專利名稱：Cc-1065類似物和雙功能接頭的新型綴合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及DNA烷化劑CC-1065的新型類似物，以及它們的綴合物。此外，本發(fā)明涉及用于制備所述藥劑和軛合物的中間體。所述綴合物被設(shè)計(jì)在一個或多個活化步驟和/或以由該綴合物控制的速度和時間跨度之后釋放它們的(多個)有效負(fù)載，以便選擇性地遞送和/或可控地釋放一種或多種所述的DNA烷化劑。所述藥劑、綴合物和中間體可用于治療特征在于不希望的(細(xì)胞)增殖的疾病。例如，本發(fā)明的所述藥劑和綴合物可用于治療腫瘤。
背景技術(shù)：
首次從鏈霉菌屬菌種的培養(yǎng)肉湯分離的倍癌霉素(duocarmycins)是抗腫瘤抗生素家族的成員，所述抗腫瘤抗生素家族也包括CC-1065。據(jù)說這些極其有效的藥物的生物活性源于其序列選擇性地在小溝中腺嘌呤的N3位將DNA烷基化，所述烷基化激發(fā)事件的級聯(lián)，所述級聯(lián)以細(xì)胞凋亡的機(jī)理結(jié)束。1盡管CC-1065已經(jīng)表現(xiàn)出非常有效的細(xì)胞毒性，但是它由于嚴(yán)重的延遲性肝臟毒性而不能用于臨床。2這一觀察結(jié)果導(dǎo)致對開發(fā)CC-1065的合成類似物的需要(CC-1065衍生物，參見例如 Aristoff 等人，J.0rg.Chem.1992, 57,6234 ；Boger 等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，2207 ；Boger 等人，Chem.Rev.1997，97，787 ；MiIbank 等人，J.Med.Chem.1999，42，649 ；Atwell 等人，J.Med.Chem.1999，42，3400 ；ffang 等人，J.Med.Chem.2000,43,1541 ；Boger 等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11, 2021 ；Parrish 等人，Bioorg.Med.Chem.2003,11, 3815 ；Daniell 等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,177 ;Tichenor 等人，J.Am.Chem.Soc.2006,128,15683 ；Purne11 等人，Bioorg.Med.Chem.2006,16, 5677 ；Bando and Sugiyama, Acc.Chem.Res.2006, 39,935 ；Tichenor 等人，Nat.Prod.Rep.2008,25, 220 ；MacMillan 等人，J.Am.Chem.Soc.2009,131,1187 ；Tietze 等人，抗 CancerAgents Med.Chem.2009,9,304 ；Gauss 等人，Tetrahedron 2009,65,6591 ；Robertson 等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010, 20, 2722 ；Boyle 等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20，1854 ；Chavda 等人，Bioorg.Med.Chem.2010，18，5016 ；EP 0154445 ；W0 88/04659 ；W090/02746 ；W0 97/12862 ；W0 97/32850 ；W0 97/45411 ；W0 98/52925 ；W0 99/19298 ；W001/83482 ；W0 02/067937 ；W0 02/067930 ；W002/068412 ；W0 03/022806 ；W0 2004/101767 ；WO 2006/043839 ;以及WO 2007/051081)，其通常表現(xiàn)出具有類似的細(xì)胞毒性，但是肝臟毒性降低。然而，這些衍生物對于腫 瘤細(xì)胞的選擇性不足，因?yàn)檫@些藥物-通常是胞毒劑-的選擇性部分是基于腫瘤細(xì)胞和標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞的增殖速率的差異，并因此它們也影響表現(xiàn)出較高增殖速率的健康細(xì)胞。這典型地導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。由于限制劑量的副作用，例如胃腸道和骨髓毒性，不能達(dá)到會完全消滅腫瘤的藥物濃度。另外，腫瘤可以在長期治療之后發(fā)展出針對抗癌劑的抗藥性。因此，在現(xiàn)代藥物開發(fā)中，可以將使細(xì)胞毒類藥物靶向腫瘤位置作為主要目標(biāo)之一。獲得增加的對腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織的選擇性的一個有前景的方法是利用可以起到靶標(biāo)作用的腫瘤相關(guān)性抗原、受體和其它感受性部分的存在。這種靶標(biāo)可以被相對于其它組織向上調(diào)節(jié)或在某種程度上特異性地存在于腫瘤組織或密切相關(guān)的組織例如新血管組織中，以便實(shí)現(xiàn)有效的靶向。已經(jīng)鑒定并驗(yàn)證了許多靶標(biāo)，并且已經(jīng)開發(fā)出了幾種用于鑒定和驗(yàn)證靶標(biāo)的方法。3通過將這種腫瘤相關(guān)性抗原、受體或其它感受性部分的配體例如抗體或抗體片段偶聯(lián)至治療劑，可以使這種藥物選擇性地靶向腫瘤組織。獲得對腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織的選擇性的另一個有前景的方法是利用腫瘤相關(guān)性酶的存在。主要位于腫瘤位置的酶可以在腫瘤附近或腫瘤內(nèi)部將藥理學(xué)非活性的前藥轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的藥物，所述非活性的前藥由直接或間接連接至毒性藥物的酶底物組成。通過這種概念，可以在腫瘤位置選擇性地形成毒性抗癌劑的高濃度。如果劑量充分高，則所有的腫瘤細(xì)胞都可以被殺死，這樣可以降低抗藥性腫瘤細(xì)胞的發(fā)展。酶也可以通過例如抗體導(dǎo)向的酶-前藥療法(ADEPT)、聚合物導(dǎo)向的酶-前藥療法(PDEPT)或大分子導(dǎo)向的酶-前藥療法(MDEPT)、病毒導(dǎo)向的酶-前藥療法(VDEPT)或基因?qū)虻拿?前藥療法(GDEPT)被轉(zhuǎn)運(yùn)到靶細(xì)胞或靶組織的附近或內(nèi)部。例如，通過ADEPT，可以通過預(yù)先已經(jīng)被靶向到靶細(xì)胞表面的抗體-酶綴合物在靶細(xì)胞的表面上將無毒的前藥選擇性地轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性化合物。獲得對腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織的選擇性的還一個有前景的方法是利用增強(qiáng)的滲透力和保持(EPR)效應(yīng)。通過這種EPR效應(yīng)，由于血管生成性腫瘤脈管系統(tǒng)的組織被破壞的病理學(xué)，其內(nèi)皮不連續(xù)(導(dǎo)致對大的大分子的高滲透性)并且缺乏有效的腫瘤淋巴引流，大分子被動地在實(shí)體瘤中累積。4通過將治療劑直接或間接地偶聯(lián)至大分子，所述藥物可以被選擇性地靶向腫瘤組織。除了有效的靶向之外，胞毒劑的靶向綴合物在腫瘤治療中的成功應(yīng)用的其它重要標(biāo)準(zhǔn)是一種或多種藥物在腫瘤位置被有效地從綴合物釋放，并且所述綴合物是非細(xì)胞毒的或只有非常弱的細(xì)胞毒性，而胞毒劑本身表現(xiàn)出高度有效的細(xì)胞毒性。理想地，這導(dǎo)致只在腫瘤位置生成細(xì)胞毒性分子，產(chǎn)生相對于非靶向胞毒劑大大地增加的治療指數(shù)。成功的靶向綴合物的另一個重要的標(biāo)準(zhǔn)在于該綴合物必需具有適合的藥理學(xué)性能，例如在循環(huán)系統(tǒng)中的足夠的穩(wěn)定性、低的聚集趨勢和好的水溶性。藥物和/或接頭的適當(dāng)?shù)乃苄院陀H水性可以有助于改善藥理學(xué)性 能。已經(jīng)描述了 CC-1065和衍生物的幾種綴合物(CC-1065衍生物的綴合物，參見例如Suzawa 等人，Bioorg.Med.Chem.2000,8, 2175 ； Jeffrey 等人，J.Med.Chem.2005,48,1344 ；Wang 等人，Bioorg.Med.Chem.2006，14，7854 ；Tietze 等人，Chem.Eur.J.2007，13,4396 ；Tietze 等人，Chem.Eur.J.2008,14, 2811 ;Tietze 等人，ChemMedChem 2008, 3,1946 ;Li 等人，Tetrahedron Lett.2009, 50, 2932 ；Tietze 等人，Angew.Chem.1nt.Ed.2010,49, 7336 ；WO 91/16324 ；W0 94/04535 ；W095/31971；US 5，475，092 ；US 5，585，499 ；US 5，646，298 ；WO 97/07097 ；W0 97/44000 ；US 5，739，350 ；W0 98/11101 ；W0 98/25898 ；US5, 843，937 ；US 5, 846,545 ；W0 02/059122 ;W0 02/30894 ；W003/086318 ；W0 2005/103040 ；W02005/112919 ;W0 2006/002895 ；W0 2006/110476 ;W0 2007/038658 ;W0 2007/059404 ；W02008/083312 ；W0 2008/103693 ；W0 2009/026274 ；W0 2009/064908 ；W0 2009/073533 ；W02009/073524 ;W0 2009/073546 ;W02009/134977 ;以及 US 2009/0162372)。在這些綴合物中，以上討論的有利性能中的一種或幾種可能并非最佳。因此，對于表現(xiàn)出高的治療窗、包含具有有效的細(xì)胞毒性和有利的藥理學(xué)性能的CC-1065衍生物、且有效地釋放CC-1065衍生物的CC-1065衍生物的綴合物仍有明確的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明用以下式⑴或(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物來滿足上述需求:
權(quán)利要求
1.式(III)的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中DB是DB1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)的化合物，其中DB選自
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中DB選自
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中X1是0，且Y通過作為Y的一部分的ω -氨基氨基羰基環(huán)化間隔基連接至X1。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中所述作為Y的一部分的ω-氨基氨基羰基環(huán)化間隔基選自
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中所述作為Y的一部分的ω-氨基氨基羰基環(huán)化間隔基是
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中所述間隔基系統(tǒng)Y是
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中V1包含底物，該底物可以被蛋白水解酶、纖溶酶、組織蛋白酶、組織蛋白酶B、β-葡糖醛酸糖苷酶、半乳糖苷酶、前列腺特異性抗原(PSA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(U-PA)、基質(zhì)金屬蛋白酶家族的成員或借助定向的酶-前藥療法例如ADEPT、VDEPT、MDEPT、⑶EPT或PDEPT定位的酶裂解，或者其中V1包含可以通過缺氧條件下還原、通過被硝基還原酶還原或通過氧化而被裂解或轉(zhuǎn)化的部分。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中將L2連接至V1的L的原子鏈由少于19個原子組成。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中L選自
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中L2是
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中V2部分是抗體或抗體片段或其衍生物。
16.權(quán)利要求1的化合物，其是
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中所述V2部分選自抗CD19抗體、抗CD22抗體、抗⑶30抗體、抗⑶33抗體、抗⑶56抗體、抗⑶70抗體、抗⑶74抗體、抗⑶138抗體、抗CLL-1抗體、抗5T4抗體、抗⑶303抗體、抗Tag 72抗體、抗Lewis A樣碳水化合物抗體、抗EphB3抗體、抗HMW-MAA抗體、抗CD38抗體、抗Cripto抗體、抗EphA2抗體、抗GPNMB抗體、抗整聯(lián)蛋白抗體、抗麗抗體、抗Her2抗體和抗PSMA抗體，或者選自這些抗體中任意一個的表位結(jié)合的功能性片段或衍生物。
18.式(IV)的化合物:
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中所述反應(yīng)性部分RM是
20.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其是
21. 式(I)或(II)的化合物:
22.根據(jù)權(quán)利要求18至20中任一項(xiàng)的化合物用于制備權(quán)利要求1的化合物的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物用于制造藥物組合物的用途，其中所述藥物組合物用于治療或預(yù)防哺乳動物的腫瘤。
24.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
25.制備藥物組合物的方法，其包括將根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合的步驟。
26.治療或預(yù)防哺乳動物的腫瘤的方法，該方法包括以治療上有效的劑量對哺乳動物給予根據(jù)權(quán)利要求23至24的藥 物組合物或根據(jù)權(quán)利要求25的方法獲得的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及DNA-烷基化劑CC-1065的新型類似物以及它們的綴合物。此外，本發(fā)明涉及用于制備所述藥物和綴合物的中間體。所述綴合物被設(shè)計(jì)用于在一種或多種活化步驟和/或以由該綴合物控制的速度和時間跨度之后釋放它們的(多個)有效負(fù)載，以便選擇性地遞送和/或可控地釋放一種或多種DNA烷化劑。所述藥物、綴合物和中間體可用于治療以不希望的(細(xì)胞)增殖為特征的疾病。例如，本發(fā)明的所述藥物和綴合物可用于治療腫瘤。
文檔編號A61K31/437GK103118679SQ201180027560
公開日2013年5月22日 申請日期2011年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月21日
發(fā)明者P·H·貝烏斯克, R·G·E·寇曼斯, R·C·艾爾戈斯馬, W·M·P·B·門格, J·A·F·喬斯藤, H·J·斯皮捷克, F·M·H·德格魯特 申請人:辛塔佳有限公司