專(zhuān)利名稱(chēng)：2－吡啶基－6,7,8,9－四氫嘧啶并[1,2－а]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氫咪唑 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作預(yù)防和/或治療由異常GSK3β活性引起的神經(jīng)變性疾病的藥物活性成分的化合物。
背景技術(shù)：
GSK3β(糖原合酶激酶3β)為脯氨酸取向的絲氨酸，蘇氨酸激酶在控制代謝、分化和生存方面起著重要的作用。其起初被認(rèn)為是能夠磷酸化并因此抑制糖原合酶的化學(xué)酶。人們后來(lái)認(rèn)識(shí)到GSK3β與T型蛋白激酶1(TPK1)相同，即能夠使抗原決定基中的T型蛋白磷酸化的化學(xué)酶，其中抗原決定基也被發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默綜合癥和幾種tauopathies中過(guò)磷酸化。
有趣的是，GSK3β的蛋白質(zhì)激酶B(AKT)磷酸化導(dǎo)致其激酶活性損失，人們已經(jīng)假設(shè)這種抑制可以調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性因子的一些作用。再者，β-catenin(涉及到細(xì)胞生存的蛋白質(zhì))的GSK3β磷酸化可以通過(guò)與泛激素化有關(guān)的蛋白酶體途徑導(dǎo)致降解。
由此可見(jiàn)，抑制GSK3β活性可以引起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性。的確存在著證據(jù)，作為GSK3β的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制因子，在有些情況下，通過(guò)引發(fā)生存因子如Bc1-2和抑制proapoptotic因子如P53和Bax的表達(dá)，鋰提升了神經(jīng)元生成水平并增強(qiáng)了神經(jīng)存活。
最近的研究已經(jīng)表明，β-淀粉狀蛋白增強(qiáng)了GSK3β活性和T型蛋白磷酸化。另外，這種過(guò)磷酸化以及β-淀粉狀蛋白的神經(jīng)毒性作用可被氯化鋰封阻，以及被GSK3β反義mRNA封阻。這些觀(guān)察結(jié)果強(qiáng)烈地建議GSK3β可能是阿爾茨海默綜合癥的兩個(gè)主要病理學(xué)過(guò)程之間的連接物異常APP(淀粉狀蛋白前體蛋白)處理和T型蛋白過(guò)磷酸化。
盡管T型蛋白過(guò)磷酸化導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞骨架的動(dòng)搖，但異常GSK3β活性的病理結(jié)果似乎不僅僅是由于T型蛋白的病理磷酸化，這是因?yàn)檎缟衔乃?，該激酶的過(guò)分活性可能通過(guò)調(diào)節(jié)apoptotic和antiapoptotic因子的表達(dá)而影響存活情況。另外，結(jié)果已經(jīng)表明，由β-淀粉狀蛋白引起的GSK3β活性增加會(huì)導(dǎo)致磷酸化，從而抑制丙酮酸鹽脫氫酶、產(chǎn)生能量的關(guān)鍵性酶和乙酰膽堿合成。
所有這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明GSK3β可以在治療神經(jīng)變性疾病以及與阿爾茨海默綜合癥有關(guān)的認(rèn)知或注意力缺陷及其它急性和慢性神經(jīng)變性疾病中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用。非限定性地，這些包括帕金森綜合癥、tauopathies(如frontotemporoparietal癡呆癥、corticobasal噁化、Pick疾病、進(jìn)行性核上麻痹癥)及其它癡呆癥，包括脈管癡呆癥、急性中風(fēng)及其它外傷、腦血管意外(如與年齡有關(guān)的黃斑變性)、腦和脊髓創(chuàng)傷、周?chē)窠?jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼。
另外，GSK3β可在治療其它疾病中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用，如非胰島素依賴(lài)糖尿病(如I I型糖尿病)和肥胖；狂躁抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)癥；癌癥，如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病及幾種病毒引起的腫瘤。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明的目的在于提供了一種化合物，該化合物可用作預(yù)防和/或治療由異常GSK3β活性引起的疾病(特別是神經(jīng)變性疾病)的藥物的活性成分。更具體地，本發(fā)明的目的在于提供了用作預(yù)防和/或治療如阿爾茨海默綜合癥的神經(jīng)變性疾病的藥物的活性成分的化合物。
因此，本發(fā)明發(fā)明人提供了對(duì)具有抑制GSK3β活性的化合物。他們發(fā)現(xiàn)由下述式(I)表示的化合物具有所需的活性，可用作預(yù)防和/或治療上述疾病的藥物的活性成分。
由此，本發(fā)明提供了由式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽、溶劑化物或水合物，
其中X表示氫原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氫原子；Y表示鍵、亞乙烯基、亞乙炔基、1，2-環(huán)丙烯、氧原子、硫原子、磺?；喕酋；Ⅳ驶?、被C1-6烷基、苯基或芐基任意取代的氮原子，或被選自C1-6烷基、苯基、羥基或C1-4烷氧基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)任意取代的亞甲基；R1表示被C3-6環(huán)烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芐基或氫原子任意取代的2，3或4-吡啶基；當(dāng)Y表示鍵、1，2-環(huán)丙烯、任意取代的亞甲基或羰基時(shí)，R2表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、萘環(huán)、苯硫基、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；芐基或環(huán)被選自C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵原子、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5一烷氨基、C2-10二烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6，10芳基羰基氨基、C1-4烷磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4個(gè)取代基任意取代；當(dāng)Y表示亞乙烯基、亞乙炔基、氧原子、硫原子、磺酰基、亞磺?；蛉我馊〈牡訒r(shí)，R2表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、萘環(huán)、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；芐基或環(huán)被選自C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵原子、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5一烷氨基、C2-10二烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6，10芳基羰基氨基、C1-4烷磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4個(gè)取代基任意取代；m表示1或2；和n表示0至3。
本發(fā)明的另一方面提供了一種包含選自下列的物質(zhì)作為活性成分的藥物式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理可接受鹽、溶劑化物和水合物。作為藥物的優(yōu)選實(shí)施方案，上述藥物用于預(yù)防和/或治療由異常GSK3β活性引起的疾病，該藥物用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病以及其它疾病，如非胰島素依賴(lài)糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖；狂躁抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)癥；癌癥，如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病及幾種病毒引起的腫瘤。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案提供了上述藥物，其中疾病為神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默綜合癥、帕金森綜合癥、tauopathies(如frontotemporoparietal癡呆癥、corticobasal噁化、Pick疾病、進(jìn)行性核上麻痹癥)及其它癡呆癥，包括脈管癡呆癥、急性中風(fēng)及其它外傷、腦血管意外(如與年齡有關(guān)的黃斑變性)、腦和脊髓創(chuàng)傷、周?chē)窠?jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼，上述藥物以包含上述物質(zhì)作為活性成分與一種或多種藥物添加劑的藥物組合物形式存在。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了GSK3β活性抑制劑，該抑制劑包含選自下列物質(zhì)作為活性成分式(I)嘧啶酮衍生物及其鹽、溶劑化物和水合物。
本發(fā)明進(jìn)一步方面提供了預(yù)防和/或治療由異常GSK3β活性引起的神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括對(duì)患者給用預(yù)防和/或治療劑量的選自式(I)嘧啶酮衍生物及其生理可接受鹽、溶劑化物和水合物的物質(zhì)的步驟。本發(fā)明還提供了將選自式(I)嘧啶酮衍生物及其生理可接受鹽、溶劑化物和水合物的物質(zhì)用于制造上述藥物的用途。
如上文所使用，C1-6烷基表示含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基等；C3-6環(huán)烷基表示含3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；C1-4烷氧基表示含1至4個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；C1-4烷硫基表示含1至4個(gè)碳原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等；C1-4烷磺酰基表示含1至4個(gè)碳原子的烷磺?；?，如甲磺酰基、乙磺?；?、丙磺?；?、異丙磺酰基、丁磺?；惗』酋；⒅俣』酋；⑹宥』酋；龋畸u原子表示氟、氯、溴和碘原子；C1-2全鹵代烷基表示所有的氫原子均被鹵原子取代的烷基，如CF3或C2F5；C1-3鹵代烷基表示至少一個(gè)氫原子沒(méi)有被鹵原子取代的烷基；C1-5一烷氨基表示被一個(gè)C1-5烷基取代的氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基和異戊氨基；C2-10二烷氨基表示被兩個(gè)C1-5烷基取代的氨基，如二甲氨基、乙基甲氨基、二乙氨基、甲基丙氨基和二丙氨基；C1-6烷基羰基氨基表示被C1-6酰基取代的氨基，如甲?；?、乙酰基、丙?；?、新戊?；⒍□；惗□；?、戊?；?、3-甲基丁?；图乎；?；C6，10?；驶被硎颈槐郊柞；洼良柞；〈陌被?；亞乙烯基、亞乙炔基和1，2-環(huán)丙烯基分別表示下列基團(tuán) 和 離去基團(tuán)表示容易被裂解和取代的基團(tuán)，如甲苯磺?；?、甲磺?；弯寤锏?。
上述式(I)表示的化合物可以是鹽。當(dāng)存在酸基團(tuán)時(shí)，鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣；銨鹽和胺，如甲胺、二甲胺、三甲胺、二環(huán)己胺、三(羥甲基)氨基甲烷、N，N-二(羥乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺；或堿性氨基酸鹽，如賴(lài)氨酸、δ-羥基賴(lài)氨酸和精氨酸。酸性化合物的堿加成鹽可通過(guò)本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
當(dāng)存在堿基團(tuán)時(shí)，實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；與有機(jī)酸形成的鹽，如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、羥基乙酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、煙酸和水楊酸；或與酸性氨基酸形成的鹽，如天冬氨酸和谷氨酸。
堿性化合物的酸加成鹽可通過(guò)本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備，該方法包括但不局限于將游離堿溶解在含適當(dāng)酸的水合醇溶液中，通過(guò)蒸發(fā)溶液分離鹽，或者在有機(jī)溶劑中將游離堿與酸反應(yīng)，此時(shí)可直接分離鹽，利用第二種有機(jī)溶劑沉淀，或者通過(guò)濃縮溶液得到。能夠用于制備酸加成鹽的酸優(yōu)選地包括那些與游離堿結(jié)合生成可藥用鹽的酸，也就是說(shuō)，在藥物劑量下，其中陰離子對(duì)動(dòng)物有機(jī)體相對(duì)無(wú)毒的鹽，使得游離堿固有的有益性能不會(huì)被陰離子帶來(lái)的副作用損害。盡管優(yōu)選堿性化合物的可藥用鹽，但所有的酸加成鹽均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
除了由上述式(I)表示的嘧啶酮及其鹽之外，其溶劑化物和水合物也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。由上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物可具有-個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子。至于這種非對(duì)稱(chēng)性碳原子的立體化學(xué)，它們可以是獨(dú)立的(R)或(S)構(gòu)型，嘧啶酮衍生物可以以立體異構(gòu)體形式存在，如旋光異構(gòu)體，或以非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。任何立體異構(gòu)體、任何立體異構(gòu)體混合物、消旋體等均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的實(shí)例如下文表1所示。但是，本發(fā)明的范圍并不局限于這些化合物。
式(I)表示的本發(fā)明優(yōu)選化合物也包括下述化合物(1)其中R1表示3-或4-吡啶基，更優(yōu)選4-吡啶基，可被C1-2烷基、C1-2烷氧基或鹵原子取代；和/或(2)其中X表示氫原子、氧原子或甲基及氫原子；和/或(3)其中Y表示鍵、亞乙烯基、亞乙炔基、氧原子、硫原子、亞磺?；?、羰基、任意取代的亞甲基或被一個(gè)或兩個(gè)芐基任意取代的氮原子；和/或(4)R2表示C1-4烷基、C1-2烷硫基、C1-2烷氧基、三氟甲基、C5-6環(huán)烷基、萘環(huán)、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、苯硫基、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)；所述環(huán)可被1至4個(gè)取代基任意取代。
式(I)表示的本發(fā)明更優(yōu)選化合物也包括下述化合物(1)其中R1表示未取代4-吡啶基；和/或(2)R2 C1-4烷基、C1-2烷硫基、C1-2烷氧基、三氟甲基、C5-6環(huán)烷基、萘環(huán)、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)；所述環(huán)可被1至4個(gè)取代基任意取代；和/或(3)其中X表示氫原子、氧原子或甲基及氫原子；和/或(4)其中Y表示鍵、亞乙烯基、亞乙炔基、硫原子、氧原子、羰基、亞磺酰基、被C1-4烷基和/或羥基任意取代的亞甲基或被一個(gè)或兩個(gè)芐基任意取代的氮原子；和/或(5)n為0、1或2。
式(I)表示的本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括表1化合物19-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；29-(3-苯基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；39-(2-苯基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；49-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；59-(2-苯氧基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；69-[3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；79-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；89-[2-(4-氟苯氧基乙基)]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；99-[3-(2-氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；109-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；119-[3-(4-氟甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；129-(4-苯基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；139-[3-(2-甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；149-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；159-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；169-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；179-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；189-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；199-(2-甲氧基苯基甲基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；209-[2-苯硫基乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；219-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；229-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；239-[2-(苯基磺?；?丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；249-[3-(3，4-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；259-[3-苯基丙?；鵠-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；269-[3-(4-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；279-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；289-[3-(2，4-二氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；299-[3-(3-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；309-[3-(4-氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；319-(3，3-二甲基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；329-(2-環(huán)己基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；339-[3-(吡啶-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；349-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；359-(3-甲基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；369-(3，3-二苯基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；379-[4-(4-甲氧基苯基)丁基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；389-[4-(4-硝基苯基)丁基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；399-[3-(2-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；409-(3-苯基丙-2-炔基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；419-(3-苯基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；429-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；439-(2-苯基-2-氧代-乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；449-(3-芐氧基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；459-(3-甲硫基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；469-[2-(1-萘基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；479-[2-(苯硫-2-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；489-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；499-[2-(苯硫-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；509-[2-(2-溴苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；519-(4-環(huán)己基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；529-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；539-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；549-[2-(2，4，6-三甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；559-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；569-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；579-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；589-[2-(3-甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；599-(3-甲氧基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；609-(3-環(huán)己基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；619-[3-[二(苯基甲基)氨基]丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；629-(2-苯基-環(huán)丙基甲基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；639-(3-苯基丙-2-烯基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；649-(2-苯基-2-羥丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；659-[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；669-(4，4，4-三氟丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；679-[3-苯基-3-氧代-丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；689-[3-苯基-3-羥丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；699-[3，3，3-三氟-2-羥丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；70(R)-9-[2-苯基-2-羥乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；71(S)-9-[2-苯基-2-羥乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；729-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；739-[1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；749-[1-甲基-2-羥基-2-苯基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；759-[2-(4-甲基苯基)-3-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；769-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；779-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；789-[2-(4-苯基苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；799-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；809-[2-(2-萘基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；819-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；829-[2-(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧苯基)-2-氧代-1-甲基乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；839-[2-(4-甲基苯基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；849-[2-(1，1，4，4四甲基-1，2，3，4-四氫萘-6-基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；859-[2-(苯氨基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；869-[2-(3-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；879-[2-(3-氯苯基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；889-[2-(3-氟苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；899-[2-(3-氟苯基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；以及表2化合物11-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；21-[3-(苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；31-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；41-[2-(苯基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；51-[3-(2-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；61-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；71-(4-苯基丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；81-[3-(2-氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；91-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；101-[3-(4-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；111-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；121-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；131-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；141-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；151-[3-(2，4-二氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；161-[2-(苯硫基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；171-(3-苯基丙?；?-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；181-[3-(4-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；191-[3-(3，4-二氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；201-(2-環(huán)己基乙基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；211-(3，3-二甲基丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；221-(2-苯基-2-氧代-乙基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；23(S)-1-(4，4，4-三氟-3-羥丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；241-(4，4，4-三氟-丁-2-烯-1-基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；251-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；26(R)-1-(4，4，4-三氟-3-羥丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；271-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；281-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；291-[2-(苯基磺?；?乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；301-(4，4，4-三氟丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；311-[3-(吡啶-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；321-[2-(2-甲氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；331-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；341-[2-(萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；351-[2-(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基-苯基)-2-氧代-1-甲基-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；361-[2-(4-苯基-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；
371-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；381-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；391-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；401-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。
作為進(jìn)一步的目的，本發(fā)明也涉及制備由上述式(I)表示的嘧啶-4-酮的方法。
例如，這些化合物可通過(guò)下述方法制備。
制備方法由上述式(I)表示的2-[1，2-a]嘧啶-4-酮化合物可根據(jù)流程1制備。
流程1 (在上述流程中，R1、R2、X、Y和n的定義與式(I)化合物已經(jīng)描述的定義相同)。
其中R1如式(I)化合物定義的由式(I)表示的[1，2-a]嘧啶-4-酮可在N，N-二甲基甲酰胺或氯仿中，在普通空氣氣氛下于0至130℃的適當(dāng)溫度范圍下，與堿(如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀)反應(yīng)，然后與式(II)化合物反應(yīng)，其中R2、Y和n如式(I)化合物定義，L表示離去基團(tuán)，得到上述式(I)化合物。
優(yōu)選地，當(dāng)X表示氫原子時(shí)，L表示溴或甲磺酰基，與氫化鈉的反應(yīng)在N，N-二甲基甲酰胺中，于70至130℃的適當(dāng)溫度范圍下進(jìn)行。
優(yōu)選地，當(dāng)X表示氧原子時(shí)，L表示氯，與氫化鈉的反應(yīng)在氯仿中，于0至70℃的適當(dāng)溫度范圍下進(jìn)行。
式(II)化合物可以市購(gòu)或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。
式(III)化合物可以通過(guò)流程2定義的方法制備。
流程2 (在上述流程中，R1定義與已經(jīng)描述的定義相同。)根據(jù)該方法，式(IV)3-酮酯可與式(V)化合物2反應(yīng)。反應(yīng)可以在普通空氣氣氛下，于25-100℃的適當(dāng)溫度范圍下，在存在堿(如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀)條件下，在如乙醇、丙醇或異丙醇的醇溶劑下進(jìn)行。
式(IV)化合物可以市購(gòu)或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法合成。
例如，其中R1表示被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氫原子任意取代的吡啶基的式(IV)化合物可以通過(guò)被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氫原子任意取代的煙酸與丙二酸一酯反應(yīng)制備。反應(yīng)可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行，例如在20至70℃溫度范圍下，在如四氫呋喃的溶劑中，在存在偶合劑如1，1′-羰基二-1H-咪唑的條件下進(jìn)行。
式(V)化合物可以通過(guò)Smith和Christensen描述的方法(J.Org.Chem.1955，20，829)合成。
另外，當(dāng)Y表示氧原子、X表示氫原子和R2表示芳基或雜芳基時(shí)，上述式(I)化合物可通過(guò)流程3制備。
流程3 (I，Y＝O，X＝氫原子)(在上述流程中，R1定義與已經(jīng)描述的定義相同。)根據(jù)該方法，式(III)化合物可以在普通空氣氣氛下，于70-130℃的適當(dāng)溫度范圍下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑下，與堿(如氫化鈉或碳酸鉀)反應(yīng)，接著加入式(VI)化合物，其中Pg表示保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選四氫吡喃，L表示離去基團(tuán)，優(yōu)選溴化物。脫保護(hù)通過(guò)利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行，例如，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)為四氫吡喃時(shí)，脫保護(hù)反應(yīng)可在20-70℃的適當(dāng)溫度范圍下，在存在于溶劑如甲醇的氯化銨條件下進(jìn)行，得到式(VII)化合物。如上文定義，式(I)化合物可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，將式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)制得，例如，反應(yīng)條件為在室溫下，在如四氫呋喃溶劑下，以三苯基膦和二乙基偶氮二碳酸酯作為偶聯(lián)劑。
式(VI)和(VIII)化合物可以市購(gòu)或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法合成。
在上述反應(yīng)中，官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)有時(shí)是必要的。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)Pg可根據(jù)官能團(tuán)的類(lèi)型進(jìn)行選擇，可以應(yīng)用文獻(xiàn)中描述的方法。保護(hù)基團(tuán)以及保護(hù)和脫保護(hù)方法的實(shí)例參見(jiàn)如Protective groupsin Organic Synthesis Greene et al.，2ndEd.(John Wiley & Sons，Inc.，New York)。
本發(fā)明化合物對(duì)GSK3β具有抑制活性。
因此，本發(fā)明化合物可以用作藥物制備的活性成分，該藥物能夠預(yù)防和/或治療異常GSK3β活性引起的疾病，特別是神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默綜合癥。此外，本發(fā)明化合物也可用作制備預(yù)防和/或治療其它神經(jīng)變性疾病的藥物，包括帕金森綜合癥、tauopathies(如frontotemporoparietal癡呆癥、corticobasal噁化、Pick疾病、進(jìn)行性核上麻痹癥)及其它癡呆癥，包括脈管癡呆癥、急性中風(fēng)及其它外傷、腦血管意外(如與年齡有關(guān)的黃斑變性)、腦和脊髓創(chuàng)傷、周?chē)窠?jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼；及其它疾病，例如非胰島素依賴(lài)糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖；狂躁抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)癥；癌癥，如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病及幾種病毒引起的腫瘤。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療由異常GSK3β活性引起的神經(jīng)變性疾病及上述疾病的方法，該方法包括對(duì)所需哺乳動(dòng)物有機(jī)體給用有效量的式(I)化合物。
作為本發(fā)明藥物的活性成分，可使用的物質(zhì)選自由上述式(I)表示的化合物及其生理可接受鹽、溶劑化物和水合物。物質(zhì)本身可以以本發(fā)明藥物形式給藥，但是需要以藥物組合物形式給藥，該藥物組合物包含作為活性成分的上述物質(zhì)以及一種或多種藥物添加劑。作為本發(fā)明藥物的活性成分，可以組合使用上述兩種或多種物質(zhì)。上述藥物組合物可以補(bǔ)充有用于治療上述疾病的其它藥物活性成分。藥物組合物的類(lèi)型沒(méi)有特別的限定，組合物可以以任何口服或非腸道給藥制劑給出。例如，藥物組合物可以制成如適于口服給藥的藥物組合物形式，如顆粒劑、細(xì)顆粒劑、粉劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑、溶液等，也可以制成適于非腸道給藥的藥物組合物形式，如適于靜內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥的注射劑，點(diǎn)滴劑，經(jīng)皮給藥制劑，轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)制劑，經(jīng)鼻給藥滴液，吸入劑，栓劑等。注射劑或點(diǎn)滴劑可以以粉劑形式制得，如凍干制劑，使用前將其溶解在適當(dāng)?shù)乃辖橘|(zhì)中，如生理鹽水。如圖由聚合物涂層的緩釋制劑可以直接進(jìn)行大腦內(nèi)給藥。
用于制備藥物組合物的藥物添加劑類(lèi)型、相對(duì)與活性成分的藥物添加劑的含量比例可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)選擇。無(wú)機(jī)或有機(jī)物質(zhì)或者固體或液體物質(zhì)均可用作藥物添加劑。一般地，摻入的藥物添加劑為活性成分重量的1％至90％。
用于固體藥物組合物制劑的賦形劑實(shí)例包括，如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等。對(duì)于適于口服的液體組合物制劑，可以使用常規(guī)的惰性稀釋劑，如水或植物油。除了惰性稀釋劑之外，液體組合物可以包含助劑，如增濕劑、懸浮助劑、甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑。液體組合物也可裝填在由吸收材料(如明膠)制得的膠囊中。用于非腸道給藥的組合物制劑，如注射劑、栓劑的溶劑或懸浮介質(zhì)的實(shí)例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓劑的基礎(chǔ)材料實(shí)例包括可可脂、乳化可可脂、月桂酸油脂、witepsol。
本發(fā)明藥物的劑量和給藥頻率沒(méi)有特別限定，主要取決于下述條件，如預(yù)防和/或治療的目的、疾病類(lèi)型、患者的體重或年齡、疾病的嚴(yán)重程度等。一般地，成年人的口服日劑量可以為0.01至1,000mg(活性成分重量)，該劑量可以日服一次或者分成幾份分幾次給藥，或者幾天給藥一次。當(dāng)藥劑用作注射時(shí)，成年人的日劑量為0.001至100mg(活性成分重量)，優(yōu)選連續(xù)或間歇給藥。
化學(xué)實(shí)施例通過(guò)一般性實(shí)施例，本發(fā)明將得到更詳細(xì)的解釋?zhuān)潜景l(fā)明的范圍并不僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1(表1化合物No.7)9-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(Z)-丁-2-烯二酸鹽(1∶1)1.1. 2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮將8.98g(46.5mmol)3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯、8.0g(46.5mmol)2-氨基四氫嘧啶二鹽酸鹽(根據(jù)J.0rg.Chem.1955，20，829制備)和19.3g(139.5mmol)碳酸鉀的60ml乙醇的混合物在回流溫度下加熱18小時(shí)。蒸發(fā)冷卻溶液，除去溶劑，利用水處理殘留物，利用二氯甲烷萃取。干燥萃取液，蒸發(fā)得到8.0g(75％)白色粉末產(chǎn)物。Mp219℃。
1.2. 9-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(Z)-丁-2-烯二酸鹽(1∶1)利用57ml(1.42mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)處理0.25g(1.09mmol)2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的3ml無(wú)水二甲基甲酰胺懸浮液，所得混合物在70℃下加熱30分鐘。加入0.327g(1.42mmol)1-[2-(甲磺酰氧基)乙基]-2-甲氧基苯(根據(jù)J.Med.Chem.1983，26(1)，42制得)，在130℃下加熱反應(yīng)混合物1小時(shí)。利用水處理冷卻的溶液，利用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，通過(guò)硅膠色譜純化，利用二氯甲烷/甲醇以100/0至95/5的比例洗脫。所得游離形式的0.338g醇產(chǎn)物溶解在熱乙醇中，利用1當(dāng)量(Z)-丁-2-烯二酸處理。過(guò)濾冷卻的溶液，得到0.325g(62％)白色固體。Mp157-160℃。
實(shí)施例2(表1化合物No.4)9-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮2.1. 3-(1H-吲哚-3-基)丙醇(J.Med.Chem.(1995)，38(11)，1998)在0℃下，向4.8g(126.8mmol)氫化鋰鋁的240ml二乙基醚的懸浮液中滴加溶解在430ml二乙基醚的10g(52.8mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙酸中，所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。
在0℃下，利用100ml二乙基醚稀釋反應(yīng)混合物，利用過(guò)量的飽和硫酸鈉水溶液處理。再加入固體硫酸鈉，過(guò)濾有機(jī)相，除去鹽。蒸發(fā)溶劑至干，得到9g(98％)油狀產(chǎn)物。
2.2. 3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴(Chem.Pharm.Bull.(1988)，36(8)，2853)在室溫下，向2g(11.41mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙醇的40ml二噁烷溶液中加入5.3g(12.55mmol)三溴三苯基正膦，攪拌所得溶液18小時(shí)。加入過(guò)量環(huán)己烷，過(guò)濾并除去所得沉淀。蒸發(fā)溶劑至干，得到2.7g(99％)油狀粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物可在無(wú)需進(jìn)一步純化條件下在下一步驟中使用。
2.3. 9-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮利用68mg(1.44mmol)氫化鈉(6 0％礦物油懸浮液)處理0.30g(1.31mmol)2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的8ml無(wú)水二甲基甲酰胺的懸浮液，在70℃下加熱所得混合物30分鐘。加入0.407g(1.71mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴，在130℃下加熱反應(yīng)混合物18小時(shí)。
利用水處理冷卻的溶液，利用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，通過(guò)硅膠色譜純化，利用二氯甲烷/甲醇/氨以98/2/0.2至90/10/1的比例洗脫，得到0.3g(59％)純產(chǎn)物。Mp230-232℃。
實(shí)施例3(表1化合物No.15)9-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(Z)-丁-2-烯二酸鹽(1∶1)3.1.9-(2-羥乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮利用63mg(1.58mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)處理0.30g(1.31mmol)2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的6ml無(wú)水二甲基甲酰胺的懸浮液，在70℃下加熱所得混合物30分鐘。加入0.329g(1.58mmol)2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃，在130℃下加熱反應(yīng)混合物1小時(shí)。
利用水處理冷卻的溶液，利用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，得到油狀物，將其溶解在2ml甲醇中，利用0.127g氯化銨處理。所得混合物在回流溫度下加熱18小時(shí)。
蒸發(fā)冷卻的溶液至干，利用水和固體碳酸鉀處理殘留物，利用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)有機(jī)相，得到0.158g(49％)油狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物可在無(wú)需進(jìn)一步純化下使用。本發(fā)明涉及式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽，其中X表示氫原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氫原子；Y表示鍵、亞乙烯基、亞乙炔基、1，2-環(huán)丙烯、氧原子、硫原子、磺酰基、亞磺?；Ⅳ驶?、任意取代的氮原子或任意取代的亞甲基；R1表示被C3-6環(huán)烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芐基或氫原子任意取代的2，3或4-吡啶基；當(dāng)Y表示鍵、任意取代的亞甲基或羰基時(shí)，R2表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、萘環(huán)、苯硫基、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；當(dāng)Y表示亞乙烯基、亞乙炔基、氧原子、硫原子、磺?；?、亞磺?；蛉我馊〈牡訒r(shí)，R2表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、萘環(huán)、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)。本發(fā)明也涉及含有所述衍生物或其鹽作為活性成分的藥物，該藥物可以用于預(yù)防和/或治療由異常GSK3β活性引起的神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默綜合癥。
3.2. 9-[2-(2-甲氧基苯氧基乙基)]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(Z)-丁-2-烯二酸鹽(1∶1)在氬氣氣氛下，向0.146g(0.536mmol)9-(2-羥乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的4ml四氫呋喃溶液中加入0.197g(0.75mmo l)三苯基膦、0.080g(0.643mmol)2-甲氧基苯酚和0.131g(0.75mmol)二乙基偶氮二碳酸酯。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并利用水和稀鹽酸處理殘留物，利用二乙基醚洗滌。利用固體碳酸鉀中和水相，利用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)有機(jī)相，得到粗產(chǎn)物，通過(guò)硅膠色譜純化，利用二氯甲烷/甲醇/氨以95/5/0.5的比例洗脫，得到0.080g游離堿形式的產(chǎn)物。利用1當(dāng)量(Z)-丁-2-烯二酸的乙醇溶液處理，得到0.060g(23％)產(chǎn)物。Mp140-142℃。
實(shí)施例4(表1化合物No.25)9-[3-苯基丙?；鵠-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮利用26ml(1.14mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)處理0.2g(0.87mmol)2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的5ml氯仿懸浮液，所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃。加入0.148g(0.964mmol)3-苯基丙酰氯，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。
利用飽和氯化銨水溶液洗滌反應(yīng)混合物，干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘留物，利用二氯甲烷/甲醇以100/0至95/5的比例洗脫，得到0.120mg(38％)白色固體。Mp137-140℃。
本發(fā)明上述式(I)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理數(shù)據(jù)列于表1和2?；衔锔鶕?jù)實(shí)施例的方法制備。
實(shí)施例5(表2化合物No.3)1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮5.1. 7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮將含8g(41.4mmol)3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯和14g(164mmol)4，5-二氫-1H-咪唑-2-基胺的75ml乙醇混合物在回流溫下加熱18小時(shí)。
蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，利用二氯甲烷/甲醇混合物以100/0至90/10的比例洗脫，得到6.3g游離堿形式的7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。Mp318-320℃。
5.2. 3-(1H-吲哚-3-基)丙醇(J.Med.Chem.(1995)，38(11)，1998)在0℃下，向4.8g(126.8mmol)氫化鋰鋁的240ml二乙基醚的懸浮液中滴加溶解在430ml二乙基醚的10g(52.8mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙酸中，所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。
在0℃下，利用100ml二乙基醚稀釋反應(yīng)混合物，利用過(guò)量的飽和硫酸鈉水溶液處理。再加入固體硫酸鈉，過(guò)濾有機(jī)相，除去鹽。蒸發(fā)溶劑至干，得到9g(98％)油狀產(chǎn)物。
5.3. 3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴(Chem.Pharm.Bull.(1988)，36(8)，2853)在室溫下，向2g(11.41mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙醇的40ml二噁烷溶液中加入5.3g(12.55mmol)三溴三苯基正膦，攪拌所得溶液18小時(shí)。加入過(guò)量環(huán)己烷，過(guò)濾并除去所得沉淀。蒸發(fā)溶劑至干，得到2.7g(99％)油狀粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物可在無(wú)需進(jìn)一步純化條件下在下一步驟中使用。
5.4. 1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮向0.19g(0.89mmol)7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的10ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中加入0.135g(0.97mmol)碳酸鉀，所得混合物在130℃下加熱10分鐘。加入0.232g(0.97mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴，持續(xù)加熱3小時(shí)。
利用水處理冷卻的懸浮液，利用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥。通過(guò)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，利用二氯甲烷/甲醇/氨的混合物以90/10/1的比例洗脫，得到0.18g純產(chǎn)物。Mp218-220℃。
實(shí)施例6(表2化合物No.16)1-[2-(苯硫基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮鹽酸鹽(1∶1)向0.2g(0.93mmol)7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的5ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中加入48.5mg(1.21mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)，所得反應(yīng)混合物在70℃下加熱30分鐘。加入0.32g(1.49mmol)2-溴乙基苯基硫，在130℃下持續(xù)加熱1小時(shí)。
加入水，冷卻混合物，利用乙酸乙酯萃取，利用水洗滌合并的萃取液并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，利用二氯甲烷/甲醇/二乙胺的混合物以98/2/0.2的比例分次洗脫，得到游離堿形式的純化合物。通過(guò)向游離堿的異丙醇溶液中加入鹽酸，將化合物轉(zhuǎn)變成鹽，得到0.11g黃色固體產(chǎn)物。Mp199-202℃。
實(shí)施例7(表2化合物No.14)1-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮鹽酸鹽(1∶1)向0.2g(0.93mmol)7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的5ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中加入48.5mg(1.21mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)，所得反應(yīng)混合物在70℃下加熱30分鐘。加入0.351g(1.49mmol)2-(4-氯苯氧基)乙基溴，反應(yīng)混合物在130℃下持續(xù)加熱18小時(shí)。
向冷卻混合物中加入水，利用乙酸乙酯萃取所得溶液。利用水洗滌合并的萃取液并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，利用二氯甲烷/甲醇的混合物以100/0至96/4的比例分次洗脫，得到游離堿形式的純化合物。通過(guò)向游離堿的乙醇溶液中加入鹽酸，將化合物轉(zhuǎn)變成鹽，得到0.24g黃色固體產(chǎn)物。Mp211-213℃。
實(shí)施例8(表2化合物No.17)1-[(3-苯基)丙?；鵠-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮向0.2g(0.93mmol)7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的5ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中加入48mg(1.20mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)，所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃。加入0.251g(1.49mmol)3-苯基丙酰氯，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。
利用飽和氯化銨水溶液洗滌反應(yīng)混合物，干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化殘留物，利用二氯甲烷/甲醇的混合物以100/0至95/5的比例分次洗脫，得到0.2g白色固體純產(chǎn)物。Mp171-172℃。
在表中，R1為未取代的吡啶基，Ph表示苯基；在“X”欄中，當(dāng)X表示兩個(gè)氫原子時(shí)，僅標(biāo)明“H”；在R2欄中，“—”表明與Y基團(tuán)連接的鍵。
表1






表2


表1，續(xù)

(2)軟膠囊劑通過(guò)常規(guī)方法混合下列成分，將其裝入軟膠囊中。

(3)非腸道制劑通過(guò)常規(guī)方法混合下列成分，制備含1ml安瓿的注射劑。

工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物具有GSK3β抑制劑活性，可以用作預(yù)防和/或治療由異常GSK3β活性引起的神經(jīng)變性疾病的藥物的活性成分。
權(quán)利要求
1.由式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽或溶劑化物或水合物 其中X表示氫原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氫原子；Y表示鍵、亞乙烯基、亞乙炔基、1，2-環(huán)丙烯、氧原子、硫原子、磺酰基、亞磺?；Ⅳ驶⒒虮贿x自C1-6烷基、苯基、羥基或C1-4烷氧基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)任意取代的亞甲基；R1表示2，3，或4-吡啶基；當(dāng)Y表示鍵、1，2-環(huán)丙烯、被C1-6烷基、苯基、羥基或C1-4烷氧基任意取代的亞甲基或羰基時(shí)，R2表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、萘環(huán)、苯硫基、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；芐基或所述苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)被選自C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵原子、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5一烷氨基、C2-10二烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6、10芳基羰基氨基、C1-4烷磺?；1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4個(gè)取代基任意取代；當(dāng)Y表示亞乙烯基、亞乙炔基、氧原子、硫原子、磺?；?、亞磺?；虮籆1-6烷基、苯基或芐基任意取代的氮原子時(shí)，R2表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、萘環(huán)、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；芐基或環(huán)被選自C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵原子、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5一烷氨基、C2-10二烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6，10芳基羰基氨基、C1-4烷磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4個(gè)取代基任意取代；m表示1；和n表示0至3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽或溶劑化物或水合物，其中R1表示未取代的4-吡啶基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其鹽或溶劑化物或水合物，其中R2表示C1-4烷基、C1-2烷硫基、C1-2烷氧基、三氟甲基、C5-6環(huán)烷基、萘環(huán)、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)；所述環(huán)可被選自C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵原子、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5一烷氨基、C2-10二烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6、10芳基羰基氨基、C1-4烷磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4個(gè)取代基任意取代。
4.選自下列的嘧啶酮衍生物或其鹽或溶劑化物或水合物19-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；29-(3-苯基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；39-(2-苯基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；49-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；59-(2-苯氧基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；69-[3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；79-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；89-[2-(4-氟苯氧基乙基)]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；99-[3-(2-氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；109-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；119-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；129-(4-苯基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；139-[3-(2-甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；149-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；159-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；169-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；179-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；189-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；199-(2-甲氧基苯基甲基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；209-[2-苯硫基乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；219-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；229-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；239-[2-(苯基磺?；?丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；249-[3-(3，4-二氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；259-[3-苯基丙?；鵠-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；269-[3-(4-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；279-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；289-[3-(2，4-二氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；299-[3-(3-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；309-[3-(4-氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；319-(3，3-二甲基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；329-(2-環(huán)己基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；339-[3-(吡啶-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；349-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；359-(3-甲基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；369-(3，3-二苯基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；379-[4-(4-甲氧基苯基)丁基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；389-[4-(4-硝基苯基)丁基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；399-[3-(2-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；409-(3-苯基丙-2-炔基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；419-(3-苯基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；429-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；439-(2-苯基-2-氧代-乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；449-(3-芐氧基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；459-(3-甲硫基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；469-[2-(1-萘基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；479-[2-(噻吩-2-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；489-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；499-[(2-(噻吩-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；509-[2-(2-溴苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；519-(4-環(huán)己基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；529-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；539-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；549-[2-(2，4，6-三甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；559-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；569-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；579-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；589-[2-(3-甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；599-(3-甲氧基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；609-(3-環(huán)己基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；619-[3-[二(苯基甲基)氨基]丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；629-(2-苯基-環(huán)丙基甲基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；639-(3-苯基丙-2-烯基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；649-(2-苯基-2-羥丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；659-[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；669-(4，4，4-三氟丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；679-[3-苯基-3-氧代-丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；689-[3-苯基-3-羥丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；699-[3，3，3-三氟-2-羥丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；70(R)-9-[2-苯基-2-羥乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；71(S)-9-[2-苯基-2-羥乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；729-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；739-[1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；749-[1-甲基-2-羥基-2-苯基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；759-[2-(4-甲基苯基)-3-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；769-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；779-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；789-[2-(4-苯基苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；799-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；809-[2-(2-萘基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；819-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；829-[2-(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧苯基)-2-氧代-1-甲基乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；839-[2-(4-甲基苯基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；849-[2-(1，1，4，4四甲基-1，2，3，4-四氫萘-6-基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；859-[2-(苯氨基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；869-[2-(3-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；879-[2-(3-氯苯基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；889-[2-(3-氟苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；和899-[2-(3-氟苯基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；和909-(甲硫基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
5.選自下列的嘧啶酮衍生物或其鹽或溶劑化物或水合物11-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；21-[3-(苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；31-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；41-[2-(苯基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；51-[3-(2-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；61-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；71-(4-苯基丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；81-[3-(2-氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；91-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；101-[3-(4-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；111-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；121-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；131-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；141-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；151-[3-(2，4-二氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；161-[2-(苯硫基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；171-(3-苯基丙?；?-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；181-[3-(4-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；191-[3-(3，4-二氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；201-(2-環(huán)己基乙基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；211-(3，3-二甲基丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；221-(2-苯基-2-氧代-乙基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；23(S)-1-(4，4，4-三氟-3-羥丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；241-(4，4，4-三氟-丁-2-烯-1-基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；251-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；26(R)-1-(4，4，4-三氟-3-羥丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；271-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；281-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；291-[2-(苯基磺?；?乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；301-(4，4，4-三氟丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；311-[3-(吡啶-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；321-[2-(2-甲氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；331-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；341-[2-(萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；351-[2-(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基-苯基)-2-氧代-1-甲基-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；361-[2-(4-苯基-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；371-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；381-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；391-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；和401-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。
6.包含權(quán)利要求1所述嘧啶酮衍生物的物質(zhì)作為活性成分的藥物。
7.權(quán)利要求1至5任一的嘧啶酮衍生物用于制備預(yù)防和/或治療由異常GSK3β活性引起的疾病的藥物的用途。
8.權(quán)利要求1至5任一的嘧啶酮衍生物用于制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病的藥物的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物的用途，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默綜合癥、帕金森綜合癥、tauopathies、血脈管癡呆癥；急性中風(fēng)、外傷；腦血管意外、腦創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷；周?chē)窠?jīng)病、視網(wǎng)膜病或青光眼。
10.權(quán)利要求1至5任一的化合物用于制備預(yù)防和/或治療非胰島素依賴(lài)糖尿病；肥胖；狂躁抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)癥或癌癥的藥物的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中癌癥為乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病或病毒引起的腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽，其中X表示氫原子、硫原子、氧原子或C
文檔編號(hào)A61P17/14GK1680379SQ200510067259
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2001年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月1日
發(fā)明者加西亞 A·阿爾馬里奧, T·加萊, A·T·李, A·洛克黑德, S·馬格里, A·內(nèi)德萊克, M·薩爾迪, P·艾徹 申請(qǐng)人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司, 三菱制藥株式會(huì)社