專利名稱：醫(yī)藥治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改善葡萄糖耐受性降低或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)患者的葡萄糖耐受性的方法。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種改善葡萄糖耐受性降低或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)患者的葡萄糖耐受性的方法，在該方法中要與可藥用的稀釋劑或載體一起服用治療有效量的式I化合物或其可藥用的鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立地為H或甲基。
一種優(yōu)選的式I化合物是N.N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺或其鹽，例如鹽酸鹽。
在英國專利說明書2098602中敘述了式I化合物，例如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽的制備及在治療抑郁癥方面的應(yīng)用。在公布的PCT申請WO 88/06444中敘述了式I化合物如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在治療帕金森氏癥中的應(yīng)用。美國專利4939175介紹了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在治療大腦功能障礙方面的應(yīng)用。在已公布的PCT中請WO 90/06110中敘述了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽在治療肥胖癥中的應(yīng)用。這種化合物的一種特別優(yōu)選的形式是在歐洲專利230742中提到的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽-水合物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，式I化合物含有一個手性中心。當(dāng)一種式I化合物含單獨(dú)一個手性中心時，它可以以兩種對映異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包括單個對映體和對映體混合物的應(yīng)用。對映體可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆解，例如形成可以用例如結(jié)晶法分離的非對映異構(gòu)的鹽或絡(luò)合物；形成可以用例如結(jié)晶、氣-液或液相色譜法分離的非對映異構(gòu)的衍生物；一種對映體與一種對映體特異性試劑發(fā)生選擇性反應(yīng)，例如酶促氧化或還原，隨后將改性與未改性的對映體分離；或者在手性環(huán)境中，例如在手性載體上如結(jié)合了手性配位體或在手性溶劑存在的硅膠，進(jìn)行氣-液或液相色譜分離。應(yīng)該理解，若是所要求的對映體通過上述這些分離步驟之一轉(zhuǎn)化成另一種化學(xué)實(shí)體，則需要進(jìn)一步的步驟釋放出所要求的對映異構(gòu)形式?；蛘呤牵梢酝ㄟ^使用旋光性試劑、底物、催化劑或溶劑的不對稱合成，或者通過不對稱轉(zhuǎn)換將一種對映體轉(zhuǎn)化成另一種，合成出特定的對映異構(gòu)體。
式I化合物可以以任何已知的藥物劑型給藥。要服用的化合物的量取決于多種因素，包括患者的年齡、癥狀的嚴(yán)重程度和患者的過去醫(yī)療史，這總是由責(zé)任醫(yī)師作出合理的判斷，但是通常預(yù)期要服用的化合物劑量是每天0.1-50mg，優(yōu)選1-30mg，可以分一次或多次用藥。
口服劑型是用于本發(fā)明的優(yōu)選組合物，這些劑型都是用于這類服法的已知的藥劑形式，例如片劑、膠囊、粒劑、糖漿和水基或油基懸浮液。在制備這些組合物中使用的賦形劑是藥劑界已知的賦形劑。片劑可以由活性組分與下列組分的混合物制備填料，例如磷酸鈣；崩解劑，例如玉米淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；粘合劑，例如微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；以及本領(lǐng)域已知的能使混合物用已知方法成片的其它可任選加入的組分。如果需要，可以將片劑用已知的方法和賦形劑包衣，這包括使用例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的腸溶包衣。片劑可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式配制，以便實(shí)現(xiàn)本發(fā)明化合物的持續(xù)釋放。如果需要，可以用已知方法，例如使用乙酸鄰苯二甲酸纖維素，將這類片劑包上腸溶衣。同樣，含有活性化合物以及加或不加賦形劑的膠囊，例如硬或軟明膠膠囊，可以用已知方法制備，如有必要，可以用已知方法包上腸溶衣。膠囊的內(nèi)容物可以用已知方法配制，以便實(shí)現(xiàn)活性化合物的持續(xù)釋放。片劑和膠囊可以方便地各含1-50mg活性化合物。
其它的口服用藥劑型包括在例如羧甲基纖維素鈉等無毒懸浮劑存在下在水介質(zhì)中含活性化合物的水基懸浮液，和在合適的植物油如花生油中含本發(fā)明化合物的油基懸浮液?；钚曰衔锟梢耘渲瞥捎谢驔]有其他賦形劑的顆粒形式。這些顆?？梢杂苫颊咧苯邮橙?，也可以加入到合適的液體載體(例如水)中然后食入。顆粒中可以含有崩解劑，例如由一種酸和一種碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的泡騰配對物，以促進(jìn)在液體介質(zhì)中的分散。
可以將有治療活性的式I化合物配制成患者保留在口中的組合物，從而使活性化合物經(jīng)過口腔粘膜給藥。
適合直腸用藥的劑型是這類服法已知的藥劑形式，例如用可可脂或聚乙二醇基料制成的栓劑。
適合非腸道用藥的劑型是這類服法已知的藥劑形式，例如在合適的溶劑中的滅菌的懸浮液或溶液。
局部用藥的劑型可以包含一種基質(zhì)，本發(fā)明的藥物活性化合物分散于其中，于是該化合物保持與皮膚接觸，以便經(jīng)皮膚施用化合物。一種合適的經(jīng)皮組合物可以通過將藥物活性化合物與一種局部用的載體，例如礦物油、凡士林和/或蠟(如石蠟或蜂蠟)，以及一種可能的透皮促進(jìn)劑(如二甲基亞砜或丙二醇)一起混合制備?；蛘呤?，可以將活性化合物分散在一種可藥用的乳膏、凝膠或油膏基料中。局部制劑中含有的活性化合物的量應(yīng)當(dāng)是在預(yù)定的局部制劑在皮膚上的時間內(nèi)能釋放出治療有效量的化合物。
式I的治療活性化合物可以配制成以氣溶膠形式分散到患者口腔或鼻腔中的組合物。這種氣溶膠可以由含揮發(fā)性噴射劑的泵容器或加壓容器給藥。
在本發(fā)明方法中使用的式I治療活性化合物也可以用連續(xù)輸注的方式由外源如靜脈輸注或由置于體內(nèi)的化合物源給藥。內(nèi)源包括植入的含有要輸注的化合物的植入藥物儲庫，化合物通過滲透連續(xù)地釋放出來，內(nèi)源還包括各種植入物，它們可以是(a)液體，例如要輸注的化合物的油基懸浮液，這些化合物以例如水溶性很差的衍生物例如十二烷酸鹽或親油的酯形式存在，或者(b)以植入的要輸注的化合物的載體形式存在的固體，例如合成樹脂或蠟質(zhì)材料。載體可以是含有所有化合物的單體，或是一系列幾個部分，每個部分含一部分要釋放的化合物。內(nèi)源中存在的活性化合物的量應(yīng)當(dāng)是在長時間內(nèi)能釋放出治療有效量的化合物。
在某些制劑中使用尺寸很小的顆粒形式的本發(fā)明化合物，例如用流能磨法得到的顆粒可能有利。
在本發(fā)明的組合物中，如果需要，活性化合物可以與其它相容的藥物活性組分組合使用。
“葡萄糖耐受性降低”一詞包括患有胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病的患者。
“葡萄糖耐受性”一詞包括肌肉組織內(nèi)的葡萄糖排出和肝葡萄糖輸出。與正常葡萄糖耐受性的偏離是葡萄糖耐受性降低的指示，而在偏離更嚴(yán)重時，是非胰島素依賴型糖尿病的指示。葡萄糖耐受性可以參考葡萄糖濃度隨時間變化曲線相對于基線的“曲線下面積”、參考葡萄糖濃度隨時間變化曲線的最大葡萄糖濃度(Cmax)或參考空腹血糖濃度來定量確定。這些數(shù)值中任何一個比其正常值明顯增加都是葡萄糖耐受性降低的指示?；加衅咸烟悄褪苄越档突蚍且葝u素依賴型糖尿病的患者的這些因子顯著增高，因此具有減小的葡萄糖耐受性。在葡萄糖耐受性降低和非胰島素依賴型糖尿病的治療中，最好是保持盡可能地接近正常的葡萄糖耐受性。
西布曲明鹽酸鹽增高(改善)患有葡萄糖耐受性降低或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的患者的葡萄糖耐受性的能力說明如下。
在一項(xiàng)臨床監(jiān)督的試驗(yàn)中，對過度肥胖的非胰島素依賴型糖尿病志愿者每日給予西布曲明鹽酸鹽30mg，共4天，葡萄糖耐受性試驗(yàn)指示，與服用安慰劑的對象比較，服用西布曲明的對象其葡萄糖-時間曲線相對于基線的“曲線下面積”平均值有較大的減小。這表明給患有NIDDM的患者服用西布曲明鹽酸鹽有改善他們的葡萄糖耐受性的作用。
在另一項(xiàng)臨床監(jiān)督的試驗(yàn)中，對過度肥胖的非胰島素依賴型糖尿病志愿者每日給予西布曲明鹽酸鹽15mg共12天，葡萄糖耐受性試驗(yàn)指示，與服用安慰劑的對象相比，服周西布曲明的對象其葡萄糖-時間曲線的最大葡萄糖濃度(Cmax)平均值有較大的減小。這表明給患NIDDM的患者服用西布曲明鹽酸鹽有改善其葡萄糖耐受性的作用。
權(quán)利要求
1.一種改善患有葡萄糖耐受性降低或非胰島素依賴型糖尿病的患者的葡萄糖耐受性的方法，該方法包括使需要治療的患者服用和可藥用的稀釋劑或載體混合在一起的治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立地是H或甲基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物是一水合物形式的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
4.式I化合物或其可藥用鹽在制備用于改善葡萄糖耐受性降低或非胰島素依賴型糖尿病患者的葡萄糖耐受性的藥物中的應(yīng)用 其中R1和R2各自獨(dú)立地是H或甲基。
5.N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽在制備用于改善葡萄糖耐受性降低或非胰島素依賴型糖尿病患者的葡萄糖耐受性的藥物中的應(yīng)用。
6.N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物在制備用于改善葡萄糖耐受性降低或非胰島素依賴型糖尿病患者的葡萄糖耐受性的藥物中的應(yīng)用。
7.式I化合物或其可藥用鹽用于改善患有葡萄糖耐受性降低或非胰島素依賴型糖尿病的患者的葡萄糖耐受性的用途 其中R1和R2各自獨(dú)立地是H或甲基。
8.N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽用于改善患有葡萄糖耐受性降低或非胰島素依賴型糖尿病的患者的葡萄糖耐受性的用途。
9.N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物用于改善患有葡萄糖耐受性降低或非胰島素依賴型糖尿病的患者的葡萄糖耐受性的用途。
10.一種用于改善葡萄糖耐受性降低或非胰島素依賴型糖尿病患者的葡萄糖耐受性的藥物組合物，該組合物中含有與可藥用的稀釋劑或載體混合的治療有效量的式I化合物或其可藥用的鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立地是H或甲基。
11.一種用于改善葡萄糖耐受性降低或非胰島素依賴型糖尿病患者的葡萄糖耐受性的藥物組合物，該組合物中含有與可藥用的稀釋劑或載體混合的治療有效量的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
12.一種用于改善葡萄糖耐受性降低或非胰島素依賴型糖尿病患者的葡萄糖耐受性的藥物組合物，該組合物中含有與可藥用的稀釋劑或載體混合的治療有效量的N.N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物。
全文摘要
式I化合物或其可藥用鹽(其中的R
文檔編號A61K31/135GK1144479SQ95192226
公開日1997年3月5日 申請日期1995年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月3日
發(fā)明者R·瓦加斯 申請人:克諾爾有限公司