專利名稱：一種用于鼻腔給藥的含地加瑞克的藥物組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過(guò)鼻腔給藥多肽藥物組合物及其制備方法，尤其涉及含地加瑞克的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
前列腺癌是美國(guó)最為常見的癌癥之一。目前對(duì)于前列腺癌的治療在不同階段可以選擇不同的治療手段，包括前列腺切除術(shù)、放射療法、化療以及激素療法。Degarelix是丹麥輝凌制藥有限公司(Ferring Pharmaceuticals In)研發(fā)的前列腺癌治療藥物，2008年12月24日獲美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市。它屬干“促性腺激素釋放激素(GnRH)”受體抑制劑類藥物，主要針對(duì)晚期前列腺癌患者，通過(guò)抑制睪丸激素來(lái)延緩前列腺癌的病程發(fā)展。 目前市場(chǎng)Degarelix上已有劑型為注射用粉針劑，醫(yī)生和患者在使用這些劑型時(shí)帶來(lái)了不少麻煩，臨床應(yīng)用需要特定環(huán)境，局限在醫(yī)院使用，而且病人要承受一定的痛苦和較高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使用不方便。對(duì)于無(wú)注射條件、尤其是不便ロ服或注射的藥物，鼻腔給藥(nasal drug delivery, NDD)是ー種有效的給藥途徑。本發(fā)明根據(jù)地加瑞克的特點(diǎn)，經(jīng)過(guò)配方的探索，找到ー種優(yōu)良的配方組成，并通過(guò)鼻腔給藥，從而開辟了一條新的給藥途徑。該制劑不僅使用方便，同時(shí)減輕了病人使用時(shí)的痛苦，大大增加了病人用藥的順從性，更易被廣大患者所接受。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種含地加瑞克的通過(guò)鼻腔給藥的藥物組合物，其劑型可以是噴霧齊U，氣霧劑，滴鼻劑，其藥物組合物包括地加瑞克及其可接受的鹽、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐剤、吸收促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、增稠劑及水。本發(fā)明藥物組合物含地加瑞克或其藥用可接受的鹽如醋酸鹽，鹽酸鹽，其濃度為100-1000mg/ml，優(yōu)選的濃度為200-600mg/ml。地加瑞克或其藥用可接受的鹽在200-600mg/ml濃度時(shí)，給予IOOul藥液，經(jīng)鼻黏膜吸收到達(dá)臨床上的生物利用度和藥效。本發(fā)明藥物組合物中的滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖或山梨醇，用量在10 — 60mg/ml，其中優(yōu)選甘露醇。甘露醇為滲透壓調(diào)節(jié)劑，與鼻內(nèi)滲透壓保持一致。本發(fā)明的防腐劑可以是對(duì)羥基苯甲酸甲酷、對(duì)羥基苯甲酸こ酷、對(duì)羥基苯甲酸丙酷、苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、苯甲酸、山梨酸或苯酚。其中優(yōu)選對(duì)羥基本苯甲酸甲酷，用量在0. l-20mg/ml范圍。鼻噴霧劑為多次給藥劑型，為了控制微生物的繁殖，在溶液中加入防腐剤，可以有效控制微生物的生長(zhǎng)。本發(fā)明的吸收促進(jìn)劑選自檸檬酸，水楊酸和EDTA等，濃度為0. 1-lmg/ml。申請(qǐng)人意外的發(fā)現(xiàn)，采用檸檬酸，水楊酸或EDTA的作為本發(fā)明處方的吸收促進(jìn)劑，能顯著的増加地加瑞克或其藥用可接受鹽的滲透性，滲透性分別為15. 7%, 10%, 19%,而單獨(dú)的地加瑞克溶液(僅僅是緩沖液)的滲透性為低于I. 0%。本發(fā)明的穩(wěn)定劑選自甘氨酸、苯丙氨酸等20種人體氨基酸(
丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、或纈氨酸)的其中ー種，或低分子右旋糖酐，或EDTA，或EDTA ニ鈉，濃度范圍是O. 05-0. 5mg/mL·其中優(yōu)選苯丙氨酸。穩(wěn)定劑能大大提高地加瑞克其藥用可接受鹽在溶液中的穩(wěn)定性。本發(fā)明的緩沖劑選自磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、檸檬酸-磷酸鹽緩沖劑，實(shí)現(xiàn)組合物PH在4-6。其中優(yōu)選醋酸鹽緩沖液。緩沖劑的濃度沒有嚴(yán)格要求，只要實(shí)現(xiàn)組合物溶液的PH在4-6即可，一般而言緩沖劑的濃度為l-10mg/ml，優(yōu)選 2_5mg/ml。 增稠劑可以是甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，纖維素，明膠，羥こ基淀粉，泊洛沙姆，普流尼克，羧甲基纖維素鈉，阿拉伯膠，聚維酮，卡波普，殼聚糖，海藻糖，可降解淀粉球，羥こ基纖維素，羥丙基纖維素，透明質(zhì)酸，聚こニ醇，聚甲基丙烯酸，甲基-β環(huán)糊精或β環(huán)糊精，濃度范圍是l-50mg/ml。優(yōu)選對(duì)甲基-β環(huán)糊精，聚こニ醇，殼聚糖。增稠劑影響藥物從劑量制劑的釋放速度和吸收速度的關(guān)鍵影響因素。本發(fā)明的增稠劑不僅能夠經(jīng)吸水膨脹后在鼻黏膜表面形成凝膠狀物，可以降低黏膜纖毛清除速率，延長(zhǎng)給藥系統(tǒng)在鼻腔中的滯留及其與鼻黏膜的接觸，而且增稠劑還保護(hù)藥物不受鼻腔中酶的水解；另外，本發(fā)明的增稠劑還具有良好生物相容性和黏附性。增稠劑的上述作用提高了地加瑞克或其藥用可接受的鹽通過(guò)鼻腔給藥的生物利用度。對(duì)于噴霧劑或氣霧劑的鼻腔給藥制劑，為了保證霧化劑量到達(dá)鼻通道粘膜，所述制劑需霧化成小的液滴，其粒徑大小為5-15微米，平均粒徑約為10微米。顆粒大小是影響噴霧劑或氣霧劑在鼻腔給藥的關(guān)鍵因素，沉積的重要因素，顆粒大會(huì)沉積于上呼吸道，顆粒小會(huì)被吸入；申請(qǐng)人研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)顆粒大于15 μ m的顆粒沉積于上呼吸道，小于5 μ m的顆粒被吸入；而介于粒徑大小為5-15微米之間時(shí)，可以有效的平衡顆粒沉積和顆粒被吸入的弊病，使藥物能夠在鼻腔被吸收。本發(fā)明的所述的水可以是注射用水、純凈水、或其它可以藥用的水。根據(jù)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的處方刺激性溫和且能夠保證藥物在鼻腔內(nèi)被吸收，刺激性和生物利用度都良好的處方對(duì)于產(chǎn)業(yè)應(yīng)用而言是難得的。本發(fā)明的組合物刺激性試驗(yàn)表明對(duì)家兔鼻粘膜基本無(wú)刺激和纖毛毒性，比格犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及生物利用度研究證明，上述噴霧劑吸收速度平均達(dá)血藥濃度峰值時(shí)間為O. 1-0. 5小吋。與ロ服給藥相比，鼻腔給藥可避免藥物在胃腸液中降解和肝臟首過(guò)效應(yīng)，生物利用度高，高于ロ服。其絕對(duì)生物利用度是ロ服給藥的30多倍。本發(fā)明的組合物在劑型選擇方面取決于給藥裝置的選擇，給藥裝置如果是噴霧裝置，則該藥物組合物的劑型可以是噴霧劑，給藥裝置如果是氣霧劑裝置，則該藥物組合物的劑型可以是氣霧劑，給藥裝置如果是滴液裝置，則該藥物組合物的劑型可以是滴鼻劑。以上劑型可以單劑量給藥或多劑量形式使用。一般的給藥劑量為30-1000ul。舉例如采用噴霧瓶實(shí)施本發(fā)明，例如
表I包裝組件
權(quán)利要求
1.一種鼻腔給藥的藥物組合物，該藥物組合物包括地加瑞克或其藥用可接受的鹽、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、吸收促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、增稠劑及水；其中地加瑞克或其藥用可接受的鹽濃度為100-1000mg/ml ;滲透壓調(diào)節(jié)劑是氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖或山梨醇，其濃度范圍是10 — 60mg/ml ;防腐劑是對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、苯甲酸、山梨酸或苯酚，濃度范圍是0. l-20mg/ml ;吸收促進(jìn)劑是檸檬酸，水楊酸，濃度范圍是0. 1-lmg/ml ;穩(wěn)定劑是20種人體氨基酸的其中一種，或低分子右旋糖酐，或EDTA，或EDTA 二鈉，濃度范圍是0. 05-0. 5mg/ml ;緩沖劑是磷酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、檸檬酸-磷酸鹽緩沖劑，實(shí)現(xiàn)組合物PH在4-6 ;增稠劑是甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，纖維素，明膠，羥乙基淀粉，泊洛沙姆，普流尼克，羧甲基纖維素鈉，阿拉伯膠，聚維酮，卡波普，殼聚糖，海藻糖，可降解淀粉球，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，透明質(zhì)酸，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸，甲基環(huán)糊精或P環(huán)糊精，濃度范圍是l-50mg/ml。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于地加瑞克濃度為200-600mg/ml。
3.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于組合物的劑型是噴霧劑或氣霧劑。
4.如權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于所述的噴霧劑或氣霧劑，需霧化成小的液滴，其粒徑大小為5-15微米。
5.如權(quán)利要求I一4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)稱量原料和輔料，并用水分別溶解； (2)合并原料液和輔料液，用緩沖劑調(diào)節(jié)pH至4-6； (3)加入水定容至總體積得到所需要的濃度； (4)微孔濾膜過(guò)濾，并分裝在給藥裝置中。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的微孔濾膜的孔徑為 0. 1-0. 5umo
全文摘要
本發(fā)明涉及含地加瑞克的藥物組合物及其制備方法。該組合物為包括地加瑞克或其藥用可接受的鹽、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、吸收促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、增稠劑及水；其中地加瑞克或其藥用可接受的鹽濃度為100-1000mg/ml；本發(fā)明還提供了組合物的制備方法，包括以下步驟稱量原料和輔料，并用水分別溶解；合并原料液和輔料液；加入水定容至總體積得到所需要的濃度；微孔濾膜過(guò)濾，并分裝在給藥裝置中。本發(fā)明的鼻腔給藥制劑，生物利用度高，其絕對(duì)生物利用度是口服給藥的30多倍。
文檔編號(hào)A61K38/09GK102671182SQ20121018439
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月6日
發(fā)明者唐邦忠, 袁建成, 鄭春蓮, 馬亞平 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司