專利名稱：N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其鹽的包合物及其制法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其4-甲基苯磺酸鹽的包合物及其藥物組合物、制備方法和應用。
背景技術：
惡性腫瘤已成為人類死亡的第二大死因，嚴重地威脅著人類的健康。而在我國，據最新統(tǒng)計，腫瘤已成為我國人民死亡的第一大原因，據最新流行病學調查資料顯示我國現(xiàn)有癌癥病人300多萬人，每年死于惡性腫瘤的患者約為130萬人，每年有160萬到200萬新發(fā)的惡性腫瘤病例，并以3%的速度遞增，給我國人民的生活和健康造成巨大威脅，給社會和家庭帶來巨大的壓力，一定程度上制約了我國經濟的可持續(xù)發(fā)展。傳統(tǒng)的腫瘤治療方法 主要為以外科手術為主的多學科綜合治療。由于現(xiàn)有的治療手段或藥物的選擇性不高，在殺滅腫瘤細胞的同時損害體內某些類型的正常細胞，使治療過程中出現(xiàn)明顯的毒副作用。近年來隨著分子生物學的進展和對癌癥發(fā)病機制的深入研究，出現(xiàn)了以特定分子為靶點的抗腫瘤藥物。腫瘤血管在實體瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，研究證明，臨床上任何可探測出的實體瘤的生長和轉移是依賴于血管生成的。Folkman等提出，實體瘤的生長有賴于血管的生成，如果沒有血管，腫瘤直徑不會超過I 2mm，因此，靶向腫瘤血管的新藥研發(fā)已成為一個熱點領域。目前研究已證實許多與腫瘤血管生成密切相關的細胞因子受體，典型的包括血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(TOGFR)等等。實驗研究已發(fā)現(xiàn)，抑制這些細胞因子受體的活性可以破壞腫瘤的血管生成，從而達到抑制腫瘤生長的目的。中國專利申請CN101362718A，申請?zhí)枮?00810304730. 5，其公開了式I所示的
4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物及其制備方法和用途
O
叉 I
R3U h
I其中，R1為氫，鹵代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；R2為氫，鹵代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；R3為氫，鹵代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基。經過進一步篩選，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，CN101362718A中實施例4記載的4-(4_(3_三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲?；?吡啶(見式II，以下簡稱SKLB 610，其化學命名也可以為“N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺”)制備的化合物的抗癌效果較優(yōu)，但是因其溶解度較差，經過大量實驗研究，發(fā)明人將其制成了苯磺酸鹽(見式III)，具有與SKLB-610相當的抗腫瘤活性，分子式為C28H24F3N3O6S,分子量為587. 57，中文名為N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺4-甲基苯磺酸鹽(以下簡稱SKLB 710)。
權利要求
1.N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其4-甲基苯磺酸鹽的包合物，其特征在于它是以N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸鹽為活性成分，加入載體材料制成的包合物； 其中，N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸鹽與載體材料的投料重量比為I : I 200 ; 所述的載體材料為β -環(huán)糊精、羥丙基-環(huán)糊精和磺丁基醚-環(huán)糊精中的任意一種；或為β -環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精和磺丁基醚-β -環(huán)糊精的混合物。
2.根據權利要求I所述的包合物，其特征在于Ν-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸鹽與載體材料的投料重量比為I : I 100 ;優(yōu)選投料重量比為I : I 80 ;進一步優(yōu)選投料重量比為I : I 40。
3.根據權利要求I所述的包合物，其特征在于制備包合物的方法為研磨法、冷凍干燥法或溶劑法中的一種。
4.根據權利要求3所述的包合物，其特征在于所述的研磨法是取載體材料與N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸鹽，混勻，研磨后，過60 200目篩，即得包合物；優(yōu)選過60 120目篩； 所述的冷凍干燥法是取載體材料，加入蒸餾水，攪拌，使溶解，將載體材料溶液與N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸鹽置研缽中，研磨；冷凍干燥；再研磨，即得包合物； 所述的溶劑法是取載體材料與N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸鹽，加入有機溶劑，攪拌，溶解；去除有機溶劑；干燥后，研磨，過60 200目篩，即得包合物；優(yōu)選過60 120目篩。
5.權利要求1-4任一項所述的包合物的制備方法，其制備方法為研磨法、冷凍干燥法或溶劑法中的一種。
6.根據權利要求5所述的包合物的制備方法，其特征在于所述的研磨法是取載體材料與N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸鹽，混勻，研磨后，過60 200目篩，即得包合物；優(yōu)選過60 120目篩； 所述的冷凍干燥法是取載體材料，加入蒸餾水，攪拌，使溶解，將載體材料溶液與N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸鹽置研缽中，研磨；冷凍干燥；再研磨，即得包合物； 所述的溶劑法是取載體材料與N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸鹽，加入有機溶劑，攪拌，溶解；去除有機溶劑；干燥后，研磨，過60 200目篩，即得包合物；優(yōu)選過60 120目篩。
7.權利要求1-4任一項所述的包合物，添加藥用輔料制成的藥物組合物。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于將包合物溶于水中制成的注射液，或加入凍干保護劑和或凍干支撐劑制成的注射用凍干粉針。
9.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于將包合物干燥過篩后，直接添加藥用輔料制成的丸劑、片劑或膠囊劑。
10.權利要求1-4任一項所述的包合物與權利要求7-9任一項所述的藥物組合物在制備抗腫瘤活性的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其4-甲基苯磺酸鹽的包合物及其藥物組合物、制備方法和應用。本發(fā)明為解決其溶解度低，生物利用度的技術問題，尋求了不同制劑手段，結果發(fā)現(xiàn)，分別將SKLB 610和SKLB 710作為活性成分，加入載體材料β-環(huán)糊精(β-CYD)、羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CYD)或磺丁基醚-β-環(huán)糊精(SBE-β-CYD)或三者兩兩混合物或三者混合物制成包合物，可有效提高生物利用度或增加水中溶解度。
文檔編號A61K9/08GK102727906SQ20121010078
公開日2012年10月17日 申請日期2012年4月9日 優(yōu)先權日2011年4月7日
發(fā)明者余洛汀, 宋相容, 楊勝勇, 趙瀛蘭, 魏于全 申請人:四川大學