專利名稱：治療良性前列腺增生和其他良性前列腺疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療良性前列腺增生及降低良性前列腺疾病中前列腺特異性抗原的水平的方法。更具體地，該方法利用13-順式視黃酸有效地治療良性前列腺增生，及降低患有良性前列腺疾病的患者的前列腺特異性抗原的水平。
背景技術(shù)：
當(dāng)今男性及其家庭所面臨的三種最常見的前列腺健康問題是良性前列腺增生(BPH)、前列腺癌和前列腺炎。這些疾病對(duì)前列腺的影響各不相同。良性前列腺增生是男性中最常見的良性腫瘤(非癌性前列腺肥大)，并且隨著年齡的增長(zhǎng)而具有很高的發(fā)病率。前列腺在其囊內(nèi)體積增大，對(duì)通過囊的尿道施加壓力，導(dǎo)致尿流堵塞。經(jīng)組織學(xué)鑒定，一半男性在60歲時(shí)患有BPH，到85歲時(shí)發(fā)病率約為90％。在美國，約25％的男性到80歲時(shí)因患有BPH而需要治療，每年要做300,000次以上BPH手術(shù)(大部分是經(jīng)尿道的前列腺切除術(shù)，TURP)。這使TURP成為僅次于白內(nèi)障手術(shù)的第二個(gè)最常見的手術(shù)，每年費(fèi)用約為20億美元。專家們目前還不知道BPH的病因，但這種疾病可能與睪酮激素和該激素與在衰老過程中發(fā)生改變的其他激素之間的關(guān)系有關(guān)。
有多種治療BPH的選擇方案。這些治療方案包括密切觀察等待、諸如α受體阻斷劑治療和非那雄胺治療等藥物治療、氣囊擴(kuò)張術(shù)及諸如經(jīng)尿道前列腺切開術(shù)(TUIP)、經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)(TURP)和開放性前列腺切除術(shù)等多種手術(shù)治療。但是不具任何負(fù)作用的治療方法幾乎沒有，對(duì)于BPH的治療尤其如此，因?yàn)榭捎糜谥委烞PH的方法存在著微妙的利弊平衡。對(duì)BPH進(jìn)行治療后的不利結(jié)果包括陽萎(對(duì)于各種手術(shù)來說，陽萎的發(fā)生率約4％-40％，有些藥物治療后陽萎的發(fā)生率也會(huì)上升)、失禁(手術(shù)后壓迫性失禁約為3％，其中完全尿失禁接近1％)和需要重復(fù)治療。對(duì)已公開的數(shù)據(jù)進(jìn)行組合分析，估計(jì)對(duì)于TURP，圍手術(shù)期的死亡率(手術(shù)后90天內(nèi)死亡)的平均概率為1.5％。對(duì)于開放性手術(shù)，其為2.4％；對(duì)于氣囊擴(kuò)張術(shù)，其為3.5％。
眾所周知，前列腺特異性抗原(PSA)是一種由前列腺細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，通常在男性前列腺癌患者血液中PSA的水平上升。美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration)已批準(zhǔn)一種與數(shù)字式直腸檢查聯(lián)合使用的PSA檢驗(yàn)，以幫助檢測(cè)50歲或50歲以上男性中的前列腺癌和對(duì)治療后的前列腺癌患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。但是，對(duì)PSA水平的意義、該檢驗(yàn)區(qū)分癌與良性前列腺疾病的能力及發(fā)現(xiàn)PSA水平升高后采取措施的最佳方式仍知之甚少。而且，臨床上已知BPH和前列腺炎可導(dǎo)致PSA升高。
13-順式視黃酸，通常稱為視黃酸，亦稱為異維甲酸，已由羅氏公司(Roche)以艾可坦尼(Accutane)為商標(biāo)名銷售，長(zhǎng)期以來將其用作治療尋常痤瘡和其他數(shù)種皮膚病的局部和口服皮膚藥劑。13-順式視黃酸抑制皮脂腺的功能及角質(zhì)化。艾可坦尼在治療痤瘡時(shí)的確切作用機(jī)理尚不清楚。由于視黃酸是一種致畸藥，而且這類藥具有誘變作用，因此它只有逐漸進(jìn)入主流藥物之列。
1992年，位于舊金山的加利福尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院(University ofCalifornia School of Medicine)(泌尿系)的一項(xiàng)研究文獻(xiàn)中出現(xiàn)了非皮膚應(yīng)用視黃酸的實(shí)驗(yàn)，其中提及13-順式視黃酸對(duì)人類前列腺癌細(xì)胞的作用。早在1992年，加利福尼亞大學(xué)的Dahiya博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組就證實(shí)，視黃酸具有使人類前列腺癌細(xì)胞中的飽和脂肪酸下調(diào)以及使不飽和脂肪酸上調(diào)的作用。這樣，在細(xì)胞系里，據(jù)信在前列腺癌中起重要作用的飽和脂肪酸受到抑制，而據(jù)信對(duì)前列腺癌有保護(hù)作用的不飽和脂肪酸則得以升高。
然而，并未將異維甲酸或視黃酸用于治療良性前列腺增生，或用來降低良性前列腺疾病中前列腺特異性抗原的水平。

發(fā)明內(nèi)容
于是，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種治療良性前列腺增生及相關(guān)癥狀如尿流減少或收縮和尿潴留的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種降低良性前列腺疾病中前列腺特異性抗原的水平的方法。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種治療良性前列腺增生的方法。該方法包括下列步驟(a)在約10天至約20天的初步治療期內(nèi)，每日口服約40毫克的13-順式視黃酸；和(b)在隨后的維持期內(nèi)，約每5-7日口服約40毫克的13-順式視黃酸。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種降低患者的前列腺特異性抗原(PSA)的水平的方法。該方法包括下列步驟(a)在約10天至約20天的初步治療期內(nèi)，每日口服約40毫克的13-順式視黃酸；和(b)在隨后的維持期內(nèi)，約每5-7日口服約40毫克的13-順式視黃酸。
經(jīng)下文的具體實(shí)施方式
及所附權(quán)利要求闡述后，本發(fā)明的上述及其他目的和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的獲得基于如下事實(shí)人類前列腺包含一種變異的皮脂腺；艾可坦尼/異維甲酸/視黃酸可使臉部及頸部的皮脂腺萎縮，因而多年來被成功地用于治療痤瘡；如果將艾可坦尼作為口服藥劑服用可對(duì)前列腺產(chǎn)生類似的作用。
經(jīng)患者知情同意后，對(duì)PSA升高(即PSA高于4納克/毫升)和/或患有良性前列腺增生的約12名患者，用羅氏公司生產(chǎn)的艾可坦尼進(jìn)行治療。
治療方法基本上包括兩個(gè)階段初步治療期和維持治療期。首先，在約10天至約20天的初步治療期內(nèi)，患者以每日約40毫克的初步劑量口服13-順式視黃酸。然后，在維持期內(nèi)，患者以約每5-7日約40毫克的維持劑量口服13-順式視黃酸。維持期一般約為一年。但是，需要的話可以延長(zhǎng)維持期。初步治療期優(yōu)選約14天，因?yàn)槌^14天易出現(xiàn)該藥的副作用，如纖維-肌肉-骨骼系統(tǒng)舊傷口處的觸痛、皮膚干燥、嘴唇皸裂、眼睛干澀、鼻子干燥等。如果在初步治療期內(nèi)出現(xiàn)這些副作用，則在服用維持劑量后所述副作用通常會(huì)減弱。
在初步治療期中，可以單次服用，也可分次服用40毫克的13-順式視黃酸。商品艾可坦尼有三種劑型10毫克、20毫克和40毫克的軟明膠膠囊?；颊呖擅咳辗靡涣?0毫克的膠囊，也可每日服用兩粒20毫克的膠囊。這也同樣適用于維持治療期中的劑量。為方便起見，患者可每5-7日服用40毫克的劑量。
基于男性平均體重約為160磅，確定初步劑量為每日約40毫克的13-順式視黃酸，即每磅體重約0.25毫克。對(duì)于體重明顯超過或低于平均體重的患者來說，可對(duì)上述劑量作相應(yīng)地調(diào)整。該原則也適用于維持劑量。
用于本發(fā)明目的的13-順式視黃酸可以采用不同的形式存在，如散劑、丸劑、膠囊、片劑及液體制劑。該液體制劑包含存在于合適的藥物介質(zhì)中的13-順式視黃酸，所述藥物介質(zhì)如水、二醇、油、醇和糖漿。
本治療方法導(dǎo)致良性前列腺增生及其癥狀在主觀上和客觀上的改善，而且可以檢測(cè)到前列腺特異性抗原(PSA)的下降。特別地，通過對(duì)這些患者進(jìn)行體檢和他們自身無對(duì)照的主訴感受，確認(rèn)前列腺肥大縮小了。此外，血液檢驗(yàn)結(jié)果顯示這些患者的PSA水平已顯著地降低到0-2納克/毫升。
實(shí)施例1-4闡明了上述治療方法的臨床療效。已發(fā)現(xiàn)就PSA或增生來說，這些患者的病情無一例進(jìn)一步惡化，也沒有一例發(fā)展成任何形式的可診斷的惡性腫瘤。而且，在非正式試驗(yàn)中未觀察到嚴(yán)重的不良副作用及任何相反的指征。
實(shí)施例1一位患者20年前開始患有慢性進(jìn)行性前列腺肥大和尿流減少。用手檢查確認(rèn)了可觸知的肥大的前列腺，可能是輸精管切除術(shù)后的前列腺炎所致。
該患者在初步治療期的14天內(nèi)口服艾可坦尼，每日40毫克。然后其服用約一年的維持劑量，每5日服用40毫克。
該患者的癥狀逐步改善。其前列腺的可觸知大小變小，PSA從4下降到小于1。
除了嘴唇干燥和手指及頸部一些舊傷口處的肌肉-骨骼酸痛外，未記錄到不良副作用。在服用維持劑量后所述酸痛緩慢減輕。在該低維持劑量期間，血液化學(xué)保持正常。
實(shí)施例2一位患者具有以前患有性傳播疾病所致的尿道炎和前列腺炎的病史。該患者的前列腺肥大逐步嚴(yán)重，伴有尿流減少、尿急和夜尿癥。PSA為3，可觸知前列腺肥大。
該患者口服了14天的艾可坦尼，每日40毫克。然后將劑量降為每5日服用40毫克，維持約1年。
該患者癥狀逐步改善，6個(gè)月后PSA已下降到小于1。未觀察到由服用艾可坦尼引起的不良副作用。
實(shí)施例3一位患者具有1987年曾因自行車事故導(dǎo)致創(chuàng)傷后前列腺炎的病史。尤其是經(jīng)長(zhǎng)期汽車旅行后該患者的病情轉(zhuǎn)為慢性，需要經(jīng)常服用抗生素和類固醇以抑制炎癥。PSA為5。
該患者服用了14天的艾可坦尼，每日40毫克。然后該患者服用了約一年的維持劑量，每5日服用40毫克。
該患者在初步治療后癥狀迅速消失，并在維持期間一直保持這種狀態(tài)。PSA降至小于1。
實(shí)施例4一位患者具有大學(xué)期間的性傳播疾病史及隨后的前列腺炎病史。在進(jìn)行艾可坦尼治療之前6年已經(jīng)發(fā)現(xiàn)前列腺肥大，并伴有逐步惡化的排尿里急后重。
該患者每日服用40毫克的艾可坦尼。14天后，將劑量降為每5日服用40毫克，維持約一年。
該患者的癥狀明顯改善，在6個(gè)月內(nèi)PSA從4下降到小于1。
雖然已經(jīng)顯示和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但應(yīng)當(dāng)理解，除了此處具體顯示和描述的實(shí)施方式之外，本發(fā)明還可以采用其他方式進(jìn)行實(shí)施，而且，在所述的實(shí)施方式中，在不違背如權(quán)利要求所述的本發(fā)明的基本思想和原則的前提下，可對(duì)各要素的形式和安排作某些改變。
權(quán)利要求
1.一種治療良性前列腺增生的方法，該方法包括下列步驟(a)在約10天至約20天的初步治療期內(nèi)，以每日約40毫克的初步劑量口服13-順式視黃酸，和(b)在隨后的維持期內(nèi)，以約每5-7日約40毫克的維持劑量口服13-順式視黃酸。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的維持期約為1年。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的初步治療期約為14天。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述13-順式視黃酸的存在形式選自散劑、丸劑、膠囊、片劑或液體制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的液體制劑包含存在于藥物介質(zhì)中的13-順式視黃酸，所述藥物介質(zhì)選自水、二醇、油、醇或糖漿。
6.一種降低良性前列腺疾病中前列腺特異性抗原(PSA)的水平的方法，該方法包括下列步驟(a) 在約10天至約20天的初步治療期內(nèi)，以每日約40毫克的初步劑量口服13-順式視黃酸，和(b)在隨后的維持期內(nèi)，以約每5-7日約40毫克的維持劑量口服13-順式視黃酸。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的維持期約為1年。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的初步治療期約為14天。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述13-順式視黃酸的存在形式選自散劑、丸劑、膠囊、片劑或液體制劑。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的液體制劑包含存在于藥物介質(zhì)中的13-順式視黃酸，所述的藥物介質(zhì)選自水、二醇、油、醇或糖漿。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療良性前列腺增生及降低良性前列腺疾病中前列腺特異性抗原(PSA)的水平的方法。該治療方法包括對(duì)患者進(jìn)行初步治療，即患者以每天約40毫克的初步劑量口服13－順式視黃酸約10天至約20天；隨后對(duì)患者進(jìn)行維持治療，即在維持期內(nèi)，患者以約每5－7日約40毫克的維持劑量口服13－順式視黃酸。
文檔編號(hào)A61K31/203GK1555255SQ02817966
公開日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2002年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月17日
發(fā)明者L.迪安·帕克斯, L.迪安 帕克斯 申請(qǐng)人:李毅, 李 毅