V/V)丙三醇、1mMPMSF、10μg/ml抑肽酶、25μg/ml亮肽素及0.8M KCl所組成〕。將得到的懸浮液在4℃下放置1小時并超速離心(在4℃、100，000×g條件下離心1小時)。所得的上清液于-80℃下冷凍貯存并作為細(xì)胞核提取液使用(見Methods in Enzymology，189∶248)。
受體結(jié)合試驗按下法進(jìn)行將180μl上述提取液和10μl全反式視黃酸稀溶液或受試化合物置于有96個凹槽的聚丙烯板的每個凹槽中，接著在每個凹槽中加入10μl3H-全反式視黃酸。將聚丙烯板在4℃下放置16小時，向每一凹槽的反應(yīng)混合物中加入含3%活性炭和0.3%葡聚糖溶液，將所得的混合物離心除去游離的3H-全反式視黃酸。用閃爍計數(shù)器測定上清液的放射性強(qiáng)度。全反式視黃酸對RAR的比結(jié)合量是通過當(dāng)加入過量200倍的視黃酸時測定的非比結(jié)合的放射性強(qiáng)度減去以上每次測定的放射性強(qiáng)度而測得的。下列化合物對抑制3H-全反式視黃酸與RAR的結(jié)合取決于濃度。計算了每一化合物其50%抑制濃度并列于表1。
對全反式視黃酸在誘導(dǎo)HL60細(xì)胞變異的拮抗性已經(jīng)知道在全反式視黃酸存在下人類前骨髓細(xì)胞白血病細(xì)胞株HL60是可變異為粒性白細(xì)胞的(見Breitman，T.，Selonick，S.，and Collins，S.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，77，2936(1980))。通常，當(dāng)細(xì)胞已經(jīng)達(dá)到變異時就是其表面形成特定的變異抗原。當(dāng)HL60細(xì)胞變異為粒性白細(xì)胞時，在細(xì)胞表面形成了甄別粒性白細(xì)胞或單核細(xì)胞的抗原CD11b(見Fontana，J.A.，Reppuci，A.，Durham，J.P.，and Mirand，D.，Cancer Res.46，2469-2473(1986))。已利用上述現(xiàn)象研究對HL60變異為由全反式視黃酸誘導(dǎo)的粒性白細(xì)胞的拮抗性。
HL60細(xì)胞是在用10%無活性的牛胎血清、1mM丙酮酸鈉、50μMβ-巰基乙醇、100I.U./ml青霉素和100μg/ml鏈霉素加到RPMI1640(Rosewell Park Memorial Institute配制的培養(yǎng)基)制備的培養(yǎng)基中培養(yǎng)和保存的。
將HL60細(xì)胞懸浮液(1×105細(xì)胞/毫升)置于有24個凹槽的板中，每個凹槽中加入量為1ml，接著再向凹槽中加入30mM全反式視黃酸和不同量的視黃類物質(zhì)的拮抗物。將所得的凹槽板放在培養(yǎng)箱中(5%CO2/空氣)培養(yǎng)5天。經(jīng)培養(yǎng)后，將每一凹槽中細(xì)胞收集在試管中，接著向試管中加入FITC標(biāo)記的能與CD11b反應(yīng)的單克隆抗體，CD11b是對粒性白細(xì)胞或單核細(xì)胞特定的抗原。所得的細(xì)胞用0.2%多聚甲醛固定。經(jīng)固定的細(xì)胞懸浮液用流動血球計數(shù)法檢驗每一凹槽中上述HL60細(xì)胞族的CD11b-陽性細(xì)胞的比率(見Miller，L.J.，Schwarting，R.，and Springer，T.A.，J.Immunol.137，2891-2900(1986))。下列化合物降低了由于全反式視黃酸(30M)誘導(dǎo)的CD11b-陽性細(xì)胞的比率，比率的降低決定于濃度，計算所得的每一化合物的50%抑制濃度列于表1。
表1
1)Cell Biol.Rev.，25，209(1991)2)Proc.Natl.Acad.sci.，89，7129，(1992)從上面實驗例的結(jié)果可以了解本發(fā)明的化合物具有極高的RAR結(jié)合能力和抑制全反式視黃酸的拮抗性，因此可以期望化合物對下述疾病有效各種角化紊亂、牛皮癬、痤瘡、白斑病和著色性干皮病，各種脫毛癥如簇狀脫毛癥、脫發(fā)及惡病質(zhì)脫毛，后經(jīng)絕期、老年性的突發(fā)性骨質(zhì)疏松、糖尿病骨質(zhì)疏松、由風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的骨質(zhì)疏松、腎臟性軟骨病及形成骨髓異位，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及肩周炎，免疫缺陷疾病的免疫功能的激活，低免疫功能或胎兒的巨細(xì)胞病毒侵染性疾病及opportunistic感染，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)病毒感染如HIV感染、HVB感染、HCV感染及HILV-I感染，扁平細(xì)胞癌、膀胱癌、肺癌、食道癌及頭部或頸部癌，血鈣過多癥肺纖維化、肝纖維化及肝硬化。
本發(fā)明的化合物用作這些疾病的治療和預(yù)防藥劑，它們可作為片劑、粉劑、顆粒狀、膠囊或糖漿以口服方式給藥或作為栓劑、注射劑、外用制劑或滴劑以非腸道方式給藥。
可將本發(fā)明的化合物按通常方法采用常規(guī)的藥用填料或載體轉(zhuǎn)變?yōu)楣┛诜乃巹┖头悄c道給藥。
在活性成分中加入pH調(diào)節(jié)劑、緩沖液、穩(wěn)定劑和/或增溶劑，根據(jù)需要可接著進(jìn)行冷凍干燥，并將所得的混合物用通常方法按配方配制成本發(fā)明的注射劑(皮下注射劑、肌內(nèi)注射劑或靜脈注射劑)或滴劑。
實施例根據(jù)下面實施例將更詳細(xì)地對本發(fā)明加以說明，但這些實施例不應(yīng)認(rèn)為是對本發(fā)明的限制。在實施例中使用的起始材料的制備也將在參考實施例中說明。
對于某些化合物在核磁共振光譜(NMR)中沒有觀察到可歸屬于羧酸的峰。
每一種化合物的熔點是用痕量樣品熔點儀測定的(由Yanagi-moto Manufacturing Co.，Ltd.制造)。
實施例14-(1-乙基-4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基〕苯甲酸
(1)4-(3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2基羰基)苯甲酸甲酯
將1.5g二異丙基胺溶解在50ml無水四氫呋喃中，接著在0℃加入8.8ml含1.6M正丁基鋰的己烷溶液。將所得的混合物攪拌10分鐘并冷卻至-78℃，接著向其中加入20ml含3.0g，3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮的無水四氫呋喃溶液。將得到的混合物攪拌30分鐘后滴加20ml含2.8g對苯二甲酸單甲酯?；鹊臒o水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物移至室溫下并將其傾入冷的稀鹽酸中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽溶液逐次洗滌有機(jī)相并在無水硫酸鎂上干燥。用減壓蒸餾蒸去溶劑、殘留物用硅膠柱層析純化(展開劑5%乙酸乙酯/正己烷)。所得的固體用甲醇洗滌后得2.5g淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.131-132℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.30(s，6H)，1.34(s，6H)，1.70(s，4H)，2.67-2.80(m，4H)，3.95(s，3H)，7.14(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)(2)4-(4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
將2.5g 4-(3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基羰基)苯甲酸甲酯懸浮在80ml甲醇中，加入0.4g-水合肼。得到的混合物加熱回流2小時，放置、冷卻到室溫。過濾沉淀的固體并用甲醇洗滌。得2.0g淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;241-243℃1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm);
1.22(s，6H)，1.26(s，6H)，1.62(s，4H)，2.80-2.96(m，4H)，3.85(s，3H)，7.24(s，1H)，7.66(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)(3)4-(1-乙基-4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
將0.45g 4-(4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯溶解于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，接著在冰冷卻下加入0.05g氫化鈉(配成60%油溶液)。將所得混合物攪拌10分鐘，然后加入0.13ml碘乙烷。攪拌該混合物10分鐘，并在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取所得到的混合物。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)相并在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘留固體用甲醇洗滌后得到0.25g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;180-181℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.31(s，6H)，1.33(s，6H)，1.62(t，J＝6.8Hz，3H)，1.70(s，4H)，2.90(s，4H)，3.93(s，3H)，4.55(q，J＝6.8Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.48(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)(4)4-(1-乙基-4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸
將0.25g4-(1-乙基-4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸甲酯溶于10ml甲醇和10ml四氫呋喃混合物中，加入5ml 5N氫氧化鈉水溶液。將混合物加熱回流30分鐘后放置冷卻到室溫，然后加入20ml水，用稀鹽酸調(diào)節(jié)所得混合物的pH至4以沉淀固體，過濾并用水洗滌固體，得到0.22g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;278-279℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.26(s，6H)，1.47(t，J＝6.8Hz，3H)，1.64(s，4H)，2.82(brs，4H)，4.50(q，J＝6.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.44(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)實施例2-5化合物的結(jié)構(gòu)式等將在表2中說明，這些化合物是用與實施例1相同的方法制備的。
表2
實施例64-(4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)-苯甲酸
將0.5g4-(4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯懸浮在10ml甲醇中，加入5ml 5N氫氧化鈉水溶液，所得的混合物加熱回流1小時、放置冷卻，然后加入20ml水。用稀鹽酸將所得的混合物的pH調(diào)節(jié)到4以沉淀固體。過濾回收固體并用水洗滌，得到0.35g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;＞300℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.26(s，6H)，1.64(s，4H)，2.82-2.96(m，4H)，7.24(s，1H)，7.65(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)
實施例74-(4，5，7，8，9，10-六氫-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸
4-(4，5，7，8，9，10-六氫-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸甲酯
將4.5g 4-(3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基羰基)苯甲酸甲酯懸浮于100ml甲醇中，加入0.64g單甲基肼。將所得混合物加熱回流2小時后放置冷卻以沉淀固體，過濾回收固體用甲醇洗滌，得到3.0g淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;233-235℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.30(s，6H)，1.33(s，6H)，1.70(s，4H)，2.89(brs，4H)，3.93(s，3H)，4.22(s，3H)，7.26(s，1H)，7.52(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)4-(4，5，7，8，9，10-六氫-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸
將3.0g 4-(4，5，7，8，9，10-六氫-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸甲酯溶解在30ml甲醇和30ml四氫呋喃混合物中，加入20ml 5N氫氧化鈉水溶液。將該混合物加熱回流40分鐘后放置冷卻到室溫，然后加入50ml水。用稀鹽酸將反應(yīng)所得的混合物的pH調(diào)節(jié)到4以沉淀固體，過濾回收固體并用水洗滌。得到2.7g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;284℃(dec.)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.30(s，6H)，1.64(s，4H)，2.82(s，4H)，4.17(s，3H)，7.31(s，1H)，7.54(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)實施例8和9化合物的結(jié)構(gòu)式等將在表3中說明，這些化合物是用與實施例7相同的方法制備的。
表3
實施例10-13的化合物結(jié)構(gòu)式等將在表4中說明，這些化合物是由參考實施例1、2和7中制備的酮化合物并用實施例1、6和7相同的方法制備的。
表4
實施例144-(7，8，9，10-四氫-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸
將0.48g 4-(4，5，7，8，9，10-六氫-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸甲酯溶解于30ml苯中，加入0.51g 2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌。將混合物加熱回流20小時后放置冷卻到室溫，然后加入乙酸乙酯。有機(jī)相用1N氫氧化鈉水溶液和水逐次地洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并經(jīng)減壓濃縮，所得殘留物用硅膠柱層析法純化(展開劑8%乙酸乙酯/正己烷)得到0.2g白色固體。
將該固體溶解于5ml甲醇和5ml四氫呋喃混合物中，加入5ml 5N氫氧化鈉水溶液，將得到的混合物加熱回流30分鐘后放置冷卻到室溫，然后加10ml水，用稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至4以沉淀固體。過濾回收固體并用水洗滌固體。得到0.15g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;272-274℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.37(s，6H)，1.43(s，6H)，1.76(s，4H)，4.58(s，3H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，8.43(s，1H)實施例15實施例15的化合物按實施例14相同的方法制備4-(7，8，9，10-四氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸
m.p.;＞300℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.34(s，6H)，1.40(s，6H)，1.74(s，4H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.50(s，1H)實施例164-(4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基-1-(3-吡啶基甲基)蒽〔1，2-b〕吡唑-3-基)苯甲酸
4-〔(3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基)羥甲基〕苯甲酸甲酯
將8g 3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮和5.1g對苯二甲醛酸甲酯溶解于200ml甲醇中，加入0.3g氫氧化鈉，所得之混合物在室溫下攪拌24小時以沉析出固體。過濾回收固體并用甲醇洗滌。得到8.4g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;186-187℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.32(s，3H)，1.33(s，3H)，1.75-1.84(m，1H)，1.98-2.13(m，1H)，2.76-2.92(m，3H)，3.08(d，J＝5.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，5.70-5.76(m，1H)，7.13(s，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)
4-(3，5，6，7，8-五氫-5，5，8，8-四甲基-1(4H)-蒽酮-2-基亞基)苯甲酸甲酯
將8.4g 4-〔3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基)-羥甲基〕苯甲酸甲酯懸浮于100ml 1，4-二惡烷中，加入5ml濃硫酸。所得之混合物在室溫下攪拌3小時后用300ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽溶液逐次地洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并用減壓濃縮。所得的殘留物用正己烷洗滌，得到7.1g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;137℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.30(s，6H)，1.33(s，6H)，1.70(s，4H)，2.90(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08(t，J＝6.4Hz，2H)，3.93(s，3H)，7.17(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10(s，1H)
4-〔1-(3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基)-2，2-二甲氧基乙基〕-苯甲酸甲酯
將5.0g 4-(3，5，6，7，8-五氫-5，5，8，8-四甲基-1(4H)-蒽酮-2-亞基)苯甲酸甲酯溶解于40ml硝基甲烷和20ml四氫呋喃混合物中，加入0.5g40%芐基三甲基氫氧化銨的甲醇溶液，所得的混合物在室溫下攪拌4小時，然后加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取。由此得到的有機(jī)相用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液逐次地洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮，得到6.3g淺橙色粉末。
將該粉末溶解在20ml二氯甲烷和20ml四氫呋喃混合物中，在-35℃下將該溶液滴加到甲醇鈉溶液中(將6.6ml 28%甲醇鈉的甲醇溶液加到40ml甲醇中)。
在-35℃下將得到的溶液滴加到分別地準(zhǔn)備的含35ml濃硫酸和100ml甲醇的混合物中。在室溫下將所得的混合物攪拌30分鐘后將其傾入到冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，有機(jī)相用水洗滌、在無水硫酸鎂上干燥并以減壓濃縮。得到6.2g粗的淺棕色粉末的標(biāo)題化合物。該粉末可用于下面反應(yīng)中不需進(jìn)一步純化。
4-〔4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基-1-(3-吡啶基甲基)蒽〔1，2-d〕吡咯-3-基〕苯甲酸
將含0.5g 4-〔1-(3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)蒽酮-2-基)-2，2-二甲氧基乙基苯甲酸甲酯和0.14g 3-氨基甲基吡啶混合物加到10ml乙酸中，所得的混合物加熱到100℃并在該溫度下保持30分鐘，放置冷卻到室溫并將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)相、在無水硫酸鎂上干燥并以減壓濃縮。所獲得的固體用二異丙醚洗滌后得到0.34g白蠟狀固體。
將該固體溶解于10ml甲醇和20ml四氫呋喃混合物中，加入5ml 5N氫氧化鈉水溶液，將所得的混合物加熱回流30分鐘并放置冷卻到室溫，然后加入30ml水，用稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至4以沉析固體。過濾回收并用水洗滌固體，得到0.25g白蠟狀固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;282℃(dec.)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
0.91(s，6H)，1.17(s，6H)，1.50(s，4H)，2.68-2.85(m，4H)，5.58(s，2H)，6.90(s，1H)，7.15(s，1H)，7.34-7.43(m，3H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.37(brs，1H)，8.46(brs，1H)實施例17-48的化合物其結(jié)構(gòu)式等列于表5-14中，這些化合物是按照與實施例16相同的方法制備的。
表5
表6
表7
表8
實施例49-55的化合物其結(jié)構(gòu)式等列于表15和16中，這些化合物是按與實施例16相同的方法由參考實例1、3、4、5和6所制得的酮化合物制備的。
表15
表16
實施例56-62的化合物其結(jié)構(gòu)式等列于表17-19中，這些化合物是按照與實施例16相同的方法由參考實施例3類似的方法所制得的酮化合物制備的。

實施例63-73的化合物其結(jié)構(gòu)式等列于表20-23中，這些化合物是按照與實施例1或16相同的方法由與參考實施例8相類似的方法經(jīng)參考實施例8制得的酮化合物而制備的。
實施例74-80的化合物其結(jié)構(gòu)式等列于表24和25中，這些化合物是按照與實施例1、6、7或16相同的方法由參照實施例2、9或10相類似的方法經(jīng)參考實施例2、9和10中制得的酮化合物而制備的。
實施例81-104重要的中間體其結(jié)構(gòu)式等列于表26-33中，這些化合物是按照與實施例16相類似的方法由在參考實施例中制備的酮化合物制備的。
實施例1054(4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔1，2-b〕吡咯-3-基)苯甲酸
將1.0g 4〔1-(3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)蒽酮-2-基)-2，2-二甲氧基乙基〕苯甲酸甲酯溶解于20ml冰乙酸中，加入0.8g乙酸銨，將混合物加熱至100℃攪拌4小時并放置冷卻至室溫，然后加水，過濾回收沉淀的固體并用水和甲醇逐次洗滌。
將制得的固體溶解在含10ml甲醇和10ml四氫呋喃的混合物中，接著加入10ml 5N氫氧化鈉水溶液，將所得的混合物加熱回流30分鐘，放置冷卻至室溫，然后向反應(yīng)物中加20ml水，用稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至4以沉淀淺黃色固體。過濾回收沉淀的固體并用水洗滌，得到0.5g標(biāo)題化合物。
m.p.;268-270℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.20(s，6H)，1.24(s，6H)，1.60(s，4H)，2.80(s，4H)，7.10(s，1H)，7.22(s，1H)，7.44(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，11.50(brs，1H)實施例1064(4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔1，2-b〕呋喃-3-基)苯甲酸
將0.6g 4〔1-(3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基)-2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯加到10ml濃硫酸中，所得的混合物在室溫下攪拌20小時并將其傾入冰中，用乙酸乙酯萃取該混合物，有機(jī)相用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析法純化(展開劑5%乙酸乙酯/正己烷)，得到0.1g白色固體。
將上述制得的固體溶解于含5ml甲醇和5ml四氫呋喃混合物中，加入5ml 5N氫氧化鈉水溶液，將混合物加熱回流30分鐘，并放置冷卻至室溫，然后加入20ml水。所得的混合物用稀鹽酸酸化使白色固體沉淀，過濾回收固體并用水洗滌。得到0.09g標(biāo)題化合物。
m.p.;248℃(dec.)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.25(s，6H)，1.62(s，4H)，2.84-2.95(m，4H)，7.22(s，1H)，7.32(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14(s，1H)實施例1074-(4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔1，2-b〕噻吩-3-基)苯甲酸
將1g4〔1-(3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基)-2，2-二甲氧基乙基〕苯甲酸甲酯溶解于50ml二甲苯中，加入0.6g五硫化磷，將混合物加熱回流20分鐘，放置冷卻至室溫并減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析法純化(展開劑3%乙酸乙酯/正己烷)，得到0.25g黃色固體。
將上述固體溶解在含10ml甲醇和10ml四氫呋喃的混合物中，然后加入10ml 5N氫氧化鈉水溶液，將混合物加熱回流30分鐘并放置冷卻至室溫，其后加入10ml水，用稀鹽酸酸化所得的混合物使淺黃色固體沉淀。過濾回收該固體并用水洗滌，可得0.22g標(biāo)題化合物。
m.p.;261-262℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.26(s，6H)，1.63(s，4H)，2.75-2.84(m，4H)，7.23(s，1H)，7.24(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)實施例1084-(4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔1，2-b〕呋喃-2-基)苯甲酸
將1.0g二異丙基胺溶解于30ml無水四氫呋喃中，在0℃下加入5.8ml 1.6M正丁基鋰的己烷溶液，將混合物攪拌10分鐘并冷卻至-78℃，然后加入20ml含2g3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8，-四甲基-1(2H)-蒽酮的無水四氫呋喃溶液。將所得混合物攪拌30分鐘，然后滴加20ml含2.4g4′-甲氧甲酰-2-溴乙酰苯酮無水四氫呋喃溶液，將反應(yīng)混合物移置于室溫下并將其傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有機(jī)相用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液逐次洗滌，并在無水硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑，在殘留物中加入甲醇以使晶體析出，過濾回收晶體并用甲醇洗滌，可得0.6g淺棕色固體。將該固體溶解于含10ml甲醇和20ml四氫呋喃的混合物中，加入5ml 5N氫氧化鈉水溶液，將該混合物加熱回流30分鐘，放置冷卻至室溫，然后向其加入20ml水，用稀鹽酸酸化所得的混合物至沉淀析出，過濾回收該沉淀并用水洗滌，得到0.5g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;264-265℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.25(s，6H)，1.63(s，4H)，2.84-2.94(m，4H)，7.22(s，1H)，7.32(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14(s，1H)實施例1094-(4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕噻唑-2-基)苯甲酸
將5g 3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮溶解于100ml四氫化碳中，在室溫下向溶液滴加3.1g溴，在室溫下攪拌此混合物30分鐘并在低溫減壓濃縮，所得的殘留物用甲醇洗滌后得到5.0g棕色固體。
將1.1g該棕色固體溶解于20ml異丙醇中，加入0.33g4-甲氧甲?；交虼０泛?.2ml吡啶。將得到的混合物攪拌9小時并放置冷卻。過濾沉淀的固體并用硅膠柱層析法純化(展開劑5%乙酸乙酯/正己烷)得到0.3g白色固體。
將該固體懸浮于20ml甲醇中，加入5ml 5N氫氧化鈉水溶液，將該混合物加熱回流30分鐘并放置冷卻，然后加入10ml水，用稀鹽酸酸化制得的混合物使其沉淀，過濾沉淀并依次用水和甲醇洗滌，得到0.24g淺黃色固體。
m.p.;275-278℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.28(s，6H)，1.64(s，4H)，2.93-3.08(m，4H)，7.24(s，1H)，7.81(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)實施例1104-(5，6，8，9，10，11-六氫-8，8，11，11-四甲基蒽〔1，2-b〕吡啶-2-基)苯甲酸
N，N-二甲基-(3，5，6，7，8-五氫-5，5，8，8-四甲基-1(4H)蒽酮-2-亞基)胺
將3.0g 3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮溶解于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入3.1ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛，將所得混合物加熱至100℃并攪拌5小時，放置冷卻，接著加入50ml水，經(jīng)過濾回收生成的沉淀并逐次用水和正己烷洗滌，得到2.0g淺黃色固體。
m.p.;181-184℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.30(s，6H)，1.66(s，4H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.90(t，J＝8.0Hz，2H)，3.10(s，6H)，7.06(s，1H)，7.68(s，1H)，7.99(s，1H)4-(5，6，8，9，10，11-六氫-8，8，11，11-四甲基-蒽〔1，2-b〕吡啶-2-基)苯甲酸
將1.4g叔丁醇鉀懸浮在30ml無水四氫呋喃中，加入1.1g 4-乙酰基苯甲酸甲酯，所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著加入2.0g N，N-二甲基-(3，5，6，7，8-五氫-5，5，8，8-四甲基-1(4H)-蒽酮-2-亞基)胺，在室溫下將混合物攪拌3小時，然后加入20ml冰乙酸和5.0g乙酸銨，將該混合物加熱回流5小時、放置冷卻至室溫，隨后加入50ml水，過濾形成的沉淀并依次用水和甲醇洗滌，得到0.7g淺黃色固體。
將該固體懸浮在30ml甲醇中，加入10ml 5N氫氧化鈉水溶液，加熱該混合物并回流30分鐘，放置冷卻至室溫，然后加入20ml水，用鹽酸調(diào)節(jié)制得的混合物的pH至4，用過濾回收生成的沉淀并依次用水和甲醇洗滌，得到0.5g淺黃色固體標(biāo)題化合物。
m.p.;267-270℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.26(s，6H)，1.32(s，6H)，1.64(s，4H)，2.80-2.98(m，4H)，7.24(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，8.28(d，J＝8.4Hz，2H)，8.30(s，1H)實施例1114-(5，6，8，9，10，11-六氫-8，8，11，11-四甲基-蒽〔1，2-b〕吡啶-4-基)苯甲酸
將0.5g 4-(3，5，6，7，8-五氫-5，5，8，8-四甲基-1(4H)-蒽酮-2-亞基)苯甲酸甲酯溶解于15ml二氯乙烷中，加入5ml乙基乙烯基醚和0.063g三(6，6，7，7，8，8，8-七氟-2，2-二甲基辛烷-3，5-二酮酸)鐿(Ⅲ)。將混合物加熱回流48小時并真空蒸餾除去溶劑。所得的殘留物溶解在20ml乙腈中，其后加入0.25g鹽酸羥胺，加熱并回流9小時，放置冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和的食鹽水溶液洗滌、在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析法純化(展開劑20%乙醚/正己烷)得到0.33g淺黃色粉末。將該粉末懸浮于10ml甲醇中，加入5ml 5N氫氧化鈉水溶液。加熱所得的混合物并回流1小時，放置冷卻至室溫。用稀鹽酸調(diào)節(jié)制得的混合物的pH至4。過濾形成的固體并用水洗滌，得到0.19g白色固體的標(biāo)題化合物m.p.;286-289℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.28(s，6H)，1.64(s，4H)，2.68-2.84(m，4H)，7.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.56(d，J＝5.4Hz，1H)
實施例1124-(7，8，9，10-四氫-7，7，10，10-四甲基萘并〔3，2-b〕-1-氮雜茚-4-基)苯甲酸
上列化合物是按實施例111相同的方法制備的。
m.p.;283℃(dec.)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.26(s，6H)，1.32(s，6H)，1.68(s，4H)，4.03(s，2H)，7.36(d，J＝5.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.60(d，J＝5.4Hz，1H)
實施例1134-(4，7，8，9，10-五氫-7，7，10，10-四甲基-5-氧蒽〔4，3-c〕異惡唑-3-基)苯甲酸
5，6，7，8-四氫-2-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基萘
在0℃將10ml含4.0g 5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘酚的N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加到70ml1.01g氫化鈉(60%油溶液)在無水N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌1小時并冷卻至0℃，其后加入5ml含2.36g氯甲基甲基醚的N，N-二甲基甲酰胺溶液。該混合物溫度逐漸升至室溫(10分鐘)。所得混合物再攪拌1小時，然后加入30ml飽和的碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有機(jī)相用飽和的食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠層析法純化(展開劑5%乙酸乙酯/正己烷)得到5.2g無色油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(s，6H)，1.29(s，6H)，1.70(s，4H)，3.50(s，3H)，5.18(s，2H)，6.87(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)3-甲酰-5，6，7，8-四氫-2-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基萘
在-78℃下將22ml 1.56M的正丁基鋰的己烷溶液滴加到40ml含5.7g 5，6，7，8-四氫-2-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基萘的無水二乙醚溶液中?；旌衔锏臏囟戎饾u升至室溫(10分鐘)。將制得的混合物攪拌5小時并冷卻至-78℃，然后滴加5ml的含2.6gN，N-二甲基甲酰胺的二乙醚溶液。所得混合物的溫度逐漸升至室溫(10分鐘)。將制得的混合物攪拌3小時，然后加入30ml飽和的氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，有機(jī)相用飽和的食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥、蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠層析法純化(展開劑10%乙酸乙酯/正己烷)得到4.2g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;84-85℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(s，6H)，1.28(s，6H)，1.68(brs，4H)，3.53(s，3H)，5.26(s，2H)，7.12(s，1H)，7.80(s，1H)，10.40(s，1H)3-甲酰-5，6，7，8-四氫-2-羥基-5，5，8，8-四甲基萘
在室溫下將10%鹽酸水溶液加到含2.4g3-甲酰-5，6，7，8-四氫-2-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基萘的四氫呋喃溶液(30ml)，將該混合物于50℃下攪拌4小時，接著加入30ml水。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有機(jī)相用飽和的食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥、蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠層析法純化(展開劑10%乙醚/正己烷)，得到1.8g無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.29(s，6H)，1.70(s，4H)，6.93(s，1H)，7.46(s，1H)，9.83(s，1H)，10.61(s，1H)4-(3-羥基-1-丙炔基)苯甲酸乙酯
在室溫下將2.5g四(三苯膦)鈀(O)加到50ml含10g對溴代苯甲酸乙酯的苯溶液中，將該混合物在該溫度下攪拌1小時，接著加入2.5g炔丙基醇、0.84g碘化亞銅和19g二乙胺，所得的混合物在室溫下攪拌26小時、用硅藻土過濾。加50ml水于濾液中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用10%鹽酸水溶液和飽和的食鹽水溶液洗滌、在無水硫酸鎂上干燥。蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠層析法純化(展開劑20%乙酸乙酯/正己烷)，得到3.1g淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;58-60℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)4-(3-溴-1-丙炔基)苯甲酸乙酯
在室溫下將1.7g四溴化碳和1.15g三苯膦加到10ml含0.70g4-(3-羥基-1-丙炔基)苯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液中，在室溫下將該混合物攪拌13小時，接著加入20ml水。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有機(jī)相用飽和的食鹽水溶液萃取，在無水硫酸鎂上干燥、蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠層析法純化(展開劑5%乙醚/正己烷)，得到1.0g淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，4.17(s，2H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)
4-〔3-(3-甲酰-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘氧基)-1-丙炔基〕苯甲酸乙酯
在室溫將0.71g碳酸鉀和1.0g4-(3-溴-1-丙炔基)苯甲酸乙酯加到20ml含0.8g3-甲酰-5，6，7，8-四氫-2-羥基-5，5，8，8-四甲基萘的無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在50℃將該混合物攪拌30分鐘，接著加入20ml水。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有機(jī)相用飽和的食鹽水溶液洗滌、在無水硫酸鎂上干燥、蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠層析法純化(展開劑20%乙醚/正己烷)，得到0.87g淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;114-115℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.30(s，6H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.68-1.72(m，4H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，5.4(s，2H)，7.11(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，10.41(s，1H)
4-〔3-(3-羥基亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘氧基)-1-丙炔基〕苯甲酸乙酯
在室溫下將0.2g鹽酸羥胺和0.26g乙酸鈉加到15ml含0.51g4-〔3-(3-甲酰-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘氧基)-1-丙炔基〕苯甲酸乙酯的甲醇溶液中，在50℃將該混合物攪拌11小時并蒸餾除去甲醇，接著加20ml水。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌、在無水硫酸鎂上干燥、蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠層析法純化(展開劑30%乙醚/正己烷)，得到0.33g淺黃色油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.30(s，6H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.68(brs，4H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，4.94(s，2H)，7.04(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，8.50(s，1H)4-(4，7，8，9，10-五氫-7，7，10，10-四甲基-5-氧蒽〔4，3-c〕異惡唑-3-基)苯甲酸乙酯
在室溫下將1.3ml6%次氯酸鈉水溶液加到20ml含0.33g4-(3-(3-羥基亞胺基甲基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基氧基)-1-丙炔基〕-苯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液中，在該溫度下將混合物攪拌2小時，接著加入20ml飽和食鹽水溶液。用二氯甲烷萃取所得的混合物，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌、在無水硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。殘留物用乙醇洗滌，得到0.28g淺黃色固體的標(biāo)題化合物
m.p.;174-175℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.27(s，6H)，1.31(s，6H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.70(s，4H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，5.44(s，2H)，6.99(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，2H)4-(4，7，8，9，10-五氫-7，7，10，10-四甲基-5-氧蒽〔4，3-c〕異惡唑-3-基)苯甲酸
在室溫下將2ml 5N氫氧化鈉水溶液加到20ml含0.07g4-(4，7，8，9，10-五氫-7，7，10，10-四甲基-5-氧蒽〔4，3-c〕異惡唑-3-基)苯甲酸乙酯的乙醇溶液中，將該混合物加熱回流2小時，放置冷卻至室溫。用稀鹽酸調(diào)節(jié)混合物的pH至4，過濾所形成的沉淀并用水洗滌，得到0.06g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;292℃(dec.)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.26(s，6H)，1.63(s，4H)，5.54(s，2H)，7.04(s，1H)，7.67(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)實施例114(6，7，9，10，11，12-六氫-9，9，12，12-四甲基-蒽-〔1，2-b〕吲哚-4-基)羧酸
將1.0g3，4，5，6，7，8-六氫-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮和0.8g 4-肼基苯甲酸鹽酸鹽懸浮在20ml冰乙酸中，將懸浮液加熱回流4小時。放置冷卻至室溫，接著加入50ml水。過濾沉淀的固體，依次用水和正己烷洗滌，得到1.1g淺棕色的標(biāo)題化合物固體。
m.p.;255-256℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.28(s，6H)，1.62(s，4H)，2.82-2.98(m，4H)，7.20(s，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.68(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，8.11(d，J＝2.6Hz，1H)實施例115(6，7，9，10，11，12-六氫-1，9，9，12，12-五甲基-蒽-〔1，2-b〕吲哚-4-基)羧酸
將實施例114制備的化合物1.0g溶解于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入0.84ml碘代甲烷和1.1g碳酸鉀。在100℃下將該混合物攪拌20小時，放置冷卻至室溫，100ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水溶液萃取，在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。殘留物用硅膠層析法純化(展開劑3%乙酸乙酯/正己烷)，得到0.4g白色固體。
將上述固體懸浮在30ml甲醇中，加入10ml 5N氫氧化鈉溶液，將懸浮液加熱回流30分鐘，放置冷卻至室溫，然后加入20ml水。用稀鹽酸調(diào)節(jié)所得混合物的pH至3，沉淀白色固體。過濾沉淀的固體并用水洗滌，得到0.4g標(biāo)題化合物。
m.p.;162-164℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.25(s，6H)，1.30(s，6H)，1.64(s，4H)，2.85(s，4H)，4.05(s，3H)，7.31(s，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.75(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，8.17(d，J＝2.6Hz，1H)實施例116N-苯基-4-(4，5，7，8，9，10-六氫-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酰胺
將0.5g在實施例7制備的4-(4，5，7，8，9，10-六氫-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)-苯甲酸溶解在10mlN，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下向溶液中加入0.21ml二乙基磷酰氯和0.2ml三乙胺并攪拌30分鐘。將制得的混合物在室溫下再攪拌30分鐘，然后加入0.17g苯胺。將混合物攪拌5小時后加入100ml乙酸乙酯。有機(jī)相逐次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。殘留物用硅膠層析法純化(展開劑25%乙酸乙酯/正己烷)，得到0.2g淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;269-270℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.33(s，6H)，1.36(s，6H)，1.72(s，4H)，2.90(s，4H)，4.23(s，6H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(brs，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)實施例117和118的化合物其結(jié)構(gòu)式等列于表34中，這些化合物是按與實施例116相同的方法制備的。
表34
實施例1194-〔4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基-1-(3-吡啶基甲基)蒽〔1，2-d〕吡咯-3-基)苯甲酸嗎啉代乙酯
將53g4-〔4，5，7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基-1-(3-吡啶基甲基)蒽〔1，2-d〕吡咯-3-基)苯甲酸甲酯懸浮在150ml4-嗎啉代乙醇中。在氮氣流下將該懸浮液加熱到220℃并攪拌6小時，放置冷卻至室溫，然后加入乙酸乙酯。有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌、在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。殘留物用硅膠層析法純化(展開劑乙酸乙酯)，純化后產(chǎn)物用甲醇洗滌，得到23.6g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;214-215℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
0.96(s，6H)，1.26(s，6H)，1.56-1.65(m，4H)，2.55-2.62(m，4H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82-2.94(m，4H)，3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，
4.47(t，J＝6.0Hz，2H)，5.50(s，2H)，6.94(s，2H)，7.18(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，8.53-8.60(m，2H)下述參考實施例涉及以通式(Ⅱ)所代表的酮化合物的制備
式中環(huán)D、A、E和R12中每一個都如上所規(guī)定。該化合物在前面的實施例中用作原材料。
參考實施例13，5，6，7，8-五氫-5，5，8，8-四甲基-4-硫雜-1(2H)-蒽酮
2-氯磺酰基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8四甲基萘
將30g1，2，3，4-四氫-1，1，4，4-四甲基萘在20分鐘內(nèi)滴加到50ml0℃的氯磺酸中，將該混合物攪拌30分鐘，在室溫下進(jìn)一步攪拌4小時后將其傾入冰水中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物。有機(jī)相用水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。殘留物不需進(jìn)一步純化可用于后面的反應(yīng)中。
2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘)-硫醇
將30g2-氯磺酰基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘溶解于200ml乙醇中，加入50g鋅粉。在30分鐘時間內(nèi)向混合物滴加200ml濃鹽酸。所得的混合物加熱回流1小時，移到室溫下用硅藻土過濾除去不溶物。減壓蒸餾濾液除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用飽和食鹽水溶液洗滌該溶液，在無水硫酸鎂上干燥、濾除干燥劑。將濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到30.5g棕色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.25(s，6H)，1.65(s，4H)，3.36(s，1H)，7.03(dd，J＝8.9Hz，2.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(d，J＝2.5Hz，1H)3-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-萘基)硫醇丙酸
將14ml丙烯酸甲酯和1.1ml28%甲醇鈉的甲醇溶液加到26g2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-萘)硫醇中。在室溫下將混合物攪拌1小時，其后加入200ml乙酸乙酯。有機(jī)相依次用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥、減壓蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠層析法純化(展開劑2%乙酸乙酯/正己烷)，得到24g黃色油狀物。
將該油狀物溶解于100ml甲醇中，加入100ml 5N氫氧化鈉水溶液。在室溫下將混合物攪拌2小時。然后加入200ml水。用稀鹽酸酸化反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。
進(jìn)行真空濃縮，所得殘留物用正己烷洗滌。得到15.4g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;101℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.26(s，6H)，1.66(s，4H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(t，J＝7.0Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.9Hz，2.5Hz，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(d，J＝2.5Hz，1H)3，5，6，7，8-五氫-5，5，8，8-四甲基-4-硫雜-1(2H)-蒽酮
將上述所制得的15.4g羧酸化合物溶解在100ml無水苯中，加入7.7ml亞硫酰氯。加熱所得的混合物并回流1小時，冷卻至室溫并減壓濃縮。將得到的殘留物溶解于30ml二硫化碳中，所得的溶液分批加到100ml含9.2g三氯化鋁的二硫化碳懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2小時并將其傾倒在冰水中。用300ml乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)相逐次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。殘留物用正己烷洗滌，得到9.6g淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;144-145℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.25(s，6H)，1.26(s，6H)，1.66(s，4H)，2.94(t，J＝9.0Hz，2H)，3.20(t，J＝9.0Hz，2H)，7.19(s，1H)，8.08(s，1H)參考實施例27，8，9，10-四氫-7，7，10，10-四甲基萘并-〔2，3-b〕環(huán)庚-1-酮
4-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-萘甲?；?〕丁酸
將10g1，2，3，4-四氫-1，1，4，4-四甲基萘和6.0g戊二酐溶解在100ml二氯甲烷中制成溶液。在冰冷卻下將14.2g三氯化鋁加到溶液中并將所得的混合物攪拌30分鐘。該混合物在室溫下再攪拌3.5小時并將其傾倒在冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥、減壓蒸餾除去溶劑。所得的殘留物用正己烷洗滌，得到5.1g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;117-118℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.30(s，6H)，1.70(s，4H)，2.03-2.13(m，2H)，2.50(t，J＝7.2Hz，2H)，3.04(t，J＝7.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8Hz，2.5Hz，1H)，7.94(d，J＝2.5Hz，1H)
5-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-萘基)〕戊酸
將5.0g4-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘甲?；?〕丁酸懸浮在100ml二甘醇中加入3.3g氫氧化鈉和2.5g-水合肼。在180℃和在氮氣流下強(qiáng)烈攪拌混合物6小時，冷卻并將其傾入冷的稀鹽酸中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物。有機(jī)相用飽和的食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥、蒸餾除去溶劑，得到4.3g黃色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.25(s，6H)，1.26(s，6H)，1.60-1.76(m，4H)，1.66(s，4H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，6.92(dd，J＝8.8Hz，2.5Hz，1H)，7.08(d，J＝2.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)7，8，9，10-四氫-7，7，10，10-四甲基萘并-〔2，3-b〕環(huán)庚-1-酮
將4.3g5-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘基)〕戊酸溶解于100ml無水苯中，加入3.3ml亞硫酰氯。將混合物加熱回流40分鐘，放置冷卻、減壓濃縮。將殘留物溶解于二硫化碳中，所得的溶液滴加到100ml含4.0g氯化鋁在二硫化碳懸浮液中，將混合物加熱回流30分鐘、放置冷卻到室溫并傾入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物，有機(jī)相依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。得到3.5g淺棕色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;102-105℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，12H)，1.67(s，4H)，1.76-1.90(m，4H)，2.66-2.74(m，2H)，2.83-2.92(m，2H)，7.09(s，1H)，7.71(s，1H)
參考實施例33，4，6，7，8-五氫-6，6-二甲基-9-硫雜-1(2H)蒽酮
γ-氧代-6-(4，4-二甲基硫代苯并二氫吡喃)丁酸
將18.8g4，4-二甲基硫代苯并二氫吡喃和21g氯化鋁加到150ml二氯甲烷中制成混合物，在冰冷卻下將18.1ml琥珀酸單乙酯酰氯滴加到混合物中并攪拌30分鐘。然后在室溫下將混合物再攪拌6小時后傾入冰水中。用30ml乙酸乙酯萃取該混合物，有機(jī)相逐次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥、減壓濃縮。所得的殘留物溶解于100ml乙醇中，加入50ml 5N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時，用稀鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥、蒸餾除去溶劑。將得到的固體殘余物用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到11.4g無色晶體的標(biāo)題化合物。
m.p.;116-117℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.35(s，6H)，1.96(t，J＝9.0Hz，2H)，2.78(t，J＝7.0Hz，2H)，3.04(t，J＝9.0Hz，2H)，3.25(t，J＝7.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.9Hz，2.5Hz，1H)，8.00(d，J＝2.5Hz，1H)4-〔6-(4，4-二甲基硫代苯并二氫吡喃基)〕丁酸
將11.4gγ-氧代-6-(4，4-二甲基硫代苯并二氫吡喃基)〕丁酸懸浮在100ml二甘醇中，加入8.2g氫氧化鈉和6ml一水合肼，在140℃和氮氣流下強(qiáng)烈攪拌6小時，放置冷卻至室溫，然后將混合物傾入稀鹽酸中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，減壓濃縮。得到11.0g油狀殘留物，該殘留物可用于后面的反應(yīng)中不需進(jìn)一步純化。
3，4，6，7，8-五氫-6，6-二甲基-9-硫雜-1(2H)-蒽酮
將11.0g4-〔6-(4，4-二甲基硫代苯并二氫吡喃基)〕丁酸的粗制品溶解于100ml無水苯中，加入9ml亞硫酰氯，將混合物加熱回流40分鐘、放置冷卻并減壓濃縮。得到的殘留物溶解于30ml二硫化碳中，并將該溶液滴加到100ml含7.2g氯化鋁的二硫化碳懸浮液中，將得到的混合物加熱回流4小時。放置冷卻到室溫并將其傾入冰水中。用200ml乙酸乙酯萃取該混合物，有機(jī)相逐次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。所得的殘留物用異丙醚洗滌，得到5.0g標(biāo)題化合物。
m.p.;88-89℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.32(s，6H)，1.93(t，J＝9.0Hz，2H)，2.05-2.14(m，2H)，2.59(t，J＝8.8Hz，2H)，2.85(t，J＝9.0Hz，2H)，3.02(t，J＝8.8Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.75(s，1H)參考實施例43，5，6，7，8-五氫-5，5，8，8-四甲基-4-氧代-1(2H)-蒽酮
5，6，7，8-四氫-2-羥基-5，5，8，8-四甲基-3-N，N-二甲基氨基乙炔基羰基萘
將25g 3-乙酰-5，6，7，8-四氫-2-羥基-5，5，8，8-四甲基萘溶解于100mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入27mlN，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛。所得的混合物在100℃下攪拌40分鐘，放置冷卻到室溫，接著加入200ml乙酸乙酯。有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得的殘留物用正己烷洗滌，得到13.4g黃色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;147-149℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(s，6H)，1.28(s，6H)，1.67(s，4H)，3.00(brs，3H)，3.18(brs，3H)，5.75(d，J＝13.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.59(s，1H)，7.86(d，J＝13.0Hz，1H)，13.44(s，1H)5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-4-氧代-1(4H)-蒽酮
在室溫下將13.4g 5，6，7，8-四氫-2-羥基-5，5，8，8-四甲基-3-N，N-二甲基氨基乙炔基羰基萘加到稀硫酸中(由30ml濃硫酸和200ml水配制)，加熱回流1.5小時，放置冷卻至室溫，用200ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)相逐次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，減壓濃縮。所得的殘留物用正己烷洗滌，得到10g淺棕色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;161-163℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.32(s，6H)，1.33(s，6H)，1.73(s，4H)，6.27(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，8.12(s，1H)3，5，6，7，8-五氫-5，5，8，8-四甲基-4-氧代-1(2H)-蒽酮
將10g5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-4-氧代-1(4H)-蒽酮溶解于100ml乙醇和100ml乙酸乙酯的混合物中，加入1g10%鈀/碳，在室溫和常壓下氫化該混合物1.5小時。過濾反應(yīng)混合物除去催化劑，減壓濃縮濾液，殘留物用硅膠層析法純化(展開劑5%乙酸乙酯/正己烷)，得到6.2g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;100℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(s，12H)，1.66(s，4H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，4.48(t，J＝6.4Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.84(s，1H)參考實施例53，4，5，6，7，8-六氫-4，4，5，5，8，8-六甲基-1(2H)-蒽酮
5-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-萘基)〕-2-甲基-2-戊醇
在冰冷卻下，將38ml溴化甲基鎂的乙醚溶液(3mol/l)滴加到200ml含15g4-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-萘基)〕丁酸甲酯的無水乙醚溶液中，將混合物攪拌10分鐘，其后在室溫下將混合物再攪拌6小時并用冰冷卻。將飽和的氯化銨水溶液小心地加到反應(yīng)混合物中分解過量的試劑。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。得到14g白色固體的標(biāo)題醇m.p.;75℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.21(s，6H)，1.26(s，4H)，1.27(s，6H)，1.48-1.56(m，2H)，1.62-1.73(m，3H)，1.65(s，4H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.8Hz，2.5Hz，1H)，7.10(d，J＝2.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)
1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-1，1，4，4，5，5-六甲基-蒽
在用冰冷卻下，將14g5-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘基)〕-2-甲基-2-戊醇加到100ml含10g氯化鋁在硝基甲烷的懸浮液中并攪拌10分鐘。其后在室溫下將混合物進(jìn)一步攪拌3小時并將其傾入冰水中。用200ml乙酸乙酯萃取所得的混合物，有機(jī)相逐次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。得到12g淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;94-95℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.25(s，12H)，1.54-1.80(m，4H)，1.64(s，4H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，6.93(s，1H)，7.22(s，1H)
3，4，5，6，7，8-六氫-4，4，5，5，8，8-六甲基-1(2H)-蒽酮
在冰冷卻下，將12g1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-1，1，4，4，5，5-六甲基蒽溶解于由80ml冰乙酸和80ml丙酮組成的混合物中，加入11g鉻酸酐，在室溫下攪拌混合物10小時并用冰冷卻。然后加入亞硫酸鈉水溶液，攪拌10分鐘。向制得的混合物加300ml水以沉淀固體，過濾沉淀的固體并用水洗滌，得到11g淺棕色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;136-138℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.29(s，12H)，1.36(s，6H)，1.67(s，4H)，1.97(t，J＝7.0Hz，2H)，2.68(t，J＝7.0Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.96(s，1H)參考實施例6
3，4，5，6，7，8-六氫-5，5-二甲基-8-氧代-1(2H)-蒽酮
γ-氧代-6-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃基)丁酸乙酯
在0℃下，將22g氯化鋁和22g琥珀酸單乙酯酰氯加到200ml含17.9克4，4-二甲基苯并二氫吡喃的二氯甲烷溶液中，在室溫下攪24小時后傾倒在冰水中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠層析法純化(展開劑30%乙酸乙酯/正己烷)，得到32g無色油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(s，6H)，1.83-1.88(m，2H)，3.24(t，J＝7.2Hz，2H)，4.10-4.21(m，2H)，4.22-4.28(m，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)γ-氧代-6-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃基)丙酸
在室溫下將14ml5N氫氧化鈉水溶液加到140ml含32gγ-氧代-6-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃基)丁酸乙酯的乙醇溶液中，在50℃下攪拌5小時，加入100ml水和10%鹽酸水溶液。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。得到的固體(23g)不需進(jìn)一步純化可用于后面的反應(yīng)。m.p.;110-112℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.82-1.87(m，2H)，2.77(t，J＝7.2Hz，2H)，3.26(t，J＝7.2Hz，2H)，4.23-4.28(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)
4-〔6-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃基)〕丁酸
在室溫下，將13.1g一水合肼和17g氫氧化鈉加到150ml含23gγ-氧代-6-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃基)丁酸的二甘醇溶液中，加熱到180℃并保持5小時然后傾入10%鹽酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。得到的殘留物用硅膠層析法純化(展開劑40%乙酸乙酯/正己烷)，得19.5g淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.32(s，6H)，1.84(t，J＝7.2Hz，2H)，1.88-1.94(m，2H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，
6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8Hz，2.8Hz，1H)，7.04(d，J＝2.8Hz，1H)3，4，6，7，8，9-六氫-5，5-二甲基-8-氧代-1(2H)蒽酮
將8.7g亞硫酰氯加到80ml含9.2g-4-〔6-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃基)〕丁酸的1，2-二甲氧基乙烷溶液中，加熱回流2小時，蒸餾除去溶劑。得到的殘留物溶解于50ml二硫化碳中，在0℃加入0.35g氯化鋁。在室溫下將混合物攪拌1小時后將其傾倒到冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)相用飽和食鹽水溶液萃取，在無水硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。所得的殘留物用硅膠層析法純化(展開劑10%乙酸乙酯/正己烷)得到1.16g淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.32(s，6H)，1.83(t，J＝7.0Hz，2H)，2.06-2.14(m，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.86(t，J＝7.0Hz，2H)，4.16(t，J＝7.0Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.43(s，1H)
參考實施例77，8，9，10-四氫-7，7，10，10-四甲基萘并-〔2，3-b〕-5-氧代-環(huán)庚-1-酮
4-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘氧基)〕-2-丁酸乙酯
在室溫下，將2.2g碳酸鉀和2.4g4-溴丁烯酸乙酯加到30ml含2.2g 5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘酚的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，于50℃下攪拌6小時，然后加20ml水，用乙酸乙酯萃取該混合物，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。得到的殘留物用硅膠層析法純化(展開劑10%乙醚/正己烷)，得到1.8g無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.26(s，6H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56(s，2H)，1.66(s，2H)，4.00(d，J＝6.0Hz，1H)，4.66(s，J＝6.0Hz，2H)，6.22(dt，J＝16Hz，1.4Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.8Hz，3.0Hz，1H)，6.84(d，J＝3.0Hz，1H)，7.08(dt，J＝16Hz，4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)4-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-萘氧基)〕丁酸乙酯
將10.1g10%鈀/碳加到30ml含1.8g4-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘氧基)〕-2-丁烯酸乙酯的乙醇溶液中，在室溫和氫氣流下攪拌23小時并用硅藻土過濾。蒸餾濾液除去溶劑，所得的殘留物用硅膠層析法純化(展開劑10%乙醚/正己烷)，得1.04g無色油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.22-1.29(m，15H)，2.68(s，4H)，2.08-2.16(m，2H)，2.53(t，J＝7.0Hz，2H)，3.99(t，J＝7.0Hz，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，6.71(dd，J＝8.7Hz，3.0Hz，1H)，6.84(d，J＝3.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)7，8，9，10-六氫-7，7，10，10-四甲基萘并-〔2，3-b〕-5-氧代-環(huán)庚-1-酮
在室溫下將6ml5N氫氧化鈉溶液加到30ml含1.04g4-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘氧基)〕-丁酸乙酯的乙醇溶液中，在該溫度下攪拌19小時，然后加15ml水和10%鹽酸溶液。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物(0.63g)溶解在30ml二甲氧基乙烷中，然后在室溫下加入0.38g亞硫酰氯。將混合物加熱回流4小時，蒸餾除去溶劑、所得的殘留物溶解于10ml二硫化碳中，然后在0℃下加入0.35g氯化鋁，在室溫下攪拌2小時然后將混合物傾入冰水中。用乙酸乙酯萃取該混合物，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。制得的固體殘留物用甲醇洗滌，得到0.10g淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;124-125℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(s，12H)，1.66(s，4H)，2.12-2.23(m，2H)，2.86(t，J＝7.0Hz，2H)，4.20(t，J＝7.0Hz，2H)，6.98(s，1H)，7.74(s，1H)參考實施例87-異丙氧基-6-異丙基-1-四氫萘酮
7-羥基-6-異丙基-1-四氫萘酮
將20ml乙硫醇加到用冰冷卻的100ml含28g氯化鋁的二氯甲烷懸浮液中，攪拌5分鐘，然后緩慢滴加50ml含15.3g6-異丙基-7-甲氧基-1-四氫萘酮的二氯甲烷溶液。完成滴加后在室溫下攪拌3小時并將其傾入冰水中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有機(jī)相逐次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。制得的固體殘留物用正己烷洗滌，得8.5g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;149-150℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.25(d，J＝6.5Hz，6H)，2.06-2.15(m，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.88(t，J＝7.0Hz，2H)，3.29-3.38(m，1H)，6.42(s，1H)，7.05(s，1H)，7.63(s，1H)7-異丙氧基-6-異丙基-1-四氫萘酮
將5.4g7-羥基-6-異丙基-1-四氫萘酮溶解于50mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入7.3g碳酸鉀和4.3ml 2-溴丙烷，在加熱下攪拌混合物8小時。放置冷卻到室溫，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，減壓濃縮。制得的殘留物用硅膠層析法純化(展開劑5%乙酸乙酯/正己烷)，得6.0g黃色油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.21(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(d，J＝6.5Hz，6H)，2.06-2.14(m，2H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.88(t，J＝7.0Hz，2H)，3.28-3.38(m，1H)，4.62-4.70(m，1H)，7.03(s，1H)，7.45(s，1H)參考實施例9
7-(2，5-二甲基吡咯并-1-基)-1-四氫萘酮
將3.3g 7-氨基-1-四氫萘酮和7.0g2，5-己二酮溶解于30ml冰乙酸中，將溶液加熱回流30分鐘，放置冷卻到室溫，傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，減壓濃縮。制得的殘留物用硅膠層析法純化(展開劑5%乙酸乙酯/正己烷)，得4.3g黃色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;119-120℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
2.03(s，6H)，2.16-2.24(m，2H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，5.89(s，2H)，7.03(dd，J＝8.9Hz，2.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，7.88(d，J＝2.5Hz，1H)參考實施例10
6，8-二異丙基-1-四氫萘酮
3-〔3，5-二異丙基-4-(1-苯基四唑-5-基氧基)苯甲?；潮峒柞?
將11g3-(4-羥基-3，5-二異丙基苯甲酰基)丙酸甲酯溶解于200ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入8.15g 5-氯-1-苯基-1H-四唑和10.4g碳酸鉀，在加熱下攪拌1小時，放置冷卻至室溫，傾入冰水中。用乙酸乙酯萃取制得的混合物，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘留物用硅膠層析法純化(展開劑20%乙酸乙酯/正己烷)，得14.1g白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.;122-123℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.21(d，J＝6.5Hz，12H)，2.78(t，J＝7.0Hz，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.35(t，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，7.52-7.67(m，3H)，7.83(m，4H)3-(3，5-二異丙基苯甲酰基)-丙酸甲酯
將14.1g3-〔(3，5-二異丙基-4-(1-苯基四唑)-5-基氧基)苯甲?；潮峒柞ト芙庥?00ml苯中，加入10g10%鈀/碳。在室溫下將混合物用壓力為3kg/cm2的氫氣處理14小時，然后過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液。得到的殘留物用硅膠層析法純化(展開劑3%乙酸乙酯/正己烷)，得6.4g無色油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(d，J＝6.5Hz，12H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.88-3.00(m，2H)，3.32(t，J＝7.0Hz，2H)，3.71(s，3H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，2H)6，8-二異丙基-1-四氫萘酮
由6.4g3-(3，5-二異丙基苯甲?；?丙酸甲酯按照參考實施例2相同的方法可制得4.8g棕色油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.22(d，J＝6.5Hz，6H)，1.26(d，J＝6.5Hz，6H)，2.02-2.09(m，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，4.10-4.20(m，1H)，6.93(s，1H)，7.17(s，1H)經(jīng)對本發(fā)明的如此描述，本發(fā)明可以有很多種變化形式這一點是明顯的。不能將這種變化看作是本發(fā)明的精神和范圍相背離的，所有這種對本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員是顯而易見的改進(jìn)都包括在下述的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.由通式(Ⅰ)所代表的化合物或其生理用鹽
式中環(huán)D代表以下式所表示的基團(tuán)
[式中R1和R2彼此可以相同或不相同，每一個可代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、可以有取代基的環(huán)烷氧基、鹵原子、可以有取代基的芳基、可以有取代基的芳氧基或可以有取代基的雜芳基或者R1和R2一起形成由一個或多個低級烷基取代的五-七元環(huán)烷基環(huán)或五-七元飽和的含雜原子S、O、SO、SO2或NR3(其中R3代表氫原子或低級烷基)的雜環(huán)，可被一個或多個低級烷基所取代；Ra和Rb彼此可以是相同的或不相同的，每一個代表氫原子、低級烷基或低級烷氧基]；A代表O、S、SO2、NR3(R3定義如上)，或CR4R5(其中R4和R5彼此可以是相同的或不相同的，并且每一個代表氫原子或低級烷基)；E代表(CH2)n(其中n是0、1或2)，CHCH3或C(CH3)2；符號“
”代表單鍵或雙鍵；環(huán)B代表選自下述式子所表示的基團(tuán)
[式中R6代表氫原子、低級烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、橋環(huán)烴基、可以有取代基的環(huán)烷基、可以有取代基的環(huán)烷基烷基、低級烷氧基烷基、可以有取代基的芳基、可以有取代基的雜芳基、可以有取代基的芳烷基或可以有取代基的雜芳基烷基；R7代表由下式所表示的基團(tuán)
式中環(huán)G代表可以有取代基的亞苯基或可以有取代基的含一個或二個雜原子的五或六元雜環(huán)基團(tuán)；R8代表氫原子、羥基、低級烷氧基、嗎啉基烷氧基或由式-NR9R10所代表的基團(tuán)，其中R9和R10彼此可以相同或不相同，且每個代表氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥烷基、芳基或雜芳基、或R9和R10可以和與R9、R10成鍵的氮原子共同形成環(huán)，該環(huán)可以含氮原子、氧原子或硫原子，Ra定義如上，R11代表由式-COR8所表示的基團(tuán)(R8如上規(guī)定)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其生理用鹽，其中化合物選自由下式所代表的化合物
式中A和環(huán)B定義如上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其生理用鹽，其中化合物由下式所代表
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其生理用鹽，其中化合物由下式所代表
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其生理用鹽，其中化合物由下式所代表
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其生理用鹽，其中化合物由下式所代表
7.由通式(Ⅱ)所代表的化合物或其生理用鹽
其中D環(huán)代表以下式所表示的基團(tuán)
式中R1和R2彼此可以是相同的或不相同，且每一個代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、可以有取代基的環(huán)烷氧基、鹵原子、可以有取代基的芳基、可以有取代基的芳氧基或可以有取代基的雜芳基或R1和R2共同構(gòu)成由一個或多個低級烷基取代的五-七元環(huán)烷基環(huán)或含S、O、SO2、SO、NR3作為雜原子的飽和五-七元雜環(huán)，其中R3代表氫原子或低級烷基，可被一個或多個烷基所取代;Ra和Rb彼此可以是相同的或不相同的，且每一個代表氫原子、低級烷基或低級烷氧基;A代表O、S、SO2、NR3(R3定義如上)或CR4R5，其中R4和R5彼此可以相同或不相同，并且每一個代表氫原子或低級烷基;E代表(CH2)n，其中n是0、1或2，CHCH3或C(CH3)2;符號“
”代表單鍵或雙鍵;R12代表兩個氫原子，選自由下列化學(xué)式所代表的基團(tuán)
式中R13和R14彼此可以相同或不同，并且每一個代表氫原子或低級烷基，或氫原子以及選自由下列化學(xué)式所代表的基團(tuán)
條件是符號“
”代表兩個單鍵或一個雙鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其生理用鹽，其中化合物由下式所代表
9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其生理用鹽，其中化合物由下式所代表
10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其生理用鹽，其中化合物由下式所代表
11.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其生理用鹽，其中化合物由下式所代表
12.對視黃類物質(zhì)的拮抗性疾病治療和預(yù)防的藥劑，該藥劑包括權(quán)利要求1中所述作為活性成分的化合物或其生理用鹽。
13.由有效治療量的權(quán)利要求1所述的化合物或其生理用鹽和藥物用賦形劑組成的藥物組合物。
14.權(quán)利要求1所述化合物或其生理用鹽用于制造治療對視黃類物質(zhì)的拮抗性疾病有效的藥物的應(yīng)用。
15.供治療疾病的方法，包括對患者施用有效治療量的權(quán)利要求1所述對視黃類物質(zhì)的拮抗性疾病有效的化合物或其生理用鹽。
全文摘要
由通式(I)代表的含雜環(huán)碳酸衍生物，或其生理用鹽，它們對各種疾病具有優(yōu)良的預(yù)防和治療效果；以及用于制造含雜環(huán)碳酸衍生物的中間體。
文檔編號A61K31/403GK1094052SQ9312122
公開日1994年10月26日 申請日期1993年12月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月28日
發(fā)明者吉村寬幸, 永井光雄, 日比滋樹, 菊地浩一, 菱沼宇春, 永川純一, 淺田誠, 宮本憲優(yōu), 飛彈隆之, 小笠原愛智, 山津功 申請人:衛(wèi)材株式會社