專利名稱：使用芳基-，雜芳基-和烷基羥基丙二酸作為治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用芳基-，雜芳基-和烷基羥基丙二酸作為治療劑。更具體地，本發(fā)明涉及使用通式(Ⅰ)的芳基-，雜芳基-和烷基羥基丙二酸作為治療劑
其中Ra和Rb獨(dú)立是H原子，堿金屬離子或堿土金屬陽離子，銨或C1-C10的烷基銨離子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧乙基;
A是直鏈或支鏈的C1-C18烷基，任意取代的芳基，或者任意取代的雜芳基。
烷基的例子是甲基，乙基，異丙基，丁基，新戊基，4-甲基-戊基，己基，2-乙基戊基，庚基，異辛基，十二烷基，十五烷基。
芳基的例子是苯基，α-萘基，β-萘基。
雜芳基的例子是2-呋喃基，2-噻唑基，2-咪唑基，3-苯并呋喃基，α，β-和γ-吡啶基，2-和3-噻吩基。
在芳基-和雜芳基羥基丙二酸的情形下，在芳香環(huán)上，可以存在一種或多種取代基，例如羥基，C1-C4烷氧基，單和雙C1-C4烷基胺基，C1-C4烷基，氰基，鹵原子，游離的或酯化的羧基，C1-C4羰烷氧基。
式(Ⅰ)的酸或其酯的例子是，(2-呋喃基)羥基丙二酸，(4-羥基)苯基羥基二酸，(3-甲氧基-4-羥基)苯基-羥基丙二酸，(4-二甲基氨基)苯基羥基丙二酸，(4-(C1-C5)烷基)苯基羥基丙二酸，(2，5-二甲基)苯基羥基二酸，(2，4，6-三甲基)苯基羥基丙二酸，(3-甲基-4-甲氧基)苯基羥基丙二酸，(2-甲氧基-4，6-二甲基)-苯基羥基丙二酸，(2-甲氧基-5-氰基甲基)苯基羥基丙二酸，(3-氟)苯基羥基丙二酸，〔4-(2-醋酸基乙基)〕-苯基羥基丙二醇，(4-乙氧基羰基)苯基羥丙二酸，α-萘羥基丙二醇。
長期以來，眾所周知羥基丙二酸及其衍生物。Eskola和Muotiner(ChemicalAbstract，Vol，42，122h)公開了通過用高錳酸鉀氧化甲基丙二酸二乙酯來制備甲基羥基丙二酸二乙酯。
Ames和Bauram(J.Chem.Soc(1951)1079)公開了羥基二酸醚作為Olephinic酸合成的中間體。
Freon和Tatiboret(Com，Ren.Acad，Sc249(1959)1361-1363)公開了通過二羥基丙二酸酯與烷基鎘反應(yīng)來制備(烷基)羥基丙二酸酯。
芳基羥基丙二酸的制備見Ghosh等人在J.Org.Chem.47，(1982)，4692中的描述。
本發(fā)明的化合物是公知的，無論如何它們可以常規(guī)方法制備，如上所引。
按照常規(guī)方法，用象高錳酸鉀，過氧化物和過氧化氫物這樣的氧化劑，氧化烷基丙二酸來得到式(Ⅰ)的化合物。
迄今為止，有關(guān)羥基丙二酸的文獻(xiàn)，尚未提到烷基羥基丙二酸及其衍生物的任何治療作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)的化合物對(duì)骨質(zhì)代謝障礙有令人驚奇的治療活性，特別是這樣的化合物可用于治療骨質(zhì)疏松癥，惡性高血鈣和Paget病。
本發(fā)明的化合物給藥后，對(duì)骨質(zhì)生長及其礦化沒有副作用。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)化合物的酯，其特征在于具有很好的生物利用度，在口服之后，它至少比得上非腸道給藥的相應(yīng)的游離酸的生物利用度。
和在治療中已知的且廣泛使用的烷基和胺基烷基-偕-二膦酸酯相比，本發(fā)明的化合物具有較好的口服生物利用度和更高的活性。
當(dāng)體外試驗(yàn)時(shí)，(根據(jù)Y.Sa等人在Endocrinollogy，131，1497，1992，中所述的草案)，標(biāo)量濃度在10-13至10-4M的范圍內(nèi)，本發(fā)明的化合物表示出對(duì)阻止骨質(zhì)消溶窩的形式特別有效，而對(duì)破骨細(xì)胞本身沒有細(xì)胞毒性作用。和未治療的對(duì)照組相比，ethydronate是用作對(duì)照藥物的二膦酸，它導(dǎo)致骨質(zhì)消溶，按照形成的骨窩的數(shù)目(計(jì)數(shù))的稠度進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)大約10-8M的濃度，僅為對(duì)照值58%，而只有在高濃度(1×10-4M)下，觀察到74%的抑制率。
相反，它的相近的二羧基類似物2-羥基-2-甲基-1，3-丙二酸，在1×10-10M的濃度下達(dá)到了最大的抑制率(73%)，在大約10-12M的濃度下，顯示40%的抑制率，對(duì)該化合物，計(jì)算El50為1/10-11M。
為展望治療應(yīng)用，用常規(guī)技術(shù)和賦形劑，參見“Remington′sPharmaceuticalScienceHandboos”，MackPublisluingCo.，NewYork，USA，17thEol.1985，把本發(fā)明的化合物配制成藥物組合物。
本發(fā)明的組合物可以以膠囊，片劑，糖漿和任選的緩釋劑型口服，肌內(nèi)注射，靜脈注射，和通過丸劑形式給藥。
口服劑量將取決于各種因素，例如疾病的嚴(yán)重程度和病人的狀況(性別，體重，年齡)劑量范圍通常為每天10至1500mg的化合物，任選地分多次服用。服用更高的劑量，甚至服用更長的時(shí)間均可，由于本發(fā)明化合物的低毒性。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的化合物作為治療劑的用途
其中Ra和Rb獨(dú)立是氫原子，堿金屬離子或堿土金屬離子，銨或C1-C10的烷基銨離子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧乙基；A是直鏈或支鏈的C1-C18烷基，任意取代的芳基，或者任意取代的雜芳基。
2.按權(quán)利要求1中的化合物的用途，用于制備一種治療骨質(zhì)代謝障礙的藥劑。
3.按權(quán)利要求1中的化合物的用途，用于制備治療骨質(zhì)疏松癥，惡性高血鈣和Paget病的藥。
4.含有式(Ⅰ)的一種化合物作為活性成份的藥物組合物。
全文摘要
式(I)的化合物作為治療劑的用途，其中Ra和Rb獨(dú)立是H原子，堿金屬離子或堿土金屬離子，銨或CA是直鏈或支鏈的C
文檔編號(hào)A61K31/34GK1091633SQ9311439
公開日1994年9月7日 申請(qǐng)日期1993年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月5日
發(fā)明者C·A·甘道爾菲, L·考狄尼, M·曼陶萬尼, G·卡瑟里, G·克拉沃納, C·奧米尼 申請(qǐng)人:導(dǎo)博藥物公司