專利名稱：攪動非依賴性多元緩釋藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可口服給藥的具有控制和攪動非依賴性釋放特性的多元(Multiple-Unit)緩釋劑型以及使用選擇的易受浸蝕的親水性聚合物制備它們的方法。
對于許多藥劑來說，需要確保在每天給藥一次后受控長期持續(xù)和均勻地釋放活性化合物。在這種方式中，可以在相對較長的期限內(nèi)維持所需的血藥濃度沒有較大的改變且由此藥劑的安全性和患者的順應(yīng)性會得到增加。以這種方式在確定的期限內(nèi)釋放活性化合物的制劑稱作緩釋制劑。用于生產(chǎn)它們的各種技術(shù)已經(jīng)公知。
在通常的情況下，將在聚合物基質(zhì)和某些藥物賦形劑中含有活性化合物的單元骨架片用于該目的。所述的聚合物可以是親水性聚合物或疏水性聚合物或其混合物。同時，含有親水性聚合物的骨架片已經(jīng)非常普及，這是因為它們比較低廉、無毒性、易于用常規(guī)設(shè)備加工等。
另一種方法是用緩沖或pH-依賴性涂層對劑型進行涂布，這些涂層用于確保所述劑型在胃腸道的某些區(qū)域控制釋放。
當浸蝕性骨架片對機械應(yīng)力、特別是流體應(yīng)力敏感時，pH-控制性制劑對胃腸道內(nèi)的pH變化敏感。當所述片劑通過胃腸道運動時，pH和機械應(yīng)力會改變，特別是依賴于胃和消化道充盈的性質(zhì)和量。將活性化合物釋放的依賴性稱作“攪動依賴性”(Agitationsabhngigkeit)或“食物作用”。可以觀察到大多數(shù)緩釋制劑的釋放比例依賴于食物攝入量且由此發(fā)生不同的作用分布，這取決于是在進餐前、進餐過程中還是在進餐后服藥。
已經(jīng)進行了大量嘗試來排除這種“食物作用”的不需要的變化性或?qū)⑺档偷阶畹拖薅?。對于防浸蝕制劑來說，已經(jīng)描述了基本上是攪動非依賴性的單元系統(tǒng)，然而，它在技術(shù)上非常復雜且由此不實用(參見W.D.Lindner等Farm.,51(1996)263)。作為攪動非依賴性制劑的另一種可能性，已經(jīng)描述了單元滲透泵系統(tǒng)且在某些情況中已經(jīng)成功銷售。此處，將活性化合物通過室的通道或孔向外擠壓，其中所述的擠壓力通過使以滲透方式控制吸水的聚合物膨脹而產(chǎn)生(參見美國專利4449983、美國專利4203400和美國專利4327725)。
迄今提出和使用的攪動依賴性緩釋制劑的問題和缺點是公知的且特別記載在EP0425298.A2的說明書中。根據(jù)該申請，它嘗試用含有難溶性聚合物的不同涂層來實現(xiàn)成鹽活性化合物的攪動非依賴性。該方法的缺陷同樣是技術(shù)復雜工藝的確定和實際上僅可以使用某些成鹽且由此是易溶的活性化合物。
與諸如片劑這樣的所謂的單元制劑相反，將由例如包含在膠囊中的許多小顆粒例如丸粒、顆粒、微片或晶粒組成的那些制劑命名為多元制劑。在胃腸道中，這些顆粒彼此獨立存在。這類多元制劑比單元制劑具有許多優(yōu)點。它們可為活性化合物提供更為均勻的吸收并為個體之間和個體內(nèi)提供較小的藥代動力學分布波動。此外，例如，由此可以將不同的活性化合物和劑量簡單填入膠囊。因此，這些制劑適于不同的醫(yī)療需求而不需較大的支出。
可以觀察到本發(fā)明的目的是制備可得到的攪動非依賴性多元緩釋制劑即不受食物作用干擾的制劑，可以按照簡便的方式生產(chǎn)所有類型活性化合物、特別是難溶性活性化合物的這類制劑。
本發(fā)明的多元緩釋制劑是在使用Ⅱ型儀器進行的USP槳式試驗中在4-14小時內(nèi)、優(yōu)選6-12小時內(nèi)釋放相對于所述制劑中活性化合物總量的80％的活性化合物的制劑。
本發(fā)明的攪動非依賴性制劑是在使用900ml釋放介質(zhì)、pH為6.8、攪拌速度為50rpm和150rpm的USP ⅩⅫ槳式試驗中具有±10％最大釋放差異、優(yōu)選±5％的那些制劑。
根據(jù)公開出版物B.Abrahamsson等的Eur.J.Pharm.Sci.,46(1998)69來選擇USP槳式試驗的攪拌速度，根據(jù)這一攪拌速度，例如可以將片劑在胃腸道中的機械應(yīng)力與相應(yīng)于槳式試驗中達到約150rpm的攪拌運動的條件進行比較。
可以按照本發(fā)明實現(xiàn)這一目的，即(a)所用的親水性聚合物是羥丙基纖維素(HPC)，它具有的平均分子量為250000-1200000、優(yōu)選350000-1150000；作為緩釋浸蝕性物質(zhì)加入，其用量為活性化合物-聚合物混合物的40-95％重量％、優(yōu)選45-90重量％且摩爾取代度為≥3；和(b)將活性化合物-聚合物混合物轉(zhuǎn)化成具有0.2-3.0mm、優(yōu)選0.5-2mm最大直徑的小顆粒諸如丸粒、顆?；蛭⑵€可以使用具有700000-1200000、優(yōu)選850000-1150000平均分子量的HPC。
在此處將最大直徑理解為顆粒的最大縱向尺寸的含義；按照本發(fā)明，它是0.2-3mm。
如果需要，可以涂布微粒且還可以進一步加入常用的藥物賦形劑。
可以按照簡便方式生產(chǎn)和給予作為多元緩釋劑型的所需劑型中(例如硬膠囊中)或作為小藥囊中的這些緩釋微?；?qū)⑺鼈兏淖兂善瑒@些片劑在給藥后再次立即分解成微粒且由此具有多元劑型的特性。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的知識，作為選擇上述易受浸蝕的親水性聚合物HPC并同時將含活性化合物的聚合物顆粒的最大尺寸限定到最高為3mm直徑的結(jié)果，可以生產(chǎn)攪動非依賴性緩釋制劑，這并非顯而易見。更確切地說，預(yù)計易受浸蝕的親水性聚合物尤其表現(xiàn)出特別強有力的攪拌作用或食物作用。例如，已知具有9或10mm直徑、含有HPC或HPMC(羥丙基甲基纖維素)作為親水性聚合物的含硝苯地平的骨架片是強力攪動依賴性的并表現(xiàn)出較強的食物作用(參見Adalat CC；EP0299211和B.Abrahamsson等J.Controlled Rel.,52(1998)301)。
另一方面，用于口服給藥的微片已經(jīng)公知且已經(jīng)描述了一段時間(參見Colombo等Acta Technol.Legis.med.1992,3(3),137)。然而，目前還不了解具有最大直徑為3mm的本發(fā)明顆粒是攪動非依賴性緩釋制劑。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，混合成分a)和b)是必要的。某些使用微浸蝕性片劑的實驗表現(xiàn)出顯著的攪動依賴性，其中所述的微浸蝕片含有硝苯地平作為活性化合物并具有2mm直徑且含有羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基甲基纖維素(PHMC)的混合物作為可浸蝕的聚合物。
已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)作為選擇易受浸蝕的親水性聚合物HPC并將所用微粒的大小減小到最大為3mm直徑的合并結(jié)果，可以以簡便而有效的方式獲得攪動非依賴性多元緩釋制劑。
根據(jù)指定試驗，本發(fā)明的制劑實際上沒有表現(xiàn)出食物依賴性。
按照常用方法可以生產(chǎn)所用的丸粒、顆粒、微片或晶粒。除常規(guī)配制方法外，其中將HPC與活性化合物且如果需要進一步用水或有機溶劑與賦形劑一起制粒，還可以有利地使用熔體擠出法。這類熔體擠出法已經(jīng)公知了很長時間。在更近期的專利文獻中還提出了這種熔點擠出法的改變方法(參見DE19504831.8,EP240904,US-PS5456923,EP544144且特別是WO96/25149)。
與本發(fā)明所用的方法相比，目前已知的許多熔點擠出法存在許多缺陷。因此，為了生產(chǎn)擠出物，通常使用至少兩種聚合物例如水溶性聚合物和不溶于水的聚合物。由于添加增塑劑或其它賦形劑的必要性，所以賦形劑/藥物的比例可以受到不利影響，使得最終的產(chǎn)品體積非常龐大且昂貴。根據(jù)本發(fā)明，甚至通過使所需活性化合物與HPC簡單混合和擠壓，就可以獲得攪動和食物非依賴性制劑。
如果需要，當然也可以在本發(fā)明的多元緩釋制劑中使用另外的賦形劑、例如硬脂酸鎂或防止顆粒彼此粘連的涂膜或漆。然而，這些賦形劑對屬于攪動非依賴性的本發(fā)明制劑的緩釋作用沒有直接的影響或沒有食物作用。
對于微片的制備來說，除主要聚合物HPC外，還能夠使用親水性和不溶于水的聚合物例如聚甲基丙烯酸酯類。一個實例是公知的氨溶甲基丙烯酸酯B型共聚物(EudragitRS PO)。
本發(fā)明還涉及用于生產(chǎn)多元緩釋劑型的方法，其特征在于將至少一種治療活性物質(zhì)和具有250000-1200000平均MW的作為親水性熱塑性而藥物上可接受的聚合物的HPC以及如果合適與不產(chǎn)生緩釋作用的另外的常用藥物賦形劑混合、制粒并壓片或混合、擠壓并制粒以便得到具有最大顆粒直徑為3mm的顆粒且然后將這些顆粒轉(zhuǎn)化成合適的口服給藥劑型。
在這種擠壓方法中，將治療活性藥物和聚合物不經(jīng)過預(yù)先混合同時輸送或在預(yù)先混合后作為混合物輸送入已經(jīng)預(yù)先加熱至聚合物和藥物不被降解的溫度的常用擠壓機、優(yōu)選雙螺桿擠壓機中。此處所述擠壓機出口的溫度范圍在50-220℃、優(yōu)選80-210℃且特別是100-180℃。在產(chǎn)品進入擠壓機的入口處，溫度在25℃左右。在擠壓機中間區(qū)域的溫度在擠壓機的產(chǎn)品入口溫度與擠壓機的出口溫度之間。
均勻混合物在通過擠壓機過程中軟化并在通過裝有至少一個具有約0.2-3.0mm、優(yōu)選0.5-2.0mm確定直徑的口的平板的端部被壓制。在擠壓的條狀物從擠壓機口出現(xiàn)時，它們?nèi)匀皇侨彳浀那以谑覝叵驴焖俪蔀楣腆w、在它們出現(xiàn)后直接將它們切成具有約0.2-3mm、優(yōu)選0.5-2mm顆粒直徑的顆粒。另一方面，將擠壓的條狀物立即(流線上)制粒(例如水環(huán)制粒法或水下制粒法或空氣制粒法)或立即切成片狀。優(yōu)選空氣制粒法。直接將獲得的擠壓物填入硬膠囊。作為一個特殊的實施方案，已經(jīng)證實在將所獲得的擠壓物填入膠囊前，另外有利地可優(yōu)選使用不溶于水而可透過水和非膠凝化的聚合物涂布所獲得的擠壓物。
本發(fā)明的緩釋劑型對胃腸道中的機械應(yīng)力或流體應(yīng)力不敏感；活性化合物的釋放比例由此并不依賴于產(chǎn)物與之接觸產(chǎn)生的機械應(yīng)力和流體壓力且與胃的填充程度無關(guān)。緩釋劑型由此不表現(xiàn)出食物作用。
用常規(guī)的賦形劑(例如微晶纖維素Ac-Di-Sol等)可以將涂布的擠壓物壓制成片劑。這些片劑在給藥后快速分解，使得所述片劑具有多元劑型的特性。
還可以使用公知的壓片工藝生產(chǎn)本發(fā)明的制劑，其中例如按照公知的方式將所述組分制粒、制成可滑動的并壓制成直徑≤3mm、優(yōu)選≤2mm的微片。
與現(xiàn)有技術(shù)的制劑相反，如上所述，通過聯(lián)合使用a)所用的聚合物HPC和b)最大直徑在本發(fā)明中獲得攪動非依賴性的緩慢釋放，而僅將涂層用于防止劑型粘連。
所用的活性化合物可以是任意所需的可口服給藥的藥物，例如抗感染藥、循環(huán)藥、抗真菌藥、抗抑郁藥、抗癡呆藥、鎮(zhèn)癲癇藥、消炎藥、止痛藥、止喘藥、抗血栓形成藥、抗腫瘤藥、抗瘧藥、非類固醇消炎藥(NSAID)、利尿藥、抗心律失常藥、降血糖藥、ACE抑制劑、鎮(zhèn)靜藥、減充血劑、抗組胺藥或降血脂藥。將血脂藥特別可以是Apo B抑制劑或MTP抑制劑。特別關(guān)注的是EP705831的Apo B抑制劑，將其作為參考文獻特別引入本文。極為關(guān)注的是物質(zhì)2-環(huán)戊基-2-[4-(2,4-二甲基-吡啶并[2,3-b]吲哚-9-基-甲基)-苯基]-N-(2-羥基-1-苯基-乙基)乙酰胺。為了本發(fā)明的目的，僅混入那些在所述溫度和加工條件下不分解的藥物。每劑量單位所給予的活性化合物的量可以根據(jù)藥物的性質(zhì)和釋放比例來改變。已經(jīng)證實有利的是使用0.8-10重量份、優(yōu)選1-5重量份的膠凝聚合物與1重量份的活性化合物。
與目前公知的技術(shù)相反，僅需要單一聚合物來達到本發(fā)明的緩釋目的。所需的釋放比例通過改變生產(chǎn)參數(shù)來獲得。例如，藥物的釋放比例受到終產(chǎn)品中的藥物濃度的影響或受到擠壓加工參數(shù)的影響諸如螺桿幾何形狀、擠壓速率、擠壓溫度、擠壓物的直徑和表面積、聚合物的粘度和分子量等。
如上所述，還可以使用通常用于生產(chǎn)藥物學上的固體劑型且公知來自文獻中的另外的常用賦形劑。然而，這些賦形劑中的任何一種均不是顯著影響藥物的所需延緩釋放和本發(fā)明的攪動非依賴性所必需的。這些賦形劑當然僅用于使加工方法更為靈活。
例如，視需要而定地可以用pH-非依賴性含水分散體諸如乙基纖維素分散液(例如FMC的Aquacoat EC 30商標)或聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)2∶1(例如Rhm Pharma的Eudragit NE 30D商標)涂布擠壓物或微片。此外，可以使用諸如檸檬酸三乙酯或Tween 20這樣的增塑劑以便涂膜在儲存過程中不易碎。另外可以將硬脂酸鎂混入涂布用混懸液作為防粘劑。HPMC用作孔形成劑。除在給藥后第一個1-2小時過程中可以出現(xiàn)釋放開始延緩(落后時間)外，涂層基本上對釋放比例沒有影響。
可以提及的用于微片和擠壓物的典型涂布混懸液是(所有數(shù)據(jù)均按重量百分比計)A. 30-60％(優(yōu)選40％)的EudragitNE 30D分散液；3-10％(優(yōu)選5％)的HPMC 3 cP；0.05-0.5％(優(yōu)選0.1％)的Tween 20；1-7.5％(優(yōu)選2.5％)的硬脂酸鎂和加至100％的完全去離子化水。
B. 15-30％(優(yōu)選25％)的AquacoatEC 30D分散液；3-10％(優(yōu)選4-5％)的HPMC 15 cP；0.5-4％(優(yōu)選2％)的檸檬酸三乙酯和加至100％的完全去離子化水。
例如，通過首先分別將HPMC和增塑劑溶于水且然后使它們與成膜劑的分散液混合來制備涂層混懸液。在有硬脂酸鎂存在的情況下，在加入Eudragit NE 30D分散液之前將它分散在HPMC和增塑劑的水溶液中。
可以按照常規(guī)方法將本發(fā)明活性化合物-聚合物混合物的任意涂布的顆粒諸如丸粒、顆粒、微片或晶粒填入膠囊、壓制成片劑或進一步加工成其它公知的給藥劑型或成品藥劑。
通過下列實施例來更具體地解釋本發(fā)明。
槳式攪拌對活性化合物釋放的影響在USP ⅩⅫ槳式試驗中研究活性化合物在一段時間內(nèi)從本發(fā)明實施例16和17中的釋放和從對比實施例A中的釋放。此處可以觀察到在實施例16和17中在50和150轉(zhuǎn)/分鐘(rpm)下和14小時期限內(nèi)活性化合物以最高達5％的比例逐步釋放出來(即達到完全釋放)，而對比實施例A的釋放區(qū)別在于釋放比例最高達50％。
對比實施例A將19.4重量份的羥丙基甲基纖維素(粘度100000cP,2208型)和45.3重量份的羥乙基纖維素(粘度15000cP)與硝苯地平(30重量份)和粘度為＜10cP的羥丙基纖維素(2重量份)的水混懸液一起制粒。用硬脂酸鎂將獲得的顆粒制成易滑動的并壓制成2mm的6.4mg的微片。按照常規(guī)方式用Eudragit NE 30D的含水分散液、硬脂酸鎂、Tween、羥丙基甲基纖維素3cP和水涂布所述的微片。給每kg微片上噴涂0.6kg的涂層混懸液A。給含有等同的30mg硝苯地平的一些涂層微片包囊。操作實施例類似于實施例1，不過出口溫度為160℃。
通過帶有具有1mm直徑的出口的擠壓機擠壓與實施例1相同的組合物并通過用水噴霧來冷卻擠壓出的條狀物且立即將它們制粒并干燥。如實施例1中所述進一步加工所獲得的擠壓物。
如果不另外特別說明，始終應(yīng)將本申請中的術(shù)語“份”理解為“重量份”的含義。
權(quán)利要求
1．可口服給藥的具有攪動非依賴性控釋特性的多元緩釋劑型的制備方法，其特征在于以占活性化合物-聚合物混合物40-95重量％和摩爾取代度至少為3的具有250000-1200000平均分子量的親水性聚合物HPC作為緩釋浸蝕性物質(zhì)與至少一種藥物活性化合物混合并將這種活性化合物-聚合物混合物轉(zhuǎn)化成具有0.2-3.0mm直徑的小顆粒且將它們用于生產(chǎn)活性口服給藥劑型和成品藥劑。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑的制備方法，其特征在于HPC的使用量為45-90重量％。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑的制備方法，其特征在于使用具有350000-1150000平均分子量的HPC。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑的制備方法，其特征在于將所述的活性化合物-聚合物混合物轉(zhuǎn)化成具有0.5-2mm最大直徑的小顆粒。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑的制備方法，其特征在于通過熔融擠壓法和制粒法來生產(chǎn)活性化合物-聚合物混合物的顆粒。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑的制備方法，其特征在于通過常規(guī)的壓片法來生產(chǎn)活性化合物-聚合物混合物的顆粒。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑的制備方法，其特征在于將所述的活性化合物-聚合物混合物制成丸粒、顆粒、微片或晶粒的形式并按照有效劑量將它們填入膠囊。
8．根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑的制備方法，其特征在于將所述的活性化合物-聚合物混合物顆粒另外進行涂布。
9．具有250000-1200000平均分子量的HPC在制備權(quán)利要求1中獲得的攪動非依賴性緩釋藥物制劑中的用途。
10．具有350000-1150000平均分子量的HPC作為主要緩釋聚合物和如果需要，諸如聚甲基丙烯酸酯類這樣的少量另外的親水性聚合物在制備權(quán)利要求1所述的攪動非依賴性緩釋制劑中的用途。
11．權(quán)利要求1所述的活性化合物-聚合物混合物顆粒在制備膠囊或片劑劑型的成品藥劑中的用途。
12．具有權(quán)利要求1中獲得的攪動非依賴性控釋特性的可口服給藥的多元緩釋劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及可口服給藥的具有攪動非依賴性控制釋放活性化合物的多元緩釋劑型以及使用選擇的可浸蝕性親水聚合物(HPC)制備它們的方法且將含活性化合物的聚合物顆粒的最大尺寸限定為≤3mm。
文檔編號A61K9/16GK1317959SQ99811029
公開日2001年10月17日 申請日期1999年9月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月18日
發(fā)明者V·R·卡尼坎蒂, R·魯普, E·布倫德爾, C·維瑟曼, E·錢特賴尼 申請人:拜爾公司