專利名稱：新的抗高血壓化合物及它們的制備方法和含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有抗高血壓活性的(+)-(1S，2R)-2-〔[N-(2-羥氨基-2-氧代乙基)-N-甲基-氨基]羰基〕環(huán)己烷-1-羧酸與金屬和有機堿形成的鹽，它們的制備方法和它們在藥物上的應用，該鹽由通式(Ⅰ)表示
基中如果R和R1結(jié)合在一起時，它們代表二價陽離子其選自于鈣、乙二胺和其它藥物上可接受的陽離子或有機堿，或者如果R1+H+，則R代表鈉、鉀、咪唑基、賴氨酸、膽堿、二乙醇胺、精氨酸、組氨酸。在歐洲專利申請89106304.2中公開了(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2羥氨基-2-氧代乙基)-N-甲基-氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸1，(D、C、I、Idrapril)化合物作為新的ACE-抑制劑，其具有抗高血壓活性。
此酸當在通常的濕度和溫度環(huán)境條件下暴露在空氣中時易發(fā)生自動分解過程，產(chǎn)生明顯與治療使用不相容的雜質(zhì)。該降解過程也可通過保存在以上條件下的酸的溫度的上升而加速。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)并為本發(fā)明的主要目的是根據(jù)本發(fā)明，如上定義的新鹽不會發(fā)生前述的自動分解和降解過程。
從以下的實驗數(shù)據(jù)可知本發(fā)明的鹽，尤其是經(jīng)徹底凈化后的鹽在通常的環(huán)境條件下穩(wěn)定的化合物。另外這種鹽就自身保存或包含(在固體狀態(tài))在用于治療使用所提供的藥物制劑(片劑、丸劑、膠囊、凍干的組合物等)中，都可隨保存時間的延長而保持不發(fā)生變化。這些鹽在藥品中的應用可避免采用昂貴的保護方法否則這些保護方法就得用于上述酸的儲存和它們轉(zhuǎn)化成藥物制劑的過程中。
本發(fā)明化合物的制備基于的方法特征在于將選自于(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2-(2-芐基-羥氨基-2-氧代乙基)N-甲基-氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸2和(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2-羥氨基-2-氧代乙基)-N-甲基氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸1的化合物與選自本發(fā)明定義的水合物和堿金屬、堿土金屬的碳酸鹽或其它適宜鹽的化合物、還有有機堿，在有機溶劑或其與水的混合物中進行反應，在反應物2作為起始原料的方法中反應還同時伴隨有在適宜的加氫催化劑存在下，在大氣壓力下用氫氣使芐基保護基團氫解，上述方法是以最后離析所需的酸的鹽而完成的反應。
下列合成路線說明了本發(fā)明的方法。
其中Q為所述氫氧化物或堿金屬鹽或鈣鹽或有機堿。
在以上定義的方法中，優(yōu)選的加氫催化劑為以碳為載體的Pd，但PtO2，Ph/Al2O3和阮內(nèi)鎳也可使用。
對于有機溶劑，除了甲醇和乙醇外，還可以是丙醇、四氫呋喃和二噁烷。
下列實施例僅是說明并不限制本發(fā)明范圍，它解釋了本發(fā)明化合物的特殊方面和化學-物理性質(zhì)。
實施例1(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2-羥氨基-2-氧代乙基)-N-甲基-氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸鈣鹽。
在氮氣氛下，向劇烈攪拌的在水(152ml)中的15.2g氫氧化鈣懸浮液中加入溶于甲醇(1150ml)中的75g(+)-(1S，2R)-2-[[N-2-芐基羥氨基-2-氧代乙基)N-甲基氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸2的溶液，并在20℃氮氣氛下持續(xù)攪拌20分鐘。
在加入的15g 10% Pd/碳懸浮于152ml水中之后，在20℃用壓力為1Atm的起始H2使產(chǎn)物進行加氫3小時。
當氫吸收停止(約吸收了5000ml)時，過濾催化劑并用水/甲醇(1/1)混合物(300ml)洗滌，將濾液與洗滌液合并在40℃真空下濃縮直到除去所有甲醇。
這樣得到的懸浮液用200ml甲醇處理兩次，除去之后仍在40℃真空下除去所有溶劑。
最后的懸浮液在0-4℃冷卻20小時，過濾沉淀物并在濾器上用70ml 0-4℃預冷卻水洗滌。
得到55g化合物3(產(chǎn)率85%)，象牙色固體，具有下列化學物理性質(zhì)熔點＞250℃[α]20D＝+35.3°(C＝1，H2O)重金屬＜30PPm硫化灰＝40.6%(基于得到的產(chǎn)物)C5(EDTA)＝11.7%K.F.＝7.8%乙醇＝400PPmTLC固定相Merck F254硅膠板流動相nBuOH/AcOH/H2O＝6/2/2單元點在Rf＝0.7HPLCNucleosil柱C135/u(250×4.6)洗脫液CH3CN/H3PO40.1%＝20/80流速0.8ml/min波長＝214nm注射20ml 0.01% CH3CN/H2O溶液＝20/80產(chǎn)物的手性純度通過HPLC在手性柱上分析手性柱AGP洗脫液CH3CN/PH＝4.1的緩沖液＝1/99流速0.7ml/min波長＝214nm注射20u 0.01% CH3CN/H2溶液＝1/99化學純度總雜質(zhì)＝0.5%旋光純度＞98%實施例2
(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2-羥氨基-2-氧代乙基)-N-甲基氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸鈣鹽在氮氣流和劇烈攪拌下，向在1500ml水中的15.2g氫氧化鈣懸浮液中加入50g(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2-羥氨基-2-氧代乙基)-N-甲基氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸1，混合物在20℃下進一步劇烈攪拌60分鐘。
過濾(在濾紙上)所得到的輕懸浮液，在40℃真空下濃縮濾液至200ml。在0-4℃冷卻24小時后，過濾沉淀產(chǎn)物并在濾器上用50ml0-4℃預冷卻水洗滌。
得到48.2g化合物3(產(chǎn)率84%)，象牙色固體，具有下列性質(zhì)熔點＞250℃[α]20D＝+34.8°(C＝1，H2O)Ca(EDTA)＝10.1%(基于得到的產(chǎn)物)K.F.＝9.04%TLC固定相Merck F254硅膠板流動相nBuOH/AcOH/H2O＝6/2/2單元點HPLC分析及手性色譜在前述實施例1的條件下進行化學純度總雜質(zhì)＝1.0%旋光純度＞98%實施例3(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2-羥氨基-2-氧代乙基)-N-甲基氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸鈉鹽在20℃攪拌下，將70g化合物2加入溶于95%乙醇(1050ml)的7.6g氫氧化鈉中。
在氮氣氛下，向溶液中加入懸浮于35ml水中的7g 10% Pd/碳并在20℃下用壓力為1Am的起始H2加氫3小時。當氫吸收停止(4850ml)時，過濾催化劑并用95%乙醇(150ml)洗滌兩次。
將濾液與洗滌液合并在30℃真空下?lián)]發(fā)直至少量體積。兩次向剩余物中加入200ml丙酮并再濃縮直至少量體積。然后用丙酮(200ml)稀釋，過濾沉淀物并在濾器上用丙酮(100ml)洗滌。
得到56g化合物4，為吸濕的白色固體，具有下列化學-物理性質(zhì)[α]30D＝+26.0(C＝1，H2O)重金屬＜20PPm硫化灰＝19%(基于得到的產(chǎn)物)K.F.＝2.5%乙醇＝1.1%丙酮＝5.8%TLC固定相Merck F254硅膠板流動相nBuOH/AcOH/H2O＝6/2/2單元點R.f.＝0.7HPLC分析和手性色譜在前述實施例1條件下進行化學純度總雜質(zhì)＝2.0%旋光純度＞95%實施例4(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2-羥氨基-2-氧代乙基)-N-甲基氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸L-賴氨酸鹽在攪拌下，向在95%乙醇(725ml)中的化合物2溶液中加入溶于水138ml的21g的賴氨酸。
在氮氣氛下，向此溶液中加入5g 10% Pd/碳并在20℃下用壓力為1Atm的起始H2加氫3小時。
當氫吸收停止(吸收了3600ml H2)時，在濾紙上過濾催化劑并用無水乙醇(150ml)洗滌兩次。
將濾液與洗滌液合并在30℃真空下濃縮至干，兩次向剩余物加入丙酮(200ml)，然后在真空下除去揮發(fā)部分。
往得到的剩余物中再加入丙酮(200ml)，過濾并在濾器上用丙酮(100ml)洗滌。
得到49g化合物5，為吸濕的白色固體。
HPLC分析在實施例1中的條件下進行雜質(zhì)總量為4%實施例5(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2-羥氨基-2-氧代乙基)-N-甲基氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸鉀鹽適當變換反應物，按與實施例4相同方法進行制備。得到強吸濕的白色固體，具有以下化學-物理性質(zhì)TLC固定相Merck F254硅膠板流動相nBuOH/AcOH/H2O＝6/2/2單元點R.f.＝0.7HPLC分析和手性色譜在實施例1中的條件下進行。
化學純度總雜質(zhì)＝4.0%旋光純度＞90%實施例6(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2-羥氨基-2-氧代乙基)-N-甲基氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸咪唑鹽適當變換反應物，按與實施例4相同方法進行制備，得到吸濕的樹脂狀產(chǎn)物。
HPLC分析在實施例1中的條件下進行雜質(zhì)＝10%將已得到的可稱量的和可物理定性的固體狀化合物1和實施例1和3的化合物根據(jù)以下方法時行試驗，認為在60℃空氣中具有相對穩(wěn)定性。
在預定的時間，將2g物質(zhì)放入60℃恒溫爐中。
進行HPLC分析，測定化合物的純度和可能的雜質(zhì)。
儀器水600E多溶劑釋放系統(tǒng)可旋轉(zhuǎn)的吸收率測試儀水484注射孔20μ積分水745數(shù)據(jù)軟件Nucleosil柱C185μ(250×4.6)流動相CH3CN/H3PO40.01%＝20/80流速0.9ml/min測試儀波長214nm樣品制備將20mg樣品物質(zhì)溶于100ml H2O/CH3CN 80/20注射 20μ在這些條件下的滯留時間為r.t.＝.7.9min結(jié)果列于表1，在第一欄中為酸(1)化合物的數(shù)據(jù)，其它的數(shù)據(jù)都是按相同方法試驗所得的。
本發(fā)明的鹽在適當?shù)挠昧勘壤齼?nèi)在實踐上與酸1化合物效力和活性持續(xù)時間都是可比較的。
通過按表2所列的實驗結(jié)果將酸(1)化合物與實施例1的鈣鹽比較，從實驗上證明了具有等同藥理作用。
表2
本發(fā)明的鹽構(gòu)成了用于制備口服和胃腸外使用的藥物組合物的活性組分。
這種組合物和制劑用已知的藥物技術(shù)和使用通常的賦形劑，載體和溶劑來制備。
分別觀察口服給藥用量25至150mgs/天和胃腸外給藥量2.5-25mgs/天的情況。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2-羥氨基-2-氧代乙基)N-甲基氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸鹽，由通式(Ⅰ)表示
其中如果R和R1結(jié)合在一起，它們代表二價陽離子其選自于鈣、乙二胺和其它藥物上可接受的陽離子或有機堿，或者如果R1=H+，R代表鈉、鉀、咪唑基、賴氨酸、膽堿、二乙醇胺、精氨酸或組氨酸。
2.權(quán)利要求1的鹽，特征在于它們具有ACE-抑制活性。
3.權(quán)利要求1式(Ⅰ)鹽的制備方法，特征在于將選自(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2-芐基羥氨基-2-氧代乙基)N-甲基氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸2和(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2-羥氨基-2-氧代乙基)-N-甲基氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸1與選自本發(fā)明定義的水合物和堿金屬、堿土金屬的碳酸鹽或其它適宜鹽的化合物、還有有機堿，在有機溶劑或其與水的混合物中進行反應，在反應物2作為起始原料的方法中，反應還伴隨有在加氫催化劑存在下在大氣壓下用氫氣使芐基保護基團氫解的反應，上述方法是以最后離析所需的酸1鹽而完成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，特征在于酸2與選自水合物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或有機堿化合物的混合物在加氫催化劑存在下在大氣壓下與氫氣進行了反應。
5.權(quán)利要求3的方法，特征在于所說的堿土金屬是鈣。
6.權(quán)利要求3的方法，特征在于所說的堿金屬選自鈉和鉀。
7.權(quán)利要求3的方法，特征在于所的加氫催化劑是以碳為載體的鈀。
8.權(quán)利要求3的方法，其所說的有機溶劑選自丙醇、四氫呋喃和二噁烷。
9.藥物組合物，特征在于它含有作為活性成份的權(quán)利要求1的鹽，還有通常的賦形劑和載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，特征在于它具有抗高血壓活性。
全文摘要
與金屬和有機堿生成的(+)-(1S，2R)-2-[[N-(2-羥氨基-2-氧代乙基)-N-甲基-氨基]羰基]環(huán)己烷-1-羧酸的新的鹽，它們由下例通式表示。其中R和R它們的制備方法，優(yōu)選的包括在加氫催化劑存在下在加氫條件下，用芐基保護的起始物酸與適宜的水合物、碳酸鹽或有機堿的反應。
文檔編號A61K31/16GK1079474SQ92113839
公開日1993年12月15日 申請日期1992年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月23日
發(fā)明者G·拉法羅, S·阿勒薩德羅, T·魯基 申請人:羅拉特里·哥德特公司