專利名稱：奧美拉唑腸溶膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及奧美拉唑的膠囊劑及其制備方法，特別涉及一種奧美拉唑腸溶膠囊及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
消化性潰瘍是一種常見病和多發(fā)病，全世界大約有5% 6%的人患過此病。雖然近年來治療消化性潰瘍的藥物進展很快，但是最古老的抗酸藥在潰瘍病的治療上仍有相應(yīng)的地位?？顾釀┲饕且恍o機弱堿，常用藥物有碳酸氫鈉、氫氧化鎂、三硅酸鎂等，口服后能直接中和胃酸，減輕或解除胃酸對潰瘍面的刺激和腐蝕作用；70年代西咪替丁等H2受體拮抗劑的出現(xiàn)，使消化性潰瘍并發(fā)癥的發(fā)生率明顯下降；80年代H+-K+-ATP酶(質(zhì)子泵)抑制劑的問世，使消化性潰瘍的治療取得突破性進展，成為目前最強的新型抑酸藥物。奧美拉唑(omeprazole)等質(zhì)子泵抑制劑開辟了治療消化性潰瘍的新作用途徑，使消化性潰瘍的治療不再是難題。奧美拉唑為苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑，可抑制胃壁細胞膜內(nèi)質(zhì)子泵(H+， K^-ATP酶系)，使細胞壁內(nèi)的H+不能轉(zhuǎn)運到胃液中去，從而發(fā)揮抑制胃液分泌的作用。它已被廣泛用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、返流性食管炎、胃泌素瘤等。奧美拉唑呈弱堿性(Pka = 4)，口服后在小腸內(nèi)被吸收。奧美拉唑在中性和偏堿性條件下極穩(wěn)定，半衰期達17小時；在酸性環(huán)境下易降解，當pH接近胃液酸度(pH= 1)時則非常不穩(wěn)定、半衰期約為2分鐘。為了保持奧美拉唑服用后的藥理活性，目前國內(nèi)上市的奧美拉唑大多是腸溶制劑。如中國專利文獻CN 101036633A、CN101120930A、CN101366703A、 CN101579324B,以及 W096/01623A1、W098/52564A1、US4786503、EP247983 所報道的奧美拉唑腸衣制劑，一般是將奧美拉唑制成微丸再進行腸溶包衣，或?qū)W美拉唑裝入腸溶空心膠囊中，保護奧美拉唑免遭胃酸破壞。奧美拉唑腸溶制劑延緩了奧美拉唑?qū)ξ杆岬某跏家种谱饔?，一般在口服? 4小時血藥濃度才達到吸收峰，服藥后平均起效時間為2. 5 8小時。并且，這種腸溶包衣制劑的包衣材料和工藝質(zhì)量直接影響口服奧美拉唑膠囊的質(zhì)量。如果包衣偏薄，奧美拉唑在胃酸中即被釋放和破壞；如果包衣偏厚，則其在體內(nèi)釋放不完全。 只有膠囊包衣均勻，厚度適當，其在體內(nèi)才能不被胃酸破壞，同時釋放均勻，吸收完全。因此，目前國內(nèi)外上市奧美拉唑腸溶膠囊的起效時間和臨床療效相差很大。另外，采用多層包衣的技術(shù)會延緩藥物在十二指腸部位的快速釋放和吸收，以及延緩對胃酸的初始抑制作用，使藥物起效減慢，達峰時間延遲，而且提高了工藝要求，增加了生產(chǎn)成本。中國專利文獻CN101732^2A公開了一種奧美拉唑腸溶膠囊制劑，由奧美拉唑、包合材料、腸溶性固體分散體載體、崩解劑、賦形劑等組成，采用環(huán)糊精包合法制備奧美拉唑包合物，再將包合物制成腸溶性固體分散體后裝入膠囊殼。該膠囊劑雖然具有在小腸中快速釋放的優(yōu)點，然而其耐酸性和穩(wěn)定性有待于進一步提高。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技制劑存在耐酸性和穩(wěn)定性不足的問題，本發(fā)明通過對奧美拉唑腸溶膠囊的處方和エ藝進行研究，提供了ー種新型的奧美拉唑腸溶膠囊及其制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的—種奧美拉唑腸溶膠囊，含有奧美拉唑、羥丙基-￠-環(huán)糊精、羥丙基甲基纖維 素鄰苯ニ甲酸酷、甘露醇和羥丙甲纖維素，其中奧美拉唑與羥丙基-￠-環(huán)糊精的摩爾比 為1 0.8-2，且按重量比計，奧美拉唑羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷甘露醇= 1 10-18 12-20。優(yōu)選地，所述的奧美拉唑腸溶膠囊，由奧美拉唑、羥丙基-日-環(huán)糊精、羥丙基甲基 纖維素鄰苯ニ甲酸酷、甘露醇和3%羥丙甲纖維素制備而成，其中所述的3%羥丙甲纖維素 為粘合剤，奧美拉唑與羥丙基-￠-環(huán)糊精的摩爾比為1 0.8-2，且按重量比計，奧美拉 唑羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷甘露醇=1 10-18 12-20。優(yōu)選地，所述的奧美拉唑腸溶膠囊，由奧美拉唑、羥丙基-￠-環(huán)糊精、羥丙 基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、甘露醇、3%羥丙甲纖維素和滑石粉制備而成，其中所述 的3%羥丙甲纖維素為粘合剤，奧美拉唑與羥丙基-￠-環(huán)糊精的摩爾比為1 0.8-2， 且按重量比計，奧美拉唑羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酯甘露醇滑石粉= 1 10-18 12-20 0.2-0.5。在本發(fā)明ー個優(yōu)選地實施例中，所述的奧美拉唑腸溶膠囊由如下重量份的組分制 備而成
奧美拉唑1
羥丙基-￠-環(huán)糊精4.2
羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酯 11 甘露醇17. 2
3%輕丙甲纖維素適量在本發(fā)明另一個優(yōu)選地實施例中，所述的奧美拉唑腸溶膠囊由如下重量份的組分
制備而成
奧美拉唑1
羥丙基-￠-環(huán)糊精6.2 羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酯 16. 3
甘露醇12. 5
3%輕丙甲纖維素適量
滑石粉0. 22在本發(fā)明另一個優(yōu)選地實施例中，所述的奧美拉唑腸溶膠囊由如下重量份的組分 制備而成奧美拉唑1
羥丙基-β-環(huán)糊精7.7
羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯15. 5
甘露醇12
3%輕丙甲纖維素適量
滑石粉3.4另外，本發(fā)明所述的奧美拉唑腸溶膠囊的制備方法，包括如下步驟(1)配制羥丙基-β-環(huán)糊精飽和水溶液后倒入高速乳勻攪拌機中，轉(zhuǎn)速 2500-3000r/min，35-38°C攪拌15_18min，加入碳酸氫銨，攪拌溶解；(2)將奧美拉唑用乙醇溶解后滴加到高速乳勻攪拌機中，轉(zhuǎn)速2500-3000r/min攪拌 50-60min ；(3)將所得混合液用噴霧干燥法進行干燥，收集得奧美拉唑環(huán)糊精包合物，其中噴霧干燥參數(shù)為進口溫度40°C _45°C，噴霧速度5-8ml/min，噴霧壓力為l_5bar ；(4)將奧美拉唑包合物和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯加入到50%乙醇溶液中，40 50°C下攪拌溶解，保持40 50°C減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，獲得固體分散體；(5)將固體分散體干燥，80-100目過篩，然和與甘露醇和3%羥丙甲纖維素混合均勻后制軟材，過20目篩制濕顆粒，將濕顆粒45 60°C充分干燥；(6)將干顆粒與滑石粉混勻后裝入膠囊殼，得奧美拉唑腸溶膠囊。優(yōu)選地，所述步驟(1)中碳酸氫銨的加入量為使溶液中含0. 5% -0. 8% NH4+。本發(fā)明涉及的奧美拉唑腸溶膠囊與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點和進步性體現(xiàn)在如下三個方面(1)本發(fā)明的奧美拉唑腸溶膠囊經(jīng)人工胃液作用池后，殘留顆粒所含奧美拉唑的含量達到98%以上，由此可見其耐酸性好，顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。(2)本發(fā)明的奧美拉唑腸溶膠囊的在加速試驗過程中，活性成分奧美拉唑的含量變化不明顯，加速6個月時的有關(guān)物質(zhì)含量不超過0. 50%，由此可見其穩(wěn)定性更好，顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。(3)本發(fā)明的奧美拉唑腸溶膠囊在人工腸液中45min內(nèi)釋放超過93%，由此可見其溶出度均優(yōu)于藥典規(guī)定(4)本發(fā)明的奧美拉唑腸溶膠囊的制備工藝簡單、易操作、重現(xiàn)性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1實施例1制備的腸溶膠囊中奧美拉唑累積溶出度曲線2實施例2制備的腸溶膠囊中奧美拉唑累積溶出度曲線3實施例3制備的腸溶膠囊中奧美拉唑累積溶出度曲線圖
具體實施例方式以下通過實施例形式，對本發(fā)明涉及的奧美拉唑腸溶膠囊及其制備方法作進一步的詳細說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實施例一奧美拉唑腸溶膠囊的制備處方組成
組分用量(g)
10
奧美拉唑
羥丙基-β-環(huán)糊精
羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯110
甘露醇172
3%輕丙甲纖維素適量
42 (0.03mol)制備工藝(1)配制羥丙基- β -環(huán)糊精飽和水溶液后倒入高速乳勻攪拌機中，轉(zhuǎn)速3000r/ min，35-38°C攪拌15min，加入碳酸氫銨，攪拌溶解；(2)將奧美拉唑用乙醇溶解后滴加到高速乳勻攪拌機中，轉(zhuǎn)速3000r/min攪拌 55min ；(3)將所得混合液用噴霧干燥法進行干燥，收集得奧美拉唑環(huán)糊精包合物，其中噴霧干燥參數(shù)為進口溫度40°C _45°C，噴霧速度5ml/min，噴霧壓力為5bar ；(4)將奧美拉唑包合物和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯加入到50%乙醇溶液中，40 50°C下攪拌溶解，保持45 50°C減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，獲得固體分散體；(5)將固體分散體干燥，100目過篩，然和與甘露醇和3%羥丙甲纖維素混合均勻后制軟材，過20目篩制濕顆粒，將濕顆粒50°C充分干燥；(6)將干顆粒裝入膠囊殼，得奧美拉唑腸溶膠囊。實施例二奧美拉唑腸溶膠囊的制備處方組成
權(quán)利要求
1.一種奧美拉唑腸溶膠囊，含有奧美拉唑、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甘露醇和羥丙甲纖維素，其中奧美拉唑與羥丙基-β-環(huán)糊精的摩爾比為1 0.8-2，且按重量比計，奧美拉唑羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯甘露醇= 1 10-18 12-20。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美拉唑腸溶膠囊，其特征在于由奧美拉唑、羥丙基-β -環(huán)糊精、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甘露醇和3%羥丙甲纖維素制備而成，其中所述的3%羥丙甲纖維素為粘合劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美拉唑腸溶膠囊，其特征在于由奧美拉唑、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甘露醇、3%羥丙甲纖維素和滑石粉制備而成，其中所述的3%羥丙甲纖維素為粘合劑，且按重量比計，奧美拉唑滑石粉= 1 0. 2-0. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧美拉唑腸溶膠囊，其特征在于由如下重量份的組分制備而成奧美拉唑1份；羥丙基-環(huán)糊精4. 2份，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯11 份；甘露醇17. 2份；3%羥丙甲纖維素適量。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的奧美拉唑腸溶膠囊，其特征在于由如下重量份的組分制備而成奧美拉唑1份；羥丙基-β -環(huán)糊精6. 2份；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯16. 3份； 甘露醇12. 5份；3%羥丙甲纖維素適量；滑石粉0. 22份。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的奧美拉唑腸溶膠囊，其特征在于由如下重量份的組分制備而成奧美拉唑1份；羥丙基-β-環(huán)糊精7. 7份；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯15. 5份； 甘露醇12份；3%羥丙甲纖維素適量；滑石粉0. 34份。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的奧美拉唑腸溶膠囊的制備方法，包括如下步驟(1)配制羥丙基-β -環(huán)糊精飽和水溶液后倒入高速乳勻攪拌機中，轉(zhuǎn)速2500-30001·/ min，35-38°C攪拌15-18min，加入碳酸氫銨，攪拌溶解；(2)將奧美拉唑用乙醇溶解后滴加到高速乳勻攪拌機中，轉(zhuǎn)速2500-3000r/min攪拌 50_60min ；(3)將所得混合液用噴霧干燥法進行干燥，收集得奧美拉唑環(huán)糊精包合物，其中噴霧干燥參數(shù)為進口溫度40°C _45°C，噴霧速度5-8ml/min，噴霧壓力為l_5bar ；(4)將奧美拉唑包合物和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯加入到50%乙醇溶液中， 40 50°C下攪拌溶解，保持40 50°C減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，獲得固體分散體；(5)將固體分散體干燥，80-100目過篩，然和與甘露醇和3%羥丙甲纖維素混合均勻后制軟材，過20目篩制濕顆粒，將濕顆粒45 60°C充分干燥；(6)將干顆粒與滑石粉混勻后裝入膠囊殼，得奧美拉唑腸溶膠囊。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的奧美拉唑腸溶膠囊的制備方法，其特征在于步驟(1)中碳酸氫銨的加入量為使溶液中含0. 5% -0. 8% NH4+。
全文摘要
一種奧美拉唑腸溶膠囊，含有奧美拉唑、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甘露醇和羥丙甲纖維素，其中奧美拉唑與羥丙基-β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶0.8-2，且按重量比計，奧美拉唑∶羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯∶甘露醇＝1∶10-18∶12-20。本發(fā)明的奧美拉唑腸溶膠囊的耐酸性、溶出度和穩(wěn)定性好，其制備工藝簡單、易操作、重現(xiàn)性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/4439GK102274204SQ20111022151
公開日2011年12月14日 申請日期2011年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月4日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:南京正寬醫(yī)藥科技有限公司