專利名稱：頭孢泊肟酯的口服藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及供口服用藥的頭孢泊肟酯的穩(wěn)定藥物組合物。
背景技術(shù)：
頭孢泊肟酯，化學(xué)名為[(6R-[6α，7β(Z))]-7-{E(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙酰基]氨基]-3-(甲氧基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-1-[[(1-甲基乙氧基)羧酸-1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙酯，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽已在美國專利No.4486425中描述，在此將其并入以供參考。
頭孢泊肟酯是一種口服用藥的前藥，它通過腸粘膜的吸收和去酯化釋放其活性代謝物，即第三代頭孢菌素-頭孢泊肟。頭孢泊肟對(duì)最常見的質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶的水解作用穩(wěn)定。該藥具有抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌的廣譜抗細(xì)菌活性，就不利情況的發(fā)病率和嚴(yán)重性而言，它具有其它廣譜頭孢菌素常見的特性和相對(duì)良好的耐藥性。因此，在治療成人和兒科患者的許多群體獲得性感染(communityacquired infection)時(shí)，它被用作目前使用的β-內(nèi)酰胺的有效替代品。
然而，任何藥物的治療效果在很大程度上取決于對(duì)其藥物制劑的設(shè)計(jì)。重要的是，供口服用藥的頭孢菌素化合物的形式應(yīng)可提供高生物利用度，以使該抗生素進(jìn)入血液的吸收達(dá)到最大化，而保留在腸胃道中的抗生素的量達(dá)到最小化。
物理化學(xué)屬性和生物藥理學(xué)特性被用來描述生物可利用的藥物組合物的制劑。生物活性物質(zhì)或藥物前體的潤濕度和溶出度特性大大影響生物利用度。
頭孢泊肟酯是疏水的，它與水的接觸角大于95°。此外，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)與含水介質(zhì)接觸時(shí)，頭孢泊肟具有形成凝膠和形成凝膠樣物質(zhì)的特性(Hamaura T.等，S.T.P.Pharm Sciences，1995；5(4)324)。形成凝膠導(dǎo)致弱的崩解作用和慢的溶出度，因此頭孢泊肟從胃腸道的吸收被大大降低了。
文獻(xiàn)描述了許多方法來解決與不利的吸收特性有關(guān)的問題。
在現(xiàn)有技術(shù)中提到的一種方法包括將活性成分微粉化，導(dǎo)致溶出度特性的改進(jìn)和較好的生物利用度。高速運(yùn)轉(zhuǎn)的研磨機(jī)或空氣噴射研磨機(jī)被用來將低溶解度藥物的粒度減小至5-10微米的范圍。然而，大小不是此類問題的靈丹妙藥，精通制劑發(fā)展領(lǐng)域的技術(shù)人員深知，這種研磨方法會(huì)使研磨的顆粒有增加靜電荷的趨勢，這會(huì)導(dǎo)致凝聚、阻止流動(dòng)和潤濕性差。這些缺點(diǎn)時(shí)常抵消了粉碎的真正目的(Aguiar等，J.Pharm.Sci.，1969；56(10)1243)。
在現(xiàn)有技術(shù)中還描述了其它增加藥物水溶性的技術(shù)，包括通過它們與溶解度增強(qiáng)劑如環(huán)狀糊精的絡(luò)合作用形成“包含化合物”。美國專利5,646,131涉及用環(huán)狀糊精和羥基羧酸或聚羧酸增加不溶或微溶藥物的溶解作用的方法。盡管這種方法對(duì)低溶解度β-內(nèi)酰胺抗生素類藥物如阿莫西林可能是合適的，然而，它對(duì)于迅速形成膠凝的藥物如頭孢泊肟酯是非常不合適的。
還有其它技術(shù)是關(guān)于迅速崩解核心以削弱凝膠形成。美國專利4,897,270揭示，即使在生理溫度下，當(dāng)頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil)與含水介質(zhì)接觸時(shí)也會(huì)形成凝膠狀物質(zhì)。發(fā)明者通過制成包裹藥物片劑的薄膜解決了這一問題，其中，所述薄膜非常迅速地裂開(在37℃，0.07M鹽酸中小于40秒)，然后核心立即崩解，使得頭孢呋辛酯在任何膠凝化作用發(fā)生之前便分散和溶出。精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知，很難將這一技術(shù)用于所有與含水介質(zhì)接觸時(shí)具有形成凝膠狀物質(zhì)趨勢的藥物。
如上所述，在參考文獻(xiàn)中描述了一些藥物組合物，這些文獻(xiàn)涉及改進(jìn)藥物吸收以及生物利用度特性的方法。然而，如上所述，頭孢泊肟酯是高度疏水的藥物，它在含水介質(zhì)中有形成凝膠的趨勢，從而導(dǎo)致慢的溶出度并因此造成差的生物利用度。因此需要配制這種藥物組合物以防止分子橋連形成凝膠從而改進(jìn)溶出度。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供供口服用藥的藥物組合物，其中，阻止了凝膠狀物質(zhì)的形成和增強(qiáng)了頭孢泊肟的潤濕度，因此確保了改進(jìn)的溶出速度和較好的生物利用度。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供頭孢泊肟酯吸附質(zhì)，它被摻入藥物組合物以制備各種劑型，并提供了其用法。
對(duì)于這些目的，本發(fā)明提供了頭孢泊肟酯的藥物組合物，其效果是藥物的溶出比較容易和較好的生物利用度。如這里例舉和描述的，本發(fā)明涉及供口服用藥的藥物組合物，它含有藥物有效量的被吸附在藥物載體上的頭孢泊肟酯，其中，所述藥物的平均粒度小于30微米，粒度分布為至少90％的顆粒小于75微米，表面積大于1.3m2/g。
本發(fā)明還涉及呈珠、丸狀、顆粒、片劑、膠囊和懸液形式、在載體和任選的藥物佐劑如惰性稀釋劑、填充物等中摻有頭孢泊肟酯的藥物組合物。同時(shí)，所述固體劑型的藥物組合物可任選地用快速溶于水的可溶聚合物薄膜包衣涂層。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有增強(qiáng)的溶出度和生物利用度的頭孢泊肟酯的藥物組合物，它是通過將微粉化的藥物吸附到藥物載體上以形成頭孢泊肟-載體吸附質(zhì)獲得的?！氨晃降摹笔侵?，藥物顆粒與成簇的載體緊密結(jié)合但并不是所有的藥物顆粒實(shí)際上都與載體顆粒接觸。這與簡單的混合物是有區(qū)別的，其中藥物顆粒與載體顆粒通常呈獨(dú)立的非同質(zhì)或同質(zhì)方式。
被吸附的頭孢泊肟的精確粒度和表面積對(duì)本發(fā)明是決定性的，其中被吸附藥物的粒度為，平均粒度小于30微米，粒度分布為至少90％的顆粒小于75微米，表面積大于1.3m2/g。優(yōu)選的是，被吸附藥物的粒度為，平均粒度小于20微米，粒度分布為至少90％的顆粒小于50微米，表面積大于3.0m2/g。
藥物吸附在載體表面導(dǎo)致頭孢泊肟的潤濕度增加，由于它大量分散在親水性藥物載體網(wǎng)絡(luò)上，故所述藥物載體還作為溝流劑(channelling agent)。同時(shí)，在進(jìn)水后這些藥劑顯著膨脹，因此會(huì)在藥物顆粒周圍形成裂開的凝膠層，這提高了溶出度并因此得到了較好的生物利用度。
本發(fā)明的組合物含有藥物載體，它使得親水性聚合物與其它藥學(xué)上可接受的佐劑聯(lián)合，所述佐劑一起調(diào)節(jié)頭孢泊肟的溶出度和釋放。適合于抗菌治療的聚合物采用本發(fā)明的新型藥物組合物，包括任何適合口服用藥的那些。形成本發(fā)明藥物載體的親水性聚合物可以是任何無毒的、在吸水時(shí)膨脹并提供改進(jìn)的頭孢泊肟溶出度的聚合物。這些聚合物的親水性有助于藥物載體吸附質(zhì)在進(jìn)水時(shí)膨脹并因此阻止凝膠狀物質(zhì)的形成。這些親水性聚合物可單獨(dú)使用或聯(lián)合使用。適合本發(fā)明的聚合物的例子包括制藥領(lǐng)域熟知的那些聚合物，可選自纖維素醚如不同等級(jí)的羥丙基甲基纖維素、不同等級(jí)的羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥基纖維素等；丙烯酸聚合物，如Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、EudragitNE 30D、Eudragit RSPO，聚丙烯酸聚合物，如以商品名carbopol獲得的；天然膠，如黃原膠、梧桐膠、刺槐豆膠、藻酸鈉、藻酸、瓜爾膠、膠凝糖膠、阿拉伯膠、黃芪膠、角叉膠、果膠、瓊脂等。
相對(duì)于藥物的聚合物的量取決于聚合物的性質(zhì)、其理化特性和可作為制劑完整部分出現(xiàn)的其它佐劑而變化。然而，所述聚合物的量約為所述藥物組合物總重的約1％-60％重量，更優(yōu)選的約為1％-50％重量。
根據(jù)本發(fā)明，所述藥物組合物可含有表面活性劑以有利于藥物的潤濕度和溶出度。所用表面活性劑可選自藥物制備中常用的那些，如月桂酰硫酸鈉、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Poloxamer)、聚山梨醇酯(如Tween 20、Tween 40、Tween 60等)、山梨聚糖酯(如山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯等)等等。本發(fā)明組合物所含表面活性劑的量可約為所述組合物總重的1％-5％重量，更優(yōu)選的約為1.5％-3.5％重量。
根據(jù)本發(fā)明，所述組合物可含有膨脹劑，所述溶脹劑來自通常稱為超級(jí)崩解劑的一類化合物，它們可吸收大量液體而顯著膨脹，由此產(chǎn)生的溶脹壓會(huì)使水合的凝膠狀層崩解，這甚至發(fā)生在其形成之前。可用于本發(fā)明的溶脹劑的例子包括交聯(lián)的聚乙烯吡咯酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉等。所述溶脹劑的量約為所述組合物總重的3％-6％重量。
任選地，可在本發(fā)明的藥物組合物中摻入制劑發(fā)展領(lǐng)域中熟知的其它常規(guī)的藥學(xué)上可接受的佐劑。本發(fā)明并不局限于任何特定的賦形劑或藥物賦形劑類型。所選佐劑可以是不相互作用的那些，這將明顯降低本發(fā)明組合物的藥效。所用藥物佐劑必須是高純度、低毒性的，以適合施用。這些佐劑的選擇和所用的量應(yīng)該是精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員考慮的，并且將取決于劑型的類型。
所述藥物組合物可含有一種或多種水溶和/或水可分散的稀釋劑。可用于本發(fā)明的水溶性稀釋劑的例子包括但不限于乳糖、硫酸鈣、甘露醇、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、葡萄糖、蔗糖等。容易分散在水中、被稱為水不溶性的藥物賦形劑的水可分散的稀釋劑的例子包括但不限于基于纖維素的賦形劑如微晶纖維素、粉狀纖維素，淀粉如玉米淀粉、預(yù)膠凝淀粉，粘土或粘土礦物質(zhì)如高嶺土、膨潤土、綠坡縷石等。
如本發(fā)明所述的藥物組合物可被制備成丸劑、珠劑、顆粒劑、片劑、干糖漿劑、懸液或膠囊的形式。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，其中所述藥物組合物為固體劑型，除上述成分外，它還可含有藥用級(jí)的硬脂酸鎂或硬脂酸等作為助流劑，滑石等作為抗粘著劑，以及二氧化硅或氫化植物油等作為潤滑劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可任選地被迅速溶解的水溶性薄膜包衣涂覆。水溶性聚合物的例子包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等。本發(fā)明所述的固體單位劑型可被涂覆至占所述組合物總重約1％-10％重量、優(yōu)選約1％-4％重量。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，其中，所述藥物組合物為懸液或干糖漿形式，它可含有藥物配方領(lǐng)域已知的其它佐劑，如檸檬酸和檸檬酸鈉等作為緩沖劑，苯甲酸鈉等作為防腐劑，膠體二氧化硅等作為抗結(jié)劑，香料以掩蓋苦味，黃原膠、角叉膠等作為懸浮劑，二甲基硅油等作為防沫劑，以及氧化鐵等作為著色劑。
在本發(fā)明的那些實(shí)施方案中，其中藥物組合物呈膠囊劑型形式，所述膠囊外殼可以是硬明膠或軟明膠類型。此外，也可使用由淀粉或羥丙基甲基纖維素制成的膠囊。
用研磨裝置將頭孢泊肟酯微粉化，由于顆粒的研磨，通過顆粒之間和顆粒和機(jī)器表面之間的碰撞，頭孢泊肟酯被磨成非常細(xì)的粉末。該微粉化在加速的空氣噴射研磨機(jī)中進(jìn)行是有利的，其中藥物顆粒在高壓氣流之下相互碰撞，大大減小了該物質(zhì)的粒度并增加了其比表面積。研磨階段可根據(jù)研磨機(jī)的大小、空氣速度、原料物質(zhì)類型和原料物質(zhì)的量而改變。這些可變因素的所用是精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的，且本發(fā)明可在這些變數(shù)的范圍內(nèi)進(jìn)行。然而，可進(jìn)行粉碎操作直至所得粉末的平均粒度小于30微米，粒度分布為至少90％的顆粒小于75微米，表面積大于1.3m2/g。
根據(jù)本發(fā)明，微粉化的藥物可在直接、高速撞擊力的作用下負(fù)載到藥物載體上，即通過撞擊吸附。為了此目的，可采用任何合適的裝置，該裝置在力的作用下在兩個(gè)表面之間施加擠壓動(dòng)作。此外，可使用基本上以相同原理工作的研磨機(jī)。此類研磨機(jī)的例子包括各種旋轉(zhuǎn)式球磨機(jī)、振動(dòng)式球磨機(jī)、自動(dòng)灰漿研磨機(jī)、滾筒輾粉機(jī)、旋轉(zhuǎn)式研磨機(jī)、粉碎研磨機(jī)等。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以使用具有錘前置結(jié)構(gòu)的粉碎研磨機(jī)。此研磨機(jī)的操作原理是，固定在轉(zhuǎn)子上的迅速移動(dòng)的錘子和粉狀顆粒之間高速撞擊。當(dāng)錘子打擊藥物和載體混合物時(shí)，藥物顆粒由于此時(shí)產(chǎn)生的撞擊負(fù)載到載體上。這種藥物在載體上的良好負(fù)載進(jìn)一步增加了表面積和較好的潤濕度和溶出度。負(fù)載階段可根據(jù)研磨機(jī)的大小、主軸的旋轉(zhuǎn)速度、原料物質(zhì)的類型和原料物質(zhì)的量而改變。這些可變因素的作用是精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的，且本發(fā)明可在這些變數(shù)的范圍內(nèi)進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明，所述藥物組合物是通過將頭孢泊肟一載體吸附質(zhì)和藥學(xué)上可接受的佐劑如填充物、惰性稀釋劑等混合制成的。所述混合是直接壓縮成片劑，或填充進(jìn)膠囊或瓶子中作為干糖漿?；蛘?，所述藥物組合物是通過將上述成分與頭孢泊肟-載體吸附質(zhì)混合制成的。所述混合是碾壓緊密，然后過篩以得到顆粒。所述顆?？商畛溥M(jìn)膠囊或瓶子作為干糖漿或壓縮成片劑?；蛘撸鏊幬锝M合物是通過將頭孢泊肟-載體吸附質(zhì)與上述成分混合，并與粘合劑溶液一起?；瞥傻?。干燥所得顆粒、過篩并可填充進(jìn)膠囊或瓶子作為干糖漿或壓縮成片劑。
在本發(fā)明的那些實(shí)施方案中，其中，上述組合物為球狀藥丸或珠的形式，可通過擠出和球狀化(spheronisation)技術(shù)生產(chǎn)此類劑型，或者可使用基于高剪切?；募夹g(shù)或流化床技術(shù)。可用錠劑和含片切割機(jī)在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)單一藥丸。
以下實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明，這些實(shí)施例不能構(gòu)成對(duì)對(duì)本發(fā)明范圍的限制，但可與上述說明書一起閱讀，它提供了對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步的理解和制備本發(fā)明組合物的方法的概述。
實(shí)施例1本實(shí)施例說明使用微粉化活性成分的片劑形式的本發(fā)明。采用干燥成粒作為加工技術(shù)來制備口服制劑。藥物組合物在表1中列出。
表1
用帶有約5PSIG的壓縮空氣壓力的液能研磨機(jī)(fluid energy mill)將頭孢泊肟酯微粉化，得到了粒度分布為約90％的顆粒小于50微米，表面積約5.55m2/g。
將微粉化的頭孢泊肟酯與羧甲基纖維素鈣和月桂酰硫酸鈉混合，并通過篩子(英國標(biāo)準(zhǔn)篩(BBS)25；600μm)。將混合物通過裝有1.0mm篩子的粉碎研磨機(jī)，并以高速向前碰撞。乳糖和羥丙基纖維素(低粘度)通過600μm目的篩子，并在無剪切的混合器(八邊形混合器)中與研磨過的混合物混合。所得混合物通過擠壓干燥成粒。將擠壓物通過710μm目(英國標(biāo)準(zhǔn)篩(BBS)25)的篩子以得到顆粒。將篩過大小的顆粒與硬脂酸鎂(通過英國標(biāo)準(zhǔn)篩(BBS)44；355μm目的篩子)混合，然后壓制成片劑。
在900ml pH3.0的甘氨酸緩沖液中，用槳速為75rpm的USP設(shè)備2測試此片劑的藥物釋放。周期性取出介質(zhì)樣品，并在259nm處對(duì)頭孢泊肟含量進(jìn)行分光光度分析。溶出結(jié)果在表2中列出。
表2
實(shí)施例2該實(shí)施例說明頭孢泊肟酯干糖漿的制備過程。藥物組結(jié)物在表3中列出。
表3
用實(shí)施例1所述的液能研磨機(jī)將頭孢泊肟酯微粉化。將微粉化的頭孢泊肟酯與無水交聯(lián)甲羧纖維素鈉、共處理的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉以及羥丙基纖維素混合并通過篩子(英國標(biāo)準(zhǔn)篩(BBS)25；600μm)。將混合物通過裝有1.0mm篩子的粉碎研磨機(jī)并以高速向前碰撞。干燥的蔗糖和著色劑分別通過600μm目(英國標(biāo)準(zhǔn)篩(BBS)25)和150μm目(英國標(biāo)準(zhǔn)篩(BBS)100)的篩子。檸檬酸、檸檬酸鈉、膠體二氧化硅和苯甲酸鈉通過710μm目(英國標(biāo)準(zhǔn)篩(BBS)22)并與部分干燥的蔗糖和氧化鐵混合。將此混合物也通過粉碎研磨機(jī)。乳糖、香料和角叉膠通過710μm目的篩子并與上述經(jīng)過研磨的混合物混合，其余的蔗糖在無剪切的混合器中幾何連續(xù)稀釋，然后裝進(jìn)小瓶中。
如實(shí)施例1所述，測定此懸液混合物在甘氨酸緩沖液中的藥物釋放特性，溶出結(jié)果記錄在表4中。
表4
實(shí)施例3該實(shí)施例說明懸液劑型的頭孢泊肟酯的制備過程，藥物組合物在表5中列出。
表5
用實(shí)施例1所述的液能研磨機(jī)將頭孢泊肟酯微粉化。將交聯(lián)甲酸纖維素鈉、羥丙基纖維素和一部分干燥的蔗糖通過710μm目的篩子(英國標(biāo)準(zhǔn)篩(BBS)22)并在高剪切攪拌機(jī)中混合。將此混合物與二甲基硅油乳液一起?；⒏稍镆缘玫筋w粒。將微粉化的頭孢泊肟酯、苯甲酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、膠體二氧化硅、黃原膠、香料和上面制備的顆粒載體通過600μm目的篩子(英國標(biāo)準(zhǔn)篩(BBS)25)，并與色素(通過英國標(biāo)準(zhǔn)篩(BBS)100，150μm的篩子)混合。將此混合物通過裝有1.0mm篩子的粉碎研磨機(jī)并以高速向前碰撞。將如此獲得的物質(zhì)與剩余的蔗糖在無剪切的混合器中幾何連續(xù)稀釋，然后裝進(jìn)小瓶中。
如實(shí)施例1所述，測定此顆粒懸液的藥物釋放特性，溶出結(jié)果記錄在表6中。
表6
實(shí)施例4該實(shí)施例說明了片劑形式的本發(fā)明，其中以濕成粒作為加工技術(shù)。該藥物組合物在表7中列出。
表7
用實(shí)施例1所述的液能研磨機(jī)將頭孢泊肟酯微粉化。將微粉化的頭孢泊肟酯與羧甲基纖維素鈣、乳糖、碳酸鈣和月桂酰硫酸鈉混合并通過710μm目的篩子(英國標(biāo)準(zhǔn)篩(BBS)22)。將所得混合物與羥丙基纖維素水溶液一起成粒。將此顆粒干燥并通過710μm目的篩子。將過篩的顆粒與硬脂酸鎂混合，先通過355μm目的篩子(英國標(biāo)準(zhǔn)篩(BBS)44)，然后壓制成片劑。
如實(shí)施例1所述，測定此片劑的溶出特性，該結(jié)果記錄在表8中。
表8
盡管已經(jīng)通過具體的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但某些修改和等效對(duì)于精通此領(lǐng)域的那些技術(shù)人員是顯見的，且這些變化被認(rèn)為包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種供口服用藥的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括藥物有效量的被吸附在藥物載體上的頭孢泊肟酯，其中，所述頭孢泊肟酯的平均粒度小于30微米，粒度分布為至少90％的顆粒小于75微米，表面積大于1.3m2/g。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述頭孢泊肟酯的平均粒度小于20微米，粒度分布為至少90％的顆粒小于50微米，表面積大于3.0m2/g。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述藥物載體是親水性聚合物。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述親水性聚合物是纖維素酯、丙烯酸聚合物、天然膠以及它們的混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述纖維素酯選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥基纖維素和它們的混合物。
6.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述丙烯酸聚合物選自甲基丙烯酸、聚丙烯酸共聚物和它們的混合物。
7.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述天然膠選自黃原膠、梧桐膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、膠凝糖膠、阿拉伯膠、黃芪膠、角叉膠、果膠、瓊脂、藻酸、藻酸鈉和它們的混合物。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述聚合物約占所述組合物重量的1％-60％。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述聚合物約占所述組合物重量的1％-50％。
10.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述藥物載體還含有表面活性劑。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述表面活性劑選自月桂酰硫酸鈉、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚山梨醇酯、山梨聚糖酯和它們的混合物。
12.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述表面活性劑約占所述組合物重量的1％-5％。
13.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述組合物還含有溶脹劑。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述溶脹劑含有超級(jí)崩解劑。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述溶脹劑選自交聯(lián)的聚乙烯吡咯酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉和它們的混合物。
16.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述溶脹劑約占所述組合物重量的3％-6％。
17.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述組合物還含有稀釋劑。
18.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述組合物被制成選自藥丸、珠、顆粒、片劑、干糖漿、懸液和膠囊的外形。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述固體劑型還含有粘合劑、助流劑、抗粘著劑、潤滑劑和它們的混合物。
20.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述片劑劑型還可被水溶性聚合物的速溶薄膜涂覆。
21.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述干糖漿或懸液劑型還含有緩沖劑、防腐劑、抗結(jié)劑、懸浮劑、防沫劑、著色劑、香料和它們的混合物。
22.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述膠囊外殼可由明膠、羥丙基甲基纖維素或淀粉制成。
全文摘要
本發(fā)明涉及供口服用藥的頭孢泊肟酯的穩(wěn)定藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1505515SQ02808976
公開日2004年6月16日 申請(qǐng)日期2002年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月27日
發(fā)明者M·馬爾豪特拉, R·S·馬圖爾, R·馬利克, M 馬爾豪特拉, 馬圖爾 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司